KR102092821B1 - 뇌대사체를 이용한 대사 장애의 진단 또는 예후 예측 방법 - Google Patents

뇌대사체를 이용한 대사 장애의 진단 또는 예후 예측 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 대사 장애의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 및 본 발명의 바이오마커를 이용한 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법에 관한 것으로, 구체적으로 정상개체에 비해 뇌조직에서 양적 수준이 증가 또는 감소하는 뇌대사체를 이용하여 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공할 수 있다.

Description

뇌대사체를 이용한 대사 장애의 진단 또는 예후 예측 방법{Method for diagnosis and prognosis prediction of metabolic disease using brain metabolites}
본 발명은 대사 장애의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 및 상기 바이오마커를 이용한 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
대사 장애(metabolic disease)는 우리 몸의 각 기관의 신진대사가 원활하지 못하기 때문에 나타나는 질병으로서, 생체 내 당질, 지질, 단백질, 비타민, 미네랄, 수분 등의 불균형에 의한 물질대사 장애로 발생하는 질환의 총칭이며, 특히 성인병의 경우 99% 이상이 면역력 약화와 영양공급 결여로 발생 되는 대사질환이다. 대부분의 성인병의 경우 잘못된 음식물 섭취에 의한 영양의 불균형 또는 운동부족 등으로 인하여 야기되어진다. 대표적인 대사 장애로는 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당증, 인슐린 내성증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등이 있다. 이러한 대사 장애로 인하여 지방이 몸에 축적되는 경우, 혈액 내 포도당을 간이나 근육에 보내는 호르몬인 인슐린이 제대로 생성되지 않거나 기능이 저하되는 인슐린 저항성이 발생하고, 이로 인하여 혈당 증가 및 동맥경화가 유발되어 성인병이 발생하게 되는 원인이 된다. 대사 장애는 증상이 발현하기 전 조기에 진단하는 것이 중요하며, 주로 유전학적, 생화학적 진단법이 이용되고 있다.
세계 바이오마커 시장은 바이오마커의 발견, 임상시험 및 분자진단 적용으로 세분화 되며, 시장의 매출규모는 전임상 및 임상 연구의 유전체, 단백질체, 대사체 바이오마커를 포함한다. 현재까지는 유전체에 집중되어 있고, 제품화된 경우도 많지만, 앞으로는 바이오의약품의 성장과 함께 유전체보다는 단백질체를 기반으로 하는 바이오마커 시장의 규모가 크게 증가할 것으로 예상되고 있으며, 이에 질병을 예측할 수 있는 대사체학(metabolomics)을 기반으로 한 바이오마커 시장도 매우 빠르게 성장할 것으로 예상된다. 오믹스(omics) 기술의 급속한 발전을 기반으로 대사 장애에 의한 대사체 프로파일링이 가능해졌다. 체계적인 시스템을 통하여 확보된 대사체 기반 데이터베이스는 예측적 분자지표의 발굴에 핵심적인 원천기술로서 평가받으며 향후 국내 신약개발사업의 경쟁력 확보와 기술발전에 필수적인 역할을 담당할 것이다. 따라서 에너지 대사 스트레스 환경에 의하여 유도되는 뇌대사물질들에 대한 데이터베이스를 구축하고 이를 통해 대사 장애와 관련된 바이오마커를 발굴할 수 있다면, 대사 장애 관련 연구 및 치료 분야에 크게 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명의 목적은 대사 장애의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물 및 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 바이오마커를 이용한 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체의 정량용 제제를 포함하는 대사 장애의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공한다:
오프탈메이트(ophthalmate);
13-하이드록시옥타데카디에논산/9-하이드록시옥타데카디에논산(13-HODE/9-HODE);
12-하이드록시에이코사테트라엔산(12-HETE);
파라-크레솔 황산염(p-cresol sulfate);
이소류신(Isoleucine);
발린(valine);
알파-하이드록실 이소발레레이트(alpha-hydroxyl isovalerate);
티그릴 카니틴(tiglyl carnitine);
이소부티릴 카니틴 (isobutyryl carnitine);
라이신(lysine);
3-유레이도프로피오네이트(3-ureidopropionate);
2-아미노아디페이트(2-aminoadipate);
트레오닌(threonine);
세린(serine);
N-아세틸 아스파라긴(N-acetyl asparagine);
호모시트룰린(homocirulline);
N-델타 아세틸오르니틴(N-delta acetylornithine);
페놀 황산염(phenol sulfate);
인돌 프로피오네이트(indole propionate);
4-구아니디노부타노에이트(4-guanidinobutanoate);
5-아미노발레레이트(5-aminovalerate);
피리독세이트(pyridoxate);
히퓨레이트(hippurate);
N-아세틸 아르기닌(N-acetyl arginine); 및
아르기닌(arginine).
