KR102114550B1 - Method of production for pharmaceutical composition using Physiologically Based Pharmacokinetic modeling - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생리학적 체내 동태 연구 모델(Physiologically Based Pharmacokinetic modeling, PBPK 모델링)을 통해 in-silico 단계에서의 약제학적 조성물을 제제화하는 방법 및 이에 따라 제조된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 in vitro 단계에서 평가하던 약물의 가용화능을 in silico 단계에서 예측하여, 실리카졸과 같이 용해도가 낮아 제제의 가용화능의 예측이 어려운 약물에 대하여도 가용화능이 증가될 수 있는 형태로 제형화된 약제의 제조 방법 및 이에 따라 제조된 약제학적 조성물을 제공한다.The present invention relates to a method for formulating a pharmaceutical composition in an in-silico step through a physiological in vivo kinetic study model (Physiologically Based Pharmacokinetic modeling, PBPK modeling) and a pharmaceutical composition prepared accordingly. That is, the present invention predicts the solubility of the drug evaluated in the in vitro stage in the in silico stage, so that the solubility can be increased even for drugs that have low solubility such as silica sol and are difficult to predict the solubility of the formulation. Provided are methods of preparing formulated pharmaceuticals and pharmaceutical compositions prepared accordingly.
Description
본 발명은 생리학적 체내 동태 연구 모델(Physiologically Based Pharmacokinetic modeling, PBPK 모델링)을 통해 in-silico 단계에서의 약제학적 조성물을 제제화하는 방법 및 이에 따라 제조된 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a method for formulating a pharmaceutical composition in an in-silico step through a physiological in vivo kinetic study model (Physiologically Based Pharmacokinetic modeling, PBPK modeling) and a pharmaceutical composition prepared accordingly.
의약 분야의 기술이 발전됨에 따라 다양한 약물이 개발되고 있으며, 이러한 약물을 필요로 하는 환자에게 용이하고 효과적으로 투여하기 위해 약제학적으로 약물을 제제화하기 위한 연구가 함께 활발히 진행되고 있다.As the technology in the pharmaceutical field has been developed, various drugs have been developed, and researches for formulating pharmaceuticals in order to facilitate and effectively administer these drugs to patients in need have been actively conducted together.
그러나, 최근 새로운 제제의 형태로 개발되는 약물들은, 지극히 난용성이거나, 특이한 post-absorptive factor를 가져 시험관내 수준의 실험 결과와 생체 내 흡수 이후의 약물 효능이 일치하지 않아 IVIVC(In vitro In vivo co-relation)에 한계를 가질 수 있다. 또한, 일반적인 투여 경로로는 흡수가 어려운 약물들이 다수 존재하여, 개발된 약물을 실제 치료에 적용하는 것에 한계를 가질 수 있다. 이에, 전통적인 방법을 통해 사용 또는 개발된 약물들 이외에도, 앞으로의 새로운 제형 개발 대상의 약물들에 있어서 약제학적으로 새롭게 활용할 수 있는 기술이 요구되고 있다.However, recently developed drugs in the form of new formulations are extremely poorly soluble or have a unique post-absorptive factor, so the in vitro level of experimental results and the drug efficacy after absorption in vivo do not coincide with IVIVC (In vitro In vivo co -relation). In addition, there are a number of drugs that are difficult to absorb by the general route of administration, which may have limitations in applying the developed drugs to actual treatment. Accordingly, there is a need for a technology that can be newly used in pharmaceuticals for drugs targeted for the development of new formulations in the future, in addition to drugs used or developed through traditional methods.
이러한 새로운 기술 중, 현제 제약산업에서 가장 필수로 채택하고 있는 대표적 기술로서, 생리학적 체내 동태 연구 모델(Physiologically Based Pharmacokinetic modeling, PBPK 모델링)을 들 수 있다. 2009년 현재, 전 세계적으로 250 개 이상의 제약 회사에서 PBPK 모델링을 기반으로 한 시뮬레이션 프로그램을 사용하고 있으며, 이러한 프로그램으로는 시판되는 프로그램 외에도 자체 제작된 프로그램을 사용할 수 있다. FDA와 EMA에서도 약물 개발 단계에서 PBPK 모델링을 기반으로 하는 결과 보고서를 자료로 제출할 것으로 요구하고 있다.Among these new technologies, one of the most essential technologies currently employed in the pharmaceutical industry is Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling (PBPK modeling). As of 2009, more than 250 pharmaceutical companies around the world are using simulation programs based on PBPK modeling. In addition to commercially available programs, self-made programs can be used. FDA and EMA also require that results reports based on PBPK modeling be submitted at the drug development stage.
이처럼 제약 산업에서 PBPK 모델링 분석 방법이 신뢰도를 얻는 만큼, 이를 어떻게 활용하여 생체 내 약물동태와 흡수 모델을 모두 실제 관측보다 먼저 예상할 것인가에 대해 연구의 귀추가 주목되고 있다. 또한, In vitro/In vivo실험의 비용을 절감할 수 있어, 제약 회사의 연구 개발비를 절감할 수 있다는 이점이 있다.As such, as the PBPK modeling analysis method gains reliability in the pharmaceutical industry, research attention is focused on how to use it to predict both in vivo drug dynamics and absorption models before actual observation. In addition, it is possible to reduce the cost of in vitro / in vivo experiments, which has the advantage of reducing the research and development costs of pharmaceutical companies.
PBPK 모델링은 in vitro 단계의 실험을 줄이는 대신, in silico 단계에서 IVIVC를 높이는 방향으로 제제 가용성을 평가하는 방법이다. 이를 위해 In-silico based formulation change 방법을 적용할 수 있다(비특허문헌 1). 약물제제화에 있어서 in silico 기법은 매우 높은 수준으로 발달하여, 약물의 모든 투여 경로, 흡수 담체 및 개개인의 효소 특이성까지도 고려할 수 있으나, 약물 자체가 가지는 다양한 약제학적 특성은 고려되지 않아, 약제의 가용화를 평가하는데 한계를 가질 수 있다(비특허문헌 2). 예를 들어, 난용성 약물의 고체 분산체를 활용한 제형의 가용성을 평가하고자 하는 경우, 새로운 제형을 in-silico 단계의 시뮬레이션에 적용하려면 어떠한 인자를 고려하거나 추가해야할지 고려해야한다. 단순히 용해도의 증가 또는 입자 크기의 감소 만을 대입하는 것으로는, 제형화된 고체 분산체의 약제학적 변화가 시뮬레이션 결과에 반영되었다고 보기에 정보가 부족할 수 있다. 따라서, in-silico 단계의 시뮬레이션에서 정확도를 증가시키기 위해서는, 약물의 단순 물리화학적 성상이 아닌, 약제학적인 제형의 특이성 또는 차이점 역시 적용될 필요가 있다.PBPK modeling is a method of evaluating agent availability in the direction of increasing IVIVC in the in silico step, instead of reducing the experiment in the in vitro step. For this, an In-silico based formulation change method can be applied (Non-Patent Document 1). In drug formulation, in silico technique is developed at a very high level, so it is possible to take into account all administration routes of drugs, absorption carriers, and individual enzyme specificities, but various pharmaceutical properties of the drug itself are not considered, so that the solubilization of drugs is not considered. Evaluation may have limitations (Non-Patent Document 2). For example, if you want to evaluate the solubility of a formulation utilizing a solid dispersion of poorly soluble drugs, you need to consider what factors to consider or add in order to apply the new formulation to the in-silico stage simulation. By simply substituting an increase in solubility or a decrease in particle size, information may be insufficient to see that the pharmaceutical change of the formulated solid dispersion was reflected in the simulation results. Therefore, in order to increase the accuracy in the simulation of the in-silico step, it is also necessary to apply the specificity or difference of the pharmaceutical formulation, not the simple physicochemical properties of the drug.
본 발명의 목적은 In vitro 단계의 실험으로 약제의 가용화능을 평가하던 종래 방법에 비해 유의성을 가질 수 있는, In silico 단계의 생리학적 체내 동태 연구 모델링(Physiologically Based Pharmacokinetic modeling, PBPK 모델링)을 이용한 약제 제조 과정 및 이를 통해 제조된 약제학적 조성물을 제공하고자 함에 있다.The object of the present invention is a drug using a physiological in vivo physiological study modeling (Physiologically Based Pharmacokinetic modeling, PBPK modeling) of the In silico step, which may have significance compared to the conventional method of evaluating the solubility of the drug in an in vitro test It is intended to provide a manufacturing process and a pharmaceutical composition prepared therefrom.
상기 목적을 달성하기 위해, 하기 단계 i) 내지 단계 iii)을 포함하는, 난용성 약물의 정제 제조 방법을 제공한다.In order to achieve the above object, there is provided a method for preparing a tablet of a poorly soluble drug comprising steps i) to iii).
i) 난용성 약물에 대하여 인자 감수성 분석(parameter sensitivity analysis, PSA)을 수행하여 , 체내 약물농도 지표(AUC)가 지수함수적으로 상승하는 변수를 확인하는 단계;i) performing a parameter sensitivity analysis (PSA) on poorly soluble drugs to identify variables in which the body drug concentration index (AUC) increases exponentially;
ii) 상기 단계 i)에서 확인한 변수가 담즙산염(Bile salt solubilization ratio)일 때, 상기 난용성 약물과 지질 기반 유도체를 혼합하여 고온 용융 압출하는 단계; 및ii) when the variable identified in step i) is a bile salt solubilization ratio, mixing the poorly soluble drug and a lipid-based derivative to hot melt extrusion; And
iii) 상기 단계 ii)에서 고온 용융 압출된 정제를 수득하는 단계.iii) obtaining the hot melt extruded tablet in step ii).
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 난용성 약물은 실로스타졸(cilostazol), 페노피브레이트(fenofibrate) 및 셀레코십(Celebrex)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 활성 제제인 것일 수 있다.In a preferred embodiment of the present invention, the poorly soluble drug may be any active agent selected from the group consisting of cilostazol, fenofibrate, and Celebrex.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 지질 기반 유도체는 비타민 E 유도체인 것 일 수 있다.In a preferred embodiment of the present invention, the lipid-based derivative may be a vitamin E derivative.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 단계 ii)의 혼합은 난용성 약물 및 지질 기반 유도체를 0.5 내지 2 : 1(w:w)의 비율로 혼합하는 것 일 수 있다.In a preferred embodiment of the present invention, the mixing of step ii) may be mixing the poorly soluble drug and the lipid-based derivative in a ratio of 0.5 to 2: 1 (w: w).
또한, 본 발명은 하기 a) 내지 d)를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다:In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a) to d):
a) 실로스타졸(cilostazol), 페노피브레이트(fenofibrate) 및 셀레코십(Celebrex)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 활성 제제를 30 내지 50 중량부%로 포함하고;a) 30 to 50 parts by weight of any active agent selected from the group consisting of cilostazol, fenofibrate and Celebrex;
b) 지질 기반의 유도체를 30 내지 40 중량%로 포함하며;b) 30 to 40% by weight of lipid-based derivatives;
c) 결합제를 10 내지 30 중량%로 포함하고; 및c) 10 to 30% by weight of a binder; And
d) 가용화제를 1 내지 10 중량%로 포함.d) 1 to 10% by weight of solubilizer.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 지질 기반의 유도체는 비타민 E 유도체인 것일 수 있다.In a preferred embodiment of the present invention, the lipid-based derivative may be a vitamin E derivative.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 결합제는 콜리돈(Kollidone)인 것일 수 있다.In a preferred embodiment of the present invention, the binder may be a collidone (Kollidone).
