KR102137786B1 - Preparation method of microspheres for injectables - Google Patents

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Abstract

본 발명은 주사제용 미립구의 제조방법에 관한 것으로, 구체적인 제조방법은 a) 유기용매에 생분해성 고분자를 첨가하여 용해시키고, 상기 생분해성 고분자가 용해된 용액에 약물을 첨가하여 용해 또는 분산시켜 제1 용액을 형성하는 단계; b) 유화제를 물에 용해시켜 제2 용액을 형성하는 단계; c) 상기 제1 용액과 제2 용액을 혼합하여 약물을 포함하는 생분해성 고분자 액적을 형성하는 단계; d) 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미립구를 형성하는 단계; 및 e) 상기 미립구를 여과, 세척 및 건조하여 상기 유화제를 제거하는 단계를 포함한다.
상세하게, 상기 유화제는 하기 화학식I로 표시되는 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체(poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc)인 것을 특징으로 한다.
화학식I

Figure 112018071658741-pat00004

화학식I에서, n은 폴리비닐피롤리돈의 몰수이고, m은 폴리비닐 아세테이트의 몰수이다.The present invention relates to a method of manufacturing microspheres for injection, a specific method of manufacturing is a) by dissolving by adding a biodegradable polymer to an organic solvent, and dissolving or dispersing by adding a drug to a solution in which the biodegradable polymer is dissolved. Forming a solution; b) dissolving the emulsifier in water to form a second solution; c) mixing the first solution and the second solution to form a biodegradable polymer droplet containing a drug; d) forming a biodegradable polymer microsphere comprising a drug; And e) filtering, washing and drying the microspheres to remove the emulsifier.
In detail, the emulsifier is characterized in that the polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer (poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc) represented by the following formula (I).
Formula I
Figure 112018071658741-pat00004

In the formula (I), n is the mole number of polyvinylpyrrolidone, and m is the mole number of polyvinyl acetate.

Description

주사제용 미립구의 제조방법{Preparation method of microspheres for injectables}Preparation method of microspheres for injectables}

본 발명은 주사제용 미립구의 제조방법에 관한 것으로, 유화제로서 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체(poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc)를 사용하여 주사제용 미립구를 형성하는 주사제용 미립구의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing microspheres for injection, and as an emulsifier, polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer (poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc) is used to form microspheres for injection. It relates to a method for producing a microsphere for injection.

질병이 발생하였을 때 약효를 지속하기 위하여 약물을 포함하는 다양한 형태의 약제가 개발되었다. 특히, 약물이 펩타이드(peptides)나 단백질(proteins)로 구성되는 경우에는 경구로 치료 성분을 투여하였을 때 약물이 위에서 분해되어 치료제로써 작용을 할 수 없게 된다. 이에, 펩타이드(peptides)나 단백질(proteins)로 구성되는 약물의 경우에는 주사제를 제조하여, 환자에게 주사하는 방식으로 질병을 치료하는 방식이 개발되었다.Various types of drugs including drugs have been developed in order to maintain their efficacy when a disease occurs. In particular, when the drug is composed of peptides or proteins, the drug is decomposed in the stomach when administered orally, so that it cannot act as a therapeutic agent. Accordingly, in the case of drugs composed of peptides or proteins, a method of treating a disease has been developed by preparing an injection and injecting it into a patient.

하지만, 주사제를 환자에게 주사하는 방식은 환자에게 고통을 부여한다는 단점이 있다. 따라서, 고통을 감소시키기 위하여 오랜 시간 약효가 지속되는 주사제가 개발되고 있다. 상세하게, 한번의 주사로 오랜 시간 동안 약효를 지속시키고, 주사제에 포함된 성분을 인체에서 다시 제거할 필요가 없는 주사제가 개발되어왔다. 이에, 생분해성 고분자에 약물을 봉입(encapsulation)시켜서 인체에서 분해되면서 약이 방출되는 원리를 이용하여 왔다.However, the method of injecting an injection to a patient has a disadvantage that it causes pain to the patient. Therefore, in order to reduce pain, injections having long lasting medicinal properties have been developed. In detail, injections have been developed that last a long time with a single injection and do not need to remove the components contained in the injections again from the human body. Accordingly, the principle of encapsulation of a drug in a biodegradable polymer has been used to release the drug while being decomposed in the human body.

일반적으로 주사제에 사용되는 생분해성 고분자는 poly(lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA)이거나 poly(lactic acid) (PLA) 로 구성되어 있으며, 생분해성 고분자와 약물을 함께 미립구(microspheres)형태로 제조하는 방법으로 주사제가 제조되었다.In general, biodegradable polymers used in injections are composed of poly(lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA) or poly(lactic acid) (PLA), and biodegradable polymers and drugs are combined into microspheres. Injections were prepared by the manufacturing method.

