KR102091114B1 - Long-acting microspheres containing donepezil and process for preparing the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구, 이의 제조방법 및 상기 미립구를 포함하는 비경구용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 도네페질을 생분해성 고분자와 함께 미립구로 제조함으로써, 초기 약물방출(initial burst) 및 지체시간(lag time) 없이 도네페질의 in-vitro 방출이 가능하고, 또한 체내 투여 시 약물이 장기간 지속적으로 방출되도록 하여 투여 빈도를 감소시키고 혈중에서 장기간 유효농도를 유지하는 효과를 기대할 수 있다.The present invention relates to a long-acting long-acting microsphere comprising donepezil, a method for manufacturing the same, and a pharmaceutical composition for parenteral containing the microsphere, by preparing donepezil as a microsphere with a biodegradable polymer, initial drug release (initial burst) ) And in-vitro release of donepezil without lag time, and it is also possible to expect the effect of reducing the frequency of administration and maintaining the effective concentration in the blood for a long time by allowing the drug to be continuously released for a long time when administered in the body. .
Description
본 발명은 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구, 이의 제조방법 및 상기 미립구를 포함하는 비경구용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 도네페질을 생분해성 고분자와 함께 미립구로 제조함으로써, 초기 약물방출(initial burst) 및 지체시간(lag time) 없이 도네페질의 in-vitro 방출이 가능하고, 또한 체내 투여 시 약물이 장기간 지속적으로 방출되도록 하여 투여 빈도를 감소시키고 혈중에서 장기간 유효농도를 유지하는 효과를 기대할 수 있다.The present invention relates to a long-acting long-acting microsphere comprising donepezil, a method for manufacturing the same, and a pharmaceutical composition for parenteral containing the microsphere, by preparing donepezil as a microsphere with a biodegradable polymer, initial drug release (initial burst) ) And in-vitro release of donepezil without lag time, and it is also possible to expect the effect of reducing the frequency of administration and maintaining the effective concentration in the blood for a long time by allowing the drug to be continuously released for a long time when administered in the body. .
치매는 중추신경계인 뇌와 관련이 있는 퇴행성 뇌신경질환으로서 중추신경계 퇴행성 질환을 유발시키는 서행적인 신경세포의 사멸에 의해 신경회로망에 비가역적인 기능장애가 초래하게 되고, 결국에는 해당 인체 기능의 영구적인 손실을 초래하게 된다.Dementia is a degenerative brain neurological disease associated with the brain, the central nervous system, resulting in irreversible dysfunction in the neural network by the death of slow neurons that induce degenerative diseases of the central nervous system, which eventually leads to permanent loss of the body's function. Effect.
최근, 노령 인구 증가와 함께 알츠하이머(Alzheimer) 형 치매 환자가 많아지면서 환자의 관리가 심각한 사회문제로 대두되고 있으며, 항치매 약물(anti-dementia drugs)이 급속도로 개발되고 있다. Recently, as the number of Alzheimer's dementia patients increases along with the increase in the elderly population, management of patients has emerged as a serious social problem, and anti-dementia drugs are rapidly being developed.
도네페질(donepezil)은 아세틸콜린 에스테라제 억제 효과를 갖는 알츠하이머 치매 치료제로서 널리 사용되고 있으며, 대부분 정제 형태로 경구 투여되고 있다. 현재 시판되는 도네페질 경구제제의 처방 패턴을 보면, 취침 시 5㎎을 1일 1회 투여하는 것으로 시작하여 4∼6주간 사용한 후, 10㎎으로 증량시켜 1일 1회 투여하도록 하는 처방이 보통이다.Donepezil is widely used as a therapeutic agent for Alzheimer's dementia having an acetylcholinesterase inhibitory effect, and is mostly administered orally in tablet form. Looking at the current prescription pattern of the donepezil oral preparations on the market, it is usually prescribed to start by administering 5 mg once a day at bedtime and use it for 4-6 weeks, then increase it to 10 mg and administer it once a day. .
하지만 이러한 방식으로 치매 환자에게 약물을 경구 복용시킬 경우, 매일 경구투여 해야하는 것에 대한 복약 순응도가 떨어진다는 단점이 있어, 장기지속형 제제에 대한 필요성이 요구되고 있다.However, when the drug is taken orally to patients with dementia in this way, there is a disadvantage in that the medication adherence to what should be administered orally every day is poor, and there is a need for a long-lasting preparation.
한편, 도네페질-함유 경구용 정제를 경구투여시 일부 환자에서 설사, 오심, 식욕감퇴, 근경련(muscle convulsion) 등의 위장관 부작용이 발생하는 것으로 알려져 있다. 또한, 알쯔하이머 환자에게 1일 1회 취침 전 약물을 반복적으로 복용해야 하므로 복용 편이성이 떨어져 지속적인 약리효과를 나타내는데 어려움이 있다. 따라서, 경구투여에 따른 위장관 부작용을 감소시키며, 또한 환자의 복약 순응도를 개선할 수 있는 도네페질-함유 경피흡수제제 개발 연구가 시도되고 있다. 하지만, 종래에 알려져 있는 대부분의 경피흡수제제는 피부투과도가 낮아 다양한 투과촉진제를 다량으로 사용하고 있어, 투과촉진제에 의한 피부 발진 등의 피부 자극성 문제를 야기한다. 또한, 환자의 복약 순응도를 개선하기 위해 필요한 장시간 동안(예를 들어, 7일 이상)의 피부투과도를 원하는 수준으로 유지하기가 곤란하다.On the other hand, oral administration of donepezil-containing oral tablets is known to cause gastrointestinal side effects such as diarrhea, nausea, loss of appetite, and muscle convulsion in some patients. In addition, since it is necessary to repeatedly take the drug once a day to bed for Alzheimer's patients, it is difficult to exhibit a continuous pharmacological effect due to the ease of taking. Accordingly, research into the development of a donepezil-containing transdermal absorbent that can reduce gastrointestinal side effects due to oral administration and improve patient compliance with medication has been attempted. However, most of the transdermal absorbents known in the prior art have low skin permeability and use a large amount of various permeation accelerators, causing skin irritation problems such as skin rash caused by the permeation accelerator. In addition, it is difficult to maintain a desired skin permeability for a long period of time (for example, 7 days or more) necessary to improve patient compliance.