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 가용화제는 크레모퍼(Cremophor)인 것일 수 있다.In a preferred embodiment of the present invention, the solubilizer may be a cremophor.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 약제학적 조성물은 경구용 제제인 것일 수 있다.In one preferred embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition may be an oral preparation.
또한, 본 발명은 하기 i) 내지 iii)의 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다:In addition, the present invention provides a method for preparing a pharmaceutical composition, comprising the steps of i) to iii):
i) 실로스타졸(cilostazol), 페노피브레이트(fenofibrate) 및 셀레코십(Celebrex)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 활성 제제를 30 내지 50 중량부%; 지질 기반의 유도체를 30 내지 40 중량%; 결합제를 10 내지 30 중량%; 및 가용화제를 1 내지 10 중량%으로 혼합하여 압출기에 주입하는 단계;i) 30 to 50 parts by weight of any active agent selected from the group consisting of cilostazol, fenofibrate and Celebrex; 30-40% by weight of lipid-based derivatives; 10 to 30% by weight of the binder; And mixing the solubilizer at 1 to 10% by weight and injecting it into the extruder;
ii) 상기 단계 i)에서 압출기에 주입한 혼합물을 고온 용융 압출하는 단계; 및ii) hot melt extrusion of the mixture injected into the extruder in step i); And
iii) 상기 단계 ii)에서 고온 용융 압출된 정제를 수득하는 단계.iii) obtaining the hot melt extruded tablet in step ii).
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 단계 ii)의 고온 용융 압출은 100℃ 내지 250℃의 온도에서 수행하는 것일 수 있다.In a preferred embodiment of the present invention, the hot melt extrusion of step ii) may be performed at a temperature of 100 ° C to 250 ° C.
따라서, 본 발명은 in vitro 단계에서 평가하던 약물의 가용화능을 in silico 단계에서 예측하여, 실리카졸과 같이 용해도가 낮아 제제의 가용화능의 예측이 어려운 약물에 대하여도 가용화능이 증가될 수 있는 형태로 제형화된 약제의 제조 방법 및 이에 따라 제조된 약제학적 조성물을 제공한다.Therefore, the present invention predicts the solubility of the drug evaluated in the in vitro step in the silico step, so that the solubility can be increased even for drugs that have low solubility such as silica sol and are difficult to predict the solubility of the preparation. Provided are methods of preparing formulated pharmaceuticals and pharmaceutical compositions prepared accordingly.
본 발명에서는 활성 약물로서 실로스타졸과 같이 용해도가 낮아 용해도 및 체내 흡수도를 in vitro 단계의 실험으로는 용이하게 예측할 수 없는 약물에 대하여도 생리학적 체내 동태 연구 모델(Physiologically Based Pharmacokinetic modeling, PBPK 모델링)을 통해 in-silico 단계에서 가용화능이 증가된 약제 조성을 예측하였다. 이에 따라 본 발명에서 제조된 고온 용융 압출물의 약제는 비타민 E와 같은 지질 기반의 유도체를 최적의 조성으로 포함할 수 있으며, 생체 내에서 실제 약물의 체내 흡수율이 종래 약제에 비해 현저히 증가될 수 있다.In the present invention, a physiologically based Pharmacokinetic modeling model (PBPK modeling) for drugs that have low solubility such as cilostazol as an active drug and cannot easily predict solubility and absorption in the body by in vitro experiments ) To predict the drug composition with increased solubility in the in-silico phase. Accordingly, the medicament of the hot melt extrudate prepared in the present invention may include a lipid-based derivative such as vitamin E in an optimal composition, and in vivo, the absorption rate of the actual drug in the body may be significantly increased compared to the conventional medicament.
도 1은 고온 용융 압출(hot-melt extrusion, HME)을 통해 제조한 pre-formulation의 용출률을 비교한 결과이다.
도 2는 압출하지 않은 분말 약물 및 pre-formulation으로서 제조한 HME 정제 간의 용출률을 0.5% SLS 용액에서 비교한 결과이다.
도 3은 압출하지 않은 분말 실로스타졸 및 pre-formulation으로서 제조한 실로스타졸 HME 정제 간의 용출률을 다양한 농도의 SLS 용액에서 비교한 결과이다.
도 4는 인자 감수성 분석(PSA)을 통한 약물 가용성 평가 결과를 나타낸다.
도 5는 in silico 단계에서 PSA 분석을 통해 예측하여 제조된 HME 실로스타졸 정제를 0.5% SLS 용액에서 용출 실험한 결과이다.
도 6은 in silico 단계에서 PSA 분석을 통해 예측한 바를 이용해 다양한 온도에서 고온 압출하여 제조한 HME 실로스타졸 정제에 대하여 라만 분광분석을 수행한 결과이다: 도 6a는 정제화하지 않은 크리스타졸 분말에 대한 결과이며; 도 6b 내지 도 6g는 각각 120℃, 140℃, 160℃, 180℃, 200℃ 및 200℃의 온도에서 고온 압출한 정제의 표면에 대한 분석 결과이고; 및 도 6h는 고온 압출되지 않은 physical mixture에 대한 분석 결과이다.
도 7은 in silico 단계에서 PSA 분석을 통해 예측한 바를 이용해 제조한 HME 실로스타졸 정제에 대하여 X선 회절 분석결과를 나타낸다.
도 8은 in silico 단계에서 PSA 분석을 통해 예측한 바를 이용해 제조한 HME 실로스타졸 정제에 대하여 SEM 영상을 촬영한 사진이다(×1,000).
도 9는 in vivo 단계에서 시간에 따른 랫트의 혈중 시스타졸 농도값을 평균화한 결과이다.
도 10은 in vivo 단계에서 시간에 따른 랫트의 혈중 시스타졸 농도를 개별의 랫트에서 확인한 결과이다.
도 11은 본 발명에서 제조한 실로스타졸 HME 정제를 대상으로 IVIVC 평가한 결과이다: 실선은 각각의 농도를 가지는 용출액에서 용출 실험을 수행한 결과이며, 삼각형 표식은 in vivo 단계에서 랫트 내 혈중 시스타졸 농도를 확인한 결과이다.1 is a result of comparing the dissolution rate of the pre-formulation prepared through hot melt extrusion (HME).
Figure 2 is the result of comparing the dissolution rate between the powder drug not extruded and HME tablets prepared as a pre-formulation in 0.5% SLS solution.
Figure 3 is a result of comparing the dissolution rate between unextruded powder cilostazol and cilostazol HME tablets prepared as pre-formulation in various concentrations of SLS solution.
4 shows the results of drug solubility assessment through factor sensitivity analysis (PSA).
FIG. 5 shows the results of an elution experiment of HME cilostazol tablets prepared by predicting through PSA analysis in an in silico step in 0.5% SLS solution.
6 is a result of performing Raman spectroscopy analysis on HME cilostazol tablets prepared by high temperature extrusion at various temperatures using the predicted by PSA analysis in the in silico step: Figure 6a is for unpurified cristazole powder Is the result; 6B to 6G are analysis results of the surfaces of the tablets extruded at a temperature of 120 ° C, 140 ° C, 160 ° C, 180 ° C, 200 ° C, and 200 ° C, respectively; And FIG. 6H is an analysis result of a physical mixture that is not hot extruded.
Figure 7 shows the results of X-ray diffraction analysis for the HME cilostazol tablets prepared using as predicted through PSA analysis in the in silico step.
FIG. 8 is a photograph of SEM images of HME cilostazol tablets prepared using PSA analysis in the in silico step (× 1,000).
9 is a result of averaging the level of cystazole concentration in the blood over time in the in vivo stage.
10 is a result of confirming the concentration of cystazole in the blood of a rat over time in an in vivo step in an individual rat.
11 is a result of evaluating IVIVC on cilostazol HME tablets prepared in the present invention: the solid line is the result of an elution experiment performed on the eluate having the respective concentration, and the triangular marker is the blood sheath in the rat in the in vivo stage. It is the result of confirming the concentration of azole.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은 하기 a) 내지 d)를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다:The present invention provides pharmaceutical compositions comprising a) to d):
a) 실로스타졸(cilostazol), 페노피브레이트(fenofibrate) 및 셀레코십(Celebrex)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 활성 제제를 30 내지 50 중량부%로 포함하고;a) 30 to 50 parts by weight of any active agent selected from the group consisting of cilostazol, fenofibrate and Celebrex;
b) 지질 기반의 유도체를 30 내지 40 중량%로 포함하며;b) 30 to 40% by weight of lipid-based derivatives;
c) 결합제를 10 내지 30 중량%로 포함하고; 및c) 10 to 30% by weight of a binder; And
d) 가용화제를 1 내지 10 중량%로 포함.d) 1 to 10% by weight of solubilizer.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 각각의 포함된 성분은 PBPK 모델링을 통해 인자 감수성 분석(parameter sensitivity analysis, PSA)을 수행하여 상기 활성 제제가 체내 가용성을 보다 유의적으로 나타낼 수 있도록 결정된 조성이다.In the pharmaceutical composition of the present invention, each included component is a composition determined to perform a parameter sensitivity analysis (PSA) through PBPK modeling, so that the active agent can exhibit more significant solubility in the body.
상기 활성 제제에 있어서, 실로스타졸은 고리형 AMP 인산디에스테르가수분해효소(cyclic AMP phosphodiesterase)의 활성을 억제시켜서 AMP의 농도 증가를 유도하는 항 응고제로 사용되는 약물이다. 기전에 기초하여 보면, 실로스타졸은 ADP, 콜라겐, 에피네프린 및 아라키돈산(arachidonic acid) 의한 1차 및 2차 혈전 응고를 모두 억제하는 것으로 알려져 있다. 또한, 생체 내에서 실로스타졸은 혈전증의 억제제인 prostacyclin(PGI2)의 항응고 효과 상승을 유도하는 것으로도 알려져 있다. 뿐만 아니라, 실로스타졸은 폐동맥 혈전증 마우스 모델, 뇌색전증의 토끼 모델 및 중뇌 동맥의 협착증 고양이 모델에서도 혈전 예방 효과를 나타내는 것으로 보고된 바 있다. 때문에, 순환기계에서 이점을 나타내어 1988년 이후부터 만성 동맥 협착 및 허혈성 심질환 시장에서 높은 점유율을 나타내고 있다.In the active agent, cilostazol is a drug used as an anticoagulant that induces an increase in the concentration of AMP by inhibiting the activity of cyclic AMP phosphodiesterase. Based on the mechanism, cilostazol is known to inhibit both primary and secondary thrombus coagulation by ADP, collagen, epinephrine and arachidonic acid. In addition, cilostazol is also known to induce an anticoagulant effect of prostacyclin (PGI2), an inhibitor of thrombosis, in vivo. In addition, cilostazol has been reported to exhibit a thrombolytic effect in a mouse model of pulmonary thrombosis, a rabbit model of cerebral embolism, and a cat model of stenosis of the middle cerebral artery. Therefore, it has shown advantages in the circulatory system, and has been showing a high share in the chronic artery stenosis and ischemic heart disease market since 1988.