나아가, 미립구를 제조하는 과정에서 시간이 지날수록 생분해성 고분자와 약물이 녹아 있는 유기 용매가 휘발하여 고분자 액적(droplets)의 점도가 높아지는 문제점이 발생하였다. 이에 유화제(emulsifier)를 첨가하여 상기 문제점을 해결하였다.Furthermore, in the process of manufacturing the microspheres, as the time passed, a biodegradable polymer and an organic solvent in which a drug was dissolved volatilized, resulting in a problem that the viscosity of the polymer droplets increased. Thus, the above problem was solved by adding an emulsifier.

종래의 미립구의 유화제로는 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol, PVA)이 사용되어 왔다. 폴리비닐 알코올(PVA)은 물리적으로 결정체(crystalline)로 구성되어 있으며 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate)를 가수분해(hydrolysis)해서 제조한다. Polyvinyl alcohol (PVA) has been used as an emulsifier of the conventional microspheres. Polyvinyl alcohol (PVA) is physically composed of crystalline and is produced by hydrolysis of polyvinyl acetate.

폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate)를 100% 가수분해하여 제조한 폴리비닐 알코올(PVA)은 고분자 내의 히드록시기(-OH) 사이에 서로 수소결합이 되므로 물에 잘 녹지 않고, 고온으로 가열하여 물에 용해된다. 따라서, 생분해성 고분자 미립구를 만드는데 사용되는 폴리비닐 알코올(PVA)는 약 88%정도 가수분해 된 것으로 12%는 비수용성(hydrophobic)인 비닐 아세테이트(vinyl acetate)가 함유되어 있어 상온에서도 용해될 수 있다. Polyvinyl alcohol (PVA) produced by hydrolysis of polyvinyl acetate by 100% is hydrogen-bonded between hydroxy groups (-OH) in the polymer, so it does not dissolve well in water and dissolves in water by heating at high temperature. . Therefore, polyvinyl alcohol (PVA) used to make biodegradable polymer microspheres is hydrolyzed by about 88%, and 12% contains hydrophobic vinyl acetate, which can be dissolved at room temperature. .

이러한 생분해성 고분자 미립구를 만드는데 사용되는 폴리비닐 알코올(PVA)은 고분자 액적 주위에 여러 층(multi-layer)로 입혀지게 되면서 고분자 액적이 충돌할 때 점도가 아주 높은 고분자 액적이 서로 엉키지 않게 보호막을 형성한다. 하지만, 전술한 것과 같이 폴리비닐 알코올(PVA)은 결정체 구조이고, 물에 용해되는 속도가 느리다. 즉, 폴리비닐 알코올(PVA)은 고분자 액적 주의의 여러 층으로 고분자 액적을 보호해주지만 유기용매를 휘발시켜 미립구를 만들고 여과하는 과정에서 폴리비닐 알코올(PVA)의 일부가 결정화되어 제거하는 것이 쉽지 않다. 이에, 약물을 포함하는 미립구를 다량 생산할때 오랜 시간이 소요되므로, 생산 비용이 높아지는 문제점을 야기한다.The polyvinyl alcohol (PVA) used to make these biodegradable polymer microspheres is coated with multi-layers around the polymer droplets, and when the polymer droplets collide, the highly viscous polymer droplets form a protective film so that they do not get tangled together. do. However, as described above, polyvinyl alcohol (PVA) has a crystalline structure, and the rate of dissolution in water is slow. In other words, polyvinyl alcohol (PVA) protects the polymer droplets with several layers of polymer droplet attention, but it is not easy to remove part of the polyvinyl alcohol (PVA) crystallized in the process of making and filtering the microspheres by volatilizing the organic solvent. . Thus, it takes a long time to produce a large amount of microspheres containing the drug, causing a problem that the production cost increases.

또한, 폴리비닐 알코올(PVA)를 유화제로 사용하여 발생하는 문제점을 해결하기 위하여 유기성 고분자인 폴리비닐 알코올(PVA)를 대신하여 무기성 젤(inorganic gel)을 사용하였다. 무기성 젤로는 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite) 또는 수산화3가철(Fe(OH)3)을 미립구를 만들기 바로 직전 현장(in-situ)에서 만들어 사용하였다. 하지만, 무기성 젤을 제거할 때 강산(conc. HCl)을 사용하므로 제조과정 중에 사용자에게 위험을 초래하고, 제조장비 또한 부식될 수 있으며, 무기성 젤이 PLGA와 화학반응하여 미립구에 잔존할 수 있다는 문제점이 있다.In addition, an inorganic gel was used in place of the organic polymer polyvinyl alcohol (PVA) to solve the problem caused by using polyvinyl alcohol (PVA) as an emulsifier. As the inorganic gel, hydroxyapatite or ferric hydroxide (Fe(OH) 3 ) was used in-situ immediately before making the microspheres. However, since strong acid (conc. HCl) is used to remove the inorganic gel, it poses a danger to the user during the manufacturing process, and manufacturing equipment can also be corroded, and the inorganic gel may remain in the microspheres by chemically reacting with PLGA. There is a problem.