대한민국 공개특허 제2009-0101667호에서는 경구제에 비하여 치매환자의 복약 순응도를 우수하게 높이면서 약물의 부작용을 최소화할 수 있는 단일층 도네페질 경피흡수제제에 대해 개시하고 있다. 하지만 상기 제제는 장기간으로 투약하기에는 저농도의 약물을 함유하고 있을 뿐만 아니라 약물을 함유하는 패치는 두께가 두꺼웠으며, 약물함유층이 직접 피부에 접촉되는 시스템으로 투약됨에도 불구하고 상기 약물함유층을 이루는 EVA 점착제가 피부 점착력이 낮은 문제점이 있어, 실질적으로 1일 이상의 장기간 부착 (및 투약)에 바람직하지 못한 단점이 있다. Republic of Korea Patent Publication No. 2009-0101667 discloses a single layer donepezil transdermal absorber that can improve the medication compliance of dementia patients and minimize the side effects of the drug as compared to oral drugs. However, the formulation contains a low concentration of the drug for long-term dosing, and the patch containing the drug was thick, and the EVA adhesive forming the drug-containing layer despite the drug-containing layer being directly administered to the skin. There is a problem that the skin adhesion is low, there is a disadvantage that is substantially undesirable for long-term adhesion (and dosing) of 1 day or more.
현재까지 도네페질을 장기지속형 주사제(예를 들어, 데포(depot) 주사제)로 개발한 사례는 전무하다. 도네페질의 장기지속형 제제와 관련한 예로서, 대한민국 특허 제0904602호는 도네페질 또는 그의 염 및 1종 이상의 장용성 고분자를 함유하여 이루어지는 매트릭스형 서방출성 경구용 제제의 구성을 개시하고 있다. 그러나, 본 발명자들이 상기 개시된 구성에 따라 서방출성 제제를 제조하여 40℃ 및 상대습도 75% 조건 하에서 장기 보관한 후 용출 시험을 실시한 결과 용출률이 크게 감소하는 결과를 얻었으며, 또한 음식물 공급 조건 하에서의 용출 시험 실시 결과 매트릭스 정제의 붕괴로 인하여 도네페질 염산염의 서방화가 이루어지지 못함을 확인하였다.To date, there have been no cases where donepezil was developed as a long-acting injection (eg, a depot injection). As an example related to the long-acting preparation of donepezil, Korean Patent No. 0904602 discloses the composition of a matrix-type sustained-release oral preparation comprising donepezil or a salt thereof and at least one enteric polymer. However, the present inventors prepared a sustained-release preparation according to the above-described configuration, and after long-term storage at 40 ° C. and 75% relative humidity, a dissolution test resulted in a significant reduction in dissolution rate, and also dissolution under food supply conditions. As a result of the test, it was confirmed that sustained release of donepezil hydrochloride was not achieved due to the collapse of the matrix tablet.
또 다른 예로서, Pengcheng Zhang 등이 도네페질의 서방출성 미소입자를 제조하여 평가한 예가 있다(Pengcheng Zhang, Lingli Chen, Wangwen Gu, Zhenghong Xu, Yu Gao, Yaping Li, In vitro and in vivo evaluation of donepezil-sustained release microparticles for the treatment of Alzheimer's disease, Biomaterials, 28(2007) 1882~1888). 이들은 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체를 이용하여 도네페질을 포함하는 미립구를 제조하였는데, 미립구 중 도네페질의 함량은 13.2% 정도로 약물 봉입률이 66%에 불과하여 약물 손실이 많고, 실제 환자에게 주사제로서 적용하기 위해서는 투여량이 매우 많아져야 한다는 문제가 있다.As another example, Pengcheng Zhang et al. Have prepared and evaluated sustained-release microparticles of donepezil (Pengcheng Zhang, Lingli Chen, Wangwen Gu, Zhenghong Xu, Yu Gao, Yaping Li, In vitro and in vivo evaluation of donepezil -sustained release microparticles for the treatment of Alzheimer's disease, Biomaterials, 28 (2007) 1882-1888). They prepared a microsphere comprising donepezil using a copolymer of lactide and glycolide. The content of donepezil in the microsphere was 13.2%, and the drug encapsulation rate was only 66%, resulting in a lot of drug loss. In order to apply as, there is a problem that the dosage must be very large.
이에 따라, 장기간 동안 안정한 약물 방출성을 갖고 혈중 유효농도를 지속적으로 유지할 수 있는 도네페질의 장기지속형 제제의 개발이 요구되고 있다.Accordingly, there is a need to develop a long-lasting formulation of donepezil that has stable drug release properties for a long period of time and is capable of continuously maintaining an effective concentration in blood.
이에, 본 발명은 도네페질을 생분해성 고분자와 함께 미립구로 제조하여, 장기간 동안 안정한 약물 방출성을 갖고 혈중 유효농도를 지속적으로 유지할 수 있는 장기지속형 미립구, 이의 제조방법 및 상기 미립구를 포함하는 비경구용 약제학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다.Thus, the present invention is made of a microsphere with donepezil as a biodegradable polymer, and has a long-term sustained microsphere capable of continuously maintaining an effective concentration in the blood and having stable drug release properties for a long period of time, a preparation method thereof, and a parenteral containing the microspheres It is intended to provide an oral pharmaceutical composition.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 In order to achieve the above object, the present invention
(a) 도네페질 및 생분해성 고분자를 디클로로메탄 용매에 용해시키는 단계; (a) dissolving donepezil and biodegradable polymer in dichloromethane solvent;
(b) 상기 도네페질 및 생분해성 고분자의 용액을 폴리비닐알코올 용액에 넣고 교반하여 액적(droplet) 형태의 분산상을 형성하는 단계; (b) adding the solution of donepezil and biodegradable polymer into a polyvinyl alcohol solution and stirring to form a droplet-like dispersed phase;
(c) 디클로로메탄 용매를 제거하여 미립구를 형성하는 단계; 및(c) removing the dichloromethane solvent to form microspheres; And
(d) 형성된 미립구를 동결건조하는 단계를 포함하는, 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구의 제조방법을 제공한다.(D) provides a method for producing a long-lasting microspheres comprising donepezil, comprising freeze-drying the formed microspheres.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 수득되는 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구를 제공한다.In addition, the present invention provides a long-acting type microspheres comprising donepezil obtained by the above production method.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 수득되는 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 비경구용 약제학적 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a parenteral pharmaceutical composition comprising long-acting microparticles containing donepezil obtained by the above production method and a pharmaceutically acceptable carrier.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명의 활성성분인 "도네페질"은 화학적 명칭이 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸]피페리딘이며, 하기의 화학식을 가진다.The active ingredient of the present invention "donepezil" has a chemical name of 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon) -2-yl) methyl] piperidine, and the formula Have
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 도네페질은 유리 염기(free base) 형태로 존재한다.According to one embodiment of the invention, the donepezil is present in the form of a free base.
