KR102044679B1 - 이식 거부 반응 예측에 관한 정보제공방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이식 후 초기에 조절 T 세포 수준의 변화를 측정하여 이식 거부 반응을 예측할 수 있는 방법으로서, 이식 거부 반응을 나타내지 않는 이식 후 초기에 높은 정확도를 가지고 이식 거부 반응을 예측하고 이에 대한 빠른 조치를 가능하게 할 수 있기 때문에 이식 성공 가능성을 현저히 높일 수 있을 것으로 기대된다.

Description

이식 거부 반응 예측에 관한 정보제공방법{Method of providing the information for predicting of graft rejection}
본 발명은 이식 거부 반응 예측에 관한 정보제공방법에 관한 것으로, 보다 자세하게는 간 이식 후 발생하는 급성 이식 거부 반응을 예측하는 방법에 관한 것이다.
간 이식(liver transplantation)은 1963년 미국에서 Starzl에 의해 처음 시도되었고, 1979년도에 새로운 종류의 면역억제제인 사이클로스포린(cyclosporin)을 사용하기 시작하면서, 간 이식 성공률은 현저히 향상되었다. 1983년에는 미국 국립보건원이 간 이식은 이제는 확립된 임상 치료 수단이 되었다고 인정하였고, 이후 10년에 걸쳐 간이식은 발전을 거듭하여 말기 간 질환의 치료 방법으로써 완전히 정착되었으며, 최근에는 뇌사자 장기 기증을 통한 간 이식 이외에 건강한 성인의 간 일부를 떼어 이식하는 생체 간 이식이 활발히 시도되고 있다. 그러나 이러한 간 이식도 다른 조직 이식과 마찬가지로 이식거부반응을 나타낼 수 있다. 이러한 이식 거부 반응의 특징은 이식 후 특별한 증상을 나타내지 않으나, 어느 순간 강한 이식 거부 반응을 나타내며 이식 수혜자의 생명을 위협하는 위험성을 가지고 있다는 것이다(국내출원특허 10-2016-0023412). 따라서, 이식 거부 반응을 특별한 증상이 나타나지 않는 초기에 예측할 수 있다면, 적절하게 면역억제제를 사용하여 환자를 효과적으로 치료할 수 있을 것으로 기대된다.
이에 따라, 이식 거부 반응을 예측하기 위하여 플라즈마로겐, 세라마이드, 포스파티딜콜린 등의 바이오 마커에 대한 개발이 활발이 이루어지고 있다. 그러나, 이식 후 초기에 높은 정확도를 가지고 이식 거부 반응을 예측할 수 있는 상업적으로 이용가능한 방법은 아직 부족한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 이식 거부 반응을 나타내지 않는 이식 후 초기에 높은 정확도를 가지고 이식 거부 반응을 예측할 수 있는 방법으로서, 조절 T 세포 수준의 변화를 측정하는 단계를 포함하는, 이식 거부 반응 예측에 관한 정보제공방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물, 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 명세서에 있어서 "조절 T 세포(regulatory T cell; Treg)"란, 면역계를 조절하는 T 세포들 중 하나로서, 다른 세포들의 면역 반응을 억제할 수도 있으며, Th1 세포의 활성을 조절할 수도 있으며, 바람직하게는 시료 내 포함되어 있는 총 조절 T 세포(total Treg), 활성화된 조절 T 세포(activated Treg), 및/또는 FAS 수용체(first apoptosis signal receptor)를 발현하는 조절 T 세포일 수 있으며, "조절 T 세포의 수준(level)"이란, 조절 T 세포의 수, 분율(fraction) 등으로 표현될 수 있으며, 조절 T 세포의 양을 직간접적으로 표현할 수 있다면 이에 제한되지 않는다. 조절 T 세포의 수준은 세포의 수를 직접 셀 수도 있고, CD25, FoxP3, FTLA4, CD4 등 조절 T 세포가 발현하는 단백질을 ELISA, FACS 등을 이용하여 측정할 수도 있으나, 조절 T 세포의 수준 변화를 측정할 수 있는 방법이라면 제한되지 않는다.