이에, 본 발명자들은 상기 문제점들을 해결할 수 있는 주사제용 미립구의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 주사제용 미립구에 대하여 제시한다.Accordingly, the present inventors propose a method for manufacturing the microspheres for injection and the microspheres for injection prepared thereby, which can solve the above problems.

본 발명은 주사제용 미립구를 제조하는 중에 약물을 포함하는 고분자 액적을 유화제로 안정하게 보호하고, 동시에 제조 공정에 소요되는 공정 시간을 단축시킬 수 있는 신규한 주사제용 미립구의 제조방법을 제공하고자 한다.The present invention is to provide a novel method for producing a microsphere for injection, which can stably protect a polymer droplet containing a drug with an emulsifier while manufacturing the microsphere for injection, and at the same time shorten the process time required for the manufacturing process.

본 발명은 또한, 상기 주사제용 미립구의 제조방법에 의하여 제조된 주사제용 미립구를 제공하고자 한다. The present invention also provides a microsphere for an injection prepared by the method of manufacturing the microsphere for an injection.

본 발명은 주사제용 미립구의 제조방법 관한 것이다. 본 발명에 따른 주사제용 미립구의 제조방법은 a) 유기용매에 생분해성 고분자를 첨가하여 용해시키고, 상기 생분해성 고분자가 용해된 용액에 약물을 첨가하여 용해 또는 분산시켜 제1 용액을 형성하는 단계; b) 유화제를 물에 용해시켜 제2 용액을 형성하는 단계; c) 상기 제1 용액과 제2 용액을 혼합하여 약물을 포함하는 생분해성 고분자 액적을 형성하는 단계; d) 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미립구를 형성하는 단계; 및 e) 상기 미립구를 여과, 세척 및 건조하여 상기 유화제를 제거하는 단계를 포함한다. The present invention relates to a method for producing microspheres for injection. The method for preparing the microspheres for injection according to the present invention comprises the steps of: a) adding and dissolving a biodegradable polymer in an organic solvent, and adding or dissolving or dispersing a drug in a solution in which the biodegradable polymer is dissolved to form a first solution; b) dissolving the emulsifier in water to form a second solution; c) mixing the first solution and the second solution to form a biodegradable polymer droplet containing a drug; d) forming a biodegradable polymer microsphere comprising a drug; And e) filtering, washing and drying the microspheres to remove the emulsifier.

상세하게, 상기 유화제는 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체(poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc)이고, 하기 화학식I로 표시되는 것을 특징으로 한다.In detail, the emulsifier is polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer (poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc), and is characterized by being represented by the following formula (I).

화학식IFormula I

Figure 112018071658741-pat00001
Figure 112018071658741-pat00001

화학식I에서, n은 폴리비닐피롤리돈의 몰수이고, m은 폴리비닐 아세테이트의 몰수이다.In the formula (I), n is the mole number of polyvinylpyrrolidone, and m is the mole number of polyvinyl acetate.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 약물은 엑세나타이드(Exenatide), 리라글루타이드(Liraglutide), 리시세나타이드(Lixisenatide), 둘라글루타이드(Dulaglutide), 세마글루타이드(Semaglutide), 및 알비글루타이드(Albiglutide)로 이루어진 GLP-1 RA 그룹 중 선택되는 어느 1종 이상인 것을 특징으로 한다.In one embodiment of the present invention, the drug is Exenatide, Liraglutide, Lisisenatide, Dulaglutide, Semaglutide, and Albiglu Characterized in that at least one selected from the GLP-1 RA group consisting of tide (Albiglutide).

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 (poly(lactic acid-co-glycolic acid), PLGA) 또는 poly(lactic acid)(PLA) 중 적어도 하나를 포함한다.In one embodiment of the present invention, the biodegradable polymer includes at least one of (poly(lactic acid-co-glycolic acid), PLGA) or poly(lactic acid) (PLA).

