KR102044094B1 - 딥 러닝 기반 유전체 발현량 해석을 통한 암 또는 정상 판별 방법 및 그 장치 - Google Patents

딥 러닝 기반 유전체 발현량 해석을 통한 암 또는 정상 판별 방법 및 그 장치 Download PDF

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Abstract

딥 러닝 기반 유전체 발현량 해석을 통한 암 또는 정상 판별 방법 및 그 장치가 개시된다. 본 발명의 일 실시예에 따른 딥 러닝 기반 암 판별 방법은 환자의 시료에서 생성된 유전체 발현 정보를 전처리하여 유전체 발현 특징들을 획득하는 단계; 미리 학습된 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 상기 유전체 발현 특징들을 입력으로 하여 암과 정상을 예측하기 위한 예측 확률을 계산하는 단계; 및 상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 계산된 예측 확률에 기초하여 암 또는 정상 여부를 판별하는 단계를 포함한다.

Description

딥 러닝 기반 유전체 발현량 해석을 통한 암 또는 정상 판별 방법 및 그 장치 {Method for classifying cancer or normal by deep neural network using gene expression data}
본 발명은 딥 러닝 기반으로 암 또는 정상 여부를 판별하는 기술에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 딥 러닝 기반으로 환자의 유전체 발현 정보를 복수의 딥 뉴럴 네트워크(DNN; Deep Neural Network)를 이용하여 해석함으로써, 암 또는 정상 여부에 대한 판별 정확성을 향상시킬 수 있는 딥 러닝 기반 암 판별 방법 및 그 장치에 관한 것이다.
최근 고령화 시대가 도래하고 국민 생활 수준이 향상됨에 따라 건강한 삶을 영위하기 위한 질병의 조기 진단과 치료에 대한 관심이 점점 높아지고 있는 추세에 있으며, 여러 질병 중 암의 경우 우리나라 국민의 사망원인 1위로서 국민건강을 위협하는 가장 중대한 요인이 되고 있다.
보건 복지 가족부 산하 암 등록본부에 따르면 국내에서 매년 약 13만명 이상의 신규 암환자가 발생하는 것으로 추정되고 있으며, 2003년부터 2005년 사이에 등록된 암 발생 건수를 이용하여 그 발생률은 인구 10만명 당 남성은 300.0건 여성은 248.2 건에 이르고 있다.
발생된 암의 종류별로 구분하는 경우 남성은 전체 남자 암 발생의 66%를 차지하는 위암, 폐암, 간암, 및 대장암의 순서로 발생률이 높은 반면, 여성의 경우 암 발생률이 유방암, 갑상선 암, 위암, 대장암, 폐암 순서로 발생률이 높다.
또한, 세계보건기구(WHO) 산하 국제암연구소(IARC)의 보고서에 의하면 전세계 184개 국가의 신규 암 발생 건수가 2008년 1270만건이며, 2030년에는 2220만건으로 늘어날 것이라고 전망되고 있다.
현재 임상에서 암의 진단은 문진과 신체검사, 임상병리검사를 거쳐 일단 의심이 되면 방사선검사 및 내시경 검사로 진행되며, 최종적으로는 조직검사로 확인된다. 그러나 현재 사용되고 있는 임상검사법으로는 암의 세포 수가 10억 개, 암의 직경이 1cm 이상이 되어야 진단이 가능하고, 이런 경우 이미 암세포는 전이능력을 갖고 있으며, 실제 절반 이상의 암이 이미 전이되어 있는 경우가 많아 정확하면서도 조기 진단하는 방법에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있다.
본 발명의 실시예들은, 딥 러닝 기반으로 환자의 유전체 발현 정보를 복수의 딥 뉴럴 네트워크(DNN; Deep Neural Network)를 이용하여 해석함으로써, 암 또는 정상 여부에 대한 판별 정확성을 향상시킬 수 있는 딥 러닝 기반 암 판별 방법 및 그 장치를 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 딥 러닝 기반 암 판별 방법은 환자의 시료에서 생성된 유전체 발현 정보를 전처리하여 유전체 발현 특징들을 획득하는 단계; 미리 학습된 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 상기 유전체 발현 특징들을 입력으로 하여 암과 정상을 예측하기 위한 예측 확률을 계산하는 단계; 및 상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 계산된 예측 확률에 기초하여 암 또는 정상 여부를 판별하는 단계를 포함한다.
상기 유전체 발현 특징들을 획득하는 단계는 상기 유전체 발현 정보로부터 각 유전자의 이름과 발현량 값을 획득하고, 상기 각 유전자에 대한 평준화 과정을 통해 유전체 발현 특징들을 획득할 수 있다.
상기 판별하는 단계는 상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 계산된 예측 확률을 취합하고, 상기 취합된 예측 확률에 기초하여 암 또는 정상 여부를 판별할 수 있다.