본 명세서에 있어서 "생물학적 시료(biological sample)"란, 체내의 조절 T 세포의 수준을 확인할 수 있는 모든 시료를 의미하며, 바람직하게는 혈액, 혈장, 혈청, 골수, 조직, 세포, 타액, 객담, 머리카락, 소변 등일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 혈액, 혈장, 혈청, 골수, 조직 등일 수 있으나, 조절 T 세포의 수준을 측정할 수 있는 시료라면 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 있어서 "정보 제공 방법(method for providing information)"이란, 환자로부터 분리된 생물학적 시료로부터 조절 T 세포의 수준 변화를 측정하여 급성 이식 거부 반응에 대한 예측 및/또는 진단에 관한 정보를 제공하는 방법으로서, 바람직하게는 이식 환자의 급성 이식 거부 반응 고위험성 여부를 예측 및/또는 진단하는 것이나 조절 T 세포의 수준 변화를 측정하여 확인될 수 있는 정보라면 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 있어서 "이식(transplantation)"이란, 간, 신장, 각막, 췌장, 심장, 폐 등의 조직이나 장기를 일 개체로부터 다른 개체로 제공하는 것을 포함하는 광의의 개념을 말한다. 구체적으로는 본 발명에서 이식이란 장기 동종이식편을 의미하며, 동종이식편이란 동일 종의 유전적으로 다른 두 개체들 간에 이식되는 장기 또는 조직이며, 동종이식을 받은 개체는 "수여자"이고 동종이식편을 제공한 개체는 "공여자"이다. 조직 또는 장기 동종이식편은 달리 '이식체', '이식편', '동종이식편', '공여자 조직' 또는 '공여자 장기' 등의 유사한 용어로 언급될 수 있다. 다른 종들의 두 개체들 간 이식체는 이종이식편이다.
본 명세서에 있어서 "이식 거부(graft rejection)"이란, 이식편의 공여자와 수여자의 유전적 배경이 다른 경우, 이식편이 수여자에 의해 이물질로 인식됨으로써 수여자의 면역계가 그 이식편을 거절하여 배제하려고 유도되는 다양한 면역반응을 일컬으며, 상기 면역반응은 (1) 이식 후 수개월 이내에 보이는 급성 거부 반응(acute rejection reaction), (2) 이식 후 수개월 이후에 보이는 만성 거부 반응(chronic rejection reaction)으로 나누어진다. 이러한 이식 거부 반응에 의해 이식편은 최종적으로 괴사되며, 수여자에게는 발열, 백혈구 수 증대 등의 심각한 전신증상뿐만 아니라, 이식국소의 종창이나 압통 등이 유발될 수 있다. 더 나아가서는 감염증 등의 심각한 합병증을 일으키게 되고, 심한 경우 수혜자를 사망에 이르게 할 수 있다. 따라서, 이러한 이식 거부 반응을 조기에 진단하고 치료하기 위해서는 적절한 진단 마커의 개발이 필요하다. 이러한 마커들을 통하여 얻어진 정보는 임상 의사에게 사용되어 거부반응이 발생하는지, 어느 정도 신속하게 진행되는지 또는 개체의 면역억제제 약물치료법의 변경 여부 등을 결정하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에 있어서 "진단기기(diagnosis device)"란, 혈액, 침, 소변 등 인체에서 생성된 물질을 기반으로 체외에서 진단이 가능한 장비를 의미하며, 상기 물질로부터 조절 T 세포의 수준을 분석할 수 있는 형태라면 제한이 없다. 