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체(poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc)의 구성비는 폴리비닐 아세테이트 100몰당 폴리비닐피롤리돈 150몰 이상인 것을 특징으로 한다.In one embodiment of the present invention, the composition ratio of the polyvinyl pyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer (poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc) is polyvinylpyrrolidone per 100 mol of polyvinyl acetate It is characterized by being 150 moles or more.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 생분해성 고분자 액적을 형성하는 단계에서는 상기 제1 용액과 제2 용액을 1:1 내지 1:300의 부피비로 혼합하는 것을 특징으로 한다. In one embodiment of the present invention, in the step of forming the biodegradable polymer droplets, it is characterized in that the first solution and the second solution are mixed in a volume ratio of 1:1 to 1:300.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 유기용매는 메탄올과 메틸렌클로라이드를 1:0.5 내지 1:10의 부피비로 혼합하는 것을 특징으로 한다. In one embodiment of the present invention, the organic solvent is characterized by mixing methanol and methylene chloride in a volume ratio of 1:0.5 to 1:10.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 미립구를 형성하는 단계에서는 상기 유기용매를 휘발시키는 것을 특징으로 한다.In one embodiment of the present invention, the step of forming the microspheres is characterized in that the organic solvent is volatilized.

또한, 본 발명에서 개시하는 주사제용 미립구는 전술된 방법으로 제조된 주사제일 수 있다. 상세하게, 상기 주사제는 물에 용해되는 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체(poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc)를 이용하여 안정적이고 신속하게 제조될 수 있고, 최종적으로 제조된 주사제는 약물 및 생분해성 고분자를 포함한다.In addition, the microspheres for injections disclosed in the present invention may be injections prepared by the aforementioned method. In detail, the injection may be stably and rapidly prepared using poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate) (PVP/VAc), which is soluble in water. Injections made with drugs and biodegradable polymers.

본 발명에 따르면, 미립구를 형성하는데 유화제로서 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체(poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc)를 사용함으로써, 비수용성(hydrophobic)구조인 VAc는 고분자 액적측으로 향하게 하고, 수용성인 PVP는 수상으로 뻗어나가므로 입체방해(steric hindrance)를 형성하여 약물을 포함하는 고분자 액적을 안정하게 보호할 수 있다. 동시에 상기 유화제가 물에 신속하게 용해됨으로써, 미립구 제조 공정 시간을 단축할 수 있다.According to the present invention, by using a polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer (poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc) as an emulsifier to form the microspheres, VAc is a water-insoluble (hydrophobic) structure. Is directed toward the side of the polymer droplet, and the water-soluble PVP extends into the aqueous phase, thereby forming a steric hindrance to stably protect the polymer droplet containing the drug. At the same time, the emulsifier can be rapidly dissolved in water, thereby reducing the time for manufacturing the microspheres.

도 1은 본 발명의 일 실시예의 주사제용 미립구의 제조방법을 도시한 순서도이다. 1 is a flow chart showing a method of manufacturing a microsphere for injection of an embodiment of the present invention.

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 명세서에 개시된 실시 예를 상세히 설명한다. 또한, 본 명세서에 개시된 실시 예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 명세서에 개시된 실시 예의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다. 또한, 첨부된 도면은 본 명세서에 개시된 실시 예를 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위한 것일 뿐, 첨부된 도면에 의해 본 명세서에 개시된 기술적 사상이 제한되지 않으며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.Hereinafter, exemplary embodiments disclosed herein will be described in detail with reference to the accompanying drawings. In addition, in the description of the embodiments disclosed herein, when it is determined that detailed descriptions of related known technologies may obscure the gist of the embodiments disclosed herein, detailed descriptions thereof are omitted. In addition, the accompanying drawings are only for easy understanding of the embodiments disclosed in the present specification, and the technical spirit disclosed in the specification is not limited by the accompanying drawings, and all modifications included in the spirit and technical scope of the present invention , It should be understood to include equivalents or substitutes.

도 1은 본 발명의 일 실시예의 주사제용 미립구의 제조방법을 도시한 순서도이다.1 is a flow chart showing a method of manufacturing a microsphere for injection of an embodiment of the present invention.

도 1을 참조하면, 주사제용 미립구의 제조방법은 제1용액을 형성하는 단계(S1), 제2용액을 형성하는 단계(S2), 고분자 액적을 형성하는 단계(S3), 미립구를 형성하는 단계(S4), 미립구를 세척하여 유화제를 제거하는 단계(S5)를 포함할 수 있다. Referring to Figure 1, the manufacturing method of the microspheres for injection is a step of forming a first solution (S1), a step of forming a second solution (S2), a step of forming a polymer droplet (S3), and a step of forming the microspheres (S4), may include the step of removing the emulsifier by washing the microspheres (S5).