본 발명의 장기지속형 미립구의 제조방법은 (a) 도네페질 및 생분해성 고분자를 디클로로메탄 용매에 용해시키는 단계; (b) 상기 도네페질 및 생분해성 고분자의 용액을 폴리비닐알코올 용액에 넣고 교반하여 액적 형태의 분산상을 형성하는 단계; (c) 디클로로메탄 용매를 제거하여 미립구를 형성하는 단계; 및 (d) 형성된 미립구를 동결건조하는 단계를 포함한다.The method for preparing long-lasting microspheres of the present invention includes (a) dissolving donepezil and biodegradable polymer in a dichloromethane solvent; (b) adding the solution of donepezil and biodegradable polymer into a polyvinyl alcohol solution and stirring to form a dispersed phase in the form of droplets; (c) removing the dichloromethane solvent to form microspheres; And (d) freeze-drying the formed microspheres.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (c) 단계는 디클로로메탄 용매의 비등점인 39.6℃ 미만의 온도에서 수행될 수 있다. 또한 상기 (c) 단계는 미립구의 고형화 단계 및 용매의 휘발 단계로 이루어질 수 있다.According to one embodiment of the present invention, step (c) may be performed at a temperature of less than 39.6 ° C., which is a boiling point of a dichloromethane solvent. In addition, the step (c) may consist of a solidification step of the microspheres and a volatilization step of the solvent.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 미립구의 고형화 단계는 10 내지 20℃의 온도에서 1 내지 3시간 수행될 수 있고, 바람직하게는 20℃의 온도에서 2 내지 3시간 수행될 수 있고, 보다 바람직하게는 20℃의 온도에서 3시간 수행될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the solidifying step of the microspheres may be performed for 1 to 3 hours at a temperature of 10 to 20 ° C, preferably 2 to 3 hours at a temperature of 20 ° C, more preferably It can be carried out for 3 hours at a temperature of 20 ℃.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 용매의 휘발 단계는 30 내지 35℃의 온도에서 1 내지 3시간 수행될 수 있고, 바람직하게는 35℃의 온도에서 1 내지 2시간 수행될 수 있고, 보다 바람직하게는 35℃의 온도에서 1시간 수행될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the volatilization step of the solvent may be performed for 1 to 3 hours at a temperature of 30 to 35 ° C, preferably 1 to 2 hours at a temperature of 35 ° C, more preferably It can be carried out for 1 hour at a temperature of 35 ℃.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (c) 단계에서 형성된 미립구를 여과한 후, 물로 세척하여 폴리비닐알코올을 제거하는 단계를 상기 (c) 단계 이후에 추가로 포함할 수 있다.According to an embodiment of the present invention, after filtering the microspheres formed in step (c), washing with water to remove the polyvinyl alcohol may further include after the step (c).
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 제조방법에서 도네페질은 유리 염기 형태로 투입될 수 있고, 미립구의 총 중량에 대하여 15 내지 50 중량%가 되도록, 바람직하게는 20 내지 40 중량%가 되도록, 보다 바람직하게는 20 내지 30 중량%가 되도록 투입될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, in the preparation method, donepezil may be added in the form of free base, such that 15 to 50% by weight, preferably 20 to 40% by weight, based on the total weight of the microspheres, More preferably, it may be added to 20 to 30% by weight.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 제조방법에서 도네페질과 생분해성 고분자의 투입량은 1 : 2 내지 3의 중량비 범위이다. 후술하는 실시예에서 도네페질은 1.5g 투입되고, 생분해성 고분자는 3.5g 투입되었으나, 이들이 투입량은 상기 중량비의 범위 내에서 가변적일 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the input amount of donepezil and biodegradable polymer in the above production method is in a weight ratio range of 1: 2 to 3. In the examples to be described later, donepezil was added in 1.5g, and biodegradable polymer was added in 3.5g, but the amount of these may be variable within the range of the weight ratio.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 제조방법에서 디클로로메탄 용매의 투입량은 상기 도네페질과 생분해성 고분자 용액의 농도가 30 내지 70 중량%, 보다 구체적으로는 40 내지 60 중량%의 범위가 되도록 하는 양이다. 디클로로메탄의 투입량이 과다하여 상기 도네페질과 생분해성 고분자 용액의 농도가 40 중량% 미만이 되는 경우 약물의 봉입률이 낮아질 수 있으며, 반대로 디클로로메탄의 투입량이 부족하여 상기 도네페질과 생분해성 고분자 용액의 농도가 60 중량% 초과가 되는 경우 미립구 형성이 어렵게 되는 문제가 있다.According to an embodiment of the present invention, the input amount of the dichloromethane solvent in the preparation method is such that the concentration of the donepezil and the biodegradable polymer solution is 30 to 70% by weight, more specifically 40 to 60% by weight. It is a sheep. When the concentration of the donepezil and the biodegradable polymer solution is less than 40% by weight due to an excessive amount of dichloromethane, the encapsulation rate of the drug may be lowered. On the contrary, the input amount of dichloromethane is insufficient and the donepezil and the biodegradable polymer solution. When the concentration of is more than 60% by weight, there is a problem that it is difficult to form the microspheres.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산(polylactic acid, PLA)으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 1종 이상의 생분해성 고분자이며, 고유점도(inherent viscosity, I.V)가 0.1 내지 1.0 dL/g인 것이 바람직하고, 보다 구체적으로는 0.2 내지 0.5 dL/g인 것이 바람직하다.According to one embodiment of the present invention, the biodegradable polymer is at least one biodegradable polymer selected from the group consisting of polylactic acid (PLA), and has an inherent viscosity (IV) of 0.1 to 1.0 dL / It is preferable that it is g, and more specifically, it is preferably 0.2 to 0.5 dL / g.
