KR102081095B1 - Enteric coated formulation comprising fenofibric acid a or pharmaceutically acceptable salts thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 장용성 코팅 정제 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 위에서 약물의 손실을 최소화시키며 용해도를 증가시켜 적은 약물의 양으로도 생체이용률을 극대화할 수 있다.The present invention relates to an enteric coated tablet comprising fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a method for preparing the same, which maximizes bioavailability even with a small amount of drug by minimizing loss of the drug and increasing solubility. can do.
Description
본 발명은 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 장용성 코팅 정제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to an enteric coated tablet comprising fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a preparation method thereof.
페노피브레이트(Fenofibrate)의 화학명은 2-[4-(4-chlorobenzyl)phenoxy]-2-methyl-2-propanoic acid로써 고지질혈증의 치료에 사용된다. 페노피브레이트의 활성형인 페노피브릭산(fenofibric acid)은 지단백 리파아제를 활성화하여 VLDL-트리글리세라이드의 이화 작용을 촉진하고 아세틸-coA 카르복시라아제의 활성을 억제하여 간에서 지방산 합성을 억제한다. 또한 죽상동맥경화증 발생 위험이 보다 높은 소형 고밀도 LDL 입자의 생성을 줄이고 대형 저밀도 입자의 생성을 촉진한다. 또한 아세틸-coA 콜레스테롤 트랜스퍼라아제의 활성을 억제함으로써 세포내 에스테르화 콜레스테롤의 축적을 감소시킨다(Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 15, No. 1. 2005).The chemical name of fenofibrate is 2- [4- (4-chlorobenzyl) phenoxy] -2-methyl-2-propanoic acid, which is used to treat hyperlipidemia. Fenofibric acid, the active form of fenofibrate, activates lipoprotein lipase to promote catabolic activity of VLDL-triglycerides and inhibits the activity of acetyl-coA carboxylase to inhibit fatty acid synthesis in the liver. It also reduces the production of small high-density LDL particles at higher risk of developing atherosclerosis and promotes the production of large low-density particles. It also reduces the accumulation of intracellular esterified cholesterol by inhibiting the activity of acetyl-coA cholesterol transferase (Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 15, No. 1. 2005).
이에 따라 페노피브레이트 또는 페노피브릭산은 고지혈증 치료제로 광범위하게 사용되고 있다. 예를 들어 한국등록특허 10-1202994은 페노피브릭산(135mg)에 알칼리화제를 사용하여 용해도를 향상시키고, 에틸 셀룰로오스를 사용하여 서방화한 과립을 충전한 페노시드 캡슐에 대하여 개시하고 있다.Accordingly, fenofibrate or fenofibric acid are widely used as a therapeutic agent for hyperlipidemia. For example, Korean Patent No. 10-1202994 discloses a phenoside capsule filled with fenofibric acid (135 mg) using an alkalizing agent to improve solubility, and filled with granules sustained by using ethyl cellulose.
이러한 배경 하에, 본 출원인은 높은 생체이용률을 나타내는 고지혈증 치료제를 개발하고자 예의 연구 노력한 결과, 신규한 알칼리화제 및 붕해제를 특정한 비율로 사용하여 정제를 제조하고 이를 장용 코팅함으로써, 보다 적은 약물의 양으로도 위에서의 약물의 손실을 최소화하여 높은 생체이용률을 얻을 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.Against this background, the applicants have made diligent efforts to develop hyperlipidemia treatments that exhibit high bioavailability, resulting in the preparation of tablets using novel alkalizing agents and disintegrants in certain proportions and enteric coating them, resulting in lower drug amounts. It was confirmed that high bioavailability can be obtained by minimizing the loss of drugs in the figure and completed the present invention.
본 발명의 하나의 목적은 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 붕해제 및 난용성인 페노피브릭산을 가용화하기 위한 알칼리화제를 포함하는 코어; 및 장용성 코팅층을 포함하며, 상기 알칼리화제는 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1중량부에 대해 0.5 내지 2 중량부로 포함되는 것인 장용성 코팅 정제를 제공하는 것이다.One object of the present invention is a core comprising fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a disintegrant and an alkalizing agent for solubilizing poorly soluble fenofibric acid; And an enteric coating layer, wherein the alkalizing agent is to provide an enteric coated tablet containing 0.5 to 2 parts by weight relative to 1 part by weight of fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명의 다른 목적은 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 붕해제를 포함하는 코어; 및 장용성 코팅층을 포함하며, 상기 붕해제는 장용성 코팅 정제 전체 중량에 대하여 7.5 내지 30 중량%로 포함되는 것인 장용성 코팅 정제를 제공하는 것이다.Another object of the invention is a core comprising fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a disintegrant; And an enteric coating layer, wherein the disintegrant is to provide an enteric coated tablet comprising 7.5 to 30% by weight based on the total weight of the enteric coated tablet.
본 발명의 다른 목적은 (a) 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 붕해제, 및 알칼리화제를 혼합하여 혼합물을 준비하는 단계; (b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 직타법으로 타정하여 정제를 제조하는 단계; 및 (c) 상기 단계 (b)의 결과물을 장용성 코팅제로 코팅하는 단계를 포함하며, 상기 붕해제는 장용성 코팅 정제 전체 중량에 대하여 7.5 내지 30 중량%로 혼합되는 것인 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 장용성 코팅 정제의 제조방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to prepare a mixture by (a) mixing fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt, disintegrant, and alkalizing agent thereof; (b) tableting the mixture of step (a) by direct compression to prepare a tablet; And (c) coating the resultant of step (b) with an enteric coating, wherein the disintegrant is mixed in an amount of 7.5 to 30% by weight based on the total weight of the enteric coated tablet. To provide a method for preparing a pharmaceutical enteric coated tablet containing a salt that is acceptable.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 및 장용성 코팅층을 포함하는 장용성 코팅 정제를 제공한다.As one aspect for achieving the above object, the present invention is a core comprising fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And an enteric coated tablet comprising an enteric coating layer.
종래 에틸셀룰로오스 등으로 지연방출 코팅한 서방성 펠렛, 캡슐의 경우, 가용화제로서 알칼리화제를 포함하는데, 이는 생체내 노출시 페노피브린산 주변의 미세환경 pH를 증가시키고 그에 따라 페노피브린산의 수용해도를 증가시켜 생체흡수율을 증가시킨다. 또한 알칼리화제는 낮은 pH 환경에서도 페노피브린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용해도를 증가시킨다.In the case of sustained-release pellets and capsules, which are delayed-release coated with conventional ethyl cellulose and the like, a solubilizer includes an alkalizing agent, which increases the microenvironment pH around fenofibric acid upon in vivo exposure and thus the water solubility of fenofibric acid. Increase the bioabsorption rate. The alkalizing agent also increases the solubility of fenofibric acid or its pharmaceutically acceptable salts even in low pH environments.
그러나 본 출원인은 한국등록특허 10-1202994와 같은 종래의 서방성 캡슐의 경우, 위액과 같은 낮은 pH액 조건에서도 과립의 붕해가 진행됨을 확인하였다. 이 경우, 위에서 약물이 체류하는 약 2시간 동안 알칼리화제가 녹아 나옴에도 불구하고 강력한 산성 조건인 위액 때문에 알칼리화제가 제대로 기능하지 못하고 소실될 가능성이 크다. 이러한 알칼리화제의 소실은 페노피브릭산의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다.However, the applicant has confirmed that in the case of a conventional sustained release capsule such as Korean Patent Registration No. 10-1202994, the disintegration of the granules proceeds even at low pH liquid conditions such as gastric juice. In this case, despite the fact that the alkalizing agent dissolves for about 2 hours during which the drug stays in the stomach, it is likely that the alkalizing agent will not function properly and disappear due to the gastric juice, which is a strong acidic condition. Loss of such alkalizers can affect the bioavailability of fenofibric acid.