또한, 본 발명은 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체의 정량용 제제 또는 정량 분석 장치를 포함하는 대사 장애의 진단 또는 예후 예측용 키트를 제공한다:
오프탈메이트(ophthalmate);
13-하이드록시옥타데카디에논산/9-하이드록시옥타데카디에논산(13-HODE/9-HODE);
12-하이드록시에이코사테트라엔산(12-HETE);
파라-크레솔 황산염(p-cresol sulfate);
이소류신(Isoleucine);
발린(valine);
알파-하이드록실 이소발레레이트(alpha-hydroxyl isovalerate);
티그릴 카니틴(tiglyl carnitine);
이소부티릴 카니틴 (isobutyryl carnitine);
라이신(lysine);
3-유레이도프로피오네이트(3-ureidopropionate);
2-아미노아디페이트(2-aminoadipate);
트레오닌(threonine);
세린(serine);
N-아세틸 아스파라긴(N-acetyl asparagine);
호모시트룰린(homocirulline);
N-델타 아세틸오르니틴(N-delta acetylornithine);
페놀 황산염(phenol sulfate);
인돌 프로피오네이트(indole propionate);
4-구아니디노부타노에이트(4-guanidinobutanoate);
5-아미노발레레이트(5-aminovalerate);
피리독세이트(pyridoxate);
히퓨레이트(hippurate);
N-아세틸 아르기닌(N-acetyl arginine); 및
아르기닌(arginine).
또한, 본 발명은 1)피검체로부터 분리된 시료에서 바이오마커의 존재 및 양을 결정하는 단계; 및 2) 상기 단계 1)의 바이오마커의 양을 정상 개체의 양과 비교하는 단계를 포함하는 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법으로서,상기 바이오마커는 오프탈메이트(ophthalmate); 13-하이드록시옥타데카디에논산/9-하이드록시옥타데카디에논산(13-HODE/9-HODE); 12-하이드록시에이코사테트라엔산(12-HETE); 파라-크레솔 황산염(p-cresol sulfate); 이소류신(Isoleucine); 발린(valine); 알파-하이드록실 이소발레레이트(alpha-hydroxyl isovalerate); 티그릴 카니틴(tiglyl carnitine); 이소부티릴 카니틴 (isobutyryl carnitine); 라이신(lysine); 3-유레이도프로피오네이트(3-ureidopropionate); 2-아미노아디페이트(2-aminoadipate); 트레오닌(threonine); 세린(serine); N-아세틸 아스파라긴(N-acetyl asparagine); 호모시트룰린(homocirulline); N-델타 아세틸오르니틴(N-delta acetylornithine); 페놀 황산염(phenol sulfate); 인돌 프로피오네이트(indole propionate); 4-구아니디노부타노에이트(4-guanidinobutanoate); 5-아미노발레레이트(5-aminovalerate); 피리독세이트(pyridoxate); 히퓨레이트(hippurate); N-아세틸 아르기닌(N-acetyl arginine); 및 아르기닌(arginine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체인, 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명은 대사 장애의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 및 본 발명의 바이오마커를 이용한 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법에 관한 것으로, 구체적으로 정상개체에 비해 뇌조직에서 양적 수준이 증가 또는 감소하는 뇌대사체를 이용하여 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공할 수 있다.
도 1은 단기 고지방식이 스트레스가 유발된 마우스모델, 이를 이용한 연구 방법 및 분석 방법의 개요를 나타낸 것이다.
도 2는 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 2-하이드록시부티레이트(2-hydroxybutyrate)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 3은 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 오프탈메이트(ophthalmate)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 4는 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 13-하이드록시옥타데카디에논산/9-하이드록시옥타데카디에논산(13-HODE/9-HODE)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 5는 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 12-하이드록시에이코사테트라엔산(12-HETE)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 6은 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 파라-크레솔 황산염(p-cresol sulfate)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 7은 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 이소류신(Isoleucine)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 8은 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 발린(valine)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 9는 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 알파-하이드록실 이소발레레이트(alpha-hydroxyl isovalerate)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 10은 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 티그릴 카니틴(tiglyl carnitine)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 11은 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 이소부티릴 카니틴 (isobutyryl carnitine)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 12는 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 라이신(lysine)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 13은 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 3-유레이도프로피오네이트(3-ureidopropionate)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 14는 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 2-아미노아디페이트(2-aminoadipate)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 15는 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 트레오닌(threonine)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 16은 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 세린(serine)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 17은 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 N-아세틸 아스파라긴(N-acetyl asparagine)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 18은 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 호모시트룰린(homocirulline)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 19는 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 N-델타 아세틸오르니틴(N-delta acetylornithine)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 20은 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 페놀 황산염(phenol sulfate)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 21은 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 인돌 프로피오네이트(indole propionate)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 22는 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 4-구아니디노부타노에이트(4-guanidinobutanoate)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 23은 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 5-아미노발레레이트(5-aminovalerate)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 24는 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 피리독세이트(pyridoxate)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 25는 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 히퓨레이트(hippurate)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 26은 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 N-아세틸 아르기닌(N-acetyl arginine)의 분석결과를 나타낸 도이다.