또한 상기 폴리락트산은 사슬 말단 작용기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있으며, 포함할 경우, 카복실기(carboxylic acid terminated) 또는 에스터기(ester terminated)를 사슬 말단 작용기로 포함할 수 있고, 상대적으로 소수성이 높은 에스터기 보다는 카복실기를 사슬 말단 작용기로 포함하는 것이 바람직하다.In addition, the polylactic acid may or may not include a chain terminal functional group, when included, a carboxylic acid (carboxylic acid terminated) or ester group (ester terminated) may include a chain terminal functional group, relatively high hydrophobicity It is preferable to include a carboxyl group as a chain end functional group rather than an ester group.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 폴리락트산은 Evonik 사에서 제조하여 판매하고 있는 Resomer® R203H, Resomer® R202H, Resomer® R203S 등일 수 있다. 후술하는 실시예에 기재된 바와 같이, Resomer® R202H는 Resomer® R203H 보다 고유점도가 낮고, Resomer® R203H는 사슬 말단 작용기가 카복실기인 반면, Resomer® R203S는 사슬 말단 작용기가 에스터기이다.According to one embodiment of the present invention, the polylactic acid may be Resomer ® R203H, Resomer ® R202H, Resomer ® R203S, etc. manufactured and sold by Evonik. As described in the Examples described below, Resomer ® R202H has a lower intrinsic viscosity than Resomer ® R203H, while Resomer ® R203H has a chain end functional group as a carboxyl group, while Resomer ® R203S has a chain end functional group as an ester group.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 수득되는 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구를 제공한다. 상기 장기지속형 미립구는 도네페질이 미립구 내에 균일하게 분산되어 있는 상태로서, 도네페질이 미립구의 총 중량에 대하여 15 내지 50 중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 40 중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 20 내지 30 중량%로 포함될 수 있다. 미립구 내 도네페질의 함량이 20 중량% 미만인 경우 1회 투약 용량이 너무 많아지기 때문에 복용 편의성이 떨어지며, 도네페질의 함량이 30 중량% 이상인 경우 체내 투여 시 약물 방출이 빨라져서 1개월(4주) 장기지속성 확보가 어려운 단점이 있기 때문에, 장기지속형 미립구내 도네페질 함량은 20 내지 30 중량%인 경우가 가장 바람직하다.In addition, the present invention provides a long-acting type microspheres comprising donepezil obtained by the above production method. The long-acting-type microspheres are in a state in which donepezil is uniformly dispersed in the microspheres, and donepezil may be included in an amount of 15 to 50% by weight relative to the total weight of the microspheres, preferably 20 to 40% by weight, , More preferably 20 to 30% by weight. When the content of donepezil in the microparticles is less than 20% by weight, the dosage is reduced because the dose is too large, and if the content of donepezil is more than 30% by weight, the drug release becomes faster when administered in the body, resulting in 1 month (4 weeks) long term Since there is a disadvantage that it is difficult to secure persistence, it is most preferable that the content of donepezil in the long-lasting-type microspheres is 20 to 30% by weight.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 미립구는 크기(D50)가 1 내지 300 ㎛일 수 있으며, 보다 구체적으로는 1 내지 150 ㎛일 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the microspheres may have a size (D 50 ) of 1 to 300 μm, and more specifically 1 to 150 μm.
본 발명에 따른 도네페질 장기지속형 미립구는 체내에서 도네페질 방출이 1개월(4주) 이상 지속될 수 있다.Donepezil long-acting microspheres according to the present invention can release donepezil in the body for more than 1 month (4 weeks).
또한, 본 발명은 상기 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 비경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for parenteral administration comprising a long-acting microsphere comprising the donepezil and a pharmaceutically acceptable carrier.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 비경구 투여용 약제학적 조성물은 주사제일 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition for parenteral administration may be an injection.
본 발명에 따른 도네페질을 포함하는 약제학적 조성물은 알츠하이머 형태의 치매 증상 치료제로서 사용될 수 있으며, 투여 용량은 환자의 연령, 증상, 투여 제형 등에 따라 다양하게 조절 가능하며, 도네페질 유리 염기로서 5.0 내지 23.0 ㎎/일, 구체적으로는 5.0 내지 15.0 ㎎/일, 보다 구체적으로는 5.0 내지 10.0 ㎎/일의 용량으로 투여할 수 있다.The pharmaceutical composition comprising donepezil according to the present invention can be used as a therapeutic agent for Alzheimer's dementia symptoms, the dosage can be variously adjusted according to the patient's age, symptoms, dosage form, etc., and 5.0 to donepezil free base It can be administered at a dose of 23.0 mg / day, specifically 5.0 to 15.0 mg / day, and more specifically 5.0 to 10.0 mg / day.
본 발명에 따른 도네페질 장기지속형 미립구는 최종 투여시 주사 가능한 현탁용제에 현탁하여 투여되는 제제로 제공될 수 있다. 주사 가능한 현탁용제는 수용성 유기 담체로서, 예를 들어, 등장화제, 점증제, 계면활성제, 완충제 등을 포함할 수 있다. 사용 가능한 등장화제는 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 락토스, 염화나트륨 등의 수용성 부형제 또는 당류가 될 수 있고, 점증제로는 카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 포비돈 등을 예로 들 수 있다. 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 종류로 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20 등을 사용할 수 있고, 소르비탄 에스터 종류로 스판 80, 스판 20 등이 가능하다. 또한 완충제로는 인산일수소나트륨, 구연산, 수산화나트륨, 염화나트륨 등을 사용할 수 있다.The donepezil long-acting microspheres according to the present invention may be provided as a formulation that is administered by suspending in an injectable suspension solvent at the time of final administration. Injectable suspension solutions are water-soluble organic carriers, and may include, for example, isotonic agents, thickeners, surfactants, buffers, and the like. Usable tonicity agents can be water-soluble excipients or saccharides such as mannitol, sucrose, sorbitol, trehalose, lactose, sodium chloride, and examples of thickeners include carmellose sodium, sodium carboxymethyl cellulose, povidone, and the like. As the surfactant, polysorbate 80 and
본 발명에 따른 제조방법에 의해 수득되는 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구는 약물의 방출 속도를 효과적으로 제어할 수 있어 체내에서 장기간 약물을 지속적으로 방출되도록 하여 투여 빈도를 감소시키고 혈중에서 장기간 유효 농도를 유지하는 효과를 기대할 수 있다.Long-acting microparticles containing donepezil obtained by the production method according to the present invention can effectively control the release rate of the drug, thereby continuously releasing the drug for a long time in the body, thereby reducing the frequency of administration and effective long-term concentration in the blood. The effect of maintaining it can be expected.
따라서 주사제 등 비경구 투여용 제제로 제조할 경우 안전하고 지속적으로 효과를 발휘할 수 있어 투약 횟수를 줄여 환자의 투약 순응도를 개선할 수 있으므로 알츠하이머 형태의 치매를 포함한 대상 질환의 개선된 치료 또는 예방효과를 나타낼 수 있다.Therefore, when manufactured as a formulation for parenteral administration such as injection, it is possible to safely and continuously exert an effect, thereby reducing the number of doses to improve patient compliance, thereby improving the treatment or prevention of target diseases including Alzheimer's dementia. Can be represented.
도 1a 내지 1i는 각각 실시예 1 내지 9에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구의 형태를 측정한 SEM 분석 결과를 보여주는 사진이다.
도 2a 내지 2f는 실시예 1 내지 9에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구의 장기방출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2a는 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구에 대해 디클로로메탄 용매의 휘발 시점에 따른 도네페질의 누적 방출률을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 2b는 실시예 1 및 4에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구에 대해 디클로로메탄 용매의 휘발 온도에 따른 도네페질의 누적 방출률을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 2c는 실시예 1 및 5에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구에 대해 고형화 온도에 따른 도네페질의 누적 방출률을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 2d는 실시예 1 및 6에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구에 대해 생분해성 고분자의 말단 작용기에 따른 도네페질의 누적 방출률을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 2e는 실시예 1 및 7에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구에 대해 생분해성 고분자의 고유점도에 따른 도네페질의 누적 방출률을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 2f는 실시예 1, 8 및 9에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구에 대해 도네페질과 생분해성 고분자의 용액에 대한 디클로로메탄 용매의 투입량에 따른 도네페질의 누적 방출률을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 3a는 실시예 1 및 4에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구를 랫트에 투여한 후 얻어진 혈중농도 추이를 나타낸 그래프이다.