상기 페노피브레이트는 지질농도 저해제로서, 고지혈증 및 이상 지질혈증 치료에 가장 많이 사용되는 약물 중 하나로 알려져 있다. 페노피브레이트치료는 총콜레스테롤, LDL콜레스테롤, apolipoprotein B(apo B), 총 triglycerides 및 고-트리글레세라이드의 저밀도 리포단백질의 혈중 농도를 경감시키는 효과가 있다. 동시에 HDL 콜레스테롤이 비정상적으로 낮은 경우, HDL 콜레스테롤의 농도를 회복시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 최근 연구에서는 페노피브레이트 치료가 직접적으로 심혈관 건강을 개선한다는 결과 또한 공지된 바 있다. 또한, 대규모 플라시보-대조군 무작위 임상실험에서 페노피브레이트 치료를 받은 당뇨병력이 있고 이상 지질혈증이 있는 관상동맥 질환 환자군에서도 개선 효과를 나타낸다. 페노피브레이트는 전구체 약물로, 흡수 후에 빠르게 수산화되어 활성형 대사체 fenofibric acid로 전환되며, 혈청에서 기존 페노피브레이트 전구체는 발견되지 않는다는 특징이 있다.The fenofibrate is a lipid concentration inhibitor, and is known as one of the most used drugs for the treatment of hyperlipidemia and dyslipidemia. Fenofibrate treatment has the effect of reducing blood concentrations of low density lipoproteins of total cholesterol, LDL cholesterol, apolipoprotein B (apo B), total triglycerides and high-triglycerides. At the same time, it is known that when HDL cholesterol is abnormally low, it is possible to restore the concentration of HDL cholesterol. Recent studies have also shown that fenofibrate treatment directly improves cardiovascular health. In addition, in a large-scale placebo-controlled randomized clinical trial, the group of patients with coronary artery disease with diabetes mellitus and dyslipidemia who received fenofibrate treatment also showed improvement. Fenofibrate is a precursor drug, which is rapidly hydrated after absorption and converted into an active metabolite fenofibric acid, and is characterized in that no existing fenofibrate precursor is found in serum.
아울러, 상기 셀레코십은 COX-2 억제제의 진통제로서 류마티스 및 골관절염의 치료제로 여러 국가에서 시판 되고 있다. 기존의 진통제와는 달리 COX-1 및 COX-2 효소 중 COX-2 만을 선택적으로 억제하는 것을 통해 위장장애를 줄일 수 있는 새로운 진통제로서 주목 받고있으나, 심혈관계 부작용을 일으킬 수 있다는 연구 결과가 보고되면서 제한적으로 처방되고 있다.In addition, the Selecoship is a pain reliever for COX-2 inhibitors and is marketed in various countries as a therapeutic agent for rheumatoid and osteoarthritis. Unlike conventional painkillers, it has been attracting attention as a new pain reliever that can reduce gastrointestinal disorders by selectively inhibiting only COX-2 among COX-1 and COX-2 enzymes, but studies have reported that it can cause cardiovascular side effects. It is limitedly prescribed.
본 발명에서 활성 제제로서 사용한 상기 실로스타졸, 페노피브레이트 및 셀레코십은 모두 난용성 약물이며, 이 중 셀레코십 및 실로스타졸은 logP와 용해도, 분자량, 녹는점 모두 거의 차이가 없다는 생리화학적 특징을 가진다. 그럼에도 불구하고, 셀레코십 및 실로스타졸은 지질-기반의 제형으로 제제화하였을 때 경향성에서 큰 차이가 나타날 수 있다(비특허문헌 3). 구체적으로, 본 발명의 상기 활성 제제는 실로스타졸인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 실로스타졸은 시험관 내 수준의 연구에서는 사용이 매우 제한적인 것으로 알려져 있다(비특허문헌 4). 계면활성제의 농도에 매우 의존적이기 때문에, 유사한 용해도를 가지는 난용성 약물들이 0.3% 내지 0.5% 농도의 SLS 용액에서 용출 시험이 진행되는 반면, 실로스타졸은 계면활성제의 영향으로 15 분 이내에 80% 이상이 용출되어 유의성있는 용출실험이 불가하다. 때문에 종래 in vitro 단계에서 실로스타졸의 용출률을 확인하고자 할 때에는 0.1% SLS 용액 또는 증류수 상에서 용출률을 확인하나, 이 또한 계면활성제의 농도가 낮아 난용성의 특징으로 5% 이내만이 용출되어, 정량적인 계측이 불가능하다는 한계를 가진다.The cilostazol, fenofibrate, and selecopium used as active agents in the present invention are all poorly soluble drugs, and among them, selecotib and cilostazol have physiochemical characteristics that logP and solubility, molecular weight, and melting point are almost no different. . Nevertheless, when selecostib and cilostazol are formulated into lipid-based formulations, there may be a large difference in tendency (non-patent document 3). Specifically, the active agent of the present invention is more preferably cilostazol, but is not limited thereto. The cilostazol is known to be very limited in use in in vitro studies (Non-Patent Document 4). Since it is highly dependent on the concentration of the surfactant, dissolution tests of similarly soluble drugs with similar solubility are conducted in the SLS solution at a concentration of 0.3% to 0.5%, whereas cilostazol is 80% or more within 15 minutes under the influence of the surfactant. As it elutes, a significant dissolution experiment is not possible. Therefore, in order to confirm the dissolution rate of cilostazol in the conventional in vitro step, the dissolution rate is checked in 0.1% SLS solution or distilled water. There is a limitation that phosphorus measurement is impossible.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 지질 기반의 유도체는 비타민 E 유도체인 것이 바람직하며, 구체적으로 TPGS를 사용하는 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. TPGS는 비타민 E 유도체로서, 실온에서 고체의 형태를 띈다. 본 발명의 약제학적 조성물에서 TPGS를 사용하는 경우, 활성 제제, 바람직하게는 실로스타졸의 계면활성제 유도를 높힐 수 있으며, 고온 용융 압출된 HME 정제가 고체 형태를 유지할 수 있고, 다른 지질 제제에 비해 생체 안전성을 가져 적절한 농도 범위로 조절하여 사용할 수 있다.In the pharmaceutical composition of the present invention, the lipid-based derivative is preferably a vitamin E derivative, and specifically, it is more preferable to use TPGS, but is not limited thereto. TPGS is a vitamin E derivative, taking the form of a solid at room temperature. When TPGS is used in the pharmaceutical composition of the present invention, it is possible to increase the surfactant induction of the active agent, preferably cilostazol, and the hot melt extruded HME tablet can maintain a solid form, compared to other lipid agents. It has biosafety and can be used by adjusting to an appropriate concentration range.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 결합제는 콜리돈(Kollidone)인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않으며, 당업계에서 약물의 정제화를 위해 사용할 수 있는 것으로 알려진 결합제 성분이라면 제한없이 이용할 수 있다.In the pharmaceutical composition of the present invention, the binder is more preferably collidone (Kollidone), but is not limited thereto, and any binder component known in the art to be used for tablet purification may be used without limitation.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 가용화제는 크레모퍼(Cremophor)인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않으며, 당업계에서 약물의 정제화를 위해 사용할 수 있는 것으로 알려진 가용화제 성분이라면 제한없이 이용할 수 있다.In the pharmaceutical composition of the present invention, the solubilizer is more preferably a cremophor, but is not limited thereto, and any solubilizer component known in the art to be used for tablet purification may be used without limitation. have.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구용 제제인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.The pharmaceutical composition of the present invention is preferably an oral preparation, but is not limited thereto.
또한, 본 발명은 하기 i) 내지 iii)의 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다:In addition, the present invention provides a method for preparing a pharmaceutical composition, comprising the steps of i) to iii):
i) 실로스타졸(cilostazol), 페노피브레이트(fenofibrate) 및 셀레코십(Celebrex)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 활성 제제를 30 내지 50 중량부%; 지질 기반의 유도체를 30 내지 40 중량%; 결합제를 10 내지 30 중량%; 및 가용화제를 1 내지 10 중량%으로 혼합하여 압출기에 주입하는 단계;i) 30 to 50 parts by weight of any active agent selected from the group consisting of cilostazol, fenofibrate and Celebrex; 30-40% by weight of lipid-based derivatives; 10 to 30% by weight of the binder; And mixing the solubilizer at 1 to 10% by weight and injecting it into the extruder;
ii) 상기 단계 i)에서 압출기에 주입한 혼합물을 고온 용융 압출하는 단계; 및ii) hot melt extrusion of the mixture injected into the extruder in step i); And
iii) 상기 단계 ii)에서 고온 용융 압출된 정제를 수득하는 단계.iii) obtaining the hot melt extruded tablet in step ii).
본 발명의 제조 방법에서, 상기 단계 ii)의 고온 용융 압출은 100℃ 내지 250℃의 온도 범위에서 수행하는 것일 수 있다. 상기 제조 방법에 따라 제조되는 약제학적 조성물 중, 지질 기반의 조성은 온도에 매우 민감하기 때문에 용출 과정에서 온도에 따라 성상의 변화가 나타날 수 있다. 때문에 상기 온도 범위보다 낮은 온도의 경우, 지질 기반의 유도체가 균등하게 교반되지 않아 가용화 효과가 저감될 우려가 있으며, 상기 온도 범위보다 높은 온도의 경우, 제제가 반고체 형태의 덩어리가 되어 유동적으로 압출 성형을 할 수 없다.In the manufacturing method of the present invention, the hot melt extrusion of step ii) may be performed in a temperature range of 100 ° C to 250 ° C. Among the pharmaceutical compositions prepared according to the above preparation method, the lipid-based composition is very sensitive to temperature, so a change in properties may occur depending on the temperature during elution. Therefore, in the case of a temperature lower than the above temperature range, the lipid-based derivative is not evenly stirred, so that the solubilization effect may be reduced. In the case of a temperature higher than the above temperature range, the preparation becomes a lump in the form of a semi-solid and fluidly extruded. Can't.
아울러, 본 발명은 하기 단계 i) 내지 단계 iii)을 포함하는, 난용성 약물의 정제 제조 방법을 제공한다:In addition, the present invention provides a method for preparing a tablet of a poorly soluble drug comprising steps i) to iii):
i) 난용성 약물에 대하여 인자 감수성 분석(parameter sensitivity analysis, PSA)을 수행하여 , 체내 약물농도 지표(AUC)가 지수함수적으로 상승하는 변수를 확인하는 단계;i) performing a parameter sensitivity analysis (PSA) on poorly soluble drugs to identify variables in which the body drug concentration index (AUC) increases exponentially;
ii) 상기 단계 i)에서 확인한 변수가 담즙산염(Bile salt solubilization ratio)일 때, 상기 난용성 약물과 지질 기반 유도체를 혼합하여 고온 용융 압출하는 단계; 및ii) when the variable identified in step i) is a bile salt solubilization ratio, mixing the poorly soluble drug and a lipid-based derivative to hot melt extrusion; And
iii) 상기 단계 ii)에서 고온 용융 압출된 정제를 수득하는 단계.iii) obtaining the hot melt extruded tablet in step ii).
본 발명의 방법에 있어서, 상기 난용성 약물은 실로스타졸(cilostazol), 페노피브레이트(fenofibrate) 및 셀레코십(Celebrex)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 활성 제제인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않으며, 구체적으로 실로스타졸인 것이 보다 바람직하다.In the method of the present invention, the poorly soluble drug is preferably one active agent selected from the group consisting of cilostazol, fenofibrate, and Celebrex, but is not limited thereto. Specifically, it is more preferable that it is cilostazol.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 지질 기반 유도체는 비타민 E 유도체인 것이 바람직하며, 구체적으로 TPGS를 사용하는 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.In the method of the present invention, the lipid-based derivative is preferably a vitamin E derivative, and specifically, it is more preferable to use TPGS, but is not limited thereto.