상세하게, 상기 제1 용액을 형성하는 단계(S1)에서는 유기용매에 생분해성 고분자를 먼저 첨가하여 용해시키고, 상기 생분해성 고분자가 용해된 용액에 약물을 첨가하여 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 이때, 상기 유기용매는 생분해성 고문자와 약물을 용해할 수 있는 것이면 그 종류가 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 메탄올과 메틸렌클로라이드를 1:0.5 내지 1:10의 부피비로 혼합한 것일 수 있다. 첨가되는 상기 약물은 펩타이드(peptides)나 단백질(proteins)로 형성될 수 있다.In detail, in the step (S1) of forming the first solution, a biodegradable polymer is first added to an organic solvent to dissolve, and a drug is added to a solution in which the biodegradable polymer is dissolved to be dissolved or dispersed. At this time, the organic solvent is not particularly limited as long as it can dissolve biodegradable tortoises and drugs, but preferably may be a mixture of methanol and methylene chloride in a volume ratio of 1:0.5 to 1:10. The drug to be added may be formed of peptides or proteins.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 약물은 당뇨병 치료제인 엑세나타이드(Exenatide), 리라글루타이드(Liraglutide), 리시세나타이드(Lixisenatide), 둘라글루타이드(Dulaglutide), 세마글루타이드(Semaglutide), 및 알비글루타이드(Albiglutide)로 이루어진 GLP-1 RA 그룹 중 선택되는 어느 1종 이상일 수 있다. 상기 GLP-1 RA 그룹의 약물들은 혈당을 낮추는 역할을 하는 호르몬인 글루카곤 유사 펩타이드-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)의 작용을 이용하여 개발된 것으로써 펩타이드로 형성된다. 이에, 이러한 약물을 경구로 투여하였을때 약물이 위에서 분해되어 치료제로써 작용을 할 수 없게 되므로, 주사제로 제조되어 환자에게 투여될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the drug is diabetes treatment exenatide (Exenatide), liraglutide (Liraglutide), ricenatide (Lixisenatide), dulaglutide (Dulaglutide), semaglutide (Semaglutide), and It may be any one or more selected from the GLP-1 RA group consisting of Albiglutide. The drugs of the GLP-1 RA group were developed using the action of glucagon-like peptide-1 (GLP-1), a hormone that serves to lower blood sugar, and are formed into peptides. Thus, when these drugs are administered orally, the drugs are decomposed in the stomach and cannot function as a therapeutic agent, so they can be prepared as injections and administered to patients.

상기 생분해성 고분자는 (poly(lactic acid-co-glycolic acid), PLGA) 또는 poly(lactic acid)(PLA) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 특히, 상기 생분해성 고분자에 상기 약물이 주입되어 주사제로 환자에게 투여될 수 있으며, 환자의 신체에서 상기 생분해성 고분자가 분해되면서 약물이 방출되어 치료제로서의 역할을 수행할 수 있다.The biodegradable polymer may include at least one of (poly(lactic acid-co-glycolic acid), PLGA) or poly(lactic acid) (PLA). In particular, the drug is injected into the biodegradable polymer and can be administered to a patient as an injection, and as the biodegradable polymer is decomposed in the patient's body, the drug is released to serve as a therapeutic agent.

제2 용액을 형성하는 단계(S2)에서는 물에 유화제를 용해시켜 제2용액을 형성한다. 물에 용해되는 상기 유화제는 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체(poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc)이다. 상기 PVP/VAc는 상업적으로 플라스돈 S630(Plasdone S630) 혹은 코포비돈(Co-povidone)이라 불리며, 종래 타블렛 바인더로 널리 사용되며, 용해도가 작은 약제의 경우 고체 분산(solid dispersion)을 위한 매트릭스 중합체(matrix polymer), 또는 필름 포머(film former)로 많이 사용되고 있다. 약물에 첨가되어도 인체에 해를 주지 않는 물질로 알려져 있다. In the step of forming the second solution (S2), the second solution is formed by dissolving the emulsifier in water. The emulsifier soluble in water is polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer (poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc). The PVP/VAc is commercially called plasmon S630 (Plasdone S630) or co-povidone, and is widely used as a conventional tablet binder, and in the case of a drug with low solubility, a matrix polymer for solid dispersion ( It is often used as a matrix polymer or film former. It is known as a substance that does not harm the human body even when added to drugs.

상기 PVP/VAc는 하기 화학식I로 표시될 수 있다.The PVP/VAc may be represented by the following formula (I).

화학식IFormula I

Figure 112018071658741-pat00002
Figure 112018071658741-pat00002

화학식I에서, n은 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone, PVP)의 몰수이고, m은 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate, VAc)의 몰수이다.In the formula (I), n is the number of moles of polyvinyl pyrrolidone (PVP), and m is the number of moles of polyvinyl acetate (VAc).