도 27은 대조군과 고지방식이 실험군의 대사체 아르기닌(arginine)의 분석결과를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체의 정량용 제제를 포함하는 대사 장애의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공한다:
오프탈메이트(ophthalmate);
13-하이드록시옥타데카디에논산/9-하이드록시옥타데카디에논산(13-HODE/9-HODE);
12-하이드록시에이코사테트라엔산(12-HETE);
파라-크레솔 황산염(p-cresol sulfate);
이소류신(Isoleucine);
발린(valine);
알파-하이드록실 이소발레레이트(alpha-hydroxyl isovalerate);
티그릴 카니틴(tiglyl carnitine);
이소부티릴 카니틴 (isobutyryl carnitine);
라이신(lysine);
3-유레이도프로피오네이트(3-ureidopropionate);
2-아미노아디페이트(2-aminoadipate);
트레오닌(threonine);
세린(serine);
N-아세틸 아스파라긴(N-acetyl asparagine);
호모시트룰린(homocirulline);
N-델타 아세틸오르니틴(N-delta acetylornithine);
페놀 황산염(phenol sulfate);
인돌 프로피오네이트(indole propionate);
4-구아니디노부타노에이트(4-guanidinobutanoate);
5-아미노발레레이트(5-aminovalerate);
피리독세이트(pyridoxate);
히퓨레이트(hippurate);
N-아세틸 아르기닌(N-acetyl arginine); 및
아르기닌(arginine).
상기 대사체의 정량용 제제는 대사체의 양을 측정할 수 있다고 알려진 물질이면 모두 포함될 수 있다.
상기 바이오마커 조성물은 검출시약을 더 포함할 수 있다. 상기 검출시약은 발색효소, 형광물질, 방사성 동위원소 또는 콜로이드 등의 검출체로 표지된 접합체일 수 있다. 발색효소는 퍼록시다제, 알칼라인 포스파타제 또는 산성 포스파타제일 수 있고, 형광물질은 플루오레신카복실산(FCA), 플루오레신 이소티오시아네이트(FITC), 플루오레신 티오우레아(FTH), 7-아세톡시쿠마린-3-일, 플루오레신-5-일, 플루오레신-6-일, 2',7'-디클로로플루오레신-5-일, 2',7'-디클로로플루오레신-6-일, 디하이드로 테트라메틸로사민-4-일, 테트라메틸로다민-5-일, 테트라메틸로다민-6-일, 4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-에틸 또는 4,4-디플루오로-5,7-디페닐-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-에틸, Cy3, Cy5, 폴리 L-라이신-플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 로다민-B-이소티오시아네이트(RITC), PE(Phycoerythrin) 또는 로다민일 수 있다.
상기 검출시약은 추가로 상기 검출시약에 특이적으로 결합할 수 있는 리간드를 포함할 수 있다. 상기 리간드는 발색효소, 형광물질, 방사성 동위원소 또는 콜로이드 등의 검출체로 표지된 접합체, 및 스트렙타비딘 또는 아비딘이 처리된 리간드일 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 서술한 바와 같은 검출시약 외에도 이들의 구조를 안정하게 유지시키는 증류수 또는 완충액을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 바이오마커 조성물을 사용하여 대사 장애를 진단하는 경우, 상기 대사체 중 오프탈메이트(ophthalmate); 13-하이드록시옥타데카디에논산/9-하이드록시옥타데카디에논산(13-HODE/9-HODE); 12-하이드록시에이코사테트라엔산(12-HETE); 파라-크레솔 황산염(p-cresol sulfate); 이소류신(Isoleucine); 발린(valine); 알파-하이드록실 이소발레레이트(alpha-hydroxyl isovalerate); 티그릴 카니틴(tiglyl carnitine); 이소부티릴 카니틴 (isobutyryl carnitine); 라이신(lysine); 3-유레이도프로피오네이트(3-ureidopropionate); 2-아미노아디페이트(2-aminoadipate); 트레오닌(threonine); 세린(serine); N-아세틸 아스파라긴(N-acetyl asparagine); 및 호모시트룰린(homocirulline)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 대사체의 양이 정상 개체에 비해 증가하는 경우, 대사 장애로 판정할 수 있다. 또한, 상기 대사체 중 N-델타 아세틸오르니틴(N-delta acetylornithine); 페놀 황산염(phenol sulfate); 인돌 프로피오네이트(indole propionate); 4-구아니디노부타노에이트(4-guanidinobutanoate); 5-아미노발레레이트(5-aminovalerate); 피리독세이트(pyridoxate); 히퓨레이트(hippurate); N-아세틸 아르기닌(N-acetyl arginine); 및 아르기닌(arginine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체의 양이 정상 개체에 비해 감소하는 경우, 대사 장애로 판정할 수 있다.
