KR102014335B1

KR102014335B1 - Arylpyrazolylpiperazine or diazepane derivatives acting as 5-HT7 receptor ligands and pharmaceutical composition for treating or preventing central nervous system diseases

Info

Publication number: KR102014335B1
Application number: KR1020170164110A
Authority: KR
Inventors: 추현아; 김영재; 곽리나; 성지혜; 임상민; 염미영; 이정은; 이현주; 김형국
Original assignee: 한국과학기술연구원; 한국과학기술원
Priority date: 2017-12-01
Filing date: 2017-12-01
Publication date: 2019-08-26
Also published as: WO2019107922A1; KR20190064847A

Abstract

본 발명은 하기 구조식 1로 표시되는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염에 관한 것이다. 이에 따라, 본 발명의 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염은 5-HT₇ 세로토닌 수용체에 대하여 우수한 결합친화력을 나타내며, 중추신경계 질환 치료에 효과를 나타낼 수 있다.
[구조식 1]

The present invention relates to a derivative of arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine represented by the following structural formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Accordingly, the arylpyrazolylpiperazin or arylpyrazolyldiazepine derivatives of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof exhibit excellent binding affinity for 5-HT ₇ serotonin receptors and have an effect on the treatment of central nervous system diseases. Can be represented.
[Formula 1]

Description

Arylpyrazolylpiperazine or diazepane derivatives acting as 5-HT7 receptor ligands and pharmaceuticals composition for treating or preventing central nervous system diseases}

본 발명은 5-HT7 수용체의 조절제로 작용하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이를 포함하는 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a derivative of arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine, which acts as a modulator of 5-HT7 receptor, and a pharmaceutical composition for treating or preventing central nervous system diseases.

신경전달물질인 세로토닌은 각 기관에 다양하게 분포되어 있는 14개의 다른 세로토닌 수용체에 작용하여 다양한 생리학적 현상을 일으킨다. 각각의 수용체는 세로토닌과의 상호작용을 통해 다양한 생리 반응을 유발한다. 이중 5-HT₇ 수용체는 가장 최근에 발견된 세로토닌 서브타입 수용체로서, 특히 시상하부, 시상, 해마, 피질 등에 많이 분포되어 있으며, 체온조절, 생체리듬, 학습과 기억, 수면, 및 해마 신호전달 등과 같은 중요한 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 또한 우울증, 편두통, 불안 등의 질병과 염증성 통증, 신경병성 통증 등의 신경질환에도 관련이 되어 있는 것으로 알려져 있다.Serotonin, a neurotransmitter, acts on 14 different serotonin receptors distributed in various organs, causing a variety of physiological phenomena. Each receptor induces a variety of physiological responses through interaction with serotonin. The 5-HT ₇ receptor is the most recently discovered serotonin subtype receptor, and is particularly distributed in the hypothalamus, thalamus, hippocampus, and cortex, and includes thermoregulation, biorhythm, learning and memory, sleep, and hippocampus signaling. It is known to play the same important role. It is also known to be associated with diseases such as depression, migraine, anxiety, and neurological diseases such as inflammatory pain and neuropathic pain.

현재까지 5-HT₇ 수용체의 길항제나 항진제 등을 개발하려는 많은 노력을 하였으나 선택적인 5-HT₇ 수용체 길항제는 많지 않은 것으로 알려져 있다. WO 1997-29097, WO 2003-048118, WO 1997-48648, WO 1997-48681, WO 1997-49695 등 설폰아마이드를 기본 골격으로 하는 길항제가 보고되었고, WO 1999-24022, WO 2000-00472 등에는 테트라하이드로아이소퀴놀린 유도체로서 5-HT₇ 수용체에 작용하는 물질이 보고된 바 있다.Although a lot of efforts to develop, such as 5-HT ₇ receptor antagonists or agonists of the currently selected 5-HT ₇ receptor antagonists are known to be not much. Antagonists based on sulfonamides such as WO 1997-29097, WO 2003-048118, WO 1997-48648, WO 1997-48681, WO 1997-49695 have been reported, and WO 1999-24022, WO 2000-00472, etc. As isoquinoline derivatives, substances that act on the 5-HT ₇ receptor have been reported.

그러나, 이와 같은 연구에도 불구하고, 5-HT₇ 수용체에 대해 선택적이고 우수한 약물동력학적 프로파일을 가지면서 앞서 기술한 여러 질병 외에 체온조절, 생체리듬, 수면, 평활근 관련 질병 등에 효과적인 5-HT₇ 수용체 조절제를 찾기 위한 필요성이 여전히 요구되고 있는 실정이다.However, despite these studies, the 5-HT ₇ receptor, which has a selective and excellent pharmacokinetic profile for the 5-HT ₇ receptor, is effective in thermoregulation, biorhythms, sleep, smooth muscle-related diseases, etc. in addition to the aforementioned diseases. There is still a need to find a regulator.

본 발명의 목적은 5-HT₇ 수용체에 작용하여 수면, 우울증, 편두통, 불안, 그리고 염증성 통증, 신경병성 통증 등의 통증 관련 신경질환 및 체온조절, 생체리듬, 평활근 관련 질병 등 중추신경계 질환에 약학적 활성을 보이는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 데 있다.OBJECTIVES OF THE INVENTION The present invention is directed to the 5-HT ₇ receptors for pharmacological disorders such as sleep, depression, migraine, anxiety, and central nervous system diseases such as pain-related neurological diseases such as inflammatory pain and neuropathic pain, and temperature control, biorhythms, and smooth muscle-related diseases. It is to provide a derivative of arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine showing the active activity and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 발명의 다른 하나의 목적은 상술한 바와 같은 중추신경계 질환에 효능이 우수한 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.Another object of the present invention is to provide a derivative of arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine which is excellent in the central nervous system diseases as described above, and a method for preparing a pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 발명의 다른 또 하나의 목적은 중추신경계 질환에 효능이 우수한 상기 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 약제 조성물을 제공하는 데 있다.Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine derivatives having excellent efficacy in central nervous system diseases and pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient. There is.

본 발명의 하나의 측면에 따르면, According to one aspect of the invention,

하기 구조식 1로 표시되는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 제공된다.Derivatives of arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine represented by the following structural formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof are provided.