상기 난용성 약물과 지질 기반 유도체를 혼합함에 있어서, 0.5 내지 2 : 1(w:w)의 비율로 혼합하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않으며, 체내 흡수율이 낮아 가용능이 우수하지 않았던 난용성 약물을 지질 기반 유도체와 혼합하여 정제화함으로써, 체내에 투여되었을 때 지질 기반 유도체로 인해 계면활성제의 방출을 유도하여 약물의 흡수율을 높힐 수 있으며, in vitro 단계의 실험에서도 편차를 줄여 보다 정확한 연구가 가능하다는 관점에서 통상의 기술자에 의해 임의적으로 선택될 수 있다.In mixing the poorly soluble drug and the lipid-based derivative, it is preferable to mix at a ratio of 0.5 to 2: 1 (w: w), but is not limited thereto, and the poorly soluble drug having low solubility in the body is not excellent in solubility. By mixing and tableting with lipid-based derivatives, it is possible to increase the absorption rate of drugs by inducing the release of surfactants due to lipid-based derivatives when administered into the body, and to reduce deviations even in experiments in vitro to allow more accurate research. It can be arbitrarily selected by those skilled in the art.
이하, 본 발명을 하기 실험예 및 실시예에서 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail in the following experimental examples and examples. However, these examples are only to aid the understanding of the present invention, and the present invention is not limited by them.
[실험예 1][Experimental Example 1]
사용 시약Reagents used
본 발명의 실시예에서 사용한 시약은 다음과 같다. Reagents used in Examples of the present invention are as follows.
먼저, 본 발명에서는 활성 의약품(Active Pharmaceutical Ingredients, API)으로서 실로스타졸(United pharm., 한국), 페네피브레이트(Yooyoung Pharm., 한국) 및 셀로코십(United pharm., 한국)을 사용하였다. 실로스타졸, 페네피브레이트 및 셀로코십은 물리화학적 성상이 하기 [표 1]에 기재된 바와 같이 서로간 유사하다.First, in the present invention, cilostazol (United pharm., Korea), fenefibrate (Yooyoung Pharm., Korea), and Celokoship (United pharm., Korea) were used as active pharmaceutical ingredients (API). . Cilostazol, fenebibrate, and celocoship have similar physicochemical properties to each other as described in Table 1 below.
또한, 약제의 1차적인 제형으로서 Kollidone® VA64(BASF, Ludwigshafen, Germany)을 사용하였고, 가용화제로서 TPGS® (BASF, Ludwigshafen, Germany) 및 Cremophor®(BASF, Ludwigshafen, Germany)를 사용하였다.In addition, Kollidone® VA64 (BASF, Ludwigshafen, Germany) was used as the primary formulation of the drug, and TPGS® (BASF, Ludwigshafen, Germany) and Cremophor® (BASF, Ludwigshafen, Germany) were used as solubilizers.
[실험예 2][Experimental Example 2]
용출 시험(dissolution test)Dissolution test
본 발명의 실시예를 통해 제조된 약제의 함량 균일성 및 약물 전달 효과를 판단하기 위해, 1[L 정제수에서 USP apparatus 2 paddle법을 사용해 용출 실험을 수행하였다.In order to determine the content uniformity and drug delivery effect of the drugs prepared through the examples of the present invention, a dissolution experiment was performed using the
용출 실험을 위해 계면활성제로서 소듐라우릴설페이트(Sodium Laurly Sulfate, SLS)를 0%, 0.1%, 0.3% 및 0.5%의 4 가지 농도로 준비하여 이를 기준으로 평가하였다. 또한, 지질 기반의 제형(lipid based formulation) 및 단순 중합체 제형(pre-formulation) 모두의 조건에서 평가를 수행하였다. 본 발명의 실시예를 통해 제조된 약제로서, 모두 타정하지 않은 분말 단계의 약제를 사용하였다. 분말의 약제를 각각의 농도로 준비한 SLS 용액에 첨가하고, 37±0.5℃에서 75 rpm의 패들 속도로 교반하면서 분석 시료를 수득하였다. SLS 용액에서는 계면활성제인 SLS로 인해 거품이 생기기 때문에, 시료를 수득할 때에는 자동 기기(auto sampler)를 사용할 수 없어, 직접 3 ㎖ 실린지를 이용해 용출 용액 약 1 ㎖을 수득한 후, 이 중 0.5 ㎖을 70% 아세토니트릴+30% 메탄올 용액 0.5 ㎖과 혼합하였다. For the elution experiment, sodium lauryl sulfate (SLS) as a surfactant was prepared at 4 concentrations of 0%, 0.1%, 0.3%, and 0.5% and evaluated based on this. In addition, evaluation was performed under conditions of both lipid based formulation and pre-formulation. As a drug prepared through the Examples of the present invention, all the tablets of the tablets that were not tabletted were used. The powdered drug was added to the prepared SLS solution at each concentration, and an analytical sample was obtained while stirring at a paddle speed of 75 rpm at 37 ± 0.5 ° C. Since the SLS solution foams due to the surfactant SLS, it is not possible to use an auto sampler to obtain a sample. Was mixed with 0.5 ml of 70% acetonitrile + 30% methanol solution.
본 발명에서 사용한 활성의약품(API)은 실로스타졸(cilostazol), 페노피브레이트(fenofibrate) 및 셀레코십(Celebrex)의 총 3 가지 약물을 사용하였으며, 각각의 API에 따라 하기 [표 2]에 기재된 조성의 HPLC 이동상과 동일한 조성으로 시료 1 ㎖을 만들어 HPLC 분석을 수행해, 용출된 약물의 양을 분석하였다.The active drug (API) used in the present invention was a total of three drugs, cilostazol, fenofibrate, and Celebrex, and each of the APIs had the composition described in Table 2 below. HPLC analysis was performed by making 1 ml of the sample with the same composition as the HPLC mobile phase, and the amount of the eluted drug was analyzed.
[실험예 3][Experimental Example 3]
인자 감수성 분석(parameter sensitivity analysis, PSA)Parameter sensitivity analysis (PSA)
PBPK 시뮬레이션으로서, PSA 분석을 수행하였다. PSA 분석은 Simplus™USA)사의 PBPK 시뮬레이션 프로그램인 Gastroplus™를 이용하여 수행하였다. Gastroplus™를 사용하기 위해, 기본 데이터베이스 및 생리학적 데이터를 대입하여 실로스타졸 제형화를 예측하였다. 이후 생체 내 단계([실험예 7])에서 체중 300 g 전후의 랫트 6 마리를 사용하고자 계획하였으므로, 상기 생리학적 데이터는 300 g의 랫드의 수치를 하기 [표 3]과 같이 설정하였다. 또한, PSA 분석을 위해 설정한 변수값으로, 약물 입자 밀도(Drug particle density)는 0.12 g/ml 내지 12 g/ml로, 0.12 g/ml 부터 3 배수 간격으로 설정하였다. 침전 입자 직경(Precipitation Particle Radius)은 0.2 μm 내지 20.0 μm로, 0.2 μm로부터 3 배수 간격으로 설정하였다. 담즙산염 가용화비율(bile salt solubilization ratio)은 학술적으로 알려진 바를 고려해서 개인차, 식전/식후 및 고지방식이/저지방식이에서의 농도차를 계산하였다. 최소값을 나타내는 케이스 및 최대값을 나타내는 케이스를 대조하여, 4.7×102 내지 4.7×104로, 4.7×102부터 3 배수 간격으로 증가된 값으로 설정하였다. 이외 인자인 침전속도 및 확산계수는 약물의 혈중 농도에 영향을 미치지 않았다.As a PBPK simulation, PSA analysis was performed. PSA analysis was performed using Simastro ™ USA's PBPK simulation program, Gastroplus ™. To use Gastroplus ™, cilostazol formulations were predicted by substituting basic databases and physiological data. Since the in vivo step ([Experimental Example 7]) was planned to use 6 rats around 300 g in body weight, the physiological data were set as shown in Table 3 below. In addition, as a parameter value set for PSA analysis, the drug particle density was set to 0.12 g / ml to 12 g / ml, and the interval was set at 3 multiples from 0.12 g / ml. Precipitation particle diameter (Precipitation Particle Radius) was 0.2 μm to 20.0 μm, and was set at 3 multiple intervals from 0.2 μm. The bile salt solubilization ratio was calculated for individual differences, concentration differences between pre- and post-prandial and high-fat / low-fat diets, taking into account what is known academically. By contrasting the case showing the minimum value and the case showing the maximum value, it was set to a value increased from 4.7 × 10 2 to 4.7 × 10 4 in increments of 3 times from 4.7 × 10 2 . Other factors, precipitation rate and diffusion coefficient, did not affect the blood concentration of the drug.
[실험예 4][Experimental Example 4]
라만 분광도 분석(Raman spectroscophy)Raman spectroscophy
라만 분광도 분석을 위해 BWTEK BWS465-532S 기기를 사용하였다. 본 발명의 실시예를 통해 제조한 HME 제형의 표면에 초점을 맞추어, 제형의 표면 물성을 확인하였다. 분석 시간은 총 10 초로 설정하였으며, 강도 50의 레이저를 총 5 회로 분사하여 분석하였다.BWTEK BWS465-532S instrument was used for Raman spectroscopy analysis. Focusing on the surface of the HME formulation prepared through the Examples of the present invention, it was confirmed the surface properties of the formulation. The analysis time was set to a total of 10 seconds, and a laser having an intensity of 50 was injected 5 times and analyzed.
[실험예 5][Experimental Example 5]
X선 회절 분석(X-ray Diffraction, XDR 분석)X-ray diffraction analysis (XDR analysis)
XRD 분석을 위해 D8-ADVANCE 기기를 사용하였으며, 20 내지 50°로 2 theta 값을 설정하여 분석하고, 결정 구조에 의한 HME 제형의 약물 가용화 효과를 확인하였다.A D8-ADVANCE instrument was used for XRD analysis, and the 2 theta value was set to 20 to 50 ° for analysis, and the drug solubilizing effect of the HME formulation by the crystal structure was confirmed.
[실험예 6][Experimental Example 6]
SEM 촬영 분석(scanning electron microscope)SEM scanning analysis
본 발명의 실시예에서 제조된 HME 제형의 표면 구조를 관찰하기 위해, SEM 촬영 기기(모델명: JSM-6510)을 사용하였다. SEM 촬영 조건으로, 20kv에서 WD 13mm SS60에서 1000 배로 촬영 조건을 설정하였다. 촬영한 SEM 영상을 분석하여, 입자 표면의 결정 구조 변형이 이루어졌는지 확인하였다.In order to observe the surface structure of the HME formulation prepared in Examples of the present invention, an SEM imaging device (model name: JSM-6510) was used. As the SEM photographing conditions, the photographing conditions were set at 20 kV and WD 13 mm SS60 at 1000 times. By analyzing the SEM image taken, it was confirmed whether the crystal structure of the particle surface was deformed.