도 3b는 실시예 1 및 7에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구를 랫트에 투여한 후 얻어진 혈중농도 추이를 나타낸 그래프이다.1A to 1I are photographs showing SEM analysis results of measuring the morphology of Donepezil long-acting microparticles prepared according to Examples 1 to 9, respectively.
2A to 2F are graphs showing the results of a long-term release test of Donepezil long-acting microparticles prepared according to Examples 1 to 9.
Figure 2a is a graph showing the comparison of the cumulative release rate of donepezil according to the time of volatilization of dichloromethane solvent for the long-acting donepezil microparticles prepared according to Examples 1 to 3.
Figure 2b is a graph showing the comparison of the cumulative release rate of donepezil according to the volatilization temperature of the dichloromethane solvent for the long-acting donepezil microparticles prepared according to Examples 1 and 4.
Figure 2c is a graph showing the comparison of the cumulative release rate of donepezil according to the solidification temperature for the long-acting donepezil microparticles prepared according to Examples 1 and 5.
Figure 2d is a graph showing the comparison of the cumulative release rate of donepezil according to the terminal functional groups of the biodegradable polymer for the long-acting donepezil microparticles prepared according to Examples 1 and 6.
Figure 2e is a graph showing the comparison of the cumulative release rate of donepezil according to the intrinsic viscosity of the biodegradable polymer for the long-acting donepezil microparticles prepared according to Examples 1 and 7.
Figure 2f is a graph showing the comparison of the cumulative release rate of donepezil according to the input amount of dichloromethane solvent to the solution of donepezil and biodegradable polymer for the donepezil long-acting microparticles prepared according to Examples 1, 8 and 9 .
Figure 3a is a graph showing the transition in blood concentration obtained after administration of long-acting microparticles of donepezil prepared according to Examples 1 and 4 to rats.
Figure 3b is a graph showing the trend of blood concentration obtained after administration of long-acting microparticles of donepezil prepared according to Examples 1 and 7 to rats.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by examples. However, the following examples are only to illustrate the present invention, the present invention is not limited by the following examples.
실시예 1: 도네페질 장기지속형 미립구 제조Example 1: Preparation of donepezil long-acting microspheres
생분해성 고분자로서 3.5g의 폴리락트산(Resomer® R203H, I.V: 0.25~0.35 dL/g, 제조원: Evonik) 및 약물로서 1.5g의 도네페질(제조원: Megafine, India)을 4.9㎖의 디클로로메탄(비등점: 39.6) 용매에 용해시켜 도네페질 함유 생분해성 고분자 용액을 제조하였다. 또한 폴리비닐알코올을 물에 용해하여 1.25L의 폴리비닐알코올 수용액(농도: 0.25 w/v%)을 제조하였다. 이어서, 상기 도네페질 함유 생분해성 고분자 용액을 상기 폴리비닐알코올 수용액에 혼합한 후 고속 교반하여 액적 형태의 분산상을 형성하고, 20℃ 온도에서 3시간 동안 고형화 후 35℃ 온도에서 1시간 동안 교반하면서 디클로로메탄 용매를 제거하여 미립구를 형성하였다. 형성된 미립구를 여과한 후 상기 미립구를 물로 3회 세척하여 폴리비닐알코올을 제거하였다. 이어서, 다시 여과를 통해 상기 세척된 미립구를 수득한 후, 동결 건조시켜 도네페질 (27 중량% 함유) 장기지속형 미립구를 최종 수득하였다.As a biodegradable polymer, 3.5 g of polylactic acid (Resomer ® R203H, IV: 0.25 to 0.35 dL / g, manufacturer: Evonik) and 1.5 g of donepezil (manufacturer: Megafine, India) as a drug, 4.9 ml of dichloromethane (boiling point) : 39.6) A biodegradable polymer solution containing donepezil was prepared by dissolving in a solvent. In addition, a polyvinyl alcohol was dissolved in water to prepare a 1.25 L aqueous polyvinyl alcohol solution (concentration: 0.25 w / v%). Subsequently, the biodegradable polymer solution containing donepezil is mixed with the polyvinyl alcohol aqueous solution and then stirred at high speed to form a dispersed phase in the form of droplets, solidified at 20 ° C for 3 hours and then dichloro with stirring at 35 ° C for 1 hour. The methane solvent was removed to form microspheres. After filtering the formed microspheres, the microspheres were washed three times with water to remove polyvinyl alcohol. Subsequently, the washed microspheres were again obtained through filtration, and then freeze-dried to obtain Donepezil (containing 27% by weight) long-acting microspheres.
실시예 2 내지 9: 도네페질 장기지속형 미립구 제조Examples 2 to 9: Preparation of donepezil long-acting microspheres
실시예 2 내지 실시예 9는 조성 및 제조방법을 달리하여 실시예 1에 예시한 방법에 따라 제조하였다. 표 1은 실시예 2 내지 실시예 9의 조성 및 제조방법을 나타낸다.Examples 2 to 9 were prepared according to the method exemplified in Example 1 by varying the composition and manufacturing method. Table 1 shows the composition and manufacturing method of Examples 2 to 9.
[표 1] 실시예 1 내지 9의 조성 및 제조방법[Table 1] Compositions and manufacturing methods of Examples 1 to 9
실험예 1: 미립구 형태 측정Experimental Example 1: Measurement of microsphere shape
상기 실시예 1 내지 9에서 제조한 미립구 약 10 ㎎을 알루미늄 스터브에 고정시키고 진공도 0.1 torr 및 고전압(10 kV) 하에서 3분 간 백금 코팅을 한 후, SEM (장비명: Hitachi S-4800 FE-SEM) 분체에 장착하고 이미지 분석 프로그램을 사용하여 미립구의 표면을 관찰하였다.After about 10 mg of the microspheres prepared in Examples 1 to 9 were fixed to an aluminum stub and coated with platinum at a vacuum of 0.1 torr and high voltage (10 kV) for 3 minutes, SEM (equipment name: Hitachi S-4800 FE-SEM ) It was mounted on the powder and the surface of the microspheres was observed using an image analysis program.
각각 실시예에 따른 도네페질 장기지속형 미립구의 형태를 측정한 SEM 분석 결과를 도 1에 나타내었다.The results of SEM analysis of the morphology of Donepezil long-acting microparticles according to each example are shown in FIG. 1.
도 1a 내지 1i에서 확인되듯이, 각각의 실시예에서 제조된 도네페질 장기지속형 미립구는 크기가 1 내지 150 ㎛ 범위의 매끈한 구형의 형태로, 생분해성 고분자의 점도, 디클로로메탄 용매의 투입량, 휘발 시점 및 휘발 온도 차이에 따른 변수에도 안정적인 미립구 제조가 가능한 것을 알 수 있다.1a to 1i, the donepezil long-acting microspheres prepared in each example have a smooth spherical shape with a size ranging from 1 to 150 μm, the viscosity of the biodegradable polymer, the amount of dichloromethane solvent, and volatilization. It can be seen that it is possible to manufacture stable microspheres even with variables according to the difference in time point and volatilization temperature.