[구조식 1][Formula 1]

구조식 1에서,In structure 1,

n은 1 또는 2이고,n is 1 or 2,

R은 수소원자, 할로겐기, 사이아노기, 아미노기, 니트로기, 하이드록시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴옥시기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴옥시기이다.R is a hydrogen atom, a halogen group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted C1 to C30 alkyl group, a substituted or unsubstituted C3 to C30 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C1 To C30 heterocycloalkyl group, substituted or unsubstituted C6 to C30 aryl group, substituted or unsubstituted C1 to C30 heteroaryl group, substituted or unsubstituted C1 to C30 alkoxy group, substituted or unsubstituted C3 to C30 cycloalkoxy Group, a substituted or unsubstituted C1 to C30 heterocycloalkoxy group, a substituted or unsubstituted C6 to C30 aryloxy group, or a substituted or unsubstituted C1 to C30 heteroaryloxy group.

바람직하게는, R은 수소원자, 할로겐기, 사이아노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기일 수 있다.Preferably, R may be a hydrogen atom, a halogen group, a cyano group, a substituted or unsubstituted C1 to C30 alkyl group, or a substituted or unsubstituted C1 to C30 alkoxy group.

더욱 바람직하게는, R은 수소원자, 할로겐기, 사이아노기, C1 내지 C4 알킬기, 또는 C1 내지 C4 알콕시기일 수 있다.More preferably, R may be a hydrogen atom, a halogen group, a cyano group, a C1 to C4 alkyl group, or a C1 to C4 alkoxy group.

상기 구조식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1 내지 23 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 한다.Compound represented by the formula 1 is characterized in that any one selected from compounds 1 to 23.

본 발명의 다른 하나의 측면에 따르면,According to another aspect of the invention,

(1) 하기 구조식 2로 표시되는 화합물을 tert-부톡시 비스(다이메틸아미노)메테인(tert-Butoxy bis(dimethylamino)methane)과 반응시킨 후, 하이드라진(hydrazine)과 순차적으로 반응시켜 Boc(tert-butyloxycarbonyl)-프로텍션(protection)된 하기 구조식 1´로 표시되는 중간체를 제조하는 단계; 및(1) The compound represented by the following structural formula 2 is reacted with tert -butoxy bis (dimethylamino) methane and then sequentially reacted with hydrazine to Boc ( tert preparing an intermediate represented by -butyloxycarbonyl) -protected structure 1 'below; And

(2) 하기 구조식 1´로 표시되는 화합물을 Boc-디프로텍션(deprotection) 시켜 상기 구조식 1로 표시되는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체를 제조하는 단계;를 포함하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염의 제조방법이 제공된다.(2) preparing a derivative of arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine represented by Structural Formula 1 by Boc-deprotection of the compound represented by Structural Formula 1 ′; arylpyra comprising Provided are derivatives of zolylpiperazin or arylpyrazolyldiazepane and methods of preparing pharmaceutically acceptable salts thereof.

[구조식 2][Formula 2]

구조식 2에서,In structure 2,

n은 1 또는 2이고,n is 1 or 2,

[구조식 1´][Formula 1´]

구조식 1´에서,In structural formula 1´,

n은 1 또는 2이고,n is 1 or 2,

바람직하게는, 상기 구조식 2로 표시되는 화합물은 하기 구조식 3으로 표시되는 화합물을 N-Boc-피페라진 또는 N-Boc-다이아제페인과 반응시켜 제조될 수 있다.Preferably, the compound represented by Formula 2 may be prepared by reacting the compound represented by Formula 3 with N-Boc-piperazine or N-Boc-diazepine.

[구조식 3][Formula 3]

구조식 3에서,In structure 3,

바람직하게는, 상기 Boc-디프로텍션 반응은 염산, 트리플루오로아세트산 및 트리메틸살릴트리플레이트(TMSOTf) 중에서 선택된 어느 하나의 용액을 사용하여 수행될 수 있다.Preferably, the Boc-deprotection reaction may be carried out using any one solution selected from hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and trimethylsalyltriplate (TMSOTf).

본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,According to another aspect of the invention,

상기 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물이 제공된다.Provided is a pharmaceutical composition for treating or preventing central nervous system diseases comprising the arylpyrazolyl piperazine or a derivative of arylpyrazolyl diazepine and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 중추신경예 질환은 수면장애, 우울증, 편두통, 불안, 자폐증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절장애, 생체리듬장애 및 평활근 관련 질병 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.The central neurological disease may be any one selected from sleep disorders, depression, migraine, anxiety, autism, inflammatory pain, neuropathic pain, thermoregulation disorders, biorhythm disorders and smooth muscle related diseases.

상기 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염은 5-HT₇ 수용체의 조절제로 작용하는 것일 수 있다.The derivatives of arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine and pharmaceutically acceptable salts thereof may act as modulators of the 5-HT ₇ receptor.

본 발명의 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염은 5-HT₇ 세로토닌 수용체에 대하여 우수한 결합친화력을 나타내며, 수면, 우울증, 편두통, 불안, 자폐증, 그리고 염증성 통증, 신경병성 통증 등의 통증 관련 신경질환 및 체온조절, 생체리듬, 평활근 관련 질병의 치료 및 예방 효과를 나타낸다.Derivatives of the arylpyrazolylpiperazines or arylpyrazolyldiazepines of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof exhibit excellent binding affinity for the 5-HT ₇ serotonin receptor, and include sleep, depression, migraine, anxiety, autism, It is also effective in the treatment and prevention of pain-related neurological diseases such as inflammatory pain and neuropathic pain, temperature control, biorhythm, and smooth muscle-related diseases.

도 1은 실험예 2에 따른 5-HT7 세로토닌 수용체에 대한 c-AMP 활성 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실험예 3에 따른 5-HT7 세로토닌 수용체에 대한 베타어레스틴 활성 측정 결과를 나타낸 것이다.Figure 1 shows the results of c-AMP activity measurement for 5-HT7 serotonin receptor according to Experimental Example 2.
Figure 2 shows the results of the measurement of beta Arestin activity for 5-HT7 serotonin receptor according to Experimental Example 3.

본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.As the invention allows for various changes and numerous embodiments, particular embodiments will be illustrated and described in detail in the detailed description. However, this is not intended to limit the present invention to specific embodiments, it should be understood to include all transformations, equivalents, and substitutes included in the spirit and scope of the present invention. In the following description of the present invention, if it is determined that the detailed description of the related known technology may obscure the gist of the present invention, the detailed description thereof will be omitted.