상기 PVP/VAc는 분자내에 친수성(hydrophilic)을 나타내는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 소수성(hydrophobic)을 나타내는 폴리비닐 아세테이트(VAc)를 동시에 가진다. 이에, 상기 PVP/VAc의 구성비에 따라 물에 대한 용해도 차이가 있으며, 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 비율이 더 커질 때 물에서 용해도가 커질 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 PVP/VAc를 물에서 충분한 용해도를 갖도록 PVP:VAc의 구성비가 몰비(mole ratio)로 6:4 가 되도록 할 수 있다. 즉, 폴리비닐 아세테이트 100몰당 폴리비닐피롤리돈 150몰 이상일 수 있다.The PVP/VAc has both polyvinylpyrrolidone (PVP) exhibiting hydrophilicity and polyvinyl acetate (VAc) exhibiting hydrophobicity in the molecule. Accordingly, there is a difference in solubility in water according to the composition ratio of the PVP/VAc, and when the ratio of polyvinylpyrrolidone (PVP) becomes larger, solubility in water may increase. In one embodiment of the present invention, the composition ratio of PVP:VAc may be 6:4 in a molar ratio so that the PVP/VAc has sufficient solubility in water. That is, it may be at least 150 moles of polyvinylpyrrolidone per 100 moles of polyvinyl acetate.

또한, 상기 PVP/VAc는 무정형(amorphous) 고분자이고 아주 미세한 분말으로 형성되어 물에 녹일 경우 신속하게 용해되어 상기 제2 용액을 제조하는데 소요되는 시간을 감축시킬 수 있다. 이에, 종래의 유화제보다 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체(poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc)가 물에 신속하게 용해되어 미립구의 생산 공정 시간을 단축할 수 있다는 효과가 있다.In addition, the PVP / VAc is an amorphous (amorphous) polymer and is formed of a very fine powder, when dissolved in water, it can be rapidly dissolved to reduce the time required to prepare the second solution. Thus, the polyvinyl pyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer (poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc) dissolves faster in water than conventional emulsifiers to shorten the production time of the microspheres. It works.

고분자 액적을 형성하는 단계(S3)에서는 상기 제1 용액과 상기 제2 용액을 혼합하여 형성될 수 있다. 즉, 상기 제1 용액과 상기 제2 용액이 혼합되면서 약물을 포함하는 고분자 액적(droplet)이 생성될 수 있다. 이 때, 제1 용액과 제2 용액은 1:1 내지 1:300의 부피비로 혼합될 수 있다.In the step (S3) of forming a polymer droplet, it may be formed by mixing the first solution and the second solution. That is, as the first solution and the second solution are mixed, a polymer droplet containing a drug may be generated. At this time, the first solution and the second solution may be mixed in a volume ratio of 1:1 to 1:300.

미립구를 형성하는 단계(S4)에서는 소정 시간 동안 상기 고분자 액적을 교반하여 약물을 포함하는 생분해성 고분자 액적 및 상기 유화제를 포함하는 미립구를 형성한다. 상기 소정 시간은 생산성을 고려하여 3 내지 48 시간이 소요될 수 있다. 상기 미립구 형성 시 유화제를 첨가함으로써, 상기 유화제가 약물을 포함하는 생분해성 고분자 액적을 여러 층(multi-layer)으로 둘러싸면서 생분해성 고분자 액적이 서로 엉키는 것을 방지할 수 있다. 즉, 상기 유화제가 약물을 포함하는 생분해성 고분자 액적의 보호막을 형성하는 역할을 한다.In the step (S4) of forming the microspheres, the polymer droplets are stirred for a predetermined time to form biodegradable polymer droplets containing a drug and microspheres containing the emulsifier. The predetermined time may take 3 to 48 hours in consideration of productivity. By adding an emulsifier when forming the microspheres, the biodegradable polymer droplets can be prevented from entangled with each other while surrounding the biodegradable polymer droplets containing the drug in a multi-layer. That is, the emulsifier serves to form a protective film of a biodegradable polymer droplet containing a drug.

상세하게, 유화제인 상기 PVP/VAc 분자내에 소수성(hydrophobic)을 나타내는 폴리비닐 아세테이트는 상기 약물을 포함하는 생분해성 고분자 액적을 향하게 된다. 한편, 유화제인 PVP/VAc 분자내에 친수성(hydrophilic)을 나타내는 폴리비닐피롤리돈은 액적을 감싸는 외곽을 형성하게 된다. 이와 같은 상기 PVP/VAc의 배열이 형성되고 특히 입체구조인 폴리비닐피롤리돈으로 인한 입체방해(steric hindrance)가 유발되어 상기 약물을 포함하는 생분해성 고분자 액적을 안정하게 보호할 수 있게 된다.In detail, polyvinyl acetate exhibiting hydrophobicity in the PVP/VAc molecule, which is an emulsifier, is directed to a biodegradable polymer droplet containing the drug. On the other hand, polyvinylpyrrolidone, which exhibits hydrophilicity in the PVP/VAc molecule, which is an emulsifier, forms the outer envelope surrounding the droplet. This arrangement of the PVP/VAc is formed, and in particular, steric hindrance due to the polyvinylpyrrolidone which is a three-dimensional structure is induced, so that the biodegradable polymer droplets containing the drug can be stably protected.