[실험예 7][Experimental Example 7]
생체 내 실로스타졸 HME의 용출률 확인Confirmation of dissolution rate of cilostazol HME in vivo
In vivo 단계에서 실로스타졸 HME 정제의 흡수율을 확인하기 위해, 총 6 마리의 rat를 구입하여 2 군으로 나누었다. 대조군으로 각각 308g, 303g 및 306g 체중의 랫트를 사용하였으며, 실험군으로 각각 306g, 300g 및 303g 체중의 랫트를 사용하였다. 대조군 랫트에는 실로스타졸의 오리지널 제품인 프레탈정(오츠카 사, 일본)을 투여하였으며, 실험군 랫트에는 본 발명에서 제조한 실로스타졸 HME 정제를 투여하였다. 대조군 및 실험군에 투여하는 실로스타졸은 동량으로 투여하였다. 프레탈정은 172 mg 정제 당 실로스타졸 100 mg이 포함되어 있고, 본 발명의 HME 정제에는 250 mg 정제 당 실로스타졸 100 mg이 포함되어 있어, 실로스타졸을 50 mg/kg의 투여량으로 맞추어 각 랫트에 투여하였다. 각각의 정제는 모두 가루 형태로 갈아서(grinding), 주사 용수에 가해 30 초 내지 1 분간 초음파(sonication)로 현탁해, 실로스타졸이 완전히 용해된 용액을 랫트의 위에 직접 투여하였다. 급여된 사료에 의한 영향을 배제하기 위해 실험 전 준비 단계에서는 사료를 급여하지 않고 완전 절식 상태에서 랫트에 실로스타졸을 투여하였으나, 채혈을 위해서 실로스타졸 투여 4 시간후에 사료를 급여하였다. 채혈은 실로스타졸 투여 0, 1, 2, 3, 6, 9, 12 및 24 시간후에 총 8 번 채혈하였다. 채혈 후, 혈액에서 혈장을 분리하여 혈장 내 실로스타졸의 농도를 분석하였다. 분석시 내부 표준물질로서 amlodipine을 사용하였으며, 질소 드라이어를 이용하여 시료 내 용매를 증발 건조시켜 농축시킨 후 HPLC 분석을 통해, 실로스타졸의 흡수율을 확인하였다.In order to confirm the absorption rate of cilostazol HME tablets in the in vivo stage, a total of 6 rats were purchased and divided into 2 groups. Rats of 308g, 303g and 306g body weights were used as a control group, and rats of 306g, 300g and 303g body weights were used as an experimental group, respectively. The control rat was administered with pretal tablet (Otsuka, Japan), an original product of cilostazol, and the cilostazol HME tablet prepared in the present invention was administered to the experimental group rat. Cilostazol administered to the control and experimental groups was administered in the same amount. Pretal tablet contains 100 mg of cilostazol per 172 mg tablet, and HME tablet of the present invention contains 100 mg of cilostazol per 250 mg tablet, so that cilostazol is adjusted to a dosage of 50 mg / kg. Each rat was administered. Each tablet was ground in a powder form, added to water for injection, suspended for 30 minutes to 1 minute by sonication, and a solution in which cilostazol was completely dissolved was directly administered to the rat. In order to exclude the effect of the fed food, cilostazol was administered to the rat in a fully fasted state without feeding the feed in the pre-experimental preparation stage, but the feed was fed 4 hours after the administration of cilostazol for blood collection. Blood collection was performed 8 times after 0, 1, 2, 3, 6, 9, 12 and 24 hours of cilostazol administration. After blood collection, plasma was separated from the blood to analyze the concentration of cilostazol in the plasma. When analyzing, amlodipine was used as an internal standard, and the solvent in the sample was evaporated to dryness and concentrated using a nitrogen dryer, and then the absorption rate of cilostazol was confirmed through HPLC analysis.
[실험예 8][Experimental Example 8]
IVIVC(In vitro In vivo Co-relation) 분석IVIVC (In vitro In vivo Co-relation) Analysis
상기 [실험예 7]에서 실시한 생체 내 단계의 실험 결과가 어떠한 시험관 내 실험 단계의 결과와 유의성을 나타내는지 확인하기 위해, IVIVC 분석을 수행하였다(비특허문헌 5). IVIVC 분석을 위해 Gastroplus™ 프로그램의 IVIVC module을 사용하였다. 상기 [실험예 7]에서 약물 투여시 랫트를 절식 상태로 조절하였기 때문에, IVIVC 분석에서도 절식 상대를 가정하기 위해 Gastroplus™ 프로그램에서 제공하는 가정 수치로서, 위 체류시간을 0.25 시간으로 가정하였으며, 장 체류시간으로 십이지장에서 0.19 시간 및 소장에서 1.58시간으로 가정하여 설정하였다.IVIVC analysis was performed to confirm which in vitro test results of [Experimental Example 7] showed the significance and significance of the in vitro test steps (Non-Patent Document 5). For IVIVC analysis, IVIVC module of Gastroplus ™ program was used. Since the rat was adjusted to the fasted state when the drug was administered in [Experimental Example 7], the hypothetical residence time was assumed to be 0.25 hours, and the intestinal residence time was 0.25 hours. The time was set assuming 0.19 hours in the duodenum and 1.58 hours in the small intestine.
고온 용융 압출(hot-melt extrusion, HME)을 통한 pre-formulation의 제조Preparation of pre-formulation through hot-melt extrusion (HME)
<1-1> 실로스타졸(cilostazol)을 이용한 HME 정제의 제조<1-1> Preparation of HME tablet using cilostazol
먼저, 본 발명에서 HME 방법을 이용한 실로스타졸 정제를 제조함에 있어서, 정제 제조의 최적 조건을 설정하고자 하였다. 실로스타졸의 경우 HME 기술을 접목해 정제를 제조하는 방법에 대하여 공지된 바 없으므로, 고온 용융 과립화(hot melt granulation) 방법을 이용한 정제의 제조 방법을 참고로 하여 실로스타졸 정제를 제조하였다(비특허문헌 8).First, in manufacturing the cilostazol tablet using the HME method in the present invention, it was intended to set the optimum conditions for tablet production. In the case of cilostazol, there has been no known method for manufacturing tablets by grafting HME technology, so cilostazol tablets were prepared with reference to a method for preparing tablets using a hot melt granulation method ( Non-Patent Document 8).
구체적으로, 고온 용융 압출을 위해 Process 11- Hygenic TSE 기기(Thermo Fisher 사)를 사용하였다. 비특허문헌 28에 제시된 조건을 따라 실로스타졸 10g, Kollidon VA64 50g 및 Microcel 50g을 혼합하여 기기 내로 주입(유입률, feeding reate: 50%)하고, 170℃ 온도에서 twin screw extruder (11mm-Hygenic, ThermoFisher Scientific, Massachusetts, USA)를 이용해 교반 속도(screw speed) 60 rpm의 조건으로 설정하여 HME 정제를 제조하였다. 제조한 HME 정제를 대상으로, 0.5% SLS 용액 상에서 용출 실험(dissolution test)을 통해 함량 분석을 수행하였다.Specifically, Process 11- Hygenic TSE machine (Thermo Fisher) was used for hot melt extrusion. According to the conditions set forth in Non-Patent Document 28, 10 g of cilostazol, 50 g of Kollidon VA64, and 50 g of Microcel are mixed and injected into the device (inflow rate, feeding reate: 50%), and twin screw extruder (11 mm-Hygenic, ThermoFisher) at a temperature of 170 ° C. Scientific, Massachusetts, USA) was used to prepare HME tablets under conditions of a screw speed of 60 rpm. For the prepared HME tablets, content analysis was performed through a dissolution test on a 0.5% SLS solution.
그 결과, 고온 용융 과립화 기술의 조건을 이용한 실로스타졸의 HME 정제에서는 약 15% 수준의 오차가 발생하였으며, 육안상으로도 결과물이 일정하게 분포되어 있지 않는 것으로 확인하였다. 이러한 결과는, 열가소성(thermo plastic)을 가지지 않는 Microcel을 HME의 기제로 이용한 것으로부터 교반 불량이 나타나, 함량 균일성의 결과를 나타내는 것으로 판단된다. As a result, an error of about 15% occurred in HME purification of cilostazol using the conditions of the hot melt granulation technique, and it was confirmed that the result was not uniformly distributed even with the naked eye. These results, it is judged to show the result of the uniformity of agitation, resulting in a poor agitation from the use of a thermoplastic (thermo plastic) Microcel as a base of HME.
이에, microcel을 제외하고, 실로스타졸 10 g 및 Kollidon VA64 50g을 혼합하여 HME 정제를 제조하고, 함량을 분석하였다. 함량 시험 결과, 2% 이내의 균일성을 나타내는 것을 확인하였다.Thus, except for microcel, 10 g of cilostazol and 50 g of Kollidon VA64 were mixed to prepare HME tablets, and the contents were analyzed. As a result of the content test, it was confirmed that it exhibited uniformity within 2%.
<1-2> HME 정제 제조를 위한 최적 온도 조건의 설정<1-2> Setting Optimal Temperature Conditions for HME Tablet Manufacturing
상기 실시예 <1-1>을 통해, HME 정제의 제조 과정에서, HME 기기 내의 공간이 작아 고온 및 고압의 에너지를 가하게 되며, 이 때 열가소성을 가지지 않거나 낮은 수준의 열가소성을 가지는 중합체를 기제로 사용하였을 때, 함량 균일성이 분균일하다는 한계를 가져올 수 있는 것으로 확인하였다. 이에, 본 발명에서 사용하고자 하는 약물인 실로스타졸, 페네피브레이트(fenefibrate) 및 셀레코십(Celebrex)을 활성의약물(API)로 사용하는 경우, HME 방법으로 함량이 균일하고 최적의 용출률을 나타낼 수 있는 제조 조건을 확립하고자 하였다.Through the above Example <1-1>, in the process of manufacturing HME tablets, the space in the HME device is small to apply high-temperature and high-pressure energy, and at this time, a polymer having no thermoplasticity or a low-level thermoplasticity is used as a base. When it was done, it was confirmed that content uniformity could bring about a limitation that it is uniform. Thus, when the drugs to be used in the present invention, cilostazol, fenefibrate, and selecoxib (Celebrex) are used as active pharmaceuticals (API), the content is uniform by the HME method and exhibits an optimal dissolution rate. It was intended to establish possible manufacturing conditions.
구체적으로, HME 정제 제조 과정의 가용화 효과를 위해 친수성 중합체인 soluplus를 적용하였다. 즉, API 50 g, kollidon VA64 20 g 및 soluplus 30 g를 혼합한 조성으로 HME 정제를 제조하였다. API는 실로스타졸, 페네피브레이트 또는 셀로코십을 각각 사용하였다. HME 정제 제조를 위해, Process 11- Hygenic TSE 기기 내로 혼합 조성을 주입(유입률, feeding reate: 50%)하고, 교반 속도 100 rpm의 조건으로 설정하여 HME 정제를 제조하였다. 온도 조건은 120℃, 160℃ 또는 200℃으로 설정하였다. 제조한 HME 정제를 대상으로, 0.5% SLS 용액 상에서 용출 실험을 통해 함량 분석을 수행하였다.Specifically, soluplus, a hydrophilic polymer, was applied for the solubilizing effect of the HME tablet manufacturing process. That is, HME tablets were prepared by mixing API 50 g, kollidon VA64 20 g, and soluplus 30 g. For the API, cilostazol, fenebibrate, or Celokoship was used, respectively. For the preparation of HME tablets, HME tablets were prepared by injecting the mixed composition into the Process 11-Hygenic TSE instrument (inflow rate, feeding reate: 50%) and setting the stirring speed to 100 rpm. Temperature conditions were set to 120 ° C, 160 ° C, or 200 ° C. For the prepared HME tablets, content analysis was performed through a dissolution experiment on a 0.5% SLS solution.
그 결과 도 1에서 나타난 바와 같이, 페네피브레이트는 160℃에서 고온 용융 압출하여 제조한 제형이 용출률이 가장 높은 수준을 나타내는 것으로 확인하였으며(도 1a), 셀레코십은 200℃에서, 실로스타졸은 120℃에서 제조한 제형이 용출률이 가장 높은 수준을 나타내는 것으로 확인하여(도 1b 및 도 1c), 이후 HME 제형 제조 조건에서는 각각의 최적 온도 조건을 설정하도록 하였다. 이에, 각각의 API 및 soluplus를 포함하고, 최적의 온도 조건에서 제조된 HME 제형을 pre-formulation으로 명명하였다.As a result, as shown in FIG. 1, the formulation prepared by hot-extrusion of fenebibrate at 160 ° C showed the highest dissolution rate (FIG. 1A), Celecoship at 200 ° C, and cilostazol. It was confirmed that the formulations prepared at 120 ° C showed the highest dissolution rate (FIGS. 1B and 1C), and then, in the HME formulation preparation conditions, each optimum temperature condition was set. Accordingly, each HME formulation containing API and soluplus and manufactured under optimal temperature conditions was designated as pre-formulation.