상기 "치환된"이란 적어도 하나의 수소원자가 중수소, C1 내지 C30 알킬기, C3 내지 C30 시클로알킬기, C2 내지 C30 헤테로시클로알킬기, C1 내지 C30 할로겐화알킬기, C6 내지 C30 아릴기, C1 내지 C30 헤테로아릴기, C1 내지 C30 알콕시기, C3 내지 C30 시클로알콕시기, C1 내지 C30 헤테로시클로알콕시기, C2 내지 C30 알케닐기, C2 내지 C30 알키닐기, C6 내지 C30 아릴옥시기, C1 내지 C30 헤테로아릴옥시기, 실릴옥시기(-OSiH₃), -OSiR¹H₂(R¹은 C1 내지 C30 알킬기 또는 C6 내지 C30 아릴기), -OSiR¹R²H(R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C1 내지 C30 알킬기 또는 C6 내지 C30 아릴기), -OSiR¹R²R³, (R¹, R², 및 R³는 각각 독립적으로 C1 내지 C30 알킬기 또는 C6 내지 C30 아릴기), C1 내지 C30 아실기, C2 내지 C30 아실옥시기, C2 내지 C30 헤테로아릴옥시기, C1 내지 C30 술포닐기, C1 내지 C30 알킬티올기, C3 내지 C30 시클로알킬티올기, C1 내지 C30 헤테로시클로알킬티올기, C6 내지 C30 아릴티올기, C1 내지 C30 헤테로아릴티올기, C1 내지 C30 인산아마이드기, 실릴기(SiR¹R²R³ ₎(R¹, R², 및 R³는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C30 알킬기 또는 C6 내지 C30 아릴기), 아민기(-NRR')(여기에서, R 및 R'은 각각 독립적으로, 수소 원자, C1 내지 C30 알킬기, 및 C6 내지 C30 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기임), 카르복실기, 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 아조기, 및 하이드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된 것을 의미한다.The "substituted" means that at least one hydrogen atom is deuterium, C1 to C30 alkyl group, C3 to C30 cycloalkyl group, C2 to C30 heterocycloalkyl group, C1 to C30 halogenated alkyl group, C6 to C30 aryl group, C1 to C30 heteroaryl group, C1 to C30 alkoxy group, C3 to C30 cycloalkoxy group, C1 to C30 heterocycloalkoxy group, C2 to C30 alkenyl group, C2 to C30 alkynyl group, C6 to C30 aryloxy group, C1 to C30 heteroaryloxy group, silyl jade Period (-OSiH ₃ ), -OSiR ¹ H ₂ (R ¹ is a C1 to C30 alkyl group or a C6 to C30 aryl group), -OSiR ¹ R ² H (R ¹ and R ² are each independently a C1 to C30 alkyl group or C6 To C30 aryl group), -OSiR ¹ R ² R ³ , (R ¹ , R ² , and R ³ are each independently C1 to C30 alkyl group or C6 to C30 aryl group), C1 to C30 acyl group, C2 to C30 acyl Oxy group, C2 to C30 heteroaryloxy group, C1 to C30 sulfonyl group, C1 to C30 alkylthiol group, C3 to C30 cycloalkylthiol group, C1 to C30 heterocycloalkylthiol group, C6 to C30 arylthiol group, C1 to C30 heteroarylthiol group, C1 to C30 amide phosphate group, silyl group (SiR ¹ R ² R ³ ₎ ( R ¹ , R ² , and R ³ are each independently a hydrogen atom, a C1 to C30 alkyl group or a C6 to C30 aryl group, an amine group (-NRR '), where R and R' are each independently a hydrogen atom It is substituted with a substituent selected from the group consisting of C1 to C30 alkyl group, and C6 to C30 aryl group), carboxyl group, halogen group, cyano group, nitro group, azo group, and hydroxy group. .

또한 상기 치환기 중 인접한 두 개의 치환기가 융합되어 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수도 있다.In addition, two adjacent substituents of the substituents may be fused to form a saturated or unsaturated ring.

또한, 상기 "치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기" 또는 "치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기" 등에서의 상기 알킬기 또는 아릴기의 탄소수 범위는 상기 치환기가 치환된 부분을 고려하지 않고 비치환된 것으로 보았을 때의 알킬 부분 또는 아릴 부분을 구성하는 전체 탄소수를 의미하는 것이다. 예컨대, 파라 위치에 부틸기가 치환된 페닐기는 탄소수 4의 부틸기로 치환된 탄소수 6의 아릴기에 해당하는 것을 의미한다.In addition, the carbon number range of the alkyl group or the aryl group in the "substituted or unsubstituted C1 to C30 alkyl group" or "substituted or unsubstituted C6 to C30 aryl group", and the like, is unsubstituted without considering the portion substituted with the substituent. It means the total carbon number constituting the alkyl moiety or aryl moiety as viewed. For example, a phenyl group substituted with a butyl group in the para position means a aryl group having 6 carbon atoms substituted with a butyl group having 4 carbon atoms.

본 명세서에서 "헤테로"란 별도의 정의가 없는 한, 하나의 작용기 내에 N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하고, 나머지는 탄소인 것을 의미한다.As used herein, "hetero" means one to four heteroatoms selected from the group consisting of N, O, S, and P in one functional group, and the remainder is carbon unless otherwise defined.

본 명세서에서 "수소"란 별도의 정의가 없는 한, 일중수소, 이중수소, 또는 삼중수소를 의미한다. In the present specification, "hydrogen" means monotium, dihydrogen, or tritium unless otherwise defined.

본 명세서에서 "알킬(alkyl)기"란 별도의 정의가 없는 한, 지방족 탄화수소기를 의미한다. As used herein, unless otherwise defined, an "alkyl group" means an aliphatic hydrocarbon group.

알킬기는 어떠한 이중결합이나 삼중결합을 포함하고 있지 않은 "포화 알킬(saturated alkyl)기" 일 수 있다. The alkyl group may be a "saturated alkyl group" that does not contain any double or triple bonds.

알킬기는 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하고 있는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)기"일 수도 있다. The alkyl group may be an "unsaturated alkyl group" containing at least one double or triple bond.

포화이든 불포화이든 간에 알킬기는 분쇄형, 직쇄형 또는 환형일 수 있다. The alkyl group, whether saturated or unsaturated, may be ground, straight chain or cyclic.

알킬기는 C1 내지 C30 알킬기일 수 있다. 보다 구체적으로 C1 내지 C20 알킬기, C1 내지 C10 알킬기 또는 C1 내지 C6 알킬기일 수도 있다.The alkyl group may be a C1 to C30 alkyl group. More specifically, it may be a C1 to C20 alkyl group, a C1 to C10 alkyl group, or a C1 to C6 alkyl group.

예를 들어, C1 내지 C4 알킬기는 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자, 즉, 알킬쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택됨을 나타낸다.For example, a C1 to C4 alkyl group has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain, i.e., the alkyl chain is methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl and t-butyl Selected from the group consisting of:

구체적인 예를 들어 상기 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 에테닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 의미한다.Specific examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, ethenyl, propenyl, butenyl, cyclopropyl and cyclo A butyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, etc. are meant.