상기 판별하는 단계는 상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 계산된 예측 확률에 상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에 대해 미리 설정된 가중치를 부여하고, 상기 가중치가 부여된 예측 확률에 기초하여 암 또는 정상 여부를 판별할 수 있다.
상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각은 암과 정상 유전자 발현의 상이한 특징들 각각에 의해 학습됨으로써, 상기 암과 정상 유전자에 대한 상이한 발현 특징들 각각에 대한 예측 모델을 생성하고, 상기 생성된 예측 모델을 통해 상기 유전체 발현 특징들에 대한 예측 확률을 계산할 수 있다.
상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각은 유전자의 발현 변동량이 제1 값 이상의 유전자를 포함하는 제1 학습 데이터, 유전자의 발현값이 제2 값 이상의 유전자를 포함하는 제2 학습 데이터, 암과 정상에서의 유전자 발현 차이가 제3 값 이상의 유전자를 포함하는 제3 학습 데이터 및 미리 설정된 유전자를 포함하는 제4 학습 데이터 중 적어도 하나에 의해 학습되며, 상이한 학습 데이터에 의해 학습될 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 딥 러닝 기반 암 판별 방법은 환자의 시료에서 유전체 발현 특징들을 획득하는 단계; 미리 학습된 적어도 하나 이상의 딥 뉴럴 네트워크에서 상기 유전체 발현 특징들을 입력으로 하여 암과 정상을 예측하기 위한 예측 확률을 계산하는 단계; 및 상기 계산된 예측 확률에 기초하여 암 또는 정상 여부를 판별하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 딥 러닝 기반 암 판별 장치는 환자의 시료에서 생성된 유전체 발현 정보를 전처리하여 유전체 발현 특징들을 획득하는 전처리부; 미리 학습된 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 상기 유전체 발현 특징들을 입력으로 하여 암과 정상을 예측하기 위한 예측 확률을 계산하는 게산부; 및 상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 계산된 예측 확률에 기초하여 암 또는 정상 여부를 판별하는 판별부를 포함한다.
상기 전처리부는 상기 유전체 발현 정보로부터 각 유전자의 이름과 발현량 값을 획득하고, 상기 각 유전자에 대한 평준화 과정을 통해 유전체 발현 특징들을 획득할 수 있다.
상기 판별부는 상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 계산된 예측 확률을 취합하고, 상기 취합된 예측 확률에 기초하여 암 또는 정상 여부를 판별할 수 있다.
상기 판별부는 상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 계산된 예측 확률에 상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에 대해 미리 설정된 가중치를 부여하고, 상기 가중치가 부여된 예측 확률에 기초하여 암 또는 정상 여부를 판별할 수 있다.
상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각은 암과 정상 유전자 발현의 상이한 특징들 각각에 의해 학습됨으로써, 상기 암과 정상 유전자에 대한 상이한 발현 특징들 각각에 대한 예측 모델을 생성하고, 상기 생성된 예측 모델을 통해 상기 유전체 발현 특징들에 대한 예측 확률을 계산할 수 있다.
상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각은 유전자의 발현 변동량이 제1 값 이상의 유전자를 포함하는 제1 학습 데이터, 유전자의 발현값이 제2 값 이상의 유전자를 포함하는 제2 학습 데이터, 암과 정상에서의 유전자 발현 차이가 제3 값 이상의 유전자를 포함하는 제3 학습 데이터 및 미리 설정된 유전자를 포함하는 제4 학습 데이터 중 적어도 하나에 의해 학습되며, 상이한 학습 데이터에 의해 학습될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 딥 러닝 기반으로 환자의 유전체 발현 정보를 복수의 딥 뉴럴 네트워크를 이용하여 해석함으로써, 암 또는 정상 여부에 대한 판별 정확성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 딥 뉴럴 네트워크 기반 예측 모델과 다양한 유전자의 발현 특징을 학습한 각각의 예측 모델을 구성한 후 각 예측 모델의 예측 결과를 합치는 앙상블 접근법을 사용함으로써, 암 또는 정상 여부에 대한 판별 정확성을 향상시킬 수 있다.
예컨대, 동일 데이터를 로지스틱 회귀분석으로 예측 시 0.873의 정확성을 확보하고, 동일 데이터를 본 발명의 특징 중 하나인 앙상블 접근법을 사용하지 않고 예측 시는 0.94의 정확성을 보이는 반면, 본 발명은 0.968의 정확성을 확보할 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 기존의 암과 정상 판별을 위한 통계적 모델, 앙상블을 사용하지 않은 딥 러닝 모형보다 월등한 정확성을 보인다.