바람직하게는 시료를 포함하는 시료부, 조절 T 세포의 수준을 측정하는 측정부, 수준 변화를 산출하는 산출부, 상기 결과를 표시하는 표시부 등을 포함할 수 있으나, 생물학적 시료로부터 조절 T 세포의 수준을 측정하여 급성 이식 거부 반응을 예측 또는 진단할 수 있는 형태의 장비라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 (a) 조직 또는 장기 이식 전에 환자로부터 분리된 생물학적 시료로부터 조절 T 세포의 수준을 측정하는 단계; (b) 이식 후 초기에 상기 환자로부터 분리된 생물학적 시료로부터 조절 T 세포의 수준을 측정하는 단계; 및 (c) 상기 측정된 조절 T 세포의 수준의 변화를 측정하는 단계를 포함하는, 급성 이식 거부 반응 예측에 관한 정보 제공 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 조절 T 세포는 시료 내 총 조절 T 세포, 또는 활성화된 조절 T 세포이며, 상기 조절 T 세포의 수준의 변화는 (i) 조절 T 세포의 수준이 이식 후 감소되는 단계; 및 (ii) 다시 증가되는 단계를 포함할 때 급성 이식 거부 고위험성인 것으로 예측 또는 진단하는 것이나, 조절 T 세포의 수준이 급성 이식 거부 반응이 일어난 환자와 일어나지 않은 환자 간의 차이를 볼 수 있다면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 증가는 바람직하게는 급성 이식 거부 반응이 일어나지 않은 대조군과 유사 수준으로 증가되는 것일 수 있으나, 감소되었다가 증가되는 패턴이라면 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 감소는 급성 이식 거부 반응이 일어나지 않은 대조군과 비교하여 감소되는 것일 수 있으나, 이식 전보다 현저히 감소되는 패턴이라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 총 조절 T 세포의 수준의 변화는 바람직하게는 컷-오프값이 3% 이하이거나, 활성화된 조절 T 세포의 컷-오프 값이 0.7% 이하일 때 급성 이식 거부 고위험성인 것으로 진단 또는 예측할 수 있다. 상기 컷-오프 값은 바람직하게는 민감도 및 특이도가 극대화되는 이상적인 지점을 의미하며, ROC 커브에 의하여 계산되어진 컷-오프 값이라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 정보 제공 방법은 바람직하게는 FAS 수용체가 발현된 조절 T세포의 수준을 측정하는 것이며, (i) 상기 FAS 수용체가 발현된 조절 T 세포의 수준이 증가되는 단계; 및 (ii) 다시 감소되는 단계를 포함할 때 급성 이식 거부 고위험성인 것으로 진단 또는 예측하는 것일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 상기 FAS 수용체가 발현된 조절 T 세포의 수준은 컷-오프 값이 88% 초과일 때 급성 이식 거부 고위험성인 것으로 진단 또는 예측하는 것일 수 있으나, 급성 이식 거부 반응이 일어나지 않은 대조군과 비교하여 증가되었다가 감소되는 패턴이라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 (b) 단계는 이식 후 1달 동안 지속적으로 측정할 수 있으며, 또는 3주 동안 측정할 수 있으며, 또는 2주 동안 측정할 수 있으며, 또는 이식 후 1주일 후에 측정할 수 있으나, 조절 T 세포의 수준의 변화를 볼 수 있는 기한이라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액, 혈장, 혈청, 골수, 조직 등일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 정보 제공 방법은 급성 이식 거부 고위험성으로 판단되면, 면역억제제의 처방 용량을 감소시키거나, 면역억제제의 종류를 변경하는 것에 대한 정보를 추가로 제공할 수 있으며, 상기 면역억제제는 바람직하게는 사이클로스포린(cyclosporine), 타크로리무스(Tacrolimus) 등이나, 비슷한 구조를 가진 같은 계열의 면역억제제라면 이에 제한되지 않는다.