“아민기”는 아미노기, 아릴아민기, 알킬아민기, 아릴알킬아민기, 또는 알킬아릴아민기를 포함하고, -NRR'로 표현될 수 있고, 여기에서 R 및 R'은 각각 독립적으로, 수소 원자, C1 내지 C30 알킬기, 및 C6 내지 C30 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기이다."Amine group" includes an amino group, an arylamine group, an alkylamine group, an arylalkylamine group, or an alkylarylamine group, and may be represented by -NRR ', wherein R and R' are each independently a hydrogen atom , A C1 to C30 alkyl group, and a C6 to C30 aryl group.

"시클로알킬(cycloalkyl)기"는 모노시클릭 또는 융합고리 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 고리) 작용기를 포함한다.A "cycloalkyl group" includes monocyclic or fused polycyclic (ie, rings that divide adjacent pairs of carbon atoms) functional groups.

"헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)기"는 시클로알킬기 내에 N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하고, 나머지는 탄소인 것을 의미한다. 상기 헤테로시클로알킬기가 융합된 고리(fused ring)인 경우, 융합된 고리 중 적어도 하나의 고리가 상기 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함할 수 있다."Heterocycloalkyl group" means containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, S and P in the cycloalkyl group, and the rest are carbon. When the heterocycloalkyl group is a fused ring, at least one ring of the fused ring may include 1 to 4 heteroatoms.

"방향족(aromatic)기"는 고리 형태인 작용기의 모든 원소가 p-오비탈을 가지고 있으며, 이들 p-오비탈이 공액(conjugation)을 형성하고 있는 작용기를 의미한다. 구체적인 예로 아릴기와 헤테로아릴기가 있다. "Aromatic group" means a functional group in which all elements of the functional group in the ring form have p-orbitals, and these p-orbitals form conjugation. Specific examples include an aryl group and a heteroaryl group.

"아릴(aryl)기"는 모노시클릭 또는 융합 고리 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 고리) 작용기를 포함한다. An "aryl group" includes monocyclic or fused ring polycyclic (ie, rings that divide adjacent pairs of carbon atoms) functional groups.

"헤테로아릴(heteroaryl)기"는 아릴기 내에 N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하고, 나머지는 탄소인 것을 의미한다. 상기 헤테로아릴기가 융합된 고리(fused ring)인 경우, 융합된 고리 중 적어도 하나의 고리가 상기 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함할 수 있다. "Heteroaryl group" means containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, S and P in the aryl group, the rest being carbon. When the heteroaryl group is a fused ring, at least one ring of the fused ring may include 1 to 4 heteroatoms.

아릴기 및 헤테로아릴기에서 고리의 원자수는 탄소수 및 비탄소원자수의 합이다.The number of atoms of the ring in the aryl group and heteroaryl group is the sum of the number of carbon atoms and non-carbon atoms.

"알킬아릴기" 또는 "아릴알킬기"와 같이 조합하여 사용할 때, 상기에 든 각각의 알킬 및 아릴의 용어는 상기 나타낸 의미와 내용을 가진다.When used in combination with an "alkylaryl group" or an "arylalkyl group", the terms of each of the above alkyl and aryl have the meanings and content indicated above.

"아릴알킬기"이란 용어는 벤질과 같은 아릴 치환된 알킬 라디칼을 의미하며 알킬기에 포함된다.The term "arylalkyl group" means an aryl substituted alkyl radical such as benzyl and is included in the alkyl group.

"알킬아릴기"이란 용어는 알킬 치환된 아릴 라디칼을 의미하며 아릴기에 포함된다.
The term "alkylaryl group" means an alkyl substituted aryl radical and is included in an aryl group.

이하, 본 발명의 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염에 대해 설명하기로 한다. 본 발명의 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체는 하기 구조식 1로 표시될 수 있다.Hereinafter, the derivative of arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof will be described. An arylpyrazolyl piperazine or a derivative of arylpyrazolyl diazepine of the present invention may be represented by the following structural formula (1).

[구조식 1][Formula 1]