상기 대사 장애는 고지방식이에 의해 유발되는 장애일 수 있으며, 구체적으로 비만 또는 제2형 당뇨일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체의 정량용 제제 또는 정량 분석 장치를 포함하는 대사 장애의 진단 또는 예후 예측용 키트를 제공한다:
상기 키트에 포함되는 대사체의 정량용 제제는 대사체의 양을 측정할 수 있다고 알려진 물질이면 모두 포함될 수 있다. 한편, 상기 정량 분석 장치는 핵자기공명분광기, 액상 크로마토그래피, 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC), 초고해상 액상 크로마토그래피(UPLC), 자외선분광기, 적외선분광기, 형광분광기, ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 및 질량분석기로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 정량 분석 장치는 초고해상 액상 크로마토그래피/질량분석기(UPLC/MS)일 수 있다.
본 발명에 따른 키트를 사용하여 대사 장애를 진단하는 경우, 상기 대사체 중 오프탈메이트(ophthalmate); 13-하이드록시옥타데카디에논산/9-하이드록시옥타데카디에논산(13-HODE/9-HODE); 12-하이드록시에이코사테트라엔산(12-HETE); 파라-크레솔 황산염(p-cresol sulfate); 이소류신(Isoleucine); 발린(valine); 알파-하이드록실 이소발레레이트(alpha-hydroxyl isovalerate); 티그릴 카니틴(tiglyl carnitine); 이소부티릴 카니틴 (isobutyryl carnitine); 라이신(lysine); 3-유레이도프로피오네이트(3-ureidopropionate); 2-아미노아디페이트(2-aminoadipate); 트레오닌(threonine); 세린(serine); N-아세틸 아스파라긴(N-acetyl asparagine); 및 호모시트룰린(homocirulline)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 대사체의 양이 정상 개체에 비해 증가하는 경우, 대사 장애로 판정할 수 있다. 또한, 상기 대사체 중 N-델타 아세틸오르니틴(N-delta acetylornithine); 페놀 황산염(phenol sulfate); 인돌 프로피오네이트(indole propionate); 4-구아니디노부타노에이트(4-guanidinobutanoate); 5-아미노발레레이트(5-aminovalerate); 피리독세이트(pyridoxate); 히퓨레이트(hippurate); N-아세틸 아르기닌(N-acetyl arginine); 및 아르기닌(arginine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체의 양이 정상 개체에 비해 감소하는 경우, 대사 장애로 판정할 수 있다.
또한, 본 발명은 1) 피검체로부터 분리된 시료에서 바이오마커의 존재 및 양을 결정하는 단계; 및 2) 상기 단계 1)의 바이오마커의 양을 정상 개체의 양과 비교하는 단계를 포함하는 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법으로서, 상기 바이오마커는 오프탈메이트(ophthalmate); 13-하이드록시옥타데카디에논산/9-하이드록시옥타데카디에논산(13-HODE/9-HODE); 12-하이드록시에이코사테트라엔산(12-HETE); 파라-크레솔 황산염(p-cresol sulfate); 이소류신(Isoleucine); 발린(valine); 알파-하이드록실 이소발레레이트(alpha-hydroxyl isovalerate); 티그릴 카니틴(tiglyl carnitine); 이소부티릴 카니틴 (isobutyryl carnitine); 라이신(lysine); 3-유레이도프로피오네이트(3-ureidopropionate); 2-아미노아디페이트(2-aminoadipate); 트레오닌(threonine); 세린(serine); N-아세틸 아스파라긴(N-acetyl asparagine); 호모시트룰린(homocirulline); N-델타 아세틸오르니틴(N-delta acetylornithine); 페놀 황산염(phenol sulfate); 인돌 프로피오네이트(indole propionate); 4-구아니디노부타노에이트(4-guanidinobutanoate); 5-아미노발레레이트(5-aminovalerate); 피리독세이트(pyridoxate); 히퓨레이트(hippurate); N-아세틸 아르기닌(N-acetyl arginine); 및 아르기닌(arginine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체인, 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법은 피검체로부터 분리된 시료에서 바이오마커의 존재 및 양을 결정하는 단계를 제공한다.