본 출원인은 이러한 점에 착안하여, 위(pH 1.2)에서 약물의 손실을 최소화하고, 소장에서 약물이 방출될 수 있는 장용성 코팅 정제를 설계하고자 하였다. 이에 예의 연구 노력한 결과, 페노피브릭산을 일정한 비율의 붕해제와 혼합, 활택, 타정한 후 장용성 코팅함으로써 본 발명에 의한 장용성 코팅 정제를 설계하였다. 그 결과, 적은 약물의 양으로도 높은 생체이용률을 얻었으며, 페노피브릭산의 용해도가 높은 알칼리 조건에서 약물의 용해가 시작되고, 일반적으로 공지된 알칼리화제 뿐만 아니라, 알칼리화제로 작용할 뿐만 아니라 그 외에 다양한 기능을 가지는 특정한 알칼리화제를 사용하여, 타정성 및 정제 안정성이 매우 우수하면서도, 수용해도 효과가 뛰어난 장용성 코팅 정제를 완성하였다.In light of this, Applicants have sought to design enteric coated tablets that can minimize drug loss in the stomach (pH 1.2) and release the drug in the small intestine. As a result of intensive studies, enteric-coated tablets according to the present invention were designed by mixing, lubricating and tableting fenofibric acid with a predetermined ratio of disintegrant and then enteric coating. As a result, a high bioavailability was obtained even with a small amount of drug, and the dissolution of the drug started under alkaline conditions with high solubility of fenofibric acid, and not only acts as a known alkalizing agent, but also as an alkalizing agent. Using a specific alkalizing agent having various functions, an enteric coated tablet having excellent tableting and tablet stability and excellent water solubility was completed.
본 발명에 의한 장용성 코팅 정제는 높은 pH 환경에서 용출이 시작되어 유효성분의 생체이용률이 매우 우수하며, 종래 기술보다 유효성분의 함량을 더욱 줄일 수 있으므로 생산비 절감 효과도 가져올 수 있다. 또한, 정제 형태로서 장기보존 시 안정성이 우수하며, 정제의 크기가 작아 환자 복용 편의성이 증가할 수 있다.Enteric-coated tablets according to the present invention is very excellent in the bioavailability of the active ingredient since the elution is started in a high pH environment, and can further reduce the production cost because the content of the active ingredient can be further reduced than the prior art. In addition, it is excellent in stability during long-term storage in the form of a tablet, the size of the tablet can be small, the patient taking convenience can be increased.
이하, 본 발명에서의 장용성 코팅 정제를 구체적으로 설명한다.Hereinafter, the enteric coating tablet in the present invention will be described in detail.
상기 장용성 코팅 정제의 코어는 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.The core of the enteric coated tablet comprises fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 명세서에서 약학적으로 허용 가능한 염은 투여되는 페노피브릭산의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물을 의미한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예에는, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 있다. 예를 들어, 약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함될 수 있다.A pharmaceutically acceptable salt herein means a compound that does not impair the biological activity and the properties of the fenofibric acid administered. Non-limiting examples of such pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and the like. Organic carbon acids such as inorganic acid, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trichloroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acid addition salts formed by sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and the like. For example, pharmaceutically acceptable carboxylic acid salts include metal salts or alkaline earth metal salts formed by lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium and the like, amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, N Organic salts such as -methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine and the like.
본 발명의 장용성 코팅 정제는 약제학적으로 유효한 양의 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 장용성 코팅 정제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.The enteric coated tablets of the present invention may comprise a pharmaceutically effective amount of fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. As used herein, the term "pharmaceutically effective amount" means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, generally in an amount of 0.001 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 To 200 mg / kg, more preferably from 0.1 to 100 mg / kg may be administered once to several times a day divided. However, for the purposes of the present invention, the specific therapeutically effective amount for a particular patient is determined by the specific composition, including the type and extent of the reaction to be achieved and whether other enteric coating tablets are used, as appropriate, the age, body weight, general health of the patient. It is desirable to apply differently depending on the various factors and similar factors well known in the medical field, including the condition, sex and diet, time of administration, route of administration and rate of composition, duration of treatment, drugs used with or concurrent with the specific composition. .
예를 들어 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단위 장용성 코팅 정제당 100 내지 160mg, 구체적으로 단위장용성 코팅 정제 당 100 내지 120mg으로 장용성 코팅 정제에 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 장용성 코팅 정제는 우수한 생체 이용률을 나타내므로 종래 135mg/단위 장용성 코팅 정제 대비 적은 양으로도 높은 치료 효과를 나타낼 수 있으며, 부작용 또한 줄일 수 있다.For example, fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in the enteric coated tablet at 100 to 160 mg per unit enteric coated tablet, specifically 100 to 120 mg per unit enteric coated tablet. Since the enteric coated tablet according to the present invention exhibits excellent bioavailability, it may exhibit a high therapeutic effect even in a small amount compared to the conventional 135 mg / unit enteric coated tablet, and may also reduce side effects.
알칼리화제, 결합제, 코팅제, 붕해제 등의 비율을 고려할 때, 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 장용성 코팅 정제 중량에 대하여 5 내지 90중량%, 구체적으로 10 중량% 내지 75 중량%, 더욱 구체적으로 10 내지 30 중량%로 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.Given the proportion of alkalizing agent, binder, coating agent, disintegrant, etc., fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 5 to 90% by weight, specifically 10 to 75% by weight, based on the total enteric coating tablet weight. %, More specifically 10 to 30% by weight may be included, but is not limited thereto.
다른 일 예로, 상기 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 10 내지 50 mesh, 예를 들어 15 내지 40 mesh, 또는 20 내지 35 mesh로 분쇄된 것일 수 있다. 본 발명에 따른 일 실시예에 따르면 상기 크기로 분쇄하여 사용할 경우 최종 용출율이 향상되었다(도 4).As another example, the fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be ground to 10 to 50 mesh, for example, 15 to 40 mesh, or 20 to 35 mesh. According to one embodiment according to the present invention, the final dissolution rate is improved when used to grind to the size (Fig. 4).
상기 코어는 충전된 캡슐이 아닌, 정제로 제조된 것을 의미할 수 있다.The core may be made of tablets, not filled capsules.
상기 코어는 페노피브릭산 유효성분을 가용화하기 위한 알칼리화제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 알칼리화제는 페노피브릭산 유효성분의 용해도를 개선하고 생체이용률을 향상시키는 기능을 수행하면서도, 타정성이 우수하여 본 발명의 제형인 정제 제조에 적합한 물질을 사용하는 것이 바람직하며, 필요에 따라 종래의 알칼리화제와 혼합하여 사용할 수도 있다.The core may further include an alkalizing agent for solubilizing the fenofibric acid active ingredient. The alkalizing agent is used to improve the solubility of the fenofibric acid active ingredient and improve the bioavailability, and to use a material suitable for the preparation of tablets of the present invention, which is excellent in tableting properties, as necessary. It can also be mixed with a conventional alkalizing agent and used.
한편, 페노피브릭산을 가용화하여 생체이용률을 향상시키기 위한 알칼리화제로서 종래의 페노피브릭산 펠렛 제형인 한국등록특허 제1202994에서는, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 인산2칼슘, 인산3칼슘, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 규산마그네슘, 산화마그네슘, 알루민산마그네슘, 수산화알루미늄마그네슘, 수산화리튬, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등이 공지되어 있다.On the other hand, Korean Patent No. 1202994 which is a conventional fenofibric acid pellet formulation as an alkalizing agent for solubilizing fenofibric acid to improve bioavailability, calcium carbonate, calcium hydroxide, dicalcium phosphate, tricalcium phosphate, magnesium carbonate, Magnesium hydroxide, magnesium silicate, magnesium oxide, magnesium aluminate, magnesium aluminum hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium borate, sodium carbonate, sodium hydroxide and the like are known.
그러나, 유효성분의 수용해도를 증가시키기 위하여 상기 공지된 일반적인 알칼리화제들을 사용하는 경우, 과립이나 펠렛 형태로 제조하는 데는 문제가 없으나, 본 출원인이 실험한 결과 정제 형태로 타정 시에는 압축성형성에 문제가 발생하여 타정성 및 정제 안정성이 현저히 떨어지는 것으로 나타났다.However, in the case of using the above-mentioned general alkalizing agent to increase the water solubility of the active ingredient, there is no problem in the preparation of granules or pellets, but as a result of the applicant's experiments, problems in compression molding when tableting It has been shown that tableting and tablet stability are significantly lowered.
이에 본 출원인은 연구를 거듭한 끝에, 메타규산알루민산마그네슘을 알칼리화제로서 첨가하는 경우, 페노피브릭산의 수용해도가 증가할 뿐만 아니라, 정제 타정에 적합한 압축성형성뿐만 아니라 흡착성, 붕해성, 안정성 등이 향상되는 것을 발견하였다. Accordingly, the present inventors, after repeated studies, when magnesium metasilicate aluminate is added as an alkalizing agent, not only increases the water solubility of fenofibric acid, but also adsorbability, disintegration, and stability as well as compression formation suitable for tablet tableting. It was found that the back was improved.