구조식 1에서,In structure 1,

n은 1 또는 2이고,n is 1 or 2,

상기 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 헤테로아릴기의 예는 치환 또는 비치환된 피리디닐기, 치환 또는 비치환된 피리미디닐기, 치환 또는 비치환된 트리아지닐기, 치환 또는 비치환된 싸이오페닐기, 치환 또는 비치환된 피롤릴기, 치환 또는 비치환된 벤조싸이오페닐기, 치환 또는 비치환된 인돌릴기, 치환 또는 비치환된 이미다조[1,2-a]피리디닐기, 치환 또는 비치환된 벤지이미다졸릴기, 치환 또는 비치환된 인다졸릴기, 치환 또는 비치환된 페노티아지닐기, 치환 또는 비치환된 페나지닐기, 치환 또는 비치환된 카바졸릴기, 치환 또는 비치환된 디벤조싸이오페닐기, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴기, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴기, 치환 또는 비치환된 테트라졸릴기, 치환 또는 비치환된 옥사다이아졸릴기, 치환 또는 비치환된 옥사트리아졸릴기, 치환 또는 비치환된 싸이아트리아졸릴기, 치환 또는 비치환된 벤조트리아졸릴기, 치환 또는 비치환된 피라지닐기, 치환 또는 비치환된 피리다지닐기, 치환 또는 비치환된 퓨리닐기, 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐기, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐기, 치환 또는 비치환된 프탈라지닐기, 치환 또는 비치환된 나프피리디닐기, 치환 또는 비치환된 퀴녹살리닐기, 치환 또는 비치환된 퀴나졸리닐기, 치환 또는 비치환된 아크리디닐기, 또는 치환 또는 비치환된 페난트롤리닐기, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 피리디닐기, 치환 또는 비치환된 피리미디닐기, 치환 또는 비치환된 트리아지닐기, 치환 또는 비치환된 싸이오페닐기, 치환 또는 비치환된 피롤릴기, 치환 또는 비치환된 벤조싸이오페닐기, 치환 또는 비치환된 인돌릴기, 치환 또는 비치환된 이미다조[1,2-a]피리디닐기, 치환 또는 비치환된 벤지이미다졸릴기, 치환 또는 비치환된 인다졸릴기, 치환 또는 비치환된 페노티아지닐기, 치환 또는 비치환된 페나지닐기, 치환 또는 비치환된 카바졸릴기, 또는 치환 또는 비치환된 디벤조싸이오페닐기일 수 있다.Examples of the substituted or unsubstituted C2 to C30 heteroaryl group include substituted or unsubstituted pyridinyl group, substituted or unsubstituted pyrimidinyl group, substituted or unsubstituted triazinyl group, substituted or unsubstituted thiophenyl group , Substituted or unsubstituted pyrrolyl group, substituted or unsubstituted benzothiophenyl group, substituted or unsubstituted indolyl group, substituted or unsubstituted imidazo [1,2-a] pyridinyl group, substituted or unsubstituted Benzimidazolyl group, substituted or unsubstituted indazolyl group, substituted or unsubstituted phenothiazinyl group, substituted or unsubstituted phenazinyl group, substituted or unsubstituted carbazolyl group, substituted or unsubstituted dibenzo Thiophenyl group, substituted or unsubstituted imidazolyl group, substituted or unsubstituted triazolyl group, substituted or unsubstituted tetrazolyl group, substituted or unsubstituted oxadiazolyl group, substituted or unsubstituted oxatriazolyl Flag, Cyclic or unsubstituted thiatriazolyl group, substituted or unsubstituted benzotriazolyl group, substituted or unsubstituted pyrazinyl group, substituted or unsubstituted pyridazinyl group, substituted or unsubstituted purinyl group, substituted or Unsubstituted quinolinyl group, substituted or unsubstituted isoquinolinyl group, substituted or unsubstituted phthalazinyl group, substituted or unsubstituted naphpyridinyl group, substituted or unsubstituted quinoxalinyl group, substituted or unsubstituted Quinazolinyl group, substituted or unsubstituted acridinyl group, or substituted or unsubstituted phenanthrolinyl group, preferably substituted or unsubstituted pyridinyl group, substituted or unsubstituted pyrimidinyl group, substituted or unsubstituted Triazinyl group, substituted or unsubstituted thiophenyl group, substituted or unsubstituted pyrrolyl group, substituted or unsubstituted benzothiophenyl group, substituted or unsubstituted indolyl group, substituted or unsubstituted already Polyzo [1,2-a] pyridinyl groups, substituted or unsubstituted benzimidazolyl groups, substituted or unsubstituted indazolyl groups, substituted or unsubstituted phenothiazinyl groups, substituted or unsubstituted phenazinyl groups , A substituted or unsubstituted carbazolyl group, or a substituted or unsubstituted dibenzothiophenyl group.

상기 구조식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1 내지 23 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.The compound represented by Structural Formula 1 may be any one selected from the following Compounds 1 to 23.

화합물 1 : 1-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진Compound 1: 1- (3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) piperazine

화합물 2 : 1-(3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진Compound 2: 1- (3- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazine

화합물 3 : 1-(3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진Compound 3: 1- (3- (3-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazine

화합물 4 : 1-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진Compound 4: 1- (3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazine

화합물 5 : 1-(3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진Compound 5: 1- (3- (2-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazine

화합물 6 : 1-(3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진Compound 6: 1- (3- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazine

화합물 7 : 1-(3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진Compound 7: 1- (3- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazine

화합물 8 : 1-(3-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진Compound 8: 1- (3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazine

화합물 9 : 1-(3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진Compound 9: 1- (3- (3-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazine

화합물 10 : 1-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진Compound 10: 1- (3- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazine

화합물 11 : 1-(3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진Compound 11: 1- (3- (4-bromophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazine

화합물 12 : 1-(3-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-일)피페라진Compound 12: 1- (3- (p-tolyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazine

화합물 13 : 1-(3-(4-사이아노페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진Compound 13: 1- (3- (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazine

화합물 14 : 1-(3-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인Compound 14: 1- (3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine

화합물 15 : 1-(3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인Compound 15: 1- (3- (3-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine

화합물 16 : 1-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인Compound 16: 1- (3- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine

화합물 17 : 1-(3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인Compound 17: 1- (3- (3-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine

화합물 18 : 1-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인Compound 18: 1- (3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine

화합물 19 : 1-(3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인Compound 19: 1- (3- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine

화합물 20 : 1-(3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인Compound 20: 1- (3- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine

화합물 21 : 1-(3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인Compound 21: 1- (3- (3-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine

화합물 22 : 1-(3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인Compound 22: 1- (3- (4-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine

화합물 23: 1-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인Compound 23: 1- (3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine

이하, 본 발명의 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염의 제조방법에 대해 설명하도록 한다.Hereinafter, a method for preparing a derivative of arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof will be described.

먼저, 하기 구조식 3으로 표시되는 화합물을 N-Boc-피페라진 또는 N-Boc-다이아제페인과 반응시켜 하기 구조식 2로 표시되는 화합물을 제조한다.First, the compound represented by the following structural formula 2 is prepared by reacting the compound represented by the following structural formula 3 with N-Boc-piperazine or N-Boc-diazepine.

[구조식 3][Formula 3]

구조식 3에서,In structure 3,

[구조식 2][Formula 2]

구조식 2에서,In structure 2,

n은 1 또는 2이고,n is 1 or 2,

다음으로, 상기 구조식 2로 표시되는 화합물을 tert-부톡시 비스(다이메틸아미노)메테인(tert-Butoxy bis(dimethylamino)methane)과 반응시킨 후, 하이드라진(hydrazine)과 순차적으로 반응시켜 Boc(tert-butyloxycarbonyl)-프로텍션(protection)된 하기 구조식 1´로 표시되는 중간체를 제조한다.Next, the compound represented by the structural formula 2 tert - butoxy-bis (dimethylamino) methane (tert-Butoxy bis (dimethylamino) methane), and after the reaction, by reacting with hydrazine (hydrazine) and sequentially Boc (tert To prepare an intermediate represented by -butyloxycarbonyl) -protected (formula 1 ').

[구조식 1´][Formula 1´]

구조식 1´에서,In structural formula 1´,

n은 1 또는 2이고,n is 1 or 2,

마지막으로, 상기 구조식 1´로 표시되는 중간체는 Boc-디프로텍션 반응에 의해 Boc(tert-butyloxycarbonyl)기를 제거하고, 상기 구조식 1로 표시되는 본 발명의 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체를 제조할 수 있다.Finally, the intermediate represented by Structural Formula 1 ′ removes a tert- butyloxycarbonyl (Boc) group by a Boc-deprotection reaction, and the arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine of the present invention represented by Structural Formula 1 above. Derivatives of can be prepared.