상기 시료는 대사 장애에 의해 바이오마커의 양이 변화할 수 있는 시료라면 어느 것이든 사용될 수 있다. 구체적으로, 상기 시료는 소변, 혈액, 혈청, 혈장, 뇌척수액 또는 뇌조직일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 시료는 뇌조직일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 바이오마커의 측정은 시료에 포함된 대사체, 구체적으로 대사체의 양을 측정할 수 있다고 공지된 모든 방법을 통해 수행될 수 있다. 상기 바이오마커의 존재 및 양은 핵자기공명분광기, 액상 크로마토그래피, 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC), 초고해상 액상 크로마토그래피(UPLC), 자외선분광기, 적외선분광기, 형광분광기, ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 및 질량분석기로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 장치로 측정될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 바이오마커는 초고해상 액상 크로마토그래피/질량분석기(UPLC/MS)를 이용하여 측정될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법은 바이오마커의 양을 정상 개체의 양과 비교하는 단계를 제공한다. 상기 단계에서, 상기 바이오마커 오프탈메이트(ophthalmate); 13-하이드록시옥타데카디에논산/9-하이드록시옥타데카디에논산(13-HODE/9-HODE); 12-하이드록시에이코사테트라엔산(12-HETE); 파라-크레솔 황산염(p-cresol sulfate); 이소류신(Isoleucine); 발린(valine); 알파-하이드록실 이소발레레이트(alpha-hydroxyl isovalerate); 티그릴 카니틴(tiglyl carnitine); 이소부티릴 카니틴 (isobutyryl carnitine); 라이신(lysine); 3-유레이도프로피오네이트(3-ureidopropionate); 2-아미노아디페이트(2-aminoadipate); 트레오닌(threonine); 세린(serine); N-아세틸 아스파라긴(N-acetyl asparagine); 및 호모시트룰린(homocirulline)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 양이 정상 개체에 비해 증가하는 경우, 상기 피검체를 대사 장애로 판정할 수 있다. 또한, 상기 단계에서, 상기 바이오마커 N-델타 아세틸오르니틴(N-delta acetylornithine); 페놀 황산염(phenol sulfate); 인돌 프로피오네이트(indole propionate); 4-구아니디노부타노에이트(4-guanidinobutanoate); 5-아미노발레레이트(5-aminovalerate); 피리독세이트(pyridoxate); 히퓨레이트(hippurate); N-아세틸 아르기닌(N-acetyl arginine); 및 아르기닌(arginine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 양이 정상 개체에 비해 감소하는 경우, 상기 피검체를 대사 장애로 판정할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 마우스에 고지방식이를 섭취하게 하여 에너지 대사성 스트레스를 가한 동물모델을 제작하고, 마우스 동물모델의 뇌조직으로부터 뇌대사체를 분리하고 질량분석한 결과, 에너지 대사성 스트레스 조건 하에서 대조군에 비해 유의적으로 증가하는 17종의 대사체 및 대조군에 비해 유의적으로 감소하는 9종의 대사체들을 확인하였다(표 1, 표 2 및 도 2 내지 도 27 참조).
따라서, 상기 에너지 대사성 스트레스가 유도된 동물모델에서 분리한 대사체는 대사 장애의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커로서 활용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 단기 고지방식이 에너지 대사성 스트레스 조건 및 동물모델로부터 뇌조직 샘플 준비
에너지 대사성 스트레스에 의해 특이적으로 변화하는 뇌대사체를 분석하기 위해, 마우스에 에너지 대사적 스트레스를 가한 후 뇌조직 샘플을 준비하였다.
구체적으로, 생명공학연구원 오창분원에서 C57BL/6 마우스를 10마리 구입하고, 5마리씩 나누어 열흘 동안 대조군은 13.5% 비율로 지방이 포함된 정상 지방 식이를 섭취하게 하고 에너지 대사성 스트레스 실험군은 60% 비율로 지방이 포함된 고지방 식이를 섭취하게 하였다. 그 후 외과수술방법을 통해 마우스의 전체 뇌를 꺼낸 다음, 후각신경구(olfactory bulb)와 소뇌를 제외한 나머지 뇌의 좌반구를 액체질소에 얼린 후, -80℃ 냉동고에 보관하였다.
< 실시예 2> 마우스 뇌대사체의 대사체학적 분석
대조군과 비교하여 에너지 대사성 스트레스에 의해 특이적으로 변화하는 뇌대사체를 분석하기 위해, 상기 실시예 1에서 준비한 뇌조직 샘플로부터 대사체를 분리하고 질량 분석을 수행하였다.
먼저, 실시예 1에서 준비한 뇌조직의 단백질을 제거하고 단백질에 결합한 대사체들을 해리시키기 위하여, 뇌조직을 2분간 메탄올로 침전시킨 후 원심분리를 하여 상등액을 수득하였다(Glen Mills GenoGrinder 2000). 수득한 상등액은 양성 이온 모드 전기 분무 이온화법을 이용한 UPLC-MS/MS(UPLC-MS/MS with positive ion mode electrospray ionization), 음성 이온 모드 전기 분무 이온화법을 이용한 UPLC-MS/MS(UPLC-MS/MS with positive ion mode electrospray ionization) 및 극성 플랫폼(음성 이온화)을 이용한 UPLC-MS/MS의 세 가지 방법으로 각각 분석하였다. UPLC-MS/MS 플랫폼은 Waters사의 ACQUITY UPLC 기기와 Thermo Scientific사의 열 전기 분무 이온화(heated electrospray ionization, HESI-II) 소스로 인터페이스된 Q-Exactive 고분해능 정밀 질량(high resolution/accurate mass, HR/AM) 분석기 및 35,000 질량 해상도(mass resolution)에서 작동하는 Orbitrap 질량 분석기를 사용하였다.