아울러, 미립구를 형성하는 단계(S4)에서는 상기 유기용매를 휘발시켜 상기 약물을 포함하는 생분해성 고분자 액적의 형성을 촉진할 수 있다. 이때, 유화제인 상기 PVP/VAc는 물에 잘 용해되는 물질이므로 쉽게 결정화되지 않고, 수용액에 용해된 상태로 안정적으로 존재할 수 있다.In addition, in the step (S4) of forming the microspheres, the organic solvent may be volatilized to promote the formation of biodegradable polymer droplets containing the drug. At this time, the emulsifier, PVP/VAc, is a substance that is well soluble in water, and is not easily crystallized, and may exist stably in an aqueous solution.

마지막으로, 상기 미립구를 세척하여 유화제를 제거하는 단계(S5)에서는 미립구를 형성하는 단계(S4)에서 생성된 상기 미립구를 여과하고 세척한 다음 건조하여, 최종의 주사제용 미립구를 형성할 수 있다. 전술한 것과 같이 유화제인 상기 PVP/VAc는 물에 잘 용해되는 물질이므로, 여과하는 과정 중에 쉽게 제거 가능하며, 미립구만을 쉽게 분리할 수 있다. 이에 따라, 미립구 제조공정 시간을 크게 단축할 수 있다.Finally, in the step (S5) of washing the microspheres to remove the emulsifier, the microspheres generated in step S4 of forming the microspheres are filtered, washed and dried to form the final microspheres for injection. As described above, the PVP/VAc, which is an emulsifier, is a substance that is well soluble in water, and thus can be easily removed during the filtering process, and only the microspheres can be easily separated. Accordingly, it is possible to significantly shorten the manufacturing time of the microspheres.

전술된 주사제용 미립구의 제조방법에 따라서 제조되는 주사제용 미립구는, 최종적으로 약물 및 생분해성 고분자를 포함할 수 있다. 상기 미립구에 포함되는 약물 및 생분해성 고분자에 대한 설명은 주사제용 미립구의 제조방법에서 전술된 설명으로 갈음한다.The microspheres for injection prepared according to the above-described method for preparing microspheres for injection may include a drug and a biodegradable polymer. The description of the drug and biodegradable polymer contained in the microspheres is replaced by the above-described description in the method of manufacturing microspheres for injection.

이하, 본 발명의 주사제용 미립구의 제조방법에 따라서 제조되는 주사제용 미립구의 실시예에 대하여 설명한다. Hereinafter, examples of the microspheres for injection prepared according to the method for producing microspheres for injection of the present invention will be described.

실시예. 주사제용 미립구의 제조Example. Preparation of microspheres for injection

메틸렌클로라이드 15 mL와 메탄올 10 mL을 혼합한 유기용매 25 mL에 PLGA로 형성된 RG503H(Evonik, Germany) 5 g을 먼저 용해시킨 후, 상기 RG503H이 용해된 용액에 당뇨병 치료제인 엑세나타이드(Exenatide) 0.25 g을 첨가하여 용해 또는 분산시켜 제1 용액을 형성하였다. 이와 별도로, 물 500 mL에 유화제를 분산시켜 제2 용액 형성하였고, 이 때, 상기 유화제는 폴리비닐 아세테이트 100몰당 폴리비닐피롤리돈 150몰인 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체(poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc)이다. 이어서, 상기 제1 용액과 제2 용액을 혼합하여 엑세나타이드를 포함하는 고분자 액적을 형성하고, 약 4시간 동안 상기 고분자 액적을 교반하여 엑세나타이드, RG503H를 포함하는 미립구를 형성하였다. 상기 형성된 미립구를 여과, 세척 및 건조하여 엑세나타이드가 함유된 주사제용 미립구를 제조하였다. After dissolving 5 g of RG503H (Evonik, Germany) formed of PLGA in 25 mL of an organic solvent in which 15 mL of methylene chloride and 10 mL of methanol were mixed, the solution of RG503H dissolved in diabetes was treated with exenatide 0.25. g was added to dissolve or disperse to form the first solution. Separately, an emulsifier was dispersed in 500 mL of water to form a second solution, wherein the emulsifier was polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer (poly(vinyl) pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc). Subsequently, the first solution and the second solution were mixed to form a polymer droplet containing exenatide, and the polymer droplet was stirred for about 4 hours to form a microsphere comprising exenatide, RG503H. The formed microspheres were filtered, washed and dried to prepare microspheres for injection containing exenatide.