상기 Boc-디프로텍션 반응은 다이에틸에터, 에탄올, 물 등에 용해된 1N 염산을 사용하거나, 또는 다이클로로메탄 등의 유기용매에 용해된 트리풀루오로아세트산 또는 트리메틸살릴트리플레이트(TMSOTf)를 사용하는 것이 바람직하다.
The Boc-deprotection reaction uses 1N hydrochloric acid dissolved in diethyl ether, ethanol, water, or the like, or tripuloacetic acid or trimethylsalyl triflate (TMSOTf) dissolved in an organic solvent such as dichloromethane. It is desirable to.

이하, 본 발명의 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물에 대해 설명하도록 한다.Hereinafter, the pharmaceutical composition for treating or preventing central nervous system diseases of the present invention.

본 발명의 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물은 상술한 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다.The pharmaceutical composition for treating or preventing central nervous system diseases of the present invention is characterized by including the above-described derivatives of arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine and pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient.

상기 중추신경예 질환은 수면장애, 우울증, 편두통, 불안, 자폐증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절장애, 생체리듬장애, 평활근 관련 질병 등을 예시할 수 있으나, 본 발명의 범위가 여기에 한정되지 않으며 중추신경계와 관련된 질환은 모두 적용될 수 있다. The central nervous system disease may exemplify sleep disorders, depression, migraine, anxiety, autism, inflammatory pain, neuropathic pain, thermoregulation disorders, biorhythm disorders, smooth muscle-related diseases, but the scope of the present invention is limited thereto. All diseases related to the central nervous system can be applied.

상기 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염은 5-HT₇ 수용체의 조절제로 작용하는 것을 특징으로 한다.
The derivatives of arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine and pharmaceutically acceptable salts thereof are characterized by acting as modulators of the 5-HT ₇ receptor.

본 발명의 약학 조성물은 상기 구조식 1로 표시되는 아릴피라졸릴피페라진/다이아제페인 유도체 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 함께 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여용은 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있으며, 비경구투여용은 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제 형태로 제조될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may be orally administered by formulating a formulation method including a carrier, adjuvant or diluent, etc. together with the arylpyrazolyl piperazine / diazepine derivative compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may be prepared in a form suitable for parenteral administration. Oral administration may be prepared in the form of tablets, capsules, solutions, syrups, suspensions and the like, parenteral administration may be prepared in the form of injections for the abdominal cavity, subcutaneous, muscle, transdermal.

본 발명의 약제 조성물은 5-HT₇ 세로토닌 수용체에 작용하는 조절제로써 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
The pharmaceutical composition of the present invention is a modulator that acts on the 5-HT ₇ serotonin receptor, and the effective daily dose is 0.01 to 1000 mg / day in adults, but the dosage is the age, weight, sex, dosage form, health of the patient. Depending on the condition and the degree of disease, depending on the doctor or pharmacist's judgment can be administered once a day or divided into several times at regular intervals.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to preferred embodiments in order to help the understanding of the present invention. However, the following examples are merely provided to more easily understand the present invention, and the contents of the present invention are not limited thereto.

[실시예: 화합물 제조]Example Compound Preparation

실시예Example 1.1: 1.1: terttert -부틸 4-(2-옥소-2--Butyl 4- (2-oxo-2- 페닐에틸Phenylethyl )피페라진-1-Piperazine-1- 카복실레이트Carboxylate

반응용기에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (200 mg, 1.07 mmol)을 넣어 다이클로로메탄 (MC, 3 mL)에 녹인 뒤 K₂CO₃ (444 mg, 3.21 mmol)를 넣고 0℃에서 30 분간 교반한 뒤 2-브로모-1-페닐에탄-1-온 (213 mg, 1.07 mmol)을 넣고 0℃에서 10 분 동안 교반한 후 상온에서 18 시간 교반하였다. 반응 종결 후에 증류수를 첨가하여 유기층을 MC로 추출하고 Na₂SO₄로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축하였다. 농축액을 관 크로마토그래피 (Hex : EA = 3:1)로 정제하고 감압 농축하여 목적화합물 261 mg (0.860 mmol, 80 % 수득율)을 얻었다. In a reaction vessel, tert-butyl piperazine-1-carboxylate (200 mg, 1.07 mmol) was dissolved in dichloromethane (MC, 3 mL), followed by K ₂ CO ₃ (444 mg, 3.21 mmol) was added thereto, followed by stirring at 0 ° C. for 30 minutes. 2-bromo-1-phenylethan-1-one (213 mg, 1.07 mmol) was added thereto, stirred at 0 ° C. for 10 minutes, and then stirred at room temperature. Stir for 18 hours. After completion of the reaction, distilled water was added, the organic layer was extracted with MC, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate was purified by column chromatography (Hex: EA = 3: 1) and concentrated under reduced pressure to obtain 261 mg (0.860 mmol, 80% yield) of the title compound.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10-7.94 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 3.83 (s, 2H) 3.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H)
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.10-7.94 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 3.83 (s, 2H) 3.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H)

실시예Example 1.2: 1.2: terttert -부틸 4-(3--Butyl 4- (3- 페닐Phenyl -1H--1H- 피라졸Pyrazole -4-일)피페라진-1--4-yl) piperazine-1- 카복실레이트Carboxylate

반응 용기에 tert-부틸 4-(2-옥소-2-페닐에틸)피페라진-1-카복실레이트 (242 mg, 0.800 mmol)를 THF에 녹인 뒤 bredereck's 시약 (tert-뷰톡시 비스(다이메틸아미노)메테인, 0.070 mL, 0.360 mmol)을 넣어주고 55℃에서 18 시간 교반하였다. 반응 종결 후 감압 하에서 농축하여 중간물질 β-다이메틸아미노-α,β-불포화케톤을 얻었다. 추가적인 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.Dissolve tert-butyl 4- (2-oxo-2-phenylethyl) piperazine-1-carboxylate (242 mg, 0.800 mmol) in THF in a reaction vessel, followed by bredereck's reagent ( tert -butoxy bis (dimethylamino) Methane, 0.070 mL, 0.360 mmol) was added thereto and stirred at 55 ° C. for 18 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain an intermediate β-dimethylamino-α, β-unsaturated ketone. The next reaction proceeded without further purification.