또한, 본 발명의 실시예들에 따르면, 딥 뉴럴 네트워크 구성에 활용되지 않았던 별도의 데이터 셋 총 8554명(암 7961명, 정상 594명)에서 0.973의 정확성을 가지고, 이러한 정확성과 민감도는 암이 의심되는 조직 생검에서 암을 판별할 수 있는 임상적 유용성을 기대할 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예들에 따르면, 최근 발전하고 있는 액체 생검 기술과 더불어 사용되는 경우 극미량의 암 세포에서 암과 정상 여부를 판별할 수 있기 때문에 향후 액체 생검을 통한 암의 조기 진단, 암 전이 및 내성 모니터링을 통한 암의 전이, 내성 획득 검출에 응용될 수 있는 임상적 유용성을 기대할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 딥 러닝 기반 암 판별 방법에 대한 동작 흐름도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 딥 뉴럴 네트워크에서 학습에 사용되는 유전자 발현 데이터에 대한 예시도를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 딥 러닝 기반 암 판별 장치에 대한 구성을 나타낸 것이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형 태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 "포함한다(comprises)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급된 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자는 하나 이상 의 다른 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
다른 정의가 없다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어(기술 및 과학적 용어를 포함)는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공통적으로 이해될 수 있는 의미로 사용될 수 있을 것이다. 또한, 일반적으로 사용되는 사 전에 정의되어 있는 용어들은 명백하게 특별히 정의되어 있지 않는 한 이상적으로 또는 과도하게 해석되지 않는다.
이하, 첨부한 도면들을 참조하여, 본 발명의 바람직한 실시예들을 보다 상세하게 설명하고자 한다. 도면 상의 동일한 구성요소에 대해서는 동일한 참조 부호를 사용하고 동일한 구성요소에 대해서 중복된 설명은 생략한다.
분자 암 진단의 종래 기술은 환자의 조직에서 채취된 슬라이드를 염색하여 그 이미지를 분석한 형태적 특성으로 암 또는 정상 유무를 판별하는 접근이다. 최근 시퀀싱 기술의 발달로 인하여 저 용량의 시료 심지어 단일 세포에서도 유전체 발현량을 분석할 수 있다.
본 발명의 실시예들은, 딥 러닝 기반으로 환자의 유전체 발현 정보를 복수의 딥 뉴럴 네트워크를 이용하여 해석함으로써, 암 또는 정상 여부에 대한 판별 정확성을 향상시키고자 하는 것으로, 딥 뉴럴 네트워크 기반 예측 모델과 다양한 유전자의 발현 특징을 학습한 각각의 예측 모델을 구성한 후 각 예측 모델의 예측 결과를 합치는 앙상블 접근법을 사용함으로써, 암 또는 정상 여부에 대한 판별 정확성을 향상시키는 것을 그 요지로 한다.
여기서, 본 발명은 환자의 시료에서 생성된 유전체 발현 정보로부터 유전체 발현 특징들을 획득하기 위한 전처리 과정, 미리 학습된 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 유전체 발현 특징들을 입력으로 하여 암과 정상을 예측하기 위한 예측 확률을 계산하는 계산 과정 및 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 계산된 예측 확률에 기초하여 암 또는 정상 여부를 판별하는 판별 과정을 포함할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 딥 러닝 기반 암 판별 방법에 대한 동작 흐름도를 나타낸 것이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 딥 러닝 기반 암 판별 방법은 환자의 시료에서 생성된 유전체 발현 정보를 전처리하여 유전체 발현 특징들을 획득한다(S110).
여기서, 단계 S110은 유전체 발현 정보로부터 각 유전자의 이름과 발현량 값을 획득하고, 각 유전자에 대한 평준화 과정을 통해 유전체 발현 특징들을 획득할 수 있다.
즉, 단계 S110은 유전체 발현량 데이터를 딥 러닝 예측 알고리즘에 적용할 수 있도록 처리하는 단계이다. 보통 발현량 정보는 시퀀스에서 주는데, 발현량의 값의 범위가 스퀀스에 따라 0 ~ 700까지의 범위 값을 가질 수도 있고, -200 ~ 200까지의 범위를 가질 수도 있다. 단계 S110은 DNN의 입력이 표준화되어야 하기 때문에 업체나 처리 방법에 의해 달라질 수 있는 발현량의 범위 값을 전처리를 통해서 평준화시키는 단계이다.
단계 S110에서 식별 또는 획득되는 유전자의 이름은 Human Gene Nomenclature Committee에서 제공하는 Official Gene Symbol 혹은 Ensemble에서 제공하는 Ensemble ID 혹은 National Center for Bioinformatics에서 제공하는 reference gene ID일 수 있으며, 이렇게 획득된 유전자의 이름을 확인하여 등록된 유전자의 개수를 파악할 수 있다.
단계 S110에서의 평준화 과정은 해당 샘플의 평균, 표준편차를 적용하는 것으로, 일례로, 평준화는 데이터베이스에 존재하는 모든 샘플들의 발현량 값의 평균, 표준편차를 활용하여 진행할 수 있으며, 평준화의 과정에서 부차적으로 quantile, lowess, combat과 같은 방법으로 샘플간의 발현량을 상호 보정하는 과정을 포함할 수 있다.