실험예 2: 도네페질 장기지속형 미립구 내 도네페질 함유량 및 봉입률 측정Experimental Example 2: Measurement of donepezil content and encapsulation rate in donepezil long-acting microparticles
상기 실시예 1 내지 9에서 제조한 미립구 약 100 ㎎을 아세토니트릴과 용액A를 이용하여 순차적으로 완전히 용해시킨 후, 0.45 ㎛ 시린지 필터로 여과하여 검액으로 하고, HPLC를 이용하여 미립구 내에 봉입되어 있는 도네페질의 함량을 측정하였다. 이때 사용 된 컬럼은 Luna phenyl-Hexyl, C18 5㎛, 4.6 × 250㎜ 이고, 주입량은 20 ㎕, 검출파장은 318 ㎚ 이었다. 이동상은 pH 2.0 테트라하이드로푸란, 트리에틸아민 용액(용액A)과 메탄올, 테트라하이드로푸란 용액(용액B)의 혼합 용액을 (용액A : 용액B = 3:1) 사용하여 측정하였다.After about 100 mg of the microspheres prepared in Examples 1 to 9 were completely dissolved sequentially using acetonitrile and solution A, filtered with a 0.45 μm syringe filter to prepare a sample solution, and the cone was enclosed in the microspheres using HPLC. The content of pezil was measured. At this time, the column used was Luna phenyl-Hexyl,
각각 실시예에서 제조된 도네페질 장기지속형 미립구에서 도네페질의 함유량 및 봉입률 결과를 표 2에 나타내었다.Table 2 shows the results of the content and encapsulation rate of donepezil in the donepezil long-acting microparticles prepared in each example.
[표 2] 실시예 1 내지 9의 도네페질 함유량 및 봉입률Table 2: Donepezil content and encapsulation rate of Examples 1 to 9
일반적으로 다수의 선행연구에서 미립구 제조시 고분자의 점도가 높을수록 약물 봉입률 및 함유량이 증가하는 것으로 알려져 있는데, 표 2에서도 폴리락트산의 고유점도가 낮은 실시예 7보다 폴리락트산의 고유점도가 높은 실시예 1 내지 3에서 도네페질의 함유량 및 봉입률이 높은 결과를 나타내는 것을 알 수 있다.In general, in many previous studies, it is known that the higher the viscosity of the polymer in the production of microspheres, the higher the drug encapsulation rate and the content. In Table 2, the intrinsic viscosity of polylactic acid is higher than in Example 7, which has a low intrinsic viscosity of polylactic acid. It can be seen that Examples 1 to 3 show results of high content of donepezil and encapsulation rate.
또한, 동일한 폴리락트산에서 디클로로메탄의 투입량에 따른 도네페질의 함유량 및 봉입률을 살펴본 결과, 디클로로메탄의 투입량이 낮은 실시예 9가 디클로로메탄의 투입량이 높은 실시예 8보다 높은 도네페질의 함유량 및 봉입률을 나타내는 것을 알 수 있다. In addition, as a result of examining the content and encapsulation rate of donepezil according to the amount of dichloromethane in the same polylactic acid, Example 9 with a low amount of dichloromethane was higher than that of Example 8 with a high amount of dichloromethane. It turns out that it shows a rate.
또한, 실시예 1 및 6의 결과로부터, 폴리락트산의 말단 작용기에 따른 도네페질의 함유량 및 봉입률은 큰 차이를 보이지 않는 것을 알 수 있다.In addition, it can be seen from the results of Examples 1 and 6 that the content and encapsulation rate of donepezil according to the terminal functional groups of the polylactic acid do not show a large difference.
한편, 본 발명의 장기지속형 미립구 내 도네페질의 함량이 20 중량% 미만인 경우 1회 투약 용량이 너무 많아지기 때문에 복용 편의성이 떨어지며, 도네페질의 함량이 30 중량% 이상인 경우 체내 투여시 약물 방출이 빨라져서 1개월(4주) 장기지속성 확보가 어려운 단점이 있기 때문에, 본 발명에서는 장기지속형 미립구내 도네페질 함량은 20 내지 30 중량%에서 실시하였다.On the other hand, when the content of donepezil in the long-acting microparticles of the present invention is less than 20% by weight, the convenience of taking is reduced because the dosage amount is too large, and when the content of donepezil is 30% by weight or more, drug release occurs when administered in the body Since it has a shortcoming that it is difficult to secure long-term persistence for 1 month (4 weeks), the present invention was carried out at 20 to 30% by weight of donepezil in the long-acting microparticles.
실험예 3: 도네페질 장기지속형 미립구의 in-vitro 장기 방출시험Experimental Example 3: In-vitro long-term release test of Donepezil long-acting microspheres
실시예 1 내지 9에서 제조한 미립구 약 20 ㎎을 넣은 240 ㎖ 고밀도폴리에틸렌 병에 pH 7.4 HEPES 용액을 240㎖ 넣고 37.0 ℃ 수욕상에 유지하면서, 일정 시간 간격을 두고 상등액을 취해 HPLC로 도네페질의 방출량을 측정하였다. In a 240 ml high-density polyethylene bottle containing about 20 mg of microspheres prepared in Examples 1 to 9, 240 ml of a pH 7.4 HEPES solution was added and maintained on a 37.0 ° C. water bath, the supernatant was taken at regular intervals and the amount of donepezil released by HPLC Was measured.
이때 사용된 컬럼은 Inertsil ODS-2, C18 5㎛, 4.5 × 150㎜이고, 주입량은 20 ㎕, 검출파장은 271 ㎚ 이었다. 이동상은 pH 5.0 인산완충액, 아세토니트릴 용액을 (인산완충액:아세토니트릴=60:40) 사용하여 측정하였다.At this time, the column used was Inertsil ODS-2,
각각 실시예에서 제조된 도네페질 장기지속형 미립구의 장기 방출시험 결과를 표 3 및 도 2에 나타내었다.The long-term release test results of the donepezil long-acting microparticles prepared in each example are shown in Table 3 and FIG. 2.
[표 3] 실시예 1 내지 9의 도네페질 누적 방출률Table 3: Cumulative release rate of donepezil of Examples 1-9
표 3은 실시예 1 내지 실시예 9에서 제조한 도네페질 장기지속형 미립구의 누적 방출률을 나타낸 것이다.Table 3 shows the cumulative release rates of long-lasting microparticles of donepezil prepared in Examples 1 to 9.