메타규산알루민산마그네슘은 우수한 제산 능력을 가져 위궤양으로부터 위를 보호 할 수 있는 제산제로도 사용되는 물질로서 알칼리화제로 기능할 수 있으며, 큰 비표면적과 다공성을 가지고 있어 흡착제, 붕해제 및 안정제로도 사용되기도 하고, 또한 유동성을 증가시켜 타정성을 향상시키는 활택제로의 역할도 수행 할 수 있다. 따라서, 본 발명에 의한 페노피브릭산 정제를 제조함에 적합한 알칼리화제이다.Magnesium metasilicate is used as an antacid that can protect the stomach from gastric ulcers with excellent antacid ability.It can function as an alkalizing agent.It has a large specific surface area and porosity, so it can also be used as an adsorbent, disintegrant and stabilizer. It can also serve as a lubricant to increase fluidity and improve tableting. Thus, it is an alkalizer suitable for preparing fenofibric acid tablets according to the present invention.
또한, 메타규산알루민산마그네슘을 산화마그네슘과 혼합하여 알칼리화제로 사용하는 경우, 메타규산알루민산마그네슘을 단독으로 사용할 때보다 페노피브릭산의 용해도 개선 효과가 더욱 상승하여 가장 바람직한 결과가 나타났다.In addition, when magnesium metasilicate aluminate is mixed with magnesium oxide to be used as an alkalizing agent, the solubility improvement effect of fenofibric acid is more enhanced than when magnesium metasilicate aluminate is used alone.
따라서 본 발명에 의한 약학조성물은 산화마그네슘과 메타규산알루민산마그네슘을 함께 혼합하여 알칼리화제로 사용한다.Therefore, the pharmaceutical composition according to the present invention is used as an alkalizing agent by mixing magnesium oxide and magnesium metasilicate aluminate together.
특히 상기 메타규산알루민산마그네슘 중에서도 50mL 증류수에 2g 용해 시 pH 8.5 내지 10.5로 나타나는 것(노이실린 S1)을 사용하는 경우, 가용화 효과가 더욱 우수하게 나타났으며, 상기 산화마그네슘 1중량부에 대하여 메타규산알루민산마그네슘을 4 내지 10중량부로 혼합하여 알칼리화제로 사용하는 경우, 타정성 및 안정성을 확보하면서, 페노피브릭산 유효성분의 생체이용률도 크게 향상되는 것으로 나타났다. In particular, when using 2g dissolved in 50mL distilled water in the magnesium metasilicate aluminate (nosilin S1) when using a solubilization effect, the solubilization effect was more excellent, the meta to 1 part by weight of magnesium oxide When magnesium silicate aluminate is mixed with 4 to 10 parts by weight and used as an alkalizing agent, it is shown that the bioavailability of the fenofibric acid active ingredient is greatly improved while securing tableting properties and stability.
본 발명의 경우 정제 코어를 둘러싼 장용성 코팅으로 인하여 위액에서는 약물과 알칼리화제가 방출되지 않고 장에 도달한 후 방출되므로 유효성분 및 알칼리화제의 소실이 감소한다. 따라서, 목적하는 용해도를 달성하기 위한 유효성분 및 알칼리화제의 최적의 함량을 유지할 수 있으며, 이에 따라 생산비 절감 및 약물 함량 과다에 의한 위장관 부작용 해소 또한 가능하다. 다만 상기 범위 미만으로 알칼리화제를 포함할 경우 원하는 용해도 개선 효과를 얻을 수 없다.In the case of the present invention, due to the enteric coating surrounding the tablet core, the drug and the alkalizing agent are not released in the gastric juice and are released after reaching the intestine, thereby reducing the loss of the active ingredient and the alkalizing agent. Therefore, it is possible to maintain the optimum content of the active ingredient and the alkalizing agent to achieve the desired solubility, thereby reducing the production cost and remedy gastrointestinal side effects due to excessive drug content. However, when the alkalizing agent is included in less than the above range, the desired solubility improvement effect may not be obtained.
본 발명의 알칼리화제는 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부에 대하여 0.5 내지 2 중량부, 더욱 바람직하게는 0.75 내지 1.5 중량부 포함될 수 있다. 또한 공지되어 있는 알칼리화제인 산화마그네슘 외에 알칼리화제이면서도 활택제, 붕해제, 안정제, 흡착제로 기능할 수 있는 메타규산알루민산마그네슘를 산화 마그네슘 1중량부에 대하여 4 내지 10중량부 포함할 수 있다. The alkalizing agent of the present invention may be included 0.5 to 2 parts by weight, more preferably 0.75 to 1.5 parts by weight based on 1 part by weight of fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In addition to magnesium oxide, which is a known alkalizing agent, magnesium metasilicate aluminate, which is an alkalizing agent and may function as a lubricant, a disintegrant, a stabilizer, and an adsorbent, may be included in an amount of 4 to 10 parts by weight based on 1 part by weight of magnesium oxide.
상기한 바와 같이 본 발명에 의한 제형은 알칼리화제를 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부에 0.5 중량부 이상 2중량부 이하로 사용하는데, 더욱 구체적으로, 알칼리화제로서 산화마그네슘 및 메타규산알루민산마그네슘을 정제 코어에 포함할 수 있다. 이 경우, 산화마그네슘 1중량부에 대하여 메타규산알루민산마그네슘은 4 내지 10 중량부 포함될 수 있으며, 상기 범위에서 용해도 개선 효과가 가장 우수하게 나타나 생체이용률이 크게 향상될 수 있다. 다만, 산화마그네슘에 대하여 메타규산알루민산마그네슘의 상기 범위보다 적게 들어가는 경우, 타정성 및 정제 안정성이 떨어지며, 상기 범위를 초과하는 경우 용해도 개선 효과가 크지 않아 경제성이 떨어지며, 제형의 크기가 커져 복약편의성도 저하될 수 있다. As described above, the formulation according to the present invention uses an alkalizing agent in an amount of 0.5 parts by weight or more and 2 parts by weight or less to 1 part by weight of fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and more specifically, magnesium oxide as an alkalizing agent. And magnesium aluminate silicate in the tablet core. In this case, magnesium metasilicate aluminate may be included in an amount of 4 to 10 parts by weight based on 1 part by weight of magnesium oxide, so that the solubility improving effect is most excellent in the above range, and bioavailability may be greatly improved. However, when less than the above range of magnesium metasilicate aluminate relative to magnesium oxide, tableting and tablet stability is lowered, and if it exceeds the above range, the solubility improvement effect is not large, economic efficiency is lowered, and the size of the formulation is large, the dosage of the medication Can also be degraded.
상기 산화마그네슘은 메타규산알루민산마그네슘에 비하여 상대적으로 적은 양으로 포함되더라도 메타규산알루민산마그네슘과 함께 알칼리화제로 작용함으로써 페노피브릭산의 용해도를 효과적으로 증가시킬 수 있다. 구체적으로, 상기 산화마그네슘은 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부에 대해 0.05 내지 0.3 중량부로 포함될 수 있으며, 메타규산알루민산마그네슘은 0.2 내지 1.95중량부로 포함될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 의하면, 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부에 대하여 0.15 중량부의 산화마그네슘 및 1중량부의 메타규산알루민산마그네슘을 알칼리화제로 사용할 경우 매우 우수한 용해도를 나타내었다.The magnesium oxide may effectively increase the solubility of fenofibric acid by acting as an alkalizing agent together with magnesium metasilicate, even though it is included in a relatively small amount compared to magnesium metasilicate. Specifically, the magnesium oxide may be included in an amount of 0.05 to 0.3 parts by weight based on 1 part by weight of fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and magnesium metasilicate aluminate may be included in an amount of 0.2 to 1.95 parts by weight. According to one embodiment of the present invention, when solubilizing 0.15 parts by weight of magnesium oxide and 1 part by weight of magnesium metasilicate aluminate as an alkalizing agent based on 1 part by weight of fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof shows excellent solubility. It was.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 제제 내 산화마그네슘의 중량을 증가시키며 제제의 용해도를 관찰한 결과, 0.05 중량부에서부터 제제의 용해도가 월등히 향상되었으며, 0.3 중량부를 초과하는 범위에서는 용해도의 증가율이 유의하게 증가하지 않았다.In addition, according to one embodiment of the present invention, as a result of observing the solubility of the formulation while increasing the weight of the magnesium oxide in the formulation, the solubility of the formulation was significantly improved from 0.05 parts by weight, the increase rate of solubility in the range exceeding 0.3 parts by weight This did not increase significantly.