구체적으로, 수득한 상등액의 유기용매를 TurboVap®(Zymark)으로 제거하고, 액상 크로마토그래피를 거치는 샘플들은 질소 용기에서 12시간 동안 추가적으로 반응을 시켰다. 분석할 샘플을 건조한 다음, 산성 또는 염기성 용액을 이용하여 재구성하였다. 산성 용액으로 재구성한 샘플은 증류수, 메탄올 및 0.1% 포름산 용액으로 추출한 다음, C18 컬럼(Waters사의 UPLC BEH C18(2.1×100 mm, 1.7 ㎛))을 통과시켰다. 염기성 용액으로 재구성한 샘플은 증류수, 메탄올 및 6.5 mM 탄화수소암모늄(ammonium bicarbonate) 용액으로 추출하여 C18 컬럼을 통과시켰다. 음성분석모드를 위하여 HILIC 컬럼(Waters UPLC BEH Amide 2.1×150 mm, 1.7 ㎛)을 사용하였으며 증류수 및 10 mM 포름산암모늄(ammonium formate)을 첨가한 아세토니트릴(acetonitrile) 용액을 사용하였다. 질량분석은 80-1000 m/z에서 수행되었으며, 대사체 분석은 Metaboln(미국)에 의뢰하여 Laboratory Information Management System(LIMS)을 이용하여 수행하였다.
그 결과, 에너지 대사성 스트레스 조건 하에서 대조군에 비해 유의적으로 증가하는 대사체들을 하기 표 1, 감소하는 대사체들을 하기 표 2에 나타내었으며, 대조군과 비교하여 유의성 있게 증가 또는 감소하는 뇌대사체 분석 결과를 도 2 내지 27에 나타내었다. 대사체의 KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) 데이터베이스에 해당하는 ID를 KEGG ID로 표시하였으며, 이에 상응하는 인간 대사체를 HMDB(Human Metabolome Database)에서 검색하여 표시하였다.
대사경로 대사체명 검출방법 KEGG ID 인간대사체 ID
(HMDB)		 상대적 수준차이
(고지방식 섭취 실험군/대조군)
메티오닌 대사 2-하이드록시부티레이트
(2-hydroxybutyrate)		 LC/MS
극성모드		 C05984 HMDB00008 2.97
글루타치온 대사 오프탈메이트
(ophthalmate)		 LC/MS
양성모드		 HMDB05765 4
지방산 대사 13-하이드록시옥타데카디에논산/9-하이드록시옥타데카디에논산
(13-HODE/ 9-HODE)		 LC/MS
음성모드		 C00668 HMDB01401 1.41
지방산 대사 12-하이드록시에이코사테트라엔산
(12-HETE)		 LC/MS
음성모드		 C00352 HMDB06111 1.56
페닐알라닌 및 티로신 대사 파라-크레솔 황산염
(p-cresol sulfate)		 LC/MS
음성모드		 C01468 HMDB11635 4.91
아미노산 이소류신
(Isoleucine) 		LC/MS
양성모드		 C00407 HMDB00172 1.22
아미노산 발린
(valine)		 LC/MS
양성모드		 C00183 HMDB00883 1.57
류신, 아이소류신, 발린대사 알파-하이드록실 이소발레레이트
(alpha-hydroxyl isovalerate)		 LC/MS
극성모드		 HMDB00407 2.66
류신, 아이소류신, 발린대사 티그릴 카니틴 (tiglyl carnitine) LC/MS
양성모드		 HMDB02366 1.78
류신, 아이소류신, 발린대사 이소부티릴 카니틴
(isobutyryl carnitine) 		LC/MS
양성모드		 HMDB00736 1.77
아미노산 라이신 (lysine) LC/MS
극성모드		 C00047 HMDB00182 1.24
피리미딘 대사 3-유레이도프로피오네이트
(3-ureidopropionate)		 LC/MS
양성모드		 C02642 HMDB00026 5.14
라이신 대사 2-아미노아디페이트
(2-aminoadipate)		 LC/MS
극성모드		 C00956 HMDB00510 1.61
아미노산 트레오닌
(threonine)		 LC/MS
극성모드		 C00188 HMDB00167 1.81
아미노산 세린
(serine)		 LC/MS
양성모드		 C00065 HMDB00187 1.14
아스파르테이트 대사 N-아세틸 아스파라긴
(N-acetyl asparagine)		 LC/MS
양성모드		 HMDB06028 1.42
유레아 대사 호모시트룰린
(homocirulline)		 LC/MS
양성모드		 C02427 HMDB00679 5.07
(*통계 유의성 p < 0.05, 두 그룹 간 대사에 수준차이 1.0 이상인 경우임)
대사경로 대사체명 검출방법 KEGG ID 인간대사체 ID
(HMDB)		 상대적 수준차이
(고지방식 섭취 실험군/대조군)
유레아 대사 N-델타 아세틸오르니틴