단계 S110에 의해 환자의 시료에 대한 유전체 발현 특징들이 획득되면, 미리 학습된 복수의 딥 뉴럴 네트워크(DNN) 각각에서 단계 S110에서 획득된 유전체 발현 특징들을 입력으로 하여 암과 정상을 예측하기 위한 예측 확률을 계산한다(S120).
여기서, 단계 S120은 암과 정상 판별을 목적으로 학습된 딥 뉴럴 네트워크에 유전체 발현량 값을 대입하여 암과 정상에 대한 판정 스코어를 얻는 단계로, 단계 S120에서 예측 확률을 계산하는데 사용되는 복수의 DNN은 암과 정상 유전자 발현의 상이한 특징들 각각에 의해 학습됨으로써, 암과 정상 유전자에 대한 상이한 발현 특징들 각각에 대한 예측 모델을 생성하고, 생성된 예측 모델을 통해 유전체 발현 특징들에 대한 예측 확률을 계산할 수 있다.
즉, 단계 S120은 암과 정상 판별 목적으로 학습된 하나 이상의 딥 뉴럴 네트워크를 이용할 수 있으며, 각 딥 뉴럴 네트워크는 암과 정상 유전자 발현의 다양한 특징들을 학습한 것으로 구성할 수 있다.
여기서, 단계 S120에서 이용하는 딥 뉴럴 네트워크 각각은 유전자의 발현 변동량이 제1 값 이상의 유전자를 포함하는 제1 학습 데이터, 유전자의 발현값이 제2 값 이상의 유전자를 포함하는 제2 학습 데이터, 암과 정상에서의 유전자 발현 차이가 제3 값 이상의 유전자를 포함하는 제3 학습 데이터 및 미리 설정된 유전자를 포함하는 제4 학습 데이터 중 적어도 하나에 의해 학습되며, 상이한 학습 데이터에 의해 학습될 수 있다.
예컨대, 각 딥 뉴럴 네트워크를 학습하는데 사용되는 학습 데이터 즉, 암과 정상 유전자의 특징의 예로는, 도 2에 도시된 바와 같이 유전자의 발현 변동량이 큰 유전자 예를 들어, 인구 집단에서 해당 유전자의 발현값을 관찰할 때 분산이 큰 유전자(제1 학습 데이터), 유전자의 발현값이 큰 유전자 예를 들어, 인구 집단에서 해당 유전자의 발현값을 관찰할 때 발현된 값이 높은 유전자(제2 학습 데이터), 암과 정상에서의 유전자 발현을 비교할 때 그 차이가 큰 유전자 예를 들어, 암 환자에서의 해당 유전자 발현과 정상 환자에서의 해당 유전자 발현의 차이가 큰 유전자(제3 학습 데이터) 그리고 생물학 논문 및 암 진단, 동반 진단 등에서 중요하다고 알려진 유전자(제4 학습 데이터)를 포함할 수 있다.
다시 말해, 단계 S120이 네 개의 DNN을 이용한다 가정하면, 제1 DNN은 분산이 큰 유전자를 이용하여 학습됨으로써, 분산이 큰 유전자에 대한 예측 모델을 생성하고 생성된 예측 모델을 통해 환자의 시료에 대한 유전체 발현 특징들의 예측 확률을 계산하며, 제2 DNN은 발현량이 큰 유전자를 이용하여 학습됨으로써, 발현량이 큰 유전자에 대한 예측 모델을 생성하고 생성된 예측 모델을 통해 환자의 시료에 대한 유전체 발현 특징들의 예측 확률을 계산하고, 제3 DNN은 암과 정상 발현차가 큰 유전자를 이용하여 학습됨으로써, 암과 정상 발현차가 큰 유전자에 대한 예측 모델을 생성하고 생성된 예측 모델을 통해 환자의 시료에 대한 유전체 발현 특징들의 예측 확률을 계산하며, 제4 DNN은 문헌 등에서 알려진 암 관련 유전자를 이용하여 학습됨으로써, 문헌 등에서 알려진 암 관련 유전자에 대한 예측 모델을 생성하고 생성된 예측 모델을 통해 환자의 시료에 대한 유전체 발현 특징들의 예측 확률을 계산한다.
즉, 단계 S120은 각각의 학습 데이터에 의해 학습된 복수의 DNN을 포함하고, 각각의 DNN에서 환자의 시료에 대한 유전체 발현 특징들의 예측 확률을 계산하는 것으로, 각 DNN은 특정 유전자들을 학습하여 암과 정상 여부을 판별하는 역할을 수행하며, 각각의 학습한 유전자에 기반하여 암과 정상 판별 스코어를 제공한다.