앞에서 얻어진 β-다이메틸아미노-α,β-불포화케톤(122 mg, 0.340 mmol)을 반응 용기에 넣고 EtOH (5 mL)에 녹인 후 하이드라진 수화물 (0.040 mL, 1.12 mmol) 넣은 다음 80℃에서 5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 종결 후 에틸에터를 넣어주어 생긴 침전물을 여과하고 감압 응축하여 목적화합물 78.8 mg (0.240 mmol, 63% 수득율)을 얻었다.The previously obtained β-dimethylamino-α, β-unsaturated ketone (122 mg, 0.340 mmol) was added to a reaction vessel and dissolved in EtOH (5 mL), followed by hydrazine hydrate (0.040 mL, 1.12 mmol), followed by 5 hours at 80 ° C. Heated to reflux. After completion of the reaction, ethyl ether was added to the precipitate, which was then filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 78.8 mg (0.240 mmol, 63% yield) of the title compound.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39-7.22 (m, 4H), 3.51 (s, 4H), 2.71 (s, 4H), 1.46 (s, 9H)
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39-7.22 (m, 4H), 3.51 (s, 4H), 2.71 (s, 4H), 1.46 (s, 9H)

실시예Example 2.1: 2.1: 화합물 1Compound 1 (1-(3-(1- (3- 페닐Phenyl -1H--1H- 피라졸Pyrazole -4-일)피페라진) 합성-4-yl) piperazine) synthesis

반응 용기에 tert-부틸 4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (760 mg, 2.31 mmol)을 EtOH 에 녹인 뒤에 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (17 mL) 넣어주고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 MC를 넣어주어 생긴 침전물을 감압 여과 하여 얻어진 고체화합물을 감압 하에 건조하여 최종화합물 402 mg (1.76 mmol, 76% 수득율)을 얻었다.Dissolve tert-butyl 4- (3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) piperazine-1-carboxylate (760 mg, 2.31 mmol) in EtOH in a reaction vessel, followed by 4.0 M HCl dioxane solution (17 mL ) Was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the completion of the reaction, the precipitate formed by adding MC was filtered under reduced pressure, and the obtained solid compound was dried under reduced pressure to obtain 402 mg (1.76 mmol, 76% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 4H), 2.81-2.72 (m, 4H)
¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 4H), 2.81-2.72 (m, 4H)

실시예Example 2.2: 2.2: 화합물 2Compound 2 (1-(3-(2-(1- (3- (2- 플루오로페닐Fluorophenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)피페라진) 합성-4-yl) piperazine) synthesis

실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (53.0 mg, 0.150 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (0.39 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 26 mg (0.100 mmol, 73% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazin-1-carboxylate (53.0 mg, 0.150 mmol) obtained by the synthesis method of Examples 1.1 and 1.2, The synthesis of Example 2.1 was carried out using 4.0 M HCl dioxane solution (0.39 mL) to give 26 mg (0.100 mmol, 73% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83-7.72 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51-7.42 (m ,1H), 7.35-7.21 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 4H), 3.14-3.06 (m, 4H)
¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83-7.72 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 4H), 3.14-3.06 (m, 4H)

실시예Example 2.3: 2.3: 화합물 3Compound 3 (1-(3-(3-(1- (3- (3- 플루오로페닐Fluorophenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)피페라진) 합성-4-yl) piperazine) synthesis

실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (564 mg, 1.63 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (3.1 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 319 mg (1.29 mmol, 79% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (3-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazin-1-carboxylate (564 mg, 1.63 mmol) obtained by the synthesis method of Examples 1.1 and 1.2, Synthesis of Example 2.1 was carried out using 4.0 M HCl dioxane solution (3.1 mL) to give 319 mg (1.29 mmol, 79% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.29 (td, J = 8.5, 2.2Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 4H)
¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.29 (td , J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 4H)

실시예Example 2.4: 2.4: 화합물 4Compound 4 (1-(3-(4-(1- (3- (4- 플루오로페닐Fluorophenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)피페라진) 합성-4-yl) piperazine) synthesis

실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (200 mg, 0.580 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (2.0 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 51 mg (0.210 mmol, 36% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazin-1-carboxylate (200 mg, 0.580 mmol) obtained by the synthesis method of Examples 1.1 and 1.2, The synthesis of Example 2.1 was carried out using 4.0 M HCl dioxane solution (2.0 mL) to give 51 mg (0.210 mmol, 36% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 4H)
¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 4H)

실시예Example 2.5: 2.5: 화합물 5Compound 5 (1-(3-(2-(1- (3- (2- 클로로페닐Chlorophenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)피페라진) 합성-4-yl) piperazine) synthesis

실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (200 mg, 0.550 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (1.5 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 269 mg (0.230 mmol, 42% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (2-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazin-1-carboxylate (200 mg, 0.550 mmol), 4.0 obtained by the synthesis method of Examples 1.1 and 1.2. Synthesis of Example 2.1 using M HCl dioxane solution (1.5 mL) afforded 269 mg (0.230 mmol, 42% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, MeOD)δ 8.35 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.27 (brs, 4H), 3.20 (brs, 4H)
¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.35 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.27 (brs, 4H), 3.20 (brs, 4H)

실시예Example 2.6: 2.6: 화합물 6Compound 6 (1-(3-(3-(1- (3- (3- 클로로페닐Chlorophenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)피페라진) 합성-4-yl) piperazine) synthesis

실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (300 mg, 0.830 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (2.2 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 243 mg (0.920 mmol, 100% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazin-1-carboxylate (300 mg, 0.830 mmol), 4.0 obtained by the synthesis method of Examples 1.1 and 1.2. Synthesis of Example 2.1 using M HCl dioxane solution (2.2 mL) afforded 243 mg (0.920 mmol, 100% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (s, 1H), 7.96 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.23-3.16 (m, 4H)
¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (s, 1H), 7.96 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H ), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.23-3.16 (m, 4H)

실시예Example 2.7: 2.7: 화합물 7Compound 7 (1-(3-(4-(1- (3- (4- 클로로페닐Chlorophenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)피페라진) 합성-4-yl) piperazine) synthesis

실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (150 mg, 0.410 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (1.6 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 83 mg (0.310 mmol, 76% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazin-1-carboxylate (150 mg, 0.410 mmol), 4.0 obtained by the synthesis method of Examples 1.1 and 1.2. Synthesis of Example 2.1 using M HCl dioxane solution (1.6 mL) afforded 83 mg (0.310 mmol, 76% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.95-7.89 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 4H)
¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.95-7.89 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 4H)

실시예Example 2.8: 2.8: 화합물 8Compound 8 (1-(3-(2-(1- (3- (2- 메톡시페닐Methoxyphenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)피페라진) 합성-4-yl) piperazine) synthesis

실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (200 mg, 0.560 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (1.5 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 168 mg (0.650 mmol, 100% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazin-1-carboxylate (200 mg, 0.560 mmol) obtained by the synthesis method of Examples 1.1 and 1.2, The synthesis of Example 2.1 was carried out using 4.0 M HCl dioxane solution (1.5 mL) to give 168 mg (0.650 mmol, 100% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.36 (brs, 4H), 3.23 (brs, 4H)
¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.36 (brs, 4H), 3.23 (brs, 4H)