본 발명에 의한 정제의 코어는 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 장용성 코팅층이 장에서 용해될 때, 상기 코어에 포함된 붕해제로 인하여 빠른 붕해를 유도하여 제제의 초반 및 최종 용출률을 향상시킬 수 있다.The core of the tablet according to the invention may further comprise a disintegrant. When the enteric coating layer is dissolved in the intestine, the disintegrant contained in the core may lead to rapid disintegration, thereby improving the initial and final dissolution rate of the formulation.
붕해제는 체내 소화관중에서 붕해를 촉진하기 위한 것이라면 제한되지 않고 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 물질이라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 비제한적인 예로, 크로스카르멜로오스 나트륨, 전분글리콘산나트륨, CMC-Ca(carboxymethyl cellulose-Ca), 크로스포비돈, 알긴산, 폴리비닐피롤리돈, 옥수수 전분, 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스, 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것일 수 있다.The disintegrant is not limited as long as it is intended to promote disintegration in the digestive tract of the body, and any dispersant may be used as long as it is a material commonly used in the art. Non-limiting examples include croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, carboxymethyl cellulose-Ca (CMC-Ca), crospovidone, alginic acid, polyvinylpyrrolidone, corn starch, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methylcellulose And it may be selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, and combinations thereof.
상기 붕해제는, 제제 전체 중량에 대하여 0.03 내지 30 중량%, 구체적으로 7.5 내지 30 중량%, 더욱 구체적으로 7.5 내지 25 중량%로 포함될 수 있다. 예를 들어 상기 붕해제는 제제 전체 중량에 대하여 6.0 내지 10.0 중량%으로 포함될 수 있다. 상기 범위 미만으로 포함될 경우 체내 소화관 내에서 붕해가 효과적으로 일어나지 않으며, 상기 범위를 초과하여 포함될 경우 중량이 증가하여 복용 편의성이 저하되는 문제가 있다.The disintegrant may be included in an amount of 0.03 to 30% by weight, specifically 7.5 to 30% by weight, and more specifically 7.5 to 25% by weight based on the total weight of the formulation. For example, the disintegrant may be included in 6.0 to 10.0% by weight based on the total weight of the formulation. If it is included below the range does not effectively disintegrate in the digestive tract in the body, when included in excess of the above range there is a problem that the ease of taking is reduced by increasing the weight.
한편, 본 발명의 일 실시예에 따른 제제는 장용성 코팅층을 포함함에 따라 붕해제를 다른 제제에 비하여 많이 포함하더라도, 소장 도달 전에 붕해되지 않도록 할 수 있다.On the other hand, the formulation according to an embodiment of the present invention may include a enteric coating layer, even if it contains a lot of disintegrant compared to other formulations, it can be prevented from disintegrating before reaching the small intestine.
상기 코어는 직타용 부형제를 추가로 포함할 수 있다.The core may further comprise excipients for direct hits.
상기 직타용 부형제는 유당 또는 그의 수화물, 미결정 셀룰로오스, 인산칼슘이염기성, 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 물질이라면 어느 것이든 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 유당수화물 및 미결정 셀룰로오스를 사용할 수 있다.The excipient for direct hit may be selected from the group consisting of lactose or its hydrate, microcrystalline cellulose, calcium phosphate dibasic, and combinations thereof, but may be used as long as it is a material commonly used in the art, without being limited thereto. More preferably, lactose monohydrate and microcrystalline cellulose can be used.
상기 유당수화물은 전체 장용성 코팅 정제 1 중량부에 대하여 0.05 내지 30 중량부 포함될 수 있다. 구체적으로 유당수화물은 전체 장용성 코팅 정제 1 중량부에 대하여 0.1 내지 5 중량부, 더욱 구체적으로 0.15 내지 2 중량부 포함될 수 있다. 상기 중량 미만으로 포함되면 흐름성이 저하되어 타정성이 떨어질 수 있고, 상기 중량을 초과하여 포함되면 정제의 크기가 커져 복용 편의성이 저하되는 문제가 있다.The lactose hydrate may be included in an amount of 0.05 to 30 parts by weight based on 1 part by weight of the total enteric coated tablet. Specifically, lactose hydrate may be included in an amount of 0.1 to 5 parts by weight, and more specifically 0.15 to 2 parts by weight, based on 1 part by weight of the total enteric coating tablet. If it is included below the weight, the flowability may be lowered and tableting may be degraded. If it is included in excess of the weight, the size of the tablet may increase, leading to a problem in that the convenience of taking is lowered.
상기 코어는 활택제를 추가로 포함할 수 있다.The core may further comprise a lubricant.
상기 활택제는 장용성 코팅 정제 총 중량(100중량%)의 0.2 중량% 내지 2.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.4 중량% 내지 1.0 중량%로 포함될 수 있다. 상기 범위를 벗어나도록 사용할 경우 정제의 압축이 원활하게 나타나지 않고, 스티킹(sticking; 펀치의 표면에 분말이 부착하여 정제표면에 홈이 생기는 현상) 현상이 발생할 수 있다.The glidant may comprise 0.2% to 2.0% by weight of the total weight (100% by weight) of the enteric coated tablet, more preferably 0.4% to 1.0% by weight. When used out of the range, the compression of the tablets does not appear smoothly, and sticking (sticking) may occur when the powder adheres to the surface of the punch to form grooves on the surface of the tablet.
상기 활택제는 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 폴록사머 또는 이의 조합일 수 있다.The glidant may be, for example, magnesium stearate, stearic acid, talc, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate, poloxamer or combinations thereof.
상기 코어는 직타용 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 본 출원인은 결합제를 직타용으로 사용함으로써 제조 시 캡핑(capping; 정제의 상부가 모자 모양으로 박리되는 현상), 라미네이팅 (laminating; 정제가 층상으로 박리되는 현상)이 감소되는 효과가 있음을 확인하였다.The core may further comprise a binder for direct acting. Applicant has confirmed that the use of the binder for direct stroke has the effect of reducing the capping (capacitance peeling off the top of the tablet in the form of a cap), laminating (phenomena in which the tablet peels off in layers) during manufacture.
상기 직타용 결합제는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 물질이라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 예를 들어 상기 직타용 결합제는 코포비돈(상품명 : 콜리돈 VA 64, 또는 콜리돈 VA 64 fine(미분말))일 수 있다.The binder for direct hit may include vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, but is not limited thereto, and any binder may be used as long as it is a material commonly used in the art. For example, the binder for direct hit may be copovidone (trade name: collidone VA 64, or collidone VA 64 fine).
상기 코어는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서는 장용성 코팅 정제의 용해도를 증가시키기 위하여 음이온성, 양이온성, 또는 중성의 계면활성제를 사용할 수 있으며, 예를 들어 soluplus(Polyvinyl caprolactam-Polyvinylacetate-Polyoxyetheylen graft copolymer), sodium lauryl sulfate (SLS), Sepitrap 80®polisorbate 80) 또는 Sepitrap 4000®(Microencapsulated polyoxyl 40 - hydrogenated castor oil)를 사용할 수 있다.The core may further comprise a surfactant. In the present invention, anionic, cationic, or neutral surfactants may be used to increase the solubility of the enteric coated tablets, for example, soluplus (Polyvinyl caprolactam-Polyvinylacetate-Polyoxyetheylen graft copolymer), sodium lauryl sulfate (SLS),
상기 계면활성제는 예를 들어 장용성 코팅 정제 중량의 0.1 또는 20 중량%, 구체적으로 0.5 또는 15 중량%, 더욱 구체적으로 0.5 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.The surfactant can be included, for example, at 0.1 or 20% by weight, specifically 0.5 or 15% by weight, more specifically 0.5 to 10% by weight, of the enteric coated tablet weight.
장용성 코팅층은 장용(성) 코팅제를 포함하는 층으로, 정제인 코어의 손실을 방지하기 위하여 코어를 둘러싸며 형성될 수 있다.The enteric coating layer is a layer containing an enteric coating, and may be formed surrounding the core to prevent loss of the core, which is a tablet.
상기 코팅제는 높은 pH인 장액 환경에서 붕해되는 물질이라면 제한되지 않고 사용할 수 있다. 비제한적인 예로 쉘락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트, 폴리비닐알코올프탈레이트, 폴리(메타크릴산-co-메틸메타크릴산), 폴리(메틸아크릴산-co-메틸메타크릴산-co-메타크릴산), 폴리(메타크릴산-co-에틸아크릴산), 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것일 수 있다.The coating agent may be used without limitation so long as it disintegrates in a high pH serous environment. Non-limiting examples include shellac, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate, polyvinyl alcohol phthalate, poly (methacrylic acid-co-methylmethacrylic acid), poly ( Methylacrylic acid-co-methylmethacrylic acid-co-methacrylic acid), poly (methacrylic acid-co-ethylacrylic acid), and combinations thereof.