또한 본 발명은 (a) 생물학적 시료를 포함하는 시료부; (b) 상기 시료부로부터 시료를 전달 받아 시료 내의 조절 T 세포의 수준을 측정하는 측정부; (c) 상기 조절 T 세포의 수준의 변화를 산출하는 산출부; 및 (d) 상기 변화 값에 따라 급성 이식 거부 고위험성 여부에 대한 예측 또는 진단 결과를 나타내는 표시부로 구성되는, 급성 이식 거부 반응 예측용 진단기기를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 진단기기는 시료 내 총 조절 T 세포, 또는 활성화된 조절 T 세포의 수준을 측정하는 것이며, (i) 상기 조절 T 세포의 수준이 이식 후 감소되는 단계; 및 (ii) 다시 증가되는 단계를 포함할 때 급성 이식 거부 고위험성인 것으로 예측 또는 진단하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 진단기기는 FAS 수용체가 발현된 조절 T세포의 수준을 측정하는 것이며, (i) 상기 FAS 수용체가 발현된 조절 T 세포의 수준이 증가되는 단계; 및 (ii) 다시 감소되는 단계를 포함할 때 급성 이식 거부 고위험성인 것으로 진단 또는 예측하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 이식 거부 반응 예측에 관한 정보제공방법은 이식 후 초기에 조절 T 세포 수준의 변화를 측정하여 이식 거부 반응을 예측할 수 있는 방법으로서, 이식 거부 반응을 나타내지 않는 이식 후 초기에 높은 정확도를 가지고 이식 거부 반응을 예측하고 이에 대한 빠른 조치를 가능하게 할 수 있기 때문에 이식 성공 가능성을 현저히 높일 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 T 세포 FACS 분석 패널을 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 조절 T 세포의 수준을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 활성화된 조절 T 세포의 수준을 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 FAS 발현률을 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 조절 T 세포의 수준 변화를 이용하여 이식 거부 반응을 예측할 수 있는지 검증한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 조절 T 세포의 수준 변화에 대한 컷-오프 값과 생존률과의 연관관계를 나타낸 도면이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 이식 거부 반응 예측 가능성 확인
간 이식 전부터 이식 후 1일, 7일, 28일, 90일, 그리고 180일까지 간이식 환자로부터 획득한 말초혈액단핵세포(peripheral blood mononuclear cell; PMBC)를 이용하여 이식 거부 반응 예측이 가능한지 확인하였다. 이를 위하여 이식 후 4달 이내에 급성 이식 거부 반응이 일어난 환자 12명(실험군)의 말초혈액단핵세포와 이식 후 6개월 이후까지 이식 거부 반응이 일어나지 않은 환자 12명(대조군)의 말초혈액단핵세포의 T 세포를 FACS(fluorescence activated cell sorter)로 분석하였다. 수거된 T 세포를 FACS 완충용액(0.5% FBS, 0.09% Sodium azide, 인산염완충용액)으로 세척한 후에 FACS 분석용 염료가 연결된 항체들과 결합 시킨 후, 결합하지 않은 항체는 인산염완충용액으로 세척하고 BDFACS LSR II(BD bioscience)를 이용하여 분석을 실시하였다. T 세포의 FACS 분석 패널은 도 1에 나타내었다. FACS 분석 결과 다양한 T 세포 중 조절 T 세포(regulatory T cell; Treg cell)의 수준이 이식 초기에 변화되는 것을 확인하였다. 그 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 이식 거부 반응이 일어난 환자의 조절 T 세포의 수준은 이식 후 1주일까지 급격히 감소되다가 점차 다시 증가하여 이식 거부 반응이 일어나지 않은 대조군과 동일해지는 것을 확인하였다.
또한, 일반적인 조절 T 세포 중에서 실제로 억제 기능을 담당하고 있는 활성화된 조절 T 세포(CD45RA-FoxP3hi)의 수준을 FACS로 분석하였다. 그 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 활성화된 조절 T 세포의 경우에도 실험군에서는 1주일까지 급격히 감소되다가 점차 다시 증가하여 이식 거부 반응이 일어나지 않은 대조군과 동일해지는 것을 확인하였다.