단계 S130은 단계 S120에 의해 각각의 DNN에서 환자의 시료에 대한 유전체 발현 특징들의 예측 확률이 계산되면, 각각의 DNN에서 계산된 예측 확률에 기초하여 암 또는 정상 여부를 판별한다(S130).
여기서, 단계 S130은 복수의 DNN 각각에서 계산된 예측 확률을 취합하고, 취합된 예측 확률에 기초하여 환자의 시료에 대한 암 또는 정상 여부를 판별할 수 있다.
나아가, 단계 S130은 복수의 DNN 각각에서 계산된 예측 확률에 DNN 각각에 대해 미리 설정된 가중치를 부여하고, 가중치가 부여된 예측 확률에 기초하여 환자의 시료에 대한 암 또는 정상 여부를 판별할 수 있다.
즉, 단계 S130은 복수의 DNN 각각의 판정 결과(또는 판정 스코어)를 종합 취합하고, 암과 정상의 판별 스코어를 최종 결정하는 단계로, 상황에 따라 각 DNN의 판별 스코어를 압과 정상 각 범주에 따라 가중 합산할 수 있다. 이 때, 가중 합산은 완전 연결 레이어(Fully connected layer)를 이용하여 구현될 수 있다.
단계 S130에 의해 판별된 환자의 시료에 대한 암 또는 정상 여부에 대한 결과는 사용자에게 제공될 수 있도록 시각적으로 출력될 수 있다.
이와 같이, 본 발명에 따른 방법은 복수의 DNN을 이용하여 다양한 유전자의 특징을 학습한 각각의 예측 모델을 구성한 후 각 예측 모델의 예측 결과를 합치는 앙상블 접근법을 사용함으로써, 종래의 기술이 제공하지 못하였던 암 또는 정상 여부에 대한 판별 정확성을 향상시킬 수 있다.
예컨대, 동일 데이터를 로지스틱 회귀분석으로 예측 시 0.873의 정확성을 확보하고, 동일 데이터를 본 발명의 특징 중 하나인 앙상블 접근법을 사용하지 않고 예측 시는 0.94의 정확성을 보이는 반면, 본 발명은 0.968의 정확성을 확보할 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 기존의 암과 정상 판별을 위한 통계적 모델보다 월등한 정확성을 보인다.
또한, 본 발명에 따른 방법은 DNN 구성에 활용되지 않았던 별도의 데이터 셋 총 8554명(암 7961명, 정상 594명)에서 0.973의 정확성을 가지고, 이를 세분할 때 암을 암이라고 판별하는 0.99의 민감도(sensitivity)와 정상을 정상으로 판정하는 0.73의 특이도(specivicity)를 달성할 수 있으며, 이러한 정확성과 민감도는 암이 의심되는 조직 생검에서 암을 판별할 수 있는 임상적 유용성을 기대할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 방법은 최근 발전하고 있는 액체 생검 기술과 더불어 사용되는 경우 극미량의 암 세포에서 암과 정상 여부를 판별할 수 있기 때문에 향후 액체 생검을 통한 암의 조기 진단, 암 전이 및 내성 모니터링을 통한 암의 전이, 내성 획득 검출에 응용될 수 있는 임상적 유용성을 기대할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법은 유전자의 발현량 정보를 이용하여 복수의 DNN을 학습하여 예측 모델을 생성하고, 생성된 예측 모델을 이용한 예측 결과를 취합한 후 암과 정상 여부를 판별함으로써, 암과 정상 여부에 대한 판별 정확성을 향상시킬 수 있다.
물론, 본 발명에서의 예측 모델은 업데이트될 수 있으며, 예측 모델의 업데이트 시점은 본 발명을 제공하는 사업자 또는 개인에 의해 결정될 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 방법은 각각의 DNN을 학습하거나 각각의 DNN을 통해 계산된 예측 결과를 취합하는데 있어서, 환자에 대한 정보 예를 들어, 성별, 나이와 같은 정보를 반영하여 각 DNN에 대한 가중치를 결정할 수도 있으며, 이렇게 결정된 가중치를 각 DNN에 적용함으로써, 환자의 시료에 대한 암과 정상 여부를 판별할 수도 있다. 또한, 상황에 따라 본 발명에 따른 방법은 판별하고자 하는 암의 종류 예를 들어, 유방암, 위암, 대장암 등과 같은 정보를 추가적으로 반영함으로써, 각 DNN에 대한 가중치를 결정할 수도 있다.
더 나아가, 본 발명에 따른 방법은 상황에 따라 복수의 DNN에서 계산된 예측 결과들 중 적어도 두 개 이상을 취합함으로써, 환자의 시료에 대한 암과 정상 여부를 판별할 수도 있다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 딥 러닝 기반 암 판별 장치에 대한 구성을 나타낸 것으로, 상기 도 1 내지 도 2의 방법을 수행하는 장치에 대한 구성을 나타낸 것이다.