이상으로 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 일 구현예일뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.The specific parts of the contents of the present invention have been described in detail above. For those of ordinary skill in the art, this specific technology is only one embodiment, and the scope of the present invention is not limited thereby. It will be obvious. Accordingly, the substantial scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.

Claims (8)

a) 메탄올과 메틸렌클로라이드를 1:0.5 내지 1:10의 부피비로 혼합한 유기용매에 PLGA (poly(lactic acid-co-glycolic acid)), PLA (poly(lactic acid)) 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 1종 이상인 생분해성 고분자를 첨가하여 용해시키고, 상기 생분해성 고분자가 용해된 용액에 약물을 첨가하여 용해 또는 분산시켜 제1 용액을 형성하는 단계;
b) 유화제를 물에 용해시켜 제2 용액을 형성하는 단계;
c) 상기 제1 용액과 제2 용액을 혼합하여 약물을 포함하는 생분해성 고분자 액적을 형성하는 단계;
d) 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미립구를 형성하는 단계; 및
e) 상기 미립구를 여과, 세척 및 건조하여 상기 유화제를 제거하는 단계를 포함하며,
상기 약물은 엑세나타이드(Exenatide), 리라글루타이드(Liraglutide), 리시세나타이드(Lixisenatide), 둘라글루타이드(Dulaglutide), 세마글루타이드(Semaglutide), 및 알비글루타이드(Albiglutide)로 이루어진 GLP-1 RA 그룹 중 선택되는 어느 1종 이상인 펩타이드(peptides) 또는 단백질(proteins)로 형성될 수 있고,
상기 유화제는 하기 화학식I로 표시되는 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체(poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc)인 것을 특징으로 하는, 주사제용 미립구의 제조방법.
화학식I
Figure 112020050385647-pat00003

화학식I에서, n은 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone, PVP)의 몰수이고, m은 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate, VAc)의 몰수이다.
a) consisting of PLGA (poly(lactic acid-co-glycolic acid)), PLA (poly(lactic acid)) and mixtures thereof in an organic solvent in which methanol and methylene chloride are mixed in a volume ratio of 1:0.5 to 1:10 Adding and dissolving at least one biodegradable polymer selected from the group, and adding or dissolving or dispersing the drug to a solution in which the biodegradable polymer is dissolved to form a first solution;
b) dissolving the emulsifier in water to form a second solution;
c) mixing the first solution and the second solution to form a biodegradable polymer droplet containing a drug;
d) forming a biodegradable polymer microsphere comprising a drug; And
e) filtering, washing and drying the microspheres to remove the emulsifier,
The drug is GLP-1 consisting of Exenatide, Liraglutide, Lisisenatide, Dulaglutide, Semaglutide, and Albiglutide It may be formed of one or more peptides (peptides) or proteins (proteins) selected from the RA group,
The emulsifier is a polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer represented by the following formula (I) (poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP / VAc) characterized in that, the method for producing microspheres for injection.
Formula I
Figure 112020050385647-pat00003

In the formula (I), n is the number of moles of polyvinyl pyrrolidone (PVP), and m is the number of moles of polyvinyl acetate (VAc).
삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서,
상기 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체(poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc)의 구성비는 폴리비닐 아세테이트 100몰당 폴리비닐피롤리돈 150몰 이상인 것인, 주사제용 미립구의 제조방법.
According to claim 1,
The composition ratio of the polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer (poly(vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetate), PVP/VAc) is 150 mol or more of polyvinyl pyrrolidone per 100 mol of polyvinyl acetate. Method of manufacturing.
제1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자 액적을 형성하는 단계에서는 상기 제1 용액과 제2 용액을 1:1 내지 1: 300의 부피비로 혼합하는 것인, 주사제용 미립구의 제조방법.
According to claim 1,
In the step of forming the biodegradable polymer droplets, the first solution and the second solution are mixed in a volume ratio of 1:1 to 1:300, and the method for manufacturing microspheres for injection.
삭제delete 제1항에 있어서,
상기 미립구를 형성하는 단계에서는 상기 유기용매를 휘발시키는 것인, 주사제용 미립구의 제조방법.
According to claim 1,
In the step of forming the microspheres, the organic solvent is volatilized, the method for producing microspheres for injection.
제1항, 제4항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항의 제조방법에 의하여 제조된 주사제용 미립구.Claim 1, claim 4, claim 5 and claim 7 microparticles for injection prepared by the method of any one of claims.
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