상기 폴리(메타크릴산-co-메틸메타크릴산)은 유드라짓 (Eudragit) L 100, 유드라짓 L100-55, 유드라짓 L 12.5, 유드라짓 L 100 P, 유드라짓 S 100, 유드라짓 S 12.5, 유드라짓 S 100 P, 유드라짓 L30 D-55, 유드라짓 FS 30 D, Acryl-EZE(Colorcon), Acryl-EZE (Colorcon) 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것 일 수 있다.The poly (methacrylic acid-co-methylmethacrylic acid) is
상기 장용성 코팅층은 장용성 코팅 정제 총 중량의 2.0 중량% 내지 20 중량%, 구체적으로 4 내지 15 중량%, 더욱 구체적으로 4 내지 12 중량%로 포함될 수 있다. 상기 범위 미만으로 코팅층을 형성할 경우 위에서 목적하지 않는 방출이 일어날 수 있으며,The enteric coating layer may be included in 2.0 wt% to 20 wt%, specifically 4 to 15 wt%, more specifically 4 to 12 wt% of the total weight of the enteric coating tablet. Undesired release may occur if the coating layer is formed below the above range,
상기 범위 초과하여 코팅층을 형성할 경우 용출률이 감소하고 산저항성이 불량하여 생체이용률이 감소하는 단점이 있으며, 장기 투여 시 문제가 발생할 수 있다.When the coating layer is formed in excess of the above range, the dissolution rate is decreased and the acid resistance is poor, thereby reducing the bioavailability, which may cause problems during long-term administration.
본 발명의 장용성 코팅 정제는 코어와 장용성 코팅층 사이에 방수제를 포함하는 1차 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 1차 코팅층은 붕해제의 과량 사용에 따라 붕해제의 방습을 위하여 포함될 수 있다. 예를 들어 장용 코팅제가 위장관을 통과하면서 시간이 지남에 따라 수분에 의해 용해되어 코어가 손실되는 것을 방지하기 위하여 사용될 수 있다. 상기 방수제는 예를 들어 오파드라이 II (Colorcon 社, 성분: PVA 및 HPMC계 유도체)일 수 있으나, 제약업계에서 방습을 위하여 사용되는 방수제라면 제한없이 사용될 수 있다. The enteric coated tablet of the present invention may further comprise a primary coating layer comprising a waterproofing agent between the core and the enteric coating layer. The primary coating layer may be included for moisture proof of the disintegrant according to the excessive use of the disintegrant. For example, an enteric coating may be used to prevent core loss by dissolving by moisture over time as it passes through the gastrointestinal tract. The waterproofing agent may be, for example, Opadry II (Colorcon Co., Component: PVA and HPMC-based derivatives), but any waterproofing agent used for moisture proof in the pharmaceutical industry may be used without limitation.
상기 1차 코팅층은 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부에 대해 0.03 내지 30 중량부, 구체적으로 0.04 내지 1 중량부로 포함될 수 있다. 상기 범위 미만으로 1차 코팅층을 형성할 경우 방습 효과가 충분히 나타나지 않으며 상기 범위 초과하여 1차 코팅층을 형성할 경우 용출률이 감소하여 생체이용률이 감소하는 단점이 있다.The primary coating layer may be included as 0.03 to 30 parts by weight, specifically 0.04 to 1 part by weight based on 1 part by weight of fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. When the primary coating layer is formed in the range below the moisture-proof effect does not appear sufficiently, and when the primary coating layer is formed in the above range, the dissolution rate is reduced to decrease the bioavailability.
본 발명의 장용성 코팅층은 오파드라이 II를 추가로 포함할 수 있다.The enteric coating layer of the present invention may further comprise Opadry II.
일 예로, 상기 제1차 코팅층 및 장용성 코팅층은 1 : 0.01 내지 1 : 10 의 중량비, 구체적으로 1:0.05 내지 1:5 의 중량비로 장용성 코팅 정제에 포함될 수 있다.For example, the first coating layer and the enteric coating layer may be included in the enteric coating tablet in a weight ratio of 1: 0.01 to 1: 10, specifically 1: 0.05 to 1: 5 weight ratio.
상기 범위 미만으로 1차 코팅층을 형성할 경우 방습 효과가 충분히 나타나지 않으며 상기 범위 초과하여 1차 코팅층을 형성할 경우 용출률이 감소하여 생체이용률이 감소하는 단점이 있다.When the primary coating layer is formed in the range below the moisture-proof effect does not appear sufficiently, and when the primary coating layer is formed in the above range, the dissolution rate is reduced to decrease the bioavailability.
장용성 코팅 정제의 타입 및 투여의 형태에 따라, 본 발명에 따른 장용성 코팅 정제는 통상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제 및 어쥬번트를 추가로 포함할 수 있다. 언급될 수 있는 비제한적인 예는 다음과 같다:Depending on the type of enteric coated tablet and the form of administration, the enteric coated tablet according to the invention may further comprise conventional pharmaceutically acceptable additives and adjuvants. Non-limiting examples that may be mentioned are as follows:
- 항산화제, 이를 테면, 페놀(토코페롤 및 또한 비타민 E 및 비타민-ETPGS(d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트)), 부틸하이드록시아니졸, 부틸하이드록시톨루엔, 옥틸 및 도데실 갈레이트), 유기 산(아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산) 및 그의 염 및 에스테르Antioxidants such as phenol (tocopherol and also vitamin E and vitamin-ETPGS (d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)), butylhydroxyanisol, butylhydroxytoluene, octyl and dodecyl gallate ), Organic acids (ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid) and salts and esters thereof
- 습윤제, 이를 테면, 지방산의 염, 지방산 알킬 설페이트, 지방산 알킬 설포네이트, 선형 알킬벤젠설포네이트, 지방산 알킬 폴리에틸렌 글리콜 에테르 설페이트, 지방산 알킬 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 알킬페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 알킬 폴리글리코시드, 지방산 N-메틸글루카미드, 폴리소르베이트, 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴록사머,Wetting agents, such as salts of fatty acids, fatty acid alkyl sulfates, fatty acid alkyl sulfonates, linear alkylbenzenesulfonates, fatty acid alkyl polyethylene glycol ether sulfates, fatty acid alkyl polyethylene glycol ethers, alkylphenol polyethylene glycol ethers, alkyl polyglycosides, fatty acids N-methylglucamide, polysorbate, sorbitan fatty acid esters and poloxamers,
- 등삼투화제, 이를 테면 염화 나트륨, 글루코오스 또는 글리세롤,Isosortic agents, such as sodium chloride, glucose or glycerol,
- 약학적으로 허용가능한 착색제, 이를 테면 산화철, 카로테노이드 등Pharmaceutically acceptable colorants, such as iron oxide, carotenoids, etc.
- 약학적으로 허용 가능한 희석제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제, 완충액, 정균제 등 통상적으로 사용되는 첨가제.-Commonly used additives such as pharmaceutically acceptable diluents, lubricants, pH adjusting agents, antifoams, dissolution aids, buffers, bacteriostatic agents and the like.
본 발명에 따른 장용성 코팅 정제는 페노피브릭산 외에, 추가로 약제학적으로 활성이 있는 성분을 포함할 수 있다.Enteric-coated tablets according to the invention may comprise, in addition to fenofibric acid, additionally pharmaceutically active ingredients.
본 발명의 장용성 코팅 정제는 분말 형상을 포함할 수 있으며, 고체 형태의 장용성 코팅 정제로 제조됨이 바람직하나 액제의 형태로의 제조가 불가능하지는 않으며, 이를 권리범위에서 배제하지는 않는다.The enteric coated tablet of the present invention may include a powder form, and is preferably prepared in the form of a solid enteric coated tablet, but is not impossible to prepare in the form of a liquid and is not excluded from the scope of rights.
본 발명의 장용성 코팅 정제는 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다.The enteric coated tablets of the present invention may be administered as individual therapeutic agents or in combination with other therapeutic agents and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. And single or multiple administrations.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 바람직하게는 경구 투여일 수 있다. 본 발명에 따른 장용성 코팅 정제는 목적하는 투여 방식에 따라 다양한 제형으로 제작될 수 있다.As used herein, the term "administration" refers to introducing the pharmaceutical composition of the present invention to a patient in any suitable manner, wherein the route of administration of the composition of the present invention is oral or parenteral as long as the target tissue can be reached. Administration can be via a variety of routes. Preferably oral administration. Enteric coated tablets according to the invention can be prepared in a variety of formulations depending on the desired mode of administration.