여기서, 도 3은 각기 다른 유전자의 특징을 학습한 네 가지의 DNN과 가중치가 1인 하나의 레이어로 구성된 장치를 도시한 것이다.
도 3을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 딥 러닝 기반 암 판별 장치는 입력부(310), 전처리부(320), 계산부(330), 취합부(340) 및 판별부(350)를 포함한다.
입력부(310)는 환자의 시료에서 생성된 유전체 발현 정보를 입력한다.
전처리부(320)는 환자의 시료에서 생성된 유전체 발현 정보를 전처리하여 유전체 발현 특징들을 획득한다.
여기서, 전처리부(320)는 유전체 발현 정보로부터 각 유전자의 이름과 발현량 값을 획득하고, 각 유전자에 대한 평준화 과정을 통해 유전체 발현 특징들을 획득할 수 있다.
나아가, 전처리부(320)는 해당 샘플의 평균, 표준편차를 적용하여 평준화 과정을 수행할 수 있으며, 예를 들어 데이터베이스에 존재하는 모든 샘플들의 발현량 값의 평균, 표준편차를 활용하여 평준화 과정을 진행할 수 있고, 평준화의 과정에서 부차적으로 quantile, lowess, combat과 같은 방법으로 샘플간의 발현량을 상호 보정할 수도 있다.
계산부(330)는 미리 학습된 복수의 DNN 각각에서 유전체 발현 특징들을 입력으로 하여 암과 정상을 예측하기 위한 예측 확률을 계산한다.
여기서, 계산부(330)는 복수의 DNN을 포함할 수 있고, 복수의 DNN 각각은 유전자의 발현 변동량이 제1 값 이상의 유전자를 포함하는 제1 학습 데이터, 유전자의 발현값이 제2 값 이상의 유전자를 포함하는 제2 학습 데이터, 암과 정상에서의 유전자 발현 차이가 제3 값 이상의 유전자를 포함하는 제3 학습 데이터 및 미리 설정된 유전자를 포함하는 제4 학습 데이터 중 적어도 하나에 의해 학습됨으로써, 생성된 각각의 예측 모델을 통해 예측 확률을 계산한다.
예를 들어, 계산부(330)가 제1 DNN 내지 제4 DNN을 포함하는 경우 제1 DNN은 분산이 큰 유전자를 이용하여 학습됨으로써, 분산이 큰 유전자에 대한 예측 모델을 생성하고 생성된 예측 모델을 통해 환자의 시료에 대한 유전체 발현 특징들의 예측 확률을 계산하며, 제2 DNN은 발현량이 큰 유전자를 이용하여 학습됨으로써, 발현량이 큰 유전자에 대한 예측 모델을 생성하고 생성된 예측 모델을 통해 환자의 시료에 대한 유전체 발현 특징들의 예측 확률을 계산하고, 제3 DNN은 암과 정상 발현차가 큰 유전자를 이용하여 학습됨으로써, 암과 정상 발현차가 큰 유전자에 대한 예측 모델을 생성하고 생성된 예측 모델을 통해 환자의 시료에 대한 유전체 발현 특징들의 예측 확률을 계산하며, 제4 DNN은 문헌 등에서 알려진 암 관련 유전자를 이용하여 학습됨으로써, 문헌 등에서 알려진 암 관련 유전자에 대한 예측 모델을 생성하고 생성된 예측 모델을 통해 환자의 시료에 대한 유전체 발현 특징들의 예측 확률을 계산한다.
취합부(340)는 복수의 DNN 각각에서 계산된 예측 확률을 취합한다.
여기서, 취합부(340)는 복수의 DNN 각각에서 계산된 예측 확률에 대한 평균을 통해 예측 확률을 취합할 수 있다.
나아가, 취합부(340)는 복수의 DNN 각각에서 계산된 예측 확률에 DNN 각각에 대해 미리 설정된 가중치를 부여한 후 가중치가 부여된 예측 확률을 취합할 수 있으며, 가중 합산은 완전 연결 레이어(Fully connected layer)를 이용하여 구현될 수 있다.
판별부(350)는 취합된 예측 확률에 기초하여 환자의 시료에 대한 암 또는 정상 여부를 판별한다.
비록, 도 3의 장치에서 그 설명이 생략되었더라도, 본 발명에 따른 장치는 상기 도 1 내지 도 2에서 설명한 모든 내용을 포함할 수 있다는 것은 이 기술 분야에 종사하는 당업자에게 있어서 자명하다.