실시예 1과 실시예 7에서 제조한 도네페질 장기지속형 미립구의 경우 고분자의 고유 점도가 낮은 실시예 7에서 약물의 방출 속도가 증가하는 것을 알 수 있다(도 2e 참조).In the case of the donepezil long-acting microparticles prepared in Example 1 and Example 7, it can be seen that the release rate of the drug is increased in Example 7 having a low intrinsic viscosity of the polymer (see FIG. 2E).
또한, 실시예 1과 실시예 8, 9에서 제조한 도네페질 장기지속형 미립구의 경우 디클로로메탄 투입량에 따른 고분자 농도가 낮은 실시예 8에서 약물의 방출 속도가 증가하는 것을 알 수 있다(도 2f 참조).In addition, in the case of the donepezil long-acting microparticles prepared in Examples 1 and 8 and 9, it can be seen that the release rate of the drug increases in Example 8, which has a low polymer concentration according to the amount of dichloromethane (see FIG. 2f). ).
또한, 실시예 1과 실시예 6에서 제조한 도네페질 장기지속형 미립구의 경우 고분자의 말단 작용기에 따라 약물이 방출 속도가 달라지는데, 상대적으로 소수성이 높은 말단 작용기인 에스터기를 갖는 고분자를 사용한 실시예 6에서 약물의 방출 속도가 지연되는 것을 알 수 있다(도 2d 참조).In addition, in the case of the donepezil long-acting microparticles prepared in Examples 1 and 6, the release rate of the drug varies depending on the end functional group of the polymer, Example 6 using a polymer having an ester group, which is a relatively high hydrophobic end functional group. It can be seen that the release rate of the drug is delayed (see FIG. 2D).
한편, 제조과정에서 디클로로메탄 용매의 비등점(39.6℃) 미만의 온도에서 용매를 휘발한 실시예 1과 비등점 이상의 온도에서 용매를 휘발한 실시예 4는 디클로로메탄 용매의 휘발 온도에 따라 미립구 표면에서 생성되는 쉘(shell)의 두께 및 밀도와 약물의 이동(migration)에 영향을 주기 때문에 약물 방출 속도가 상이한 결과를 나타낸다(도 2b 참조).On the other hand, Example 1 in which the solvent was volatilized at a temperature below the boiling point (39.6 ° C) of the dichloromethane solvent in the manufacturing process, and Example 4 in which the solvent was volatilized at a temperature above the boiling point was generated on the microsphere surface according to the volatilization temperature of the dichloromethane solvent. Because the thickness and density of the shell (shell) and the drug migration rate are affected, the drug release rate is different (see FIG. 2B).
또한, 실시예 1과 실시예 2, 3에서 제조한 도네페질 장기지속형 미립구의 경우 제조과정에서 동일한 휘발 온도라 할지라도 휘발 시점에 따라서도 미립구 표면에서 생성되는 쉘의 두께 및 밀도와 약물의 이동에 영향을 주기 때문에 약물 방출 속도가 상이한 결과를 나타낸다(도 2a 참조).In addition, in the case of the donepezil long-acting microparticles prepared in Examples 1 and 2 and 3, even if the volatilization temperature is the same in the manufacturing process, the thickness and density of the shell and the drug movement generated on the surface of the microspheres depending on the volatilization time Because it affects, the drug release rate shows different results (see FIG. 2A).
또한, 실시예 1과 실시예 5에서 제조한 도네페질 장기지속형 미립구의 경우, 제조과정에서 고형화 단계의 온도 차이에 의한 디클로로메탄 용매의 확산 속도에 따른 약물 방출 속도를 평가할 수 있다. 디클로로메탄 용매의 온도에 따른 물에 대한 용해도는 25℃를 기준으로 25℃ 미만은 온도에서는 온도가 낮을수록, 25℃ 이상의 온도에서는 온도가 높을수록 증가하는 것으로 알려져 있다. 미립구 생성 초기 액적(droplet) 상태에서 디클로로메탄 용매의 확산 속도에 따라 미립구 표면에서 생성되는 쉘의 두께 및 밀도와 약물의 이동에 영향을 주기 때문에 약물 방출 속도가 상이한 결과를 나타낸다(도 2c 참조).In addition, in the case of the donepezil long-acting microparticles prepared in Examples 1 and 5, the drug release rate according to the diffusion rate of the dichloromethane solvent due to the temperature difference during the solidification step in the manufacturing process may be evaluated. It is known that the solubility in water according to the temperature of the dichloromethane solvent is increased at a temperature lower than 25 ° C based on 25 ° C and at a temperature higher than 25 ° C as the temperature increases. Since the diffusion rate of the dichloromethane solvent in the initial droplet formation initial droplet state affects the thickness and density of the shell formed on the microsphere surface and the movement of the drug, the drug release rate shows different results (see FIG. 2C).
따라서, 본 발명을 통해 생분해성 고분자의 점도 및 말단 작용기 특성 뿐만 아니라 제조과정에서 디클로로메탄 용매의 휘발 시점과 온도를 조절하여 도네페질 장기지속형 미립구의 in-vitro 장기 방출을 일정한 속도(zero order release)로 제어할 수 있음을 확인하였다.Therefore, through the present invention, as well as viscosity and terminal functional group properties of the biodegradable polymer, in-vitro long-term release of the donepezil long-acting microspheres at a constant rate (zero order release) by controlling the volatilization time and temperature of the dichloromethane solvent in the manufacturing process ).
실험예 4: 도네페질 장기지속형 미립구내 디클로로메탄 잔류량 시험Experimental Example 4: Dichloromethane residual amount test in Donepezil long-acting microparticles
도네페질 장기지속형 미립구 약 100 ㎎을 GC 바이알에 담고 내부표준액 10 mL에 넣어 용해시킨 후 GC를 이용하여 미립구 내에 디클로로메탄 잔류량을 측정하였다. 이때 사용된 컬럼은 G25 계열로 충진되고 내부직경이 25m × 0.32㎜, 필름두께 0.5 ㎛이며, 주입량은 1 ㎕, 온도는 250 ℃에서 불꽃이온화검출기를 사용하여 측정하였다.Approximately 100 mg of Donepezil long-acting microspheres was dissolved in a GC vial and dissolved in 10 mL of an internal standard solution, and then the residual amount of dichloromethane in the microspheres was measured using GC. At this time, the column used was filled with G25 series, the inner diameter was 25 m × 0.32 mm, the film thickness was 0.5 μm, the injection amount was 1 μl, and the temperature was measured using a flame ionization detector at 250 ° C.
다음 표 4는 각각의 실시예에서 제조한 도네페질 장기지속형 미립구내 디클로로메탄 잔류량을 측정한 결과를 나타낸 것이다.Table 4 below shows the results of measuring the residual amount of dichloromethane in the donepezil long-acting microparticles prepared in each example.