투여는 예방적으로 또는 치료적으로 실시될 수 있다.Administration can be effected prophylactically or therapeutically.
본 발명의 장용성 코팅 정제의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다.The frequency of administration of the enteric coated tablet of the present invention is not particularly limited, but may be administered once a day or several times in divided doses.
본 발명에 따른 장용성 코팅 정제의 투여 대상이 되는 개체는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.The subject to which the enteric coated tablet according to the invention is to be administered may mean any animal, including humans. The animal may be a mammal such as, but not limited to, a human, a cow, a horse, a sheep, a pig, a goat, a camel, a antelope, a dog, a cat, and the like, which require treatment of similar symptoms.
상기의 목적을 달성하기 위한 다른 양태로서, 본 발명은 (a) 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 붕해제, 및 알칼리화제를 혼합하여 혼합물을 준비하는 단계; (b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 직타법으로 타정하는 단계; 및 (c) 상기 단계 (b)의 결과물을 장용성 코팅제로 코팅하는 단계를 포함하는, 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 장용성 코팅 정제의 제조방법을 제공한다.As another aspect for achieving the above object, the present invention comprises the steps of (a) preparing a mixture by mixing fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt, disintegrant, and alkalizing agent thereof; (b) tableting the mixture of step (a) by direct compression; And (c) coating the resultant of step (b) with an enteric coating agent, a method for producing a pharmaceutical enteric coated tablet comprising fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 단계 (a)는 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 붕해제, 및 알칼리화제를 혼합하여 혼합물을 준비하는 단계이다. 상기 페노피브릭산, 약학적으로 허용 가능한 염, 붕해제, 및 알칼리화제의 종류, 함량에 대해서는 상기한 것과 동일하다. 예를 들어 상기 붕해제는 장용성 코팅 정제 전체 1 중량부에 대하여 0.075 내지 0.3 중량부로 포함될 수 있다. 예를 들어 상기 알칼리화제는 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부에 대하여 0.5 내지 2 중량부, 구제적으로 0.75 내지 1.5 중량부로 포함될 수 있다.Step (a) is a step of preparing a mixture by mixing fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt, disintegrant, and alkalizing agent thereof. The type and content of the fenofibric acid, the pharmaceutically acceptable salt, the disintegrant, and the alkalizing agent are the same as described above. For example, the disintegrant may be included in an amount of 0.075 to 0.3 parts by weight based on 1 part by weight of the total enteric coated tablet. For example, the alkalizing agent may be included in an amount of 0.5 to 2 parts by weight, specifically 0.75 to 1.5 parts by weight, based on 1 part by weight of fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 단계 (b)는 상기 단계 (a)의 혼합물을 직타법으로 타정하는 단계이다.Step (b) is a step of tableting the mixture of step (a) by direct method.
이를 위하여 상기 (a)의 혼합물은 직타용 부형제, 활택제, 직타용 결합제를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.To this end, the mixture of (a) may further include, but is not limited to, excipients for lubricants, lubricants, binders for direct movements.
상기 단계 (b) 와 단계 (c) 사이에, (b)의 결과물을 오파드라이 II로 1차 코팅하는 단계가 추가로 포함될 수 있다.Between step (b) and step (c), a step of primary coating the result of (b) with Opadry II may be further included.
상기 단계 (c)는 상기 단계 (b)의 결과물, 또는 이를 오파드라이 II로 방습코팅한 물질을 장용성 코팅제로 코팅하는 단계이다.Step (c) is a step of coating the resultant of step (b), or a material which is moisture-coated with Opadry II with an enteric coating.
상기 제조방법에 의하여 제조된 약제학적 장용성 코팅 정제는 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 내지 120mg을 단위 장용성 코팅 정제 당 포함하는 것일 수 있다.The pharmaceutical enteric coated tablet prepared by the above method may include 100 to 120 mg of fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof per unit enteric coated tablet.
본 발명에 따른 장용성 코팅 정제는 위에서 약물의 손실을 최소화하고, 알칼리 조건인 소장에서 약물이 방출되므로, 적은 약물의 양으로도 높은 생체이용률을 제공한다. 또한, 알칼리 조건에서 약물의 용해가 시작되므로, 종래 기술보다 훨씬 적은 양의 부형제를 사용하여 생산비 절감 효과도 가져올 수 있다. 이를 통해 최종 복용형태를 줄일 수 있어 환자 복용 편의성이 증가할 수 있다.Enteric-coated tablets according to the present invention minimize the loss of drugs in the stomach and release the drug in the small intestine, which is an alkaline condition, thus providing high bioavailability even with a small amount of drug. In addition, since the dissolution of the drug is started in alkaline conditions, it is possible to reduce the production cost by using a much smaller amount of excipient than the prior art. This can reduce the final dosage form, which may increase patient convenience.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 제조예 1의 용출률을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 제조예 2, 3의 용출률을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 제조예 4, 5, 6의 용출률을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 제조예 8의 용출률을 나타낸 것이다.
도 5a (패들법에서 패들의 회전속도 50rpm) 및 도 5b (패들법에서 패들의 회전속도 75rpm)는 본 발명의 일 실시예에 따른 제조예 9의 용출률을 나타낸 것이다.1 shows the dissolution rate of Preparation Example 1 according to an embodiment of the present invention.
Figure 2 shows the dissolution rate of Preparation Examples 2, 3 according to an embodiment of the present invention.
Figure 3 shows the dissolution rate of Preparation Examples 4, 5, 6 according to an embodiment of the present invention.
Figure 4 shows the dissolution rate of Preparation Example 8 according to an embodiment of the present invention.
5A (50 rpm rotation of the paddle in the paddle method) and 5B (75 rpm rotation of the paddle in the paddle method) show the dissolution rate of Preparation Example 9 according to an embodiment of the present invention.
이하 본 발명을 하기 예에 의해 상세히 설명한다. 다만, 하기 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 하기 예에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by the following examples. However, the following examples are only for illustrating the present invention, and the scope of the present invention is not limited by the following examples.
실시예 1. 제조예 1의 제조 및 용출시험Example 1 Preparation and Dissolution Test of Preparation Example 1
1-1. 제조예 1의 제조1-1. Preparation of Preparation Example 1
페노피브릭산, 노이실린 S1(성분명: 메타규산알루민산마그네슘), 산화마그네슘, 유당 수화물, soluplus(성분명: Polyvinyl caprolactam-Polyvinylacetate-Polyoxyetheylen graft copolymer), 결합제(PVP K-30), 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 혼합한 후, 스테아린산마그네슘을 활택제로 첨가하여 활택하고, 타정하였다. 그 후 유드라짓 L 100-55, 탤크, 트리에틸시트레이트, 및 에탄올 : 염화메틸렌 (1 : 1 부피비)의 혼합물로 장용 코팅을 하여 제조예 1의 장용성 정제를 제조하였다. 장용 코팅 층의 두께는 0.3mm로 나타났다. Fenofibric acid, noicillin S1 (component name: magnesium metasilicate aluminate), magnesium oxide, lactose hydrate, soluplus (component name: Polyvinyl caprolactam-Polyvinylacetate-Polyoxyetheylen graft copolymer), binder (PVP K-30), and croscarmellose After mixing sodium sodium, magnesium stearate was added as a lubricant and lubricated and compressed. Thereafter, the enteric tablet of Preparation Example 1 was prepared by enteric coating with a mixture of Eudragit L 100-55, talc, triethyl citrate, and ethanol: methylene chloride (1: 1 volume ratio). The thickness of the enteric coating layer was 0.3 mm.
각 성분의 중량은 하기 표 1에 나타내었다. The weight of each component is shown in Table 1 below.
1-2. 제조예 1의 용출시험 1-2. Dissolution test of Preparation Example 1
제조예 1의 정제에 대하여 USP 제2법(패들법, 패들의 회전속도: 75rpm)을 적용하여 용출 시험을 실시하였다. 용출 시험방법은 위장내 머무름 시간을 고려하여 설계하였으며, 0.1N HCl 750ml (pH 1.2)에서 2시간 동안 시험을 수행한 다음(관측: 60분, 120분), 제3인산소다(tribasic sodium phosphate) 250ml를 첨가하여 pH 6.8에서 6시간 동안 시험을 수행하였다. The tablet of Preparation Example 1 was subjected to the dissolution test by applying the USP No. 2 method (paddle method, rotational speed of the paddle: 75 rpm). The dissolution test method was designed in consideration of the retention time in the stomach, and after performing the test for 2 hours in 750ml (pH 1.2) of 0.1N HCl (observation: 60 minutes, 120 minutes), tribasic sodium phosphate The test was performed for 6 hours at pH 6.8 with the addition of 250 ml.