이상에서 설명된 시스템 또는 장치는 하드웨어 구성요소, 소프트웨어 구성요소, 및/또는 하드웨어 구성요소 및 소프트웨어 구성요소의 조합으로 구현될 수 있다. 예를 들어, 실시예들에서 설명된 시스템, 장치 및 구성요소는, 예를 들어, 프로세서, 콘트롤러, ALU(arithmetic logic unit), 디지털 신호 프로세서(digital signal processor), 마이크로컴퓨터, FPA(field programmable array), PLU(programmable logic unit), 마이크로프로세서, 또는 명령(instruction)을 실행하고 응답할 수 있는 다른 어떠한 장치와 같이, 하나 이상의 범용 컴퓨터 또는 특수 목적 컴퓨터를 이용하여 구현될 수 있다. 처리 장치는 운영 체제(OS) 및 상기 운영 체제 상에서 수행되는 하나 이상의 소프트웨어 애플리케이션을 수행할 수 있다. 또한, 처리 장치는 소프트웨어의 실행에 응답하여, 데이터를 접근, 저장, 조작, 처리 및 생성할 수도 있다. 이해의 편의를 위하여, 처리 장치는 하나가 사용되는 것으로 설명된 경우도 있지만, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는, 처리 장치가 복수 개의 처리 요소(processing element) 및/또는 복수 유형의 처리 요소를 포함할 수 있음을 알 수 있다. 예를 들어, 처리 장치는 복수 개의 프로세서 또는 하나의 프로세서 및 하나의 콘트롤러를 포함할 수 있다. 또한, 병렬 프로세서(parallel processor)와 같은, 다른 처리 구성(processing configuration)도 가능하다.
소프트웨어는 컴퓨터 프로그램(computer program), 코드(code), 명령(instruction), 또는 이들 중 하나 이상의 조합을 포함할 수 있으며, 원하는 대로 동작하도록 처리 장치를 구성하거나 독립적으로 또는 결합적으로(collectively) 처리 장치를 명령할 수 있다. 소프트웨어 및/또는 데이터는, 처리 장치에 의하여 해석되거나 처리 장치에 명령 또는 데이터를 제공하기 위하여, 어떤 유형의 기계, 구성요소(component), 물리적 장치, 가상 장치(virtual equipment), 컴퓨터 저장 매체 또는 장치, 또는 전송되는 신호 파(signal wave)에 영구적으로, 또는 일시적으로 구체화(embody)될 수 있다. 소프트웨어는 네트워크로 연결된 컴퓨터 시스템 상에 분산되어서, 분산된 방법으로 저장되거나 실행될 수도 있다. 소프트웨어 및 데이터는 하나 이상의 컴퓨터 판독 가능 기록 매체에 저장될 수 있다.
실시예들에 따른 방법은 다양한 컴퓨터 수단을 통하여 수행될 수 있는 프로그램 명령 형태로 구현되어 컴퓨터 판독 가능 매체에 기록될 수 있다. 상기 컴퓨터 판독 가능 매체는 프로그램 명령, 데이터 파일, 데이터 구조 등을 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다. 상기 매체에 기록되는 프로그램 명령은 실시예를 위하여 특별히 설계되고 구성된 것들이거나 컴퓨터 소프트웨어 당업자에게 공지되어 사용 가능한 것일 수도 있다. 컴퓨터 판독 가능 기록 매체의 예에는 하드 디스크, 플로피 디스크 및 자기 테이프와 같은 자기 매체(magnetic media), CD-ROM, DVD와 같은 광기록 매체(optical media), 플롭티컬 디스크(floptical disk)와 같은 자기-광 매체(magneto-optical media), 및 롬(ROM), 램(RAM), 플래시 메모리 등과 같은 프로그램 명령을 저장하고 수행하도록 특별히 구성된 하드웨어 장치가 포함된다. 프로그램 명령의 예에는 컴파일러에 의해 만들어지는 것과 같은 기계어 코드뿐만 아니라 인터프리터 등을 사용해서 컴퓨터에 의해서 실행될 수 있는 고급 언어 코드를 포함한다. 상기된 하드웨어 장치는 실시예의 동작을 수행하기 위해 하나 이상의 소프트웨어 모듈로서 작동하도록 구성될 수 있으며, 그 역도 마찬가지이다.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기의 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 특허청구범위의 범위에 속한다.