상기 결과들을 통하여, 이식 후 초기에 조절 T 세포의 수준 변화가 이식 거부 반응에 중요한 역할을 담당하고 있으며, 수준 변화를 측정함으로써 이식 거부 반응을 초기에 예측할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 2: 조절 T 세포와 이식 거부 반응의 연관관계 확인
조절 T 세포의 수준이 감소되는 기작을 확인하기 위하여, 세포예정사(apoptosis)를 유발하는 것으로 알려져 있는 FAS를 FACS로 분석하였다. FACS는 실시예 1의 방법과 동일하게 진행하였다. 그 결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 이식 거부 반응이 일어난 실험군에서는 FAS의 발현이 1주일동안 급격히 증가되는 것을 확인하였고, 이를 통하여 조절 T 세포 수준의 감소가 FAS 매개 세포예정사로 인한 것을 확인할 수 있었다. 또한, 사이클로스포린(cyclosporine), 타크로리무스(Tacrolimus) 등과 같은 면역억제제에 의하여 조절 T 세포의 세포예정사가 유도된다는 것이 알려져 있기 때문에, 이를 통하여 본 발명의 정보 제공 방법에 의해 이식 거부 반응이 예측된 환자에 대해서는 사이클로스포린, 타크로리무스 등의 계열과 다른 면역억제제로 대체하여 사용할 필요성이 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3: 임상적 효용성 검증
이식 후 초기에 조절 T 세포의 수준이 변하는 것을 이용하여 이식 거부 반응을 예측할 수 있는지 확인하기 위하여, R 3.4.3 software를 이용하여 ROC 커브(Receiver Operating Characteristic Curve) 분석을 시행하여 컷-오프 값, 민감도, 특이도, 및 예측도를 분석하였다. 모든 통계 분석에서 p 값은 0.05 미만인 경우에 유의한 것으로 판단하였다. 그 결과는 도 5 및 표 1에 나타내었다.
Figure 112018030920300-pat00001
도 5 및 표 1에 나타난 바와 같이, 이식 거부 반응이 일어난 실험군에서는 조절 T 세포의 수준이 낮으며, 컷-오프(cut-off) 값은 2.72%이며, 특이도가 75%이며, 통계적으로 유의한 것을 확인하였다. 활성화된 조절 T 세포의 수준 컷-오프 값은 0.62%이며, 특이도가 100%인 것을 확인하였다. FAS 수용체가 발현된 조절 T 세포의 수준의 경우에는 이식 거부 반응이 일어난 실험군에서 증가되었으며, 컷-오프 값은 88.6%이며, 특이도가 100%인 것을 확인하였다. 이를 통하여, 총 조절 T 세포, 활성화된 조절 T 세포 및 FAS가 발현된 T 세포의 수준 모두에서 유의성 있게 이식 거부 반응을 예측할 수 있으며, 총 조절 T 세포의 수준을 측정하는 것이 이식 거부 반응을 예측할 수 있는 정확성이 가장 높다는 것을 확인하였다.
또한, 추가적으로 이식 후 초기에 조절 T 세포의 수준이 증가된 환자의 생존률을 확인해 본 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, 총 조절 T 세포의 수준에 대한 컷-오프 값(cut-off point)이 2.72% 이하인 경우, 활성화된 T 세포의 수준에 대한 컷-오프 값이 0.62% 이하인 경우, 및 FAS가 발현된 조절 T 세포의 수준이 88.6% 초과인 경우에 생존률이 급감하는 것을 확인하였다.