<1-3> HME 제제화 전후의 용출률 비교<1-3> Comparison of dissolution rate before and after HME formulation
API를 HME으로 제조한 pre-formulation 제제의 가용화 효과를 평가하기 위해, 제제화하지 않은 API 분말 및 상기 실시예 <1-2>에서 제조한 HME 고체분산체(pre-formulation)의 용출률을 0.5% SLS 용액 상에서 확인하고, 이를 비교하였다.In order to evaluate the solubilization effect of the pre-formulation formulation prepared with HME API, the dissolution rate of the unformulated API powder and the HME solid dispersion prepared in Example <1-2> is 0.5% SLS. The solution phase was checked and compared.
그 결과 도 2에서 나타난 바와 같이, 각각의 고체 분산체는 0.5% SLS 용액에서 용출되는 것을 확인하였다. HME 제제로 제조하기 전의 API 원료 약품의 용출률과 HME 고체분산체의 용출률을 비교하였을 때, 페노피브레이트의 경우 HME 고체분산체로 제제화하였을 때 용출률이 약 1.8 배 수준으로 개선되었으며, 셀레코십의 경우 HME 고체분산체의 용출률이 약 2.3배 수준으로 개선되어, HME에 의한 가용화 효과를 나타내는 것으로 확인하였다. 그러나 실로스타졸의 경우, 분자량, 녹는점, 용해도 및 logP값 등 물리화학적 성상에는 셀레코십과 차이가 없는 약물임에도 불구하고, 0.5% SLS 용액에서 HME 제제보다 API 분말에서 용출률이 높은 수준으로 나타타는 것으로 확인하였다.As a result, as shown in FIG. 2, it was confirmed that each solid dispersion was eluted in a 0.5% SLS solution. When the dissolution rate of the API raw material drug and the dissolution rate of the HME solid dispersion before the preparation with the HME preparation were compared, the dissolution rate was improved to about 1.8 times when formulated with the HME solid dispersion in the case of fenofibrate, and in the case of Celecoship, the HME solid dispersion It was confirmed that the dissolution rate of the sieve was improved to about 2.3 times, indicating a solubilizing effect by HME. However, in the case of cilostazol, although it is a drug that does not differ from selecoship in physicochemical properties such as molecular weight, melting point, solubility, and logP value, it shows a higher dissolution rate in API powder than HME preparation in 0.5% SLS solution. Was confirmed.
<1-4> 계면활성제 농도 변화에 따른 용출률 변화의 비교<1-4> Comparison of dissolution rate change according to surfactant concentration change
상기 실시예 <1-3>에서 0.5% SLS 용액에서 실로스타졸의 용출률을 확인하였을 때, HME 제제보다 API 분말에서 용출률이 높은 수준으로 나타나는 것으로 확인하였으나, 이러한 현상은 용출률 확인 실험시 사용하는 계면활성제에 의한 영향이 클 가능성이 있어, 추가로 다양한 계면활성제 농도 범위에서 용출 실험을 수행하였다. 구체적으로, 상기 실시예 <1-3>과 동일한 방법으로 제제화 전후의 용출률을 비교하였으며, 이 때 0.3% SLS 용액, 0.1% SLS 용액 및 증류수(0% SLS용액)에서 용출을 진행하였다.When confirming the dissolution rate of cilostazol in the 0.5% SLS solution in Example <1-3>, it was confirmed that the dissolution rate was higher in the API powder than the HME preparation, but this phenomenon is the interface used in the dissolution rate verification experiment. Since the influence by the active agent is likely, an elution experiment was further performed in a range of various surfactant concentrations. Specifically, the dissolution rates before and after formulation were compared in the same manner as in Example <1-3>, and the elution was performed in 0.3% SLS solution, 0.1% SLS solution, and distilled water (0% SLS solution).
그 결과, 도 3에서 나타난 바와 같이, API 분말의 용출률은, SLS의 농도가 감소함에 따라 HME 압출물에 비해 급격하게 감소하는 것으로 확인하였다(도 3). 0.5% SLS 용액 및 0.3% SLS 용액을 사용하여 용출률을 확인하였을 때, HME 고체 분산체에 비해 API 분말에서 용출률이 높은 수준으로 나타났으나, SLS의 농도가 감소하여 0.1% 이하의 SLS 농도에서는 API 분말 및 HME 고체 분산체의 용출률 간 역전 현상이 나타난 것으로 확인하였다.As a result, as shown in FIG. 3, it was confirmed that the dissolution rate of the API powder decreased rapidly as compared to the HME extrudate as the concentration of SLS decreased (FIG. 3). When the dissolution rate was confirmed using 0.5% SLS solution and 0.3% SLS solution, the dissolution rate was higher in the API powder compared to the HME solid dispersion, but the concentration of SLS was reduced, so that the It was confirmed that a reverse phenomenon occurred between the dissolution rate of the powder and the HME solid dispersion.
따라서, 이를 통해 용출시험 만을 통하여서는 용출액으로 사용하는 계면활성제 농도와 같은 다양한 실험 조건에 의해서도 용출실험의 결과가 상이하게 나타날 수 있어, 제형의 가용화 효과가 어느 정도인지 확인하는 것에 한계가 있는 것으로 알 수 있다. 따라서, 개발한 제형의 가용화를 위해서는 어떠한 약제학적 방향을 세워야할 지도 확인할 수 없어, 반복적인 생체 실험(in vivo test)을 통해 제형을 개선하는 것이 필수적으로 요구될 수 있다. 이러한 반복적인 생체 실험은 시행 착오가 많은 것은 물론 비용 및 시간이 소모적으로 발생하고, 윤리 문제 역시 존재할 수 있어, 용출 시험만으로 약제의 가용화 정도를 단정할 수 없음을 확인하였다.Therefore, it can be seen that the result of the dissolution test may be different depending on various experimental conditions, such as the concentration of surfactant used as the eluent, only through the dissolution test. Can be. Therefore, in order to solubilize the developed formulation, it is not possible to determine which pharmaceutical direction should be established, and thus it may be essential to improve the formulation through repeated in vivo tests. It was confirmed that such repetitive bio-experimental experimentation was not only a lot of trial and error, but also costly and time-consuming, and that ethical problems could exist, so that the degree of solubilization of the drug could not be determined only by dissolution testing.
인자 감수성 분석(PSA)을 통한 약물 가용성 평가Drug availability assessment through factor sensitivity analysis (PSA)
<2-1> 약물 가용성 평가에 영향을 미치는 인자를 판별하기 위한 PSA 분석 수행<2-1> Perform PSA analysis to determine factors influencing drug availability evaluation
[실시예 1]을 통해, 실로스타졸은 HME 제제화 하였을 때 in vitro 상의 용출 실험만으로는 용출액의 조건에 따라 편차가 심하여, 가용화 효과를 확인하기에 한계가 있음을 확인하였다. 이에, 이러한 한계를 극복하기 위해 PBPK 시뮬레이션을 수행하고자 하였다. PBPK 시뮬레이션으로서, 인자 감수성 분석(parameter sensitivity analysis, PSA)을 통해 HME 제제의 가용화 효과를 평가해, 실로스타졸을 제형화할 때 최적의 제형을 제조하기 위해 영향을 미치는 변수를 확인하고자 하였다.Through [Example 1], it was confirmed that when cilostazol was formulated in HME, the deviation was severe depending on the conditions of the eluate only by in vitro dissolution experiments, and thus there was a limitation in confirming the solubilization effect. Therefore, in order to overcome this limitation, PBPK simulation was performed. As a PBPK simulation, the solubilizing effect of the HME formulation was evaluated through parameter sensitivity analysis (PSA) to determine the variables influencing to prepare the optimal formulation when formulating cilostazol.
구체적으로, PSA 분석은 [실험예 3]의 방법으로, Simplus™USA)사의 PBPK 시뮬레이션 프로그램인 Gastroplus™를 이용하여 수행하였다. 예측 결과를 분석하여, 실로스타졸을 제형화할 때 어떠한 인자에 의해 체내 약물농도 지표(AUC)가 변화하는지 확인하였다.Specifically, PSA analysis was performed using the method of [Experimental Example 3], Gastroplus ™, a PBPK simulation program of Simplus ™ USA). By analyzing the predicted results, it was confirmed which factors in the body change the drug concentration index (AUC) when cilostazol was formulated.
그 결과, 도 4에서 나타난 바와 같이 실로스타졸을 제형화할 때 입자의 밀도(particle density) 및 담즙산염(Bile salt solubilization ratio)에 의한 영향이 가장 큰 것으로 확인하였으며, 특히 입자의 밀도가 10 배 증가하면 AUC 변화값이 약 50% 수준으로 나타나는 것을 통해, 입자 밀도에 따라서도 PSA 결과가 영향을 받을 수 있음을 확인하였다. 또한, 담즙산 염에서의 용해도가 증가함에 따라 AUC 변화값이 지수 함수적 관계로 상승하는 것을 확인하여, 체내 계면활성제의 농도 변화에 의한 효과가 실로스타졸의 약물 가용성에 가장 큰 영향을 미칠 수 있는 것으로 확인하였다.As a result, as shown in FIG. 4, when formulating cilostazol, it was confirmed that the effect by particle density and bile salt solubilization ratio was the greatest, and especially the density of the particle increased 10-fold. When the AUC change value appears at about 50% level, it was confirmed that the PSA result may be affected depending on the particle density. In addition, by confirming that the AUC change value increases in an exponential function relationship as the solubility in bile acid salt increases, the effect of changing the concentration of surfactant in the body may have the greatest effect on the drug solubility of cilostazol. Was confirmed.
그러나, 체내 환경에서 계면활성제를 사용하는 것은 정확한 수치화 및 측정이 힘들고 개인차가 심하다는 우려가 있어(비특허문헌 6, 비특허문헌 7), 정제 제조 조성에서 지질을 포함시켜 장내에서 담즙산염의 배출을 도울 수 있도록 유도시키는 것을 통해, 약물 가용성을 증가시키고자 하여 이후 단계에서는 HME 정제에 지질을 함유시키고자 하였다.However, the use of surfactants in the body environment is difficult to accurately quantify and measure, and there is a concern that individual differences are severe (
<2-2> 입자 크기 및 지질 함유 조건에 따른 실로스타졸의 약물 가용성 평가<2-2> Evaluation of drug solubility of cilostazol according to particle size and lipid-containing conditions
체내에서 계면활성제 구조를 유도하기 위해 제형 내 지질을 함유하도록 하면서, 약물 가용성을 최적 효과로 나타낼 수 있는 입자 크기를 포함하도록 HME 정제를 제조하고자 하였다. 이 때, 지질을 함유한 제형을 만들기 위해 실온에서 고체로 유지될 수 있는 TPGS®vitamin E 유도체를 정제 과정에서 사용하였다.The aim was to prepare HME tablets to contain the lipid size in the formulation in order to induce surfactant structure in the body, while also including the particle size capable of exhibiting drug solubility as an optimal effect. At this time, a TPGS®vitamin E derivative, which can be maintained as a solid at room temperature, was used in the purification process to make a formulation containing lipids.