그 결과, 도 1과 같이, 낮은 pH (위장관)에서는 용출이 관찰되지 않은 반면, 소장과 같이 pH가 높은 영역에서는 용출률이 급격하게 상승하는 것을 확인하였다. As a result, as shown in Fig. 1, elution was not observed at low pH (gastrointestinal tract), but it was confirmed that the dissolution rate rapidly increased in a high pH region such as the small intestine.
참고로 용출률은 하기 계산식으로 계산하였다. For reference, the dissolution rate was calculated by the following formula.
실시예 2. 제조예 2, 3의 제조 및 용출시험 Example 2. Preparation and Dissolution Test of Preparation Examples 2 and 3
2-1. 제조예 2, 3의 제조 2-1. Preparation of Production Examples 2 and 3
실시예 1-1과 동일한 방법으로 하기 표 2에 기재된 성분을 해당 중량으로 혼합, 활택, 타정한 후 30(mg) 또는 40(mg)으로 장용 코팅 하여 각각 제조예 2 (30), 제조예 2 (40), 제조예 3 (30), 제조예 3 (40)의 장용성 정제를 제조하였다. 구체적으로, 제조예 1에서 활택제의 양을 추가하고, 결합제를 직타용으로 변경하였다. In the same manner as in Example 1-1, after mixing, lubricating and tableting the components shown in Table 2 in the corresponding weights, and enteric coating at 30 (mg) or 40 (mg), respectively, Preparation Example 2 (30), Preparation Example 2 (40), Preparation Example 3 (30) and Preparation Example 3 (40) were prepared for enteric tablets. Specifically, in Preparation Example 1, the amount of the lubricant was added, and the binder was changed for direct use.
2-2. 제조예 2, 3의 용출시험 2-2. Dissolution test of Preparation Examples 2 and 3
제조예 2, 3의 정제에 대하여 실시예 1-2와 동일한 방법으로 용출시험을 진행하였다. Dissolution test was carried out in the same manner as in Example 1-2 for the tablets of Preparation Examples 2 and 3.
그 결과, 도 2와 같이, 낮은 pH (위장관)에서는 용출이 관찰되지 않은 반면, 소장과 같이 pH가 높은 영역에서는 용출률이 급격하게 상승하는 것을 확인하였다. As a result, as shown in Fig. 2, elution was not observed at a low pH (gastrointestinal tract), but it was confirmed that the dissolution rate rapidly increased in a high pH region such as the small intestine.
한편 장용 코팅의 두께를 30mg 또는 40mg으로 달리하더라도 두께에 따른 용출률 및 산저항성 차이는 크게 나타나지 않았다.On the other hand, even if the thickness of the enteric coating to 30mg or 40mg, the dissolution rate and acid resistance difference according to the thickness did not appear significantly.
한편 제조예 2, 3은 활택제의 증량, 직타용 결합제의 사용으로 인하여 제조예 1 제조 시 나타나던 스티킹(sticking) 현상이 감소하였다. 또한 경도 측정 시 제조예 1에서 나타나던 캡핑과 라미네이팅이 감소하였다. Meanwhile, in Preparation Examples 2 and 3, the sticking phenomenon that occurred during the preparation of Preparation Example 1 was reduced due to the increase of the lubricant and the use of the binder for direct hitting. In addition, capping and laminating, which were shown in Preparation Example 1, were decreased when hardness was measured.
실시예 3. 제조예 4, 5, 6의 제조 및 용출시험Example 3. Preparation and Dissolution Test of Preparation Examples 4, 5, 6
3-1. 제조예 4, 5, 6의 제조 3-1. Preparation of Production Examples 4, 5 and 6
실시예 1-1과 동일한 방법으로 하기 표 3에 기재된 성분을 해당 중량으로 혼합, 활택, 타정한 후, 오파드라이 오렌지와 정제수로 1차 코팅하였다. 그 후 동일한 방법으로 30mg 두께로 장용 코팅 하여 제조예 4 내지 6의 장용성 정제를 제조하였다. 구체적으로, 제조예 2, 3에서 붕해제, 부형제(soluplus)의 양을 추가하고, 1차 코팅을 추가하였다. In the same manner as in Example 1-1, the components shown in Table 3 were mixed, lubricated, and compressed to the corresponding weights, followed by primary coating with Opadry Orange and purified water. Thereafter, the enteric coating of 30 mg thickness was prepared in the same manner to prepare enteric tablets of Preparation Examples 4 to 6. Specifically, in Preparation Examples 2 and 3, the amount of disintegrant, excipient (soluplus) was added, and the primary coating was added.
3-2. 제조예 4, 5, 6의 용출시험 3-2. Dissolution test of Preparation Examples 4, 5, 6
제조예 4, 5, 6의 정제에 대하여 USP 제2법(패들법, 패들의 회전속도: 75rpm)을 적용하여 제3인산소다(tribasic sodium phosphate) 250ml (pH 6.8)에서 2시간 동안 시험을 용출 시험을 실시하였다. 대조약으로는 시판되는 페노시드캡슐(제조: 한미약품)을 구입하여 비교예 1, 2로 사용하였다. The tablets of Preparation Examples 4, 5 and 6 were eluted for 2 hours in 250 ml (pH 6.8) tribasic sodium phosphate by applying USP No. 2 method (paddle method, paddle rotation speed: 75 rpm). The test was conducted. As a control drug, a commercial phenoside capsule (manufactured by Hanmi Pharm.) Was purchased and used as Comparative Examples 1 and 2.
그 결과, 도 3에 나타난 것과 같이, 비교예 1, 2에 비하여 제조예 4, 5, 6의 장용성 정제의 용출이 급격하게 나타났는바, 이를 통해 장용성 코팅으로 인하여 본 발명에 따른 장용성 정제가 소장에서 높은 용해도로 약물을 흡수시킬 수 있음을 알수 있다. 또한, 제조예 2, 3와 비교할 때, 붕해제 및 부형제 증량을 통하여 초반 및 최종 용출률이 향상됨을 확인하였다.As a result, as shown in Figure 3, the elution of the enteric tablets of Preparation Examples 4, 5, 6 appeared sharply compared to Comparative Examples 1, 2, through which the enteric tablets according to the invention due to enteric coating It can be seen that in the high solubility can absorb the drug. In addition, it was confirmed that the early and final dissolution rate is improved through the disintegrant and excipient increase in comparison with Preparation Examples 2 and 3.
실시예 4. 제조예 7, 8의 제조 및 용출시험 Example 4 Preparation and Dissolution Test of Preparation Examples 7 and 8
4-1. 제조예 7, 8의 제조 4-1. Preparation of Preparation Examples 7, 8
실시예 3-1과 동일한 방법으로 하기 표 4에 기재된 성분을 해당 중량으로 혼합, 활택, 타정한 후, 1차 코팅, 장용 코팅하여 제조예 7, 8의 장용성 정제를 제조하였다. 페노피브릭산은 25 mesh로 분쇄하여 사용하였다. In the same manner as in Example 3-1, the components shown in Table 4 were mixed, lubricated, and compressed to the corresponding weights, followed by primary coating and enteric coating to prepare enteric tablets of Preparation Examples 7 and 8. Fenofibric acid was used by grinding into 25 mesh.
4-2. 제조예 7, 8의 용출시험 4-2. Dissolution test of Preparation Examples 7 and 8
제조예 7, 8의 정제에 대하여 실시예 3-2와 동일한 방법으로 용출 시험을 진행하였다. 대조약으로는 상기 3-2와 동일한 비교예 2를 사용하였다. The dissolution test was conducted for the tablets of Preparation Examples 7 and 8 in the same manner as in Example 3-2. Comparative Example 2, which was the same as in the above 3-2, was used as a reference.
그 결과, 도 4에 나타난 것과 같이, 장용피에 의하여 초반에 나타난 lag time이 나타났음에도 불구하고 용출 시험 10분 이후 용출률이 급격하게 향상되어 대조약보다 빠른 용출패턴을 보였다. 또한, 원료를 갈아서 사용(milling)한 결과, 최종 용출률이 향상된 것을 확인하였다. As a result, as shown in Figure 4, despite the lag time initially appeared by enteric skin, dissolution rate rapidly improved after 10 minutes of dissolution test showed a faster dissolution pattern than the reference drug. In addition, as a result of grinding the raw material (milling), it was confirmed that the final dissolution rate was improved.