[표 4] 실시예 1 내지 9의 도네페질 장기지속형 미립구내 디클로로메탄 잔류량 시험[Table 4] Test of residual amount of dichloromethane in Donepezil long-acting microparticles of Examples 1 to 9
표 4에서는 본 발명에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구내 디클로로메탄 잔류량 결과를 나타내었다. 디클로로메탄 용액의 비등점 이하의 온도에서 제조한 실시예 1 내지 9(실시예 4 제외)는 디클로로메탄의 잔류량이 기준치인 600 ppm 이하로서 제조과정에서 충분히 디클로로메탄의 제거가 가능한 것을 확인할 수 있다.Table 4 shows the results of the residual amount of dichloromethane in the donepezil long-acting microparticles prepared according to the present invention. In Examples 1 to 9 (except for Example 4) prepared at a temperature below the boiling point of the dichloromethane solution, the residual amount of dichloromethane is 600 ppm or less, which can be confirmed to sufficiently remove dichloromethane during the manufacturing process.
실험예 5: 약물동태(pharmacokinetic) 평가Experimental Example 5: pharmacokinetic evaluation
본 발명에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구의 약물동태 평가를 수행하였으며, 도네페질 장기지속형 미립구를 현탁 용액에 희석하여 랫트에 근육주사(I.M.)하고, 정해진 시간에 혈액 시료 약 0.5 mL을 채취하여 전처리 한 후 LC/MS/MS를 이용하여 도네페질의 농도를 분석하였다. 분석 결과를 도 3에 나타내었다. Pharmacokinetic evaluation of donepezil long-acting microspheres prepared according to the present invention was performed, and the donepezil long-acting microspheres were diluted in suspension solution to intramuscular injection (IM) into rats, and about 0.5 mL of blood sample at a defined time. After collection and pretreatment, the concentration of donepezil was analyzed using LC / MS / MS. The analysis results are shown in FIG. 3.
도 3a에 나타난 바와 같이, 제조과정 중 디클로로메탄 용매의 비등점 미만에서 디클로로메탄 용매를 휘발하여 제조한 실시예 1의 경우 체내 투여시 혈중 농도가 4주 동안 안정적으로 일정하게 유지되는 것을 확인할 수 있다. 반면, 제조과정 중 디클로로메탄 용매의 비등점 초과에서 디클로로메탄 용매를 휘발하여 제조한 실시예 4의 경우 체내 투여시 혈중 농도가 안정적으로 일정하게 유지되지 않는 것을 확인할 수 있다. 상기 결과는, 디클로로메탄 용매의 휘발 시점과 온도가 미립구 표면에서 생성되는 쉘의 두께 및 밀도와 약물 분포에 영향을 주기 때문인 것으로 확인된다.As shown in Figure 3a, in the case of Example 1 prepared by volatilizing the dichloromethane solvent below the boiling point of the dichloromethane solvent during the manufacturing process, it can be seen that the blood concentration during administration in the body is stably maintained for 4 weeks. On the other hand, in the case of Example 4 prepared by volatilizing the dichloromethane solvent above the boiling point of the dichloromethane solvent during the manufacturing process, it can be confirmed that the blood concentration is not stably maintained when administered in the body. The above results are confirmed to be due to the volatilization timing and temperature of the dichloromethane solvent affecting the thickness and density of the shell and the drug distribution generated on the surface of the microspheres.
또한 도 3b에 나타난 바와 같이, Resomer® R203H (I.V: 0.25 내지 0.35 dl/g) 생분해성 고분자를 사용하여 제조한 실시예 1은 체내 투여시 혈중 농도가 4주 동안 안정적으로 일정하게 유지되는 것을 확인할 수 있다. 반면, Resomer® R202H (I.V: 0.16 내지 0.24 dl/g) 생분해성 고분자를 사용하여 실시예 1과 동일한 제조방법으로 제조한 실시예 7은 실시예 1에 비해 상대적으로 낮은 생분해성 고분자의 점도로 인해 초기 급격한 혈중 농도 상승을 나타낸 후 혈중 농도 변동(fluctuation)이 크게 나타나는 것을 확인할 수 있다.In addition, as shown in Figure 3b, Resomer ® R203H (IV: 0.25 to 0.35 dl / g) Example 1 prepared using a biodegradable polymer is confirmed that the blood concentration during administration in the body is stably maintained for 4 weeks Can. On the other hand, Resomer ® R202H (IV: 0.16 to 0.24 dl / g) using the biodegradable polymer Example 7 prepared in the same manner as in Example 1 due to the relatively low biodegradable polymer viscosity compared to Example 1 It can be seen that the fluctuation of blood concentration is large after the initial rapid increase in blood concentration.
따라서, 본 발명에 따라 생분해성 고분자의 고유 점도 및 디클로로메탄 용매의 휘발 시점과 온도를 조절하여 다양한 방출 패턴의 장기지속형 미립구 제조가 가능할 것임을 알 수 있다.Accordingly, it can be seen that according to the present invention, it is possible to manufacture long-lasting microparticles of various emission patterns by controlling the intrinsic viscosity of the biodegradable polymer and the time and temperature of volatilization of the dichloromethane solvent.
제조 실시예 1: 주사제 제조Preparation Example 1: Preparation of injection
희석액 조제: 카르멜로스나트륨 2250㎎, 폴리소르베이트 20 100 ㎎, 인산일수소나트륨 99㎎, 구연산 109㎎, 염화나트륨 600㎎, 수산화나트륨 54㎎을 주사용 정제수에 녹여 200 mL으로 제조하였다.Preparation of diluent: 2250 mg of sodium carmellose, 100 mg of
환자 투여시에는 상기 실시예 1에서 제조한 도네페질 장기지속형 미립구 1,030∼1,080㎎이 충전된 바이알에 상기 희석액 2 mL을 넣고 현탁시켜 주사한다.When the patient is administered, 2 mL of the diluent is added to a vial filled with 1,030 to 1,080 mg of Donepezil long-acting microparticles prepared in Example 1 and suspended for injection.
Claims (21)
(b) 상기 도네페질 및 생분해성 고분자의 용액을 폴리비닐알코올 용액에 넣고 교반하여 액적(droplet) 형태의 분산상을 형성하는 단계;
(c) 디클로로메탄 용매의 비등점인 39.6℃ 미만의 온도에서 디클로로메탄 용매를 제거하여 미립구를 형성하는 단계; 및
(d) 형성된 미립구를 동결건조하는 단계를 포함하는, 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구의 제조방법.(a) dissolving donepezil and a biodegradable polymer having an inherent viscosity (IV) of 0.2 to 0.5 dL / g in a dichloromethane solvent;
(b) adding the solution of donepezil and biodegradable polymer into a polyvinyl alcohol solution and stirring to form a droplet-like dispersed phase;
(c) forming a microsphere by removing the dichloromethane solvent at a temperature of less than 39.6 ° C., the boiling point of the dichloromethane solvent; And
(d) A method of manufacturing a long-lasting microsphere comprising donepezil, comprising freeze-drying the formed microspheres.
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