상기 결과들을 통하여, 이식 후 초기에 조절 T 세포의 수준, 활성화된 조절 T 세포의 수준, 및/또는 FAS 수용체가 발현된 조절 T 세포의 수준의 변화를 측정하여 이식 거부 반응을 초기에 예측할 수 있을 뿐만 아니라, FAS 기작을 통한 조절 T 세포의 세포예정사를 억제함으로써 이식 거부 반응을 감소시킬 수 있다는 것을 예측할 수 있었다. 또한, 본 발명의 방법을 통하여 이식 거부 반응이 예측되는 환자의 경우 면역억제제를 효과적으로 선택하여, 이식 성공률을 높일 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (13)

  1. (a) 조직 또는 장기 이식 전에 환자로부터 분리된 생물학적 시료로부터 조절 T 세포의 수준을 측정하는 단계;
    (b) 이식 후 초기에 상기 환자로부터 분리된 생물학적 시료로부터 조절 T 세포의 수준을 측정하는 단계; 및
    (c) 상기 측정된 조절 T 세포의 수준의 변화를 측정하는 단계를 포함하고,
    상기 조절 T 세포의 수준의 변화가,
    (i) 이식 후 초기에 분리된 조절 T 세포의 수준이 이식 전에 비하여 이식 후 감소되는 단계; 및 (ii) 다시 증가되는 단계를 포함할 때 급성 이식 거부 고위험성인 것으로 예측하는 것인, 급성 이식 거부 반응 예측에 관한 정보 제공 방법.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 증가는 급성 이식 거부 반응이 일어나지 않은 대조군과 유사 수준으로 증가되는 것인, 정보 제공 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 조절 T 세포는 시료 내 총 조절 T 세포, 또는 활성화된 조절 T 세포의 수준인 것인, 정보 제공 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 총 조절 T 세포의 수준의 변화는 컷-오프 값이 3% 이하이거나, 활성화된 조절 T 세포의 컷-오프 값이 0.7% 이하일 때 급성 이식 거부 고위험성인 것으로 예측하는 것인, 정보 제공 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 정보 제공 방법은 FAS 수용체가 발현된 조절 T세포의 수준을 측정하는 것이며,
    (i) 상기 FAS 수용체가 발현된 조절 T 세포의 수준이 증가되는 단계; 및
    (ii) 다시 감소되는 단계를 포함할 때 급성 이식 거부 고위험성인 것으로 예측하는 것인, 정보 제공 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 FAS 수용체가 발현된 조절 T 세포의 수준은 컷-오프 값이 88% 초과일 때 급성 이식 거부 고위험성인 것으로 예측하는 것인, 정보 제공 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 (b) 단계는 이식 후 1달 동안 지속적으로 측정하는 것인, 정보 제공 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 생물학적 시료는 혈액, 혈장, 혈청, 골수, 또는 조직인, 정보 제공 방법.
  10. 제 1 항, 및 제 3 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 정보 제공 방법은 추가로 급성 이식 거부 고위험성으로 판단되면, 면역억제제의 처방 용량을 감소시키거나, 면역억제제의 종류를 변경하는 것에 대한 정보를 제공하는, 정보 제공 방법.
  11. 급성 이식 거부 반응 예측용 진단기기로서,
    (a) 생물학적 시료를 포함하는 시료부;
    (b) 상기 시료부로부터 시료를 전달 받아 시료 내의 조절 T 세포의 수준을 측정하는 측정부;
    (c) 상기 조절 T 세포의 수준의 변화를 값으로 산출하는 산출부; 및
    (d) 상기 산출부로부터 수득된 값에 따라 급성 이식 거부 고위험성 여부에 대한 예측 또는 진단 결과를 나타내는 표시부로 구성되고,
    상기 진단기기는,
    (i) 이식 후 초기에 분리된 조절 T 세포의 수준이 이식 전에 비하여 이식 후 감소되는 단계; 및
    (ii) 다시 증가되는 단계를 포함할 때 급성 이식 거부 고위험성인 것으로 예측 또는 진단하는 것인, 급성 이식 거부 반응 예측용 진단기기.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 조절 T 세포는 시료 내 총 조절 T 세포, 또는 활성화된 조절 T 세포의 수준인 것인, 진단기기.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 진단기기는 FAS 수용체가 발현된 조절 T세포의 수준을 측정하는 것이며,
    (i) 상기 FAS 수용체가 발현된 조절 T 세포의 수준이 증가되는 단계; 및
    (ii) 다시 감소되는 단계를 포함할 때 급성 이식 거부 고위험성인 것으로 진단 또는 예측하는 것인, 진단기기.
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