실시예 5. 제조예 9의 제조 및 용출시험 Example 5. Preparation and Dissolution Test of Preparation Example 9
5-1. 제조예 9의 제조 5-1. Preparation of Preparation Example 9
실시예 3-1과 동일한 방법으로 하기 표 5에 기재된 성분을 해당 중량으로 혼합, 활택, 타정한 후, 1차 코팅, 장용 코팅하여 제조예 7, 8의 장용성 정제를 제조하였다. 페노피브릭산은 25 mesh로 분쇄하여 사용하였다. In the same manner as in Example 3-1, the components shown in Table 5 were mixed, lubricated, and compressed to the corresponding weights, followed by primary coating and enteric coating to prepare enteric tablets of Preparation Examples 7 and 8. Fenofibric acid was used by grinding into 25 mesh.
5-2. 제조예 9의 용출시험 5-2. Dissolution test of Preparation Example 9
제조예 9의 정제에 대하여 실시예 1-2와 동일한 방법으로 용출 시험을 진행하였다. The dissolution test was conducted for the tablets of Preparation Example 9 in the same manner as in Example 1-2.
그 결과, 도 5a (패들법에서 패들의 회전속도 50rpm) 및 도 5b (패들법에서 패들의 회전속도 75rpm)와 같이, 낮은 pH (위장관)에서는 용출이 관찰되지 않은 반면, 소장과 같이 pH가 높은 영역에서는 용출률이 급격하게 상승하는 것을 확인하였다. As a result, elution was not observed at low pH (gastrointestinal tract), as shown in FIGS. 5A (paddle
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. From the above description, those skilled in the art will understand that the present invention can be implemented in other specific forms without changing the technical spirit or essential features. In this regard, the embodiments described above are to be understood in all respects as illustrative and not restrictive. The scope of the present invention should be construed that all changes or modifications derived from the meaning and scope of the following claims and equivalent concepts rather than the detailed description are included in the scope of the present invention.
Claims (26)
상기 직타용 부형제는 유당 또는 그의 수화물, 미결정 셀룰로오스, 인산칼슘 이염기성, 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것이며,
상기 알칼리화제는 메타규산알루민산마그네슘 및 산화마그네슘을 포함하는 것인 장용성 코팅 정제.A core comprising fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a disintegrant, a direct excipient and two or more alkalizing agents; And an enteric coating layer, wherein the alkalizing agent is included in an amount of 0.5 to 2 parts by weight based on 1 part by weight of fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
The excipient for direct hit is selected from the group consisting of lactose or its hydrate, microcrystalline cellulose, calcium phosphate dibasic, and combinations thereof,
The alkalizing agent is an enteric coating tablet comprising magnesium metasilicate aluminate and magnesium oxide.
상기 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단위 정제 당 100 내지 120mg으로 포함되는 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 1,
The enteric coating tablet of the fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included in 100 to 120mg per unit tablet.
상기 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 장용성 코팅 정제 총 중량의 10 중량% 내지 75 중량%로 포함되는 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 1,
The enteric coated tablet of fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is comprised in 10% to 75% by weight of the total weight of the enteric coating tablet.
상기 알칼리화제는 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부에 대해 0.75 내지 1.5 중량부로 포함되는 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 1,
The alkalizing agent is an enteric coated tablet of 0.75 to 1.5 parts by weight based on 1 part by weight of fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 메타규산알루민산마그네슘의 함량은 산화마그네슘 1중량부에 대하여 4 내지 10중량부인 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 1,
The enteric-coated tablet of the magnesium metasilicate aluminate is 4 to 10 parts by weight based on 1 part by weight of magnesium oxide.
상기 메타규산알루민산마그네슘은 증류수 50mL에 2g 용해 시 pH 범위가 8.5 내지 10.5인 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 6,
Wherein the magnesium aluminate silicate is enteric coating tablets having a pH range of 8.5 to 10.5 when 2g dissolved in 50mL of distilled water.
상기 알칼리화제는 페노피브릭산 1중량부에 대하여 0.05 내지 0.3 중량부의 산화마그네슘 및 0.2 내지 1.95중량부의 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 1,
Wherein the alkalizing agent comprises 0.05 to 0.3 parts by weight of magnesium oxide and 0.2 to 1.95 parts by weight of magnesium metasilicate aluminate based on 1 part by weight of fenofibric acid.
상기 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨, 전분글리콘산나트륨, CMC-Ca(carboxymethyl cellulose-Ca), 크로스포비돈, 알긴산, 폴리비닐피롤리돈, 옥수수전분, 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스, 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 1,
The disintegrants include croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, CMC-Ca (carboxymethyl cellulose-Ca), crospovidone, alginic acid, polyvinylpyrrolidone, corn starch, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methylcellulose and An enteric coated tablet selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, and combinations thereof.
상기 직타용 부형제는 유당수화물 및 미결정 셀룰로오스인 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 1,
The enteric excipients are lactose and microcrystalline cellulose.
상기 유당수화물은 장용성 코팅 정제 총 중량의 0.05 내지 30 중량%로 포함되는 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 12,
The lactose hydrate is an enteric coated tablet comprising 0.05 to 30% by weight of the total weight of the enteric coated tablet.
상기 코어는 장용성 코팅 정제 총 중량의 0.2 내지 2.0 중량%의 활택제를 추가로 포함하는 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 1,
Wherein said core further comprises 0.2 to 2.0% by weight of a lubricant of the total weight of the enteric coated tablet.
상기 코어는 직타용 결합제를 추가로 포함하는 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 1,
Wherein said core further comprises a binder for direct application.
상기 직타용 결합제는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체인 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 15,
The binder for direct hitting is an enteric coated tablet of vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer.
상기 직타용 결합제는 코포비돈인 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 15,
The binder for direct hitting is enteric coated tablets that is copovidone.
상기 장용성 코팅층은 장용성 코팅 정제 총 중량의 2.0 내지 20 중량%로 포함되는 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 1,
The enteric coating layer is enteric coating tablets that will comprise 2.0 to 20% by weight of the total weight of the enteric coating tablets.
상기 장용성 코팅층은 쉘락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트, 폴리비닐알코올프탈레이트, 폴리(메타크릴산-co-메틸메타크릴산), 폴리(메틸아크릴산-co-메틸메타크릴산-co-메타크릴산), 폴리(메타크릴산-co-에틸아크릴산), 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 코팅제를 포함하는 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 1,
The enteric coating layer may be shellac, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate, polyvinyl alcohol phthalate, poly (methacrylic acid-co-methylmethacrylic acid), poly ( An enteric coated tablet comprising a coating agent selected from the group consisting of methylacrylic acid-co-methylmethacrylic acid-co-methacrylic acid), poly (methacrylic acid-co-ethylacrylic acid), and combinations thereof.
상기 장용성 코팅정제는 코어와 장용성 코팅층 사이에 방수제를 포함하는 1차 코팅층을 추가로 포함하는 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 1,
The enteric coating tablet is an enteric coating tablet further comprises a primary coating layer comprising a waterproofing agent between the core and the enteric coating layer.
상기 1차 코팅층은 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부에 대해 0.03 내지 30 중량부로 포함되는 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 20,
The first coating layer is enteric-coated tablet containing 0.03 to 30 parts by weight relative to 1 part by weight of fenofibric acid or its pharmaceutically acceptable salt.
상기 1차 코팅층 및 장용성 코팅층은 1 : 0.01 내지 1 : 10 의 중량비로 포함되는 것인 장용성 코팅 정제.The method of claim 20,
The first coating layer and the enteric coating layer is enteric coating tablet that is included in a weight ratio of 1: 0.01 to 1: 10.
상기 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 10 내지 50 mesh로 분쇄된 것인 장용성 코팅 정제.The method according to any one of claims 1 to 4, 6 to 10 and 12 to 22,
The enteric coated tablet of fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is ground to 10 to 50 mesh.
상기 코어에 포함된 산화마그네슘 및 메타규산알루민산마그네슘의 총량은 상기 페노피브릭산 1중량부에 대하여 0.5 내지 2 중량부인 것이고,
상기 직타용 부형제는 유당 또는 그의 수화물, 미결정 셀룰로오스, 인산칼슘 이염기성, 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 장용성 코팅 정제.A core comprising fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disintegrant, excipient for direct application, magnesium oxide and magnesium aluminate silicate; And an enteric coating layer,
The total amount of magnesium oxide and magnesium metasilicate aluminate contained in the core is 0.5 to 2 parts by weight based on 1 part by weight of the fenofibric acid,
The enteric excipient is selected from the group consisting of lactose or its hydrate, microcrystalline cellulose, calcium phosphate dibasic, and combinations thereof.
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