구체적으로, API 40 g, TPGS 32g, kollidon VA64 20 g 및 Cremophor 8 g를 혼합한 조성으로 HME 정제를 제조하였다. API는 실로스타졸, 페네피브레이트 또는 셀로코십을 각각 사용하였다. HME 정제 제조를 위해, Process 11- Hygenic TSE 기기 내로 혼합 조성을 주입(유입률, feeding reate: 50%)하고, 교반 속도 100 rpm의 조건으로 설정하여 HME 정제를 제조하였다. 입자의 크기를 작게 하기 위해 온도 조건은 120℃으로 설정하였다. 제조한 HME 정제는 냉동해 분쇄한 것을 최종 수득하여, 0.5% SLS 용액 상에서 용출 실험을 통해 함량 분석을 수행하였다. 비교 대조군으로서, 제형화하지 않은 약물을 대상으로 하여 동일 방법으로 용출 실험을 통해 함량 분석을 수행하였다.Specifically, HME tablets were prepared by mixing API 40 g, TPGS 32 g, kollidon VA64 20 g, and Cremophor 8 g. For the API, cilostazol, fenebibrate, or Celokoship was used, respectively. For the preparation of HME tablets, HME tablets were prepared by injecting the mixed composition into the Process 11-Hygenic TSE instrument (inflow rate, feeding reate: 50%) and setting the stirring speed to 100 rpm. In order to make the particle size small, the temperature condition was set to 120 ° C. The prepared HME tablets were finally obtained by freezing and grinding, and content analysis was performed through an elution experiment on a 0.5% SLS solution. As a comparative control, content analysis was performed through dissolution experiments in the same manner for unformulated drugs.
그 결과 도 5에서 나타난 바와 같이, 지질 기반으로 만들어진 비타민 E 유도체-함유 HME 제형은 셀로코십을 제외한, 실로스타졸 및 페네피브레이트 정제는 도 2의 단순 친수성 중합체를 이용한 HME 정제의 용출 그래프에서 유의적인 변화를 나타내지 않는 것으로 확인하였다.As a result, as shown in FIG. 5, the lipid-based vitamin E derivative-containing HME formulation, except for Celokoship, cilostazol and fenebibrate tablets are shown in the dissolution graph of the HME tablet using the simple hydrophilic polymer of FIG. It was confirmed that there was no significant change.
따라서, 실로스타졸을 HME 정제로 제조함에 있어서, 지질 제형을 포함시키는 것이 바람직한 것으로 확인하였다. 시험관 수준의 in vitro 단계에서는 계면활성제를 포함하는 제형이 소장에서 배출 유도되는 효과를 예측할 수 없으며, 용출 시험 단계에서 계면활성제의 배출 유도 효과에 대하여 유추할 수 없으나, 본 발명에서 수행한 바와 같이 PBPK simulation을 통해 정제의 최적 조건을 확인하는 것을 통해 실로스타졸 HME 정제의 최적 조건을 확인할 수 있다. 또한, HME 정제화 과정을 통해, 일반적 과립화 방법보다 고온 고압의 조건에서 균등하게 API를 최소향의 지질로 감쌀 수 있고, 계면 활성제 유발을 위해 약물 표면에 지질을 둘러싼 형태를 제조할 수 있다. 이 때, 지질을 첨가하여 입자를 둘러싸는 것을 통해, 생체 내 환경에서 담즙산염의 유발을 촉진하여 약물의 흡수율이 크게 증가할 수 있을 것으로 예상할 수 있다(비특허문헌 9).Therefore, it was confirmed that it is desirable to include a lipid formulation in preparing cilostazol as an HME tablet. In the in vitro stage of the in vitro level, the effect of inducing the release of the surfactant in the small intestine cannot be predicted, and it cannot be inferred about the effect of inducing the release of the surfactant in the dissolution test stage, but PBPK as performed in the present invention. By checking the optimal conditions of the tablet through simulation, it is possible to confirm the optimal conditions of the cilostazol HME tablet. In addition, through the HME tableting process, it is possible to uniformly wrap the API with lipids of minimal flavor under conditions of high temperature and high pressure than the general granulation method, and to prepare a form surrounding the lipid on the drug surface to induce surfactant. At this time, it can be expected that the absorption rate of the drug can be greatly increased by encouraging the induction of bile salts in the environment in vivo by adding lipids to surround the particles (Non-Patent Document 9).
지질 제형을 포함하는 실로스타졸 HME 정제의 표면 구조 분석Surface structure analysis of cilostazol HME tablets containing lipid formulations
실로스타졸을 HME 정제로 제제화하는 경우, 지질을 포함하는 조성으로 제조하여 지질에 둘러싸인 형태의 구조를 이룰 때 약물의 가용화능이 증가할 수 있음을 확인하였으므로, 보다 HME 정제 조건을 변형시키면서 정제의 표면 구조를 관찰하였다.When cilostazol is formulated as an HME tablet, it was confirmed that the solubility of the drug may increase when a lipid-containing composition is prepared to form a lipid-enclosed form, so that the surface of the tablet is modified while modifying HME tablet conditions. The structure was observed.
구체적으로, 상기 실시예 <2-2>와 동일한 조건으로 실로스타졸 HME를 제조하되, 120℃, 140℃, 160℃, 180℃, 200℃ 및 220℃로 HME 용출 온도를 설정하여 HME 정제를 제조하였다. 제조한 HME 정제를 대상으로 라만 분광분석을 하여 온도에 따른 HME 정제의 표면 균일화 정도를 확인하였다.Specifically, cilostazol HME was prepared under the same conditions as in Example <2-2>, but HME purification was set by setting the HME elution temperature to 120 ° C, 140 ° C, 160 ° C, 180 ° C, 200 ° C, and 220 ° C. It was prepared. Raman spectroscopy was performed on the prepared HME tablets to confirm the degree of surface uniformity of the HME tablets according to temperature.
그 결과, 도 6에서 나타난 바와 같이 입자 표면에 초점을 맞추어 실로스타졸 피크를 확인하였을 때, 실로스타졸 분말(API powder, 도 6a) 및 HME 공정을 거치지 않은 physical mixture(도 6h)의 경우에서만 API와 같은 실로스타졸 피크가 나타나는 것을 확인하였다. 또한, HME 정제의 경우 HME 용출 온도 조건의 변화와 관계없이 모든 제형의 표면에서 실로스타졸의 피크가 나타나지 않는 것을 확인하여, 실로스타졸이 지질체에 감싸여 안정화된 구조의 HME 정제가 제조될 수 있음을 확인하였다(도 6b 내지 도 6g).As a result, as shown in FIG. 6, when the cilostazol peak was confirmed by focusing on the particle surface, the cilostazol powder (API powder, FIG. 6A) and the physical mixture without HME process (FIG. 6H) were used only. It was confirmed that a cilostazol peak such as API appeared. In addition, in the case of HME tablets, it was confirmed that the peak of cilostazol does not appear on the surface of all formulations regardless of the change in HME elution temperature conditions, so that the cilostazol is wrapped in a lipid to produce a stabilized structure of HME tablets. It was confirmed that it can be (Fig. 6b to Fig. 6g).
또한, 실로스타졸 API, physical mixture 및 HME 정제를 대상으로 하여 X선 회절 분석(XDR)을 수행하였다. 그 결과, 도 7에서 나타난 바와 같이 API(도 7a) 및 physical mixture 형태(도 7b)의 시료에서처럼 HME 정제(도 7c)에서도 실로스타졸의 피크가 관찰되는 것을 확인하여, 이를 통해 HME 정제에서도 실로스타졸 API의 결정형이 유의적으로 유지되고 있음을 확인하였다.In addition, X-ray diffraction analysis (XDR) was performed on cilostazol API, physical mixture, and HME tablets. As a result, as shown in FIG. 7, it was confirmed that the peak of cilostazol was observed in the HME tablet (FIG. 7c) as in the samples of the API (FIG. 7a) and the physical mixture form (FIG. 7b). It was confirmed that the crystalline form of the stasol API was maintained significantly.
아울러, 실로스타졸 API 및 HME 정제를 대상으로 하여 SEM 영상을 촬영하여 분석하였다. 그 결과, 도 8에서 나타난 바와 같이 실로스타졸 및 HME 정제 간 입자 표면이 확연한 차이를 나타내어, HME 정제에서 API의 각진 결정 구조를 지질이 감싸고 있는 형태를 나타내는 것으로 확인하였다.In addition, SEM images were taken and analyzed for cilostazol API and HME tablets. As a result, as shown in FIG. 8, the particle surface between the cilostazol and the HME tablets showed a marked difference, and it was confirmed that the HME tablets exhibited the shape of lipids surrounding the angular crystal structure of the API.
실로스타졸 HME 정제의 생체 내 흡수율 확인Confirmation of in vivo absorption rate of cilostazol HME tablets
본 발명에서 제조한 실로스타졸 HME 정제가 종래 실로스타졸 정제에 비해 개선된 흡수율을 나타낼 수 있는지 확인하기 위해, 랫트에 투여 후 혈액 내 실로스타졸의 농도를 확인하여, 생체 내 흡수된 실로스타졸의 흡수 정도를 확인하였다.To confirm that the cilostazol HME tablets prepared in the present invention can exhibit improved absorption rates compared to conventional cilostazol tablets, the concentration of cilostazol in the blood after administration to the rat is checked, and cilosta absorbed in vivo The degree of sol absorption was confirmed.
그 결과, 도 9에서 나타난 바와 같이 대조군으로 사용한 프레탈정(사각형 실선)에 비해 본 발명에서 제조한 HME 정제(삼각형 점선)의 약물흡수동태 수준이 높은 수준을 나타내는 것으로 확인하였다. 랫드 실험 시, 채혈 시간을 24 시간 이상으로 정하여 채혈 실험을 진행하는 경우 사료 급여를 필수로 요구하는 특성으로 인해 약물 투여 후 4 시간 후에 사료를 급여하였다. 이에 따라, 프레탈정은 약물 투여 후 3 시간 후 및 6 시간 후에 채혈한 혈액 내 실로스타졸 농도가 유의적인 차이를 나타내는 것을 통해, 사료 급여에 의해 계면 활성제에 의한 계면 형성이 유발되면서 약물의 흡수율이 증가하였음을 확인하였다. 반면, 본 발명에서 제조한 실로스타졸 HME 정제의 경우, 사료 급여 전후와 관계 없이 약물 투여 이후 빠르게 Cmax가 나타나며 식후 흡수정도가 유의적으로 증가하지 않는 것으로 확인하였다. 즉, 프레탈정의 경우 약물을 투여한다고 하더라도 식사를 하지 않는다면 현저히 낮은 수준의 AUC 값을 나타낼 것으로 예측할 수 있다.As a result, as shown in FIG. 9, it was confirmed that the drug absorption kinetics level of the HME tablet (triangled dotted line) prepared in the present invention is higher than that of the pretal tablet (square solid line) used as a control. In the case of the rat experiment, when the blood collection experiment was conducted by setting the blood collection time to 24 hours or more, the feed was fed 4 hours after the drug administration due to the characteristic of requiring food feeding. Accordingly, pretal tablets show a significant difference in the level of cilostazol in the blood collected after 3 hours and 6 hours after drug administration, and the absorption rate of the drug is caused by the formation of the interface by the surfactant by feeding the feed. It was confirmed that it increased. On the other hand, in the case of cilostazol HME tablets prepared in the present invention, it was confirmed that Cmax appears rapidly after drug administration regardless of before and after feeding, and that the degree of absorption after eating does not increase significantly. That is, it can be predicted that even if the drug is administered, the pretal tablet will exhibit a significantly lower level of AUC if not eating.