Claims (13)

  1. 전처리부에서 환자의 시료에서 생성된 유전체 발현 정보를 전처리하여 유전체 발현 특징들을 획득하는 단계;
    계산부에서 미리 학습된 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 상기 유전체 발현 특징들을 입력으로 하여 암과 정상을 예측하기 위한 예측 확률을 계산하는 단계; 및
    판별부에서 상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 계산된 예측 확률에 기초하여 암 또는 정상 여부를 판별하는 단계
    를 포함하며,
    상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크는
    유전자의 발현 변동량이 제1 값 이상의 유전자를 포함하는 제1 학습 데이터에 의해 학습됨으로써, 상기 제1 학습 데이터에 대한 예측 모델을 생성하여 상기 유전체 발현 특징들에 대한 제1 예측 확률을 계산하는 제1 딥 뉴럴 네트워크, 유전자의 발현값이 제2 값 이상의 유전자를 포함하는 제2 학습 데이터에 의해 학습됨으로써, 상기 제2 학습 데이터에 대한 예측 모델을 생성하여 상기 유전체 발현 특징들에 대한 제2 예측 확률을 계산하는 제2 딥 뉴럴 네트워크, 암과 정상에서의 유전자 발현 차이가 제3 값 이상의 유전자를 포함하는 제3 학습 데이터에 의해 학습됨으로써, 상기 제3 학습 데이터에 대한 예측 모델을 생성하여 상기 유전체 발현 특징들에 대한 제3 예측 확률을 계산하는 제3 딥 뉴럴 네트워크 및 미리 설정된 유전자를 포함하는 제4 학습 데이터에 의해 학습됨으로써, 상기 제4 학습 데이터에 대한 예측 모델을 생성하여 상기 유전체 발현 특징들에 대한 제4 예측 확률을 계산하는 제4 딥 뉴럴 네트워크를 포함하고,
    상기 판별하는 단계는
    상기 제1 딥 뉴럴 네트워크 내지 상기 제4 딥 뉴럴 네트워크 각각에 의해 계산된 상기 제1 예측 확률 내지 상기 제4 예측 확률을 합치는 앙상블 접근법을 사용하여 암 또는 정상 여부를 판별하는 딥 러닝 기반 암 판별 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유전체 발현 특징들을 획득하는 단계는
    상기 유전체 발현 정보로부터 각 유전자의 이름과 발현량 값을 획득하고, 상기 각 유전자에 대한 평준화 과정을 통해 유전체 발현 특징들을 획득하는 것을 특징으로 하는 딥 러닝 기반 암 판별 방법.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 판별하는 단계는
    상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 계산된 예측 확률에 상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에 대해 미리 설정된 가중치를 부여하고, 상기 가중치가 부여된 예측 확률에 기초하여 암 또는 정상 여부를 판별하는 것을 특징으로 하는 딥 러닝 기반 암 판별 방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 환자의 시료에서 생성된 유전체 발현 정보를 전처리하여 유전체 발현 특징들을 획득하는 전처리부;
    미리 학습된 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 상기 유전체 발현 특징들을 입력으로 하여 암과 정상을 예측하기 위한 예측 확률을 계산하는 게산부; 및
    상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 계산된 예측 확률에 기초하여 암 또는 정상 여부를 판별하는 판별부
    를 포함하며,
    상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크는
    유전자의 발현 변동량이 제1 값 이상의 유전자를 포함하는 제1 학습 데이터에 의해 학습됨으로써, 상기 제1 학습 데이터에 대한 예측 모델을 생성하여 상기 유전체 발현 특징들에 대한 제1 예측 확률을 계산하는 제1 딥 뉴럴 네트워크, 유전자의 발현값이 제2 값 이상의 유전자를 포함하는 제2 학습 데이터에 의해 학습됨으로써, 상기 제2 학습 데이터에 대한 예측 모델을 생성하여 상기 유전체 발현 특징들에 대한 제2 예측 확률을 계산하는 제2 딥 뉴럴 네트워크, 암과 정상에서의 유전자 발현 차이가 제3 값 이상의 유전자를 포함하는 제3 학습 데이터에 의해 학습됨으로써, 상기 제3 학습 데이터에 대한 예측 모델을 생성하여 상기 유전체 발현 특징들에 대한 제3 예측 확률을 계산하는 제3 딥 뉴럴 네트워크 및 미리 설정된 유전자를 포함하는 제4 학습 데이터에 의해 학습됨으로써, 상기 제4 학습 데이터에 대한 예측 모델을 생성하여 상기 유전체 발현 특징들에 대한 제4 예측 확률을 계산하는 제4 딥 뉴럴 네트워크를 포함하고,
    상기 판별부는
    상기 제1 딥 뉴럴 네트워크 내지 상기 제4 딥 뉴럴 네트워크 각각에 의해 계산된 상기 제1 예측 확률 내지 상기 제4 예측 확률을 합치는 앙상블 접근법을 사용하여 암 또는 정상 여부를 판별하는 딥 러닝 기반 암 판별 장치.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 전처리부는
    상기 유전체 발현 정보로부터 각 유전자의 이름과 발현량 값을 획득하고, 상기 각 유전자에 대한 평준화 과정을 통해 유전체 발현 특징들을 획득하는 것을 특징으로 하는 딥 러닝 기반 암 판별 장치.
  10. 삭제
  11. 제8항에 있어서,
    상기 판별부는
    상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에서 계산된 예측 확률에 상기 복수의 딥 뉴럴 네트워크 각각에 대해 미리 설정된 가중치를 부여하고, 상기 가중치가 부여된 예측 확률에 기초하여 암 또는 정상 여부를 판별하는 것을 특징으로 하는 딥 러닝 기반 암 판별 장치.
  12. 삭제
  13. 삭제
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