(N-delta acetylornithine)		 LC/MS
양성모드		 0.1
페닐알라닌 및 티로신 대사 페놀 황산염
(phenol sulfate) 		LC/MS
음성모드		 C02180 HMDB60015 0.27
페닐알라닌 및 티로신 대사 인돌 프로피온산
(indole propionate)		 LC/MS
음성모드		 C02180 HMDB60015 0.52
구아니디노 대사 4-구아니디노부타노에이트
(4-guanidinobutanoate) 		LC/MS
양성모드		 C01035 HMDB03464 0.67
리신 대사 5-아미노발레레이트
(5-aminovalerate) 		LC/MS
양성모드		 C00431 HMDB03355 0.75
비타민 대사 피리독세이트
(pyridoxate) 		LC/MS
극성모드		 C00847 HMDB00017 0.33
벤조에이트 대사 히퓨레이트
(hippurate) 		LC/MS
음성모드		 C01586 HMDB00714 0.1
유레아 대사 N-아세틸 아르기닌
(N-acetyl arginine) 		LC/MS
양성모드		 C02562 HMDB04620 0.77
아미노산 아르기닌(arginine) LC/MS
극성모드		 C00062 HMDB00517 0.85
(*통계 유의성 p < 0.05, 두 그룹 간 대사에 수준차이 1.0 이하인 경우임)
에너지 대사장애와 인슐린 저항성과 상관관계가 보고된 바 있는 대사체로서 2-하이드록시부티르산의 증가가 관찰되었고 이는 본 발명에서 발굴한 대사 장애의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커의 유용성을 증명하는 예이다. 본 발명에서 확인된 유의성 있는 결과들은 다음과 같은 급성 고지방식이 스트레스에 의한 뇌 신호전달 및 대사적 반응의 변화를 시사한다.
에너지 대사성 스트레스 조건 하에서 특이적으로 증감하는 대사체들의 특징을 정리하면 다음과 같다. 첫째, 지방산의 산화가 증가함으로써 각종 산화 지방산 (13-수산화옥타데카다이에노익산/9-수산화옥타데카다이에노익산, 12-수산화에이코사테트라에노익산)의 증가가 유발되었고, 둘째, 아미노산 수준의 변화가 촉발되어 발린, 이소류신, 라이신 등의 증가 및 아르기닌의 특이적 감소가 검출되었다. 셋째, 장내 미생물 대사체인 파라-크레솔 황산염의 증가 및 페놀 항산염이 감소가 관찰되었으며, 넷째, 유레아 대사의 산물인 호모시트룰린의 증가가 관찰되었고, 다섯째, 아세틸 아미노산의 특이적 증감패턴이 검출되었다.
상기 결과로부터 에너지 대사성 스트레스 조건 하에서 대조군에 비해 총 17종의 대사체가 유의적으로 증가하였고, 9종의 대사체가 유의적으로 감소하였음을 확인하였다. 따라서, 본 발명에서 확인한 26종의 대사체를 에너지 대사장애의 진단 또는 예측용 바이오마커로 활용할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기의 대사체의 정량용 제제를 포함하는 대사 장애의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물로서:
    오프탈메이트(ophthalmate);
    13-하이드록시옥타데카디에논산/9-하이드록시옥타데카디에논산(13-HODE/9-HODE);
    12-하이드록시에이코사테트라엔산(12-HETE);
    파라-크레솔 황산염(p-cresol sulfate);
    이소류신(Isoleucine);
    발린(valine);
    알파-하이드록실 이소발레레이트(alpha-hydroxyl isovalerate);
    티그릴 카니틴(tiglyl carnitine);
    이소부티릴 카니틴 (isobutyryl carnitine);
    라이신(lysine);
    3-유레이도프로피오네이트(3-ureidopropionate);
    2-아미노아디페이트(2-aminoadipate);
    트레오닌(threonine);
    세린(serine);
    N-아세틸 아스파라긴(N-acetyl asparagine);
    호모시트룰린(homocirulline);
    N-델타 아세틸오르니틴(N-delta acetylornithine);
    페놀 황산염(phenol sulfate);
    인돌 프로피오네이트(indole propionate);
    4-구아니디노부타노에이트(4-guanidinobutanoate);
    5-아미노발레레이트(5-aminovalerate);
    피리독세이트(pyridoxate);
    히퓨레이트(hippurate);
    N-아세틸 아르기닌(N-acetyl arginine); 및
    아르기닌(arginine).