또한, 도 10에서 나타난 바와 같이 프레탈정을 투여한 대조군 랫트(도 10: rat1, rat2 및 rat3)의 경우, 동량을 투여하였음에도 불구하고 개체에 따른 흡수율의 개인차가 매우 큰 것으로 나타나는 것으로 확인하였다. Rat1 대조군의 경우, Cmax 값은 실로스타졸 투여 12 시간 후에 2120.22 ng/ml로 나타났으며, Rat3 대조군에서는 실로스타졸 투여 9 시간 후에 566.76 ng/ml로 나타나, Rat1에 비해 Rat3은 Cmax 값이 26.73% 수준 만을 나타내는 것으로 확인하여, 개체 간 흡수율 수준에서 유의성을 나타내지 않았다. 이에 비해, 본 발명의 HME 정제를 투여한 실험군 랫트(도 10: rat4, rat5 및 rat6)에서는 흡수율 양상이 각 개체간 유사하게 나타났다. 3 마리의 실험군 모두 Cmax 값은 실로스타졸 투여 이후에 2 시간 이내에 나타나는 것으로 나타났으며, 개체간 차이 역시 2 배 이하로 나타나 대조군인 프레탈정과 대조적인 양상을 나타내는 것으로 확인하였다. 프레탈정을 투여한 대조군에서 개인차가 나타나는 것은, 같은 고지방 식이에서도 위장 관계의 계면활성제 농도가 개체간 최대 5 배까지 차이가 나는 것으로부터 비롯된 것으로 유추할 수 있다. 이에 비해, 본 발명의 실로스타졸 HME 정제는, 지질이 입자를 감싼 형태로 투여되기 때문에 종래 기능성을 갖추지 않은 정제에 비해 계면활성제의 분비를 균일하게 유도할 수 있어, 식사 여부와 관계없이 빠른 흡수율을 나타내면서도 개체간 유의적인 차이를 나타내지 않고 일관된 흡수율을 나타낼 수 있는 것으로 확인하였다.In addition, as shown in FIG. 10, in the case of the control rats administered with pretal tablets (FIG. 10: rat1, rat2, and rat3), it was confirmed that the individual difference in absorption rate according to the individual appeared to be very large despite the same amount being administered. In the case of the Rat1 control group, the Cmax value was 2120.22 ng / ml after 12 hours of cilostazol administration, and in the Rat3 control group, the Cmax value was 26.73 compared to Rat1, compared to Rat1. It was confirmed that only the% level was shown, and there was no significance in the level of inter-individual absorption. On the other hand, in the experimental group rats administered with the HME tablets of the present invention (Fig. 10: rat4, rat5 and rat6), the absorption rate pattern was similar between each individual. In all three experimental groups, the Cmax value was found to appear within 2 hours after administration of cilostazol, and it was confirmed that the difference between individuals was also less than 2 times, indicating a contrast with the control pretal tablet. It can be inferred that the individual differences in the control group administered with pretal tablets were due to differences in the concentration of surfactants in the gastrointestinal system up to 5 times between individuals even in the same high fat diet. On the other hand, the cilostazol HME tablet of the present invention can induce the secretion of surfactants more uniformly than tablets without conventional functionality because the lipid is administered in a form surrounding the particles, so that the absorption rate is fast regardless of whether or not it is eaten. It was confirmed that it was possible to show a consistent absorption rate without showing a significant difference between individuals.
시험관 내 및 생체 내 수준의 분석 결과 간 유의성 평가(IVIVC 분석)Evaluation of significance between in vitro and in vivo levels of analysis (IVIVC analysis)
본 발명에서 제조한 실로스타졸 HME 정제에 대하여, 시험관 내 단계에서 용출 실험을 수행한 결과가 생체 내 단계에서 흡수율을 확인한 결과가 유의적인 관계를 나타낼 수 있는지 확인하기 위해, 실로스타졸 HME 정제를 0.5%, 0.3% 및 0.1% SLS 용출액에서 각각 용출실험한 결과를 상기 [실시예 4]의 랫트 내 흡수율과 비교하여 IVIVC 분석을 수행하였다. For the cilostazol HME tablets prepared in the present invention, cilostazol HME tablets were used to confirm that the results of dissolution experiments in an in vitro step can indicate a significant relationship between the results of the absorption rate in vivo step. IVIVC analysis was performed by comparing the results of elution experiments with 0.5%, 0.3%, and 0.1% SLS eluate, respectively, to the absorption rate in the rat of [Example 4].
그 결과, 도 11 및 하기 [표 4]에서 나타난 바와 같이 SLS 용출액의 농도에 따라 실로스타졸의 용출 정도의 차이가 나타나는 것을 확인하였다. 먼저, 0.5% SLS 용출액에서 진행된 용출시험은 생체 내 실험결과에 비해 현저하게 고평가 된 것으로 확인할 수 있었으며(도 11a), 구체적으로 Cmax의 오차는 약 10 배 이상으로 차이를 나타냈으며, AUC 역시 약 18 배의 차이를 나타내었다(표 4). 즉, 0.5% SLS 용출액에서 진행하는 용출시험으로는 실로스타졸 정제의 가용성을 평가하기 적합하지 않은 것으로 확인하였다. 또한, 0.3% SLS 용출액에서 진행된 용출시험(도 11b)에서도 0.5% SLS 용출액에서 진행하는 용출시험과 유사한 수준의 오차 범위를 가지는 것으로 확인하였다. 즉, 이를 통해 0.5% SLS 용출액 또는 0.3% SLS 용출액에서 진행하는 용출시험은 모두 생체 내에서 실제 나타나는 흡수율을 예측할 수 없으며, 이에 제제의 가용화 효과 및 약물의 실제 PK를 예측 계산할 수 없음을 확인하였다.As a result, as shown in FIG. 11 and Table 4 below, it was confirmed that a difference in the degree of elution of cilostazol appears depending on the concentration of the SLS eluate. First, it was confirmed that the elution test conducted in 0.5% SLS eluate was significantly higher than the in vivo experiment results (FIG. 11A), specifically, the error of Cmax was about 10 times or more, and the AUC was also about 18 The fold difference was shown (Table 4). That is, it was confirmed that the dissolution test conducted in 0.5% SLS eluate was not suitable to evaluate the solubility of cilostazol tablets. In addition, it was confirmed that the dissolution test performed in the 0.3% SLS eluate (FIG. 11B) had a similar level of error as the dissolution test conducted in the 0.5% SLS eluate. That is, it was confirmed that the elution test proceeding from the 0.5% SLS eluate or the 0.3% SLS eluate through this could not predict the actual absorption rate in vivo, and thus the solubilization effect of the formulation and the actual PK of the drug could not be predicted.
이에 비해, 0.1% SLS 용출액에서 용출 시험을 수행한 결과를 이용해 IVIVC 분석하였을 때(도 11c), 실제 생체 내 실험 결과와 유사한 수준을 나타내는 것으로 확인하였다. 하기 [표 4]에서 나타난 바와 같이, 0.1% SLS 용출액에서 용출 시험을 수행하였을 때의 Cmax 값은 다른 두 경우에 비해 오차 수준이 약 50 배 감소한 것으로 확인하였다.On the other hand, when IVIVC analysis was performed using the results of the dissolution test in 0.1% SLS eluate (FIG. 11C), it was confirmed that it exhibits a level similar to the actual in vivo experiment result. As shown in [Table 4], the Cmax value when the dissolution test was performed in 0.1% SLS eluate was confirmed to be about 50 times less error level than the other two cases.
종래 실로스타졸의 용출 시험에 있어서, 약전에서 기재된 용출액 기준으로 0.3% SLS 용출액이 제시되고 있다. 그러나 가용화 효과를 증가시키고자 하는 목적으로 지질 기반의 비타민 E-유도체를 포함하는 실로스타졸 HME 정제의 경우, in vitro 연구 단계에서는 0.1% SLS 용액에서 실제 in vivo의 가용화 효과 및 생체 이용률을 예측할 수 있는 것으로 확인하였다.In the conventional dissolution test of cilostazol, 0.3% SLS eluate is proposed based on the eluate described in the Pharmacopoeia. However, for the purpose of increasing the solubilization effect, in the case of cilostazol HME tablets containing a lipid-based vitamin E-derivative, the in vitro study step can predict the actual in vivo solubilization effect and bioavailability in 0.1% SLS solution. Confirmed.
Claims (11)
b) 지질 기반의 유도체를 30 내지 40 중량%로 포함하며;
c) 결합제를 10 내지 30 중량%로 포함하고; 및
d) 가용화제를 1 내지 10 중량%로 포함하고,
상기 지질 기반의 유도체는 비타민 E 유도체이며, 상기 결합제는 콜리돈(Kollidone)이고, 상기 가용화제는 크레모퍼(Cremophor)인, 약제학적 조성물.
a) 30 to 50% by weight of active agent of cilostazol;
b) 30 to 40% by weight of lipid-based derivatives;
c) 10 to 30% by weight of a binder; And
d) 1 to 10% by weight of a solubilizing agent,
The lipid-based derivative is a vitamin E derivative, the binder is collidone (Kollidone), the solubilizing agent is a Cremophor (Cremophor), pharmaceutical composition.
The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the pharmaceutical composition is an oral preparation.
ii) 상기 단계 i)에서 압출기에 주입한 혼합물을 고온 용융 압출하는 단계; 및
iii) 상기 단계 ii)에서 고온 용융 압출된 정제를 수득하는 단계;를 포함하고, 상기 지질 기반의 유도체는 비타민 E 유도체이며, 상기 결합제는 콜리돈(Kollidone)이고, 상기 가용화제는 크레모퍼(Cremophor)인, 약제학적 조성물의 제조 방법.
i) 30 to 50% by weight of the active agent of cilostazol; 30 to 40% by weight of lipid-based derivatives; 10 to 30% by weight of the binder; And mixing the solubilizer at 1 to 10% by weight and injecting it into the extruder;
ii) hot melt extrusion of the mixture injected into the extruder in step i); And
iii) obtaining a hot melt-extruded tablet in step ii), wherein the lipid-based derivative is a vitamin E derivative, the binder is collidone, and the solubilizer is a cremophor. ), A method of preparing a pharmaceutical composition.
The method of claim 6, wherein the hot melt extrusion of step ii) is performed at a temperature of 100 ° C to 250 ° C.
ii) 상기 단계 i)에서 확인한 변수가 담즙산염(Bile salt solubilization ratio)일 때, 상기 난용성 약물과 지질 기반 유도체를 혼합하여 고온 용융 압출하는 단계; 및
iii) 상기 단계 ii)에서 고온 용융 압출된 정제를 수득하는 단계;를 포함하고,
상기 난용성 약물은 실로스타졸(cilostazol)의 활성 제제이고,
상기 지질 기반 유도체는 비타민 E 유도체이며,
상기 단계 ii)의 혼합은 난용성 약물 및 지질 기반 유도체를 0.5 내지 2 : 1(w:w)의 비율로 혼합하는, 난용성 약물의 정제 제조 방법.i) performing a parameter sensitivity analysis (PSA) on poorly soluble drugs to identify variables in which the body drug concentration index (AUC) increases exponentially;
ii) when the variable identified in step i) is a bile salt solubilization ratio, mixing the poorly soluble drug and a lipid-based derivative to hot melt extrusion; And
iii) obtaining a hot melt extruded tablet in step ii);
The poorly soluble drug is an active agent of cilostazol,
The lipid-based derivative is a vitamin E derivative,
The mixing of step ii) is a poorly soluble drug and a lipid-based derivative is mixed at a ratio of 0.5 to 2: 1 (w: w), Method for the manufacture of tablets of poorly soluble drugs.
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