  2. 하기의 대사체의 정량용 제제 또는 정량 분석 장치를 포함하는 대사 장애의 진단 또는 예후 예측용 키트로서:
    오프탈메이트(ophthalmate);
    13-하이드록시옥타데카디에논산/9-하이드록시옥타데카디에논산(13-HODE/9-HODE);
    12-하이드록시에이코사테트라엔산(12-HETE);
    파라-크레솔 황산염(p-cresol sulfate);
    이소류신(Isoleucine);
    발린(valine);
    알파-하이드록실 이소발레레이트(alpha-hydroxyl isovalerate);
    티그릴 카니틴(tiglyl carnitine);
    이소부티릴 카니틴 (isobutyryl carnitine);
    라이신(lysine);
    3-유레이도프로피오네이트(3-ureidopropionate);
    2-아미노아디페이트(2-aminoadipate);
    트레오닌(threonine);
    세린(serine);
    N-아세틸 아스파라긴(N-acetyl asparagine);
    호모시트룰린(homocirulline);
    N-델타 아세틸오르니틴(N-delta acetylornithine);
    페놀 황산염(phenol sulfate);
    인돌 프로피오네이트(indole propionate);
    4-구아니디노부타노에이트(4-guanidinobutanoate);
    5-아미노발레레이트(5-aminovalerate);
    피리독세이트(pyridoxate);
    히퓨레이트(hippurate);
    N-아세틸 아르기닌(N-acetyl arginine); 및
    아르기닌(arginine).
  3. 제2항에 있어서, 상기 정량 분석 장치는 핵자기공명분광기, 액상 크로마토그래피, 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC), 초고해상 액상 크로마토그래피(UPLC), 자외선분광기, 적외선분광기, 형광분광기, ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 및 질량분석기로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 대사 장애의 진단 또는 예후 예측용 키트.
  4. 1)피검체로부터 분리된 시료에서 바이오마커의 존재 및 양을 결정하는 단계; 및
    2) 상기 단계 1)의 바이오마커의 양을 정상 개체의 양과 비교하는 단계를 포함하는 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법으로서,
    상기 바이오마커는 오프탈메이트(ophthalmate); 13-하이드록시옥타데카디에논산/9-하이드록시옥타데카디에논산(13-HODE/9-HODE); 12-하이드록시에이코사테트라엔산(12-HETE); 파라-크레솔 황산염(p-cresol sulfate); 이소류신(Isoleucine); 발린(valine); 알파-하이드록실 이소발레레이트(alpha-hydroxyl isovalerate); 티그릴 카니틴(tiglyl carnitine); 이소부티릴 카니틴 (isobutyryl carnitine); 라이신(lysine); 3-유레이도프로피오네이트(3-ureidopropionate); 2-아미노아디페이트(2-aminoadipate); 트레오닌(threonine); 세린(serine); N-아세틸 아스파라긴(N-acetyl asparagine); 호모시트룰린(homocirulline); N-델타 아세틸오르니틴(N-delta acetylornithine); 페놀 황산염(phenol sulfate); 인돌 프로피오네이트(indole propionate); 4-구아니디노부타노에이트(4-guanidinobutanoate); 5-아미노발레레이트(5-aminovalerate); 피리독세이트(pyridoxate); 히퓨레이트(hippurate); N-아세틸 아르기닌(N-acetyl arginine); 및 아르기닌(arginine) 인,
    대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 단계 1)의 시료는 뇌조직인, 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 단계 1)의 바이오마커의 존재 및 양은 핵자기공명분광기, 액상 크로마토그래피, 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC), 초고해상 액상 크로마토그래피(UPLC), 자외선분광기, 적외선분광기, 형광분광기, ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 및 질량분석기로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 장치로 측정되는, 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 단계 2)에서 상기 바이오마커 오프탈메이트(ophthalmate); 13-하이드록시옥타데카디에논산/9-하이드록시옥타데카디에논산(13-HODE/9-HODE); 12-하이드록시에이코사테트라엔산(12-HETE); 파라-크레솔 황산염(p-cresol sulfate); 이소류신(Isoleucine); 발린(valine); 알파-하이드록실 이소발레레이트(alpha-hydroxyl isovalerate); 티그릴 카니틴(tiglyl carnitine); 이소부티릴 카니틴 (isobutyryl carnitine); 라이신(lysine); 3-유레이도프로피오네이트(3-ureidopropionate); 2-아미노아디페이트(2-aminoadipate); 트레오닌(threonine); 세린(serine); N-아세틸 아스파라긴(N-acetyl asparagine); 및 호모시트룰린(homocirulline)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 양이 정상 개체에 비해 증가하는 경우, 상기 피검체를 대사 장애로 판정하는, 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  8. 제4항에 있어서, 상기 단계 2)에서 상기 바이오마커 N-델타 아세틸오르니틴(N-delta acetylornithine); 페놀 황산염(phenol sulfate); 인돌 프로피오네이트(indole propionate); 4-구아니디노부타노에이트(4-guanidinobutanoate); 5-아미노발레레이트(5-aminovalerate); 피리독세이트(pyridoxate); 히퓨레이트(hippurate); N-아세틸 아르기닌(N-acetyl arginine); 및 아르기닌(arginine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 양이 정상 개체에 비해 감소하는 경우, 상기 피검체를 대사 장애로 판정하는, 대사 장애의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
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