실시예Example 2.9: 2.9: 화합물 9Compound 9 (1-(3-(3-(1- (3- (3- 메톡시페닐Methoxyphenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)피페라진) 합성-4-yl) piperazine) synthesis

실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (885 mg, 2.47 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (4.0 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 274 mg (0.930 mmol, 38% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (3-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazin-1-carboxylate (885 mg, 2.47 mmol) obtained by the synthesis method of Examples 1.1 and 1.2, Synthesis of Example 2.1 using a 4.0 M HCl dioxane solution (4.0 mL) afforded 274 mg (0.930 mmol, 38% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.26 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.15-7.08 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 4H)
¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.26 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.15-7.08 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 4H) , 3.24-3.17 (m, 4H)

실시예Example 2.10: 2.10: 화합물 10Compound 10 (1-(3-(4-(1- (3- (4- 메톡시페닐Methoxyphenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)피페라진) 합성-4-yl) piperazine) synthesis

실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (358 mg, 0.900 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (3.0 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 239 mg (0.810 mmol, 90% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazin-1-carboxylate (358 mg, 0.900 mmol) obtained by the synthesis method of Examples 1.1 and 1.2, The synthesis of Example 2.1 was carried out using 4.0 M HCl dioxane solution (3.0 mL) to give 239 mg (0.810 mmol, 90% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.22 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 4H), 3.12-3.08 (m, 4H)
¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.22 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 4H) , 3.12-3.08 (m, 4H)

실시예Example 2.11: 2.11: 화합물 11Compound 11 (1-(3-(4-(1- (3- (4- 브로모페닐Bromophenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)피페라진) 합성-4-yl) piperazine) synthesis

실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (147 mg, 0.360 mmol)을 EtOH 에 녹인 뒤에 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (1.1 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 98 mg (0.280 mmol, 78% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (4-bromophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazin-1-carboxylate (147 mg, 0.360 mmol) obtained by the synthesis method of Examples 1.1 and 1.2 was prepared. After dissolving in EtOH using a 4.0 M HCl dioxane solution (1.1 mL) to give the final compound 98 mg (0.280 mmol, 78% yield) by the synthesis method of Example 2.1.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90-7.85 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.48 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.53 (t, J = 4.8Hz, 4H), 1.46 (s, 9H)
¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90-7.85 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.48 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.53 (t , J = 4.8 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H)

실시예Example 2.12: 2.12: 화합물 12Compound 12 (1-(3-(p-(1- (3- (p- 톨릴Tolyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)피페라진) 합성-4-yl) piperazine) synthesis

실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (132 mg, 0.380 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (0.70 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 69 mg (0.250 mmol, 64% 수득율)을 얻었다.Tert-Butyl 4- (3- (p-tolyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazin-1-carboxylate (132 mg, 0.380 mmol), 4.0 M obtained by the synthesis method of Examples 1.1 and 1.2 Synthesis of Example 2.1 using HCl dioxane solution (0.70 mL) afforded 69 mg (0.250 mmol, 64% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.34(s,1H), 7.84(d, J = 8.0 Hz, 2H),7.43 (d, J = 7.9Hz, 2H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.25-3.17 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)
¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.34 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.25-3.17 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)

실시예Example 2.13: 2.13: 화합물 13Compound 13 (1-(3-(4-(1- (3- (4- 사이아노페닐Cyanophenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)피페라진) 합성-4-yl) piperazine) synthesis

실시예 1.1와 1.2의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-사이아노페닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (300 mg, 0.85 mmol)을 EtOH 에 녹인 뒤에 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (2.0 mL)을 사용하여 실시예 2.1의 합성방법으로 최종 화합물 180 mg (0.62 mmol, 73% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) piperazine-1-carboxylate (300 mg, 0.85 mmol) obtained by the synthesis method of Examples 1.1 and 1.2 was prepared. 180 mg (0.62 mmol, 73% yield) of the final compound was obtained by the synthesis method of Example 2.1 using 4.0 M HCl dioxane solution (2.0 mL) after dissolving in EtOH.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.45(s, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.99-2.97 (m, 4H)
¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.45 (s, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 3.22 ( s, 4H), 2.99-2.97 (m, 4H)

실시예Example 3.1: 3.1: terttert -부틸 4-(3-(2--Butyl 4- (3- (2- 메톡시페닐Methoxyphenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)-1,4--4-yl) -1,4- 다이아제페인Diazepine -1--One- 카복실레이트Carboxylate

반응용기에 tert-부틸 1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (600 mg, 3.00 mmol)을 넣어 다이클로로메탄 (MC, 4 mL)에 녹인 뒤 K₂CO₃ (1,244 mg, 9.00 mmol)를 넣고 0℃에서 30 분간 교반 한 뒤 2-브로모-1-(2-메톡시페닐)에탄-1-온 (687 mg, 3.00 mmol)을 넣고 0℃에서 30분 동안 교반한 후 상온에서 20 시간 교반하였다. 반응 종결 후에 증류수를 첨가하여 유기층을 MC로 추출하고 MgSO₄로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축하였다. 추가적인 정제 없이 다음 반응을 진행하였다. 앞에서 얻어진 tert-부틸 4-(2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (1,135 mg, 3.25 mmol)를 THF (6 mL)에 녹인 뒤 bredereck's 시약 (tert-뷰톡시 비스(다이메틸아미노)메테인, 395 mg, 2.27 mmol)을 넣어주고 55℃에서 20 시간 교반 하였다. 반응 종결 후 감압 하에서 농축하여 중간물질 β-다이메틸아미노-α,β-불포화케톤을 얻었다. 추가적인 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.Tert-butyl 1,4-diazepane-1-carboxylate (600 mg, 3.00 mmol) was added to the reaction vessel and dissolved in dichloromethane (MC, 4 mL), followed by K ₂ CO ₃ (1,244 mg, 9.00 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 30 minutes, followed by 2-bromo-1- (2-methoxyphenyl) ethan-1-one (687 mg, 3.00 mmol), followed by 30 minutes at 0 ° C. After stirring for 20 hours at room temperature. After completion of the reaction, distilled water was added, the organic layer was extracted with MC, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The next reaction proceeded without further purification. Tert-butyl 4- (2- (2-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -1,4-diazepane-1-carboxylate (1,135 mg, 3.25 mmol) obtained previously was added to THF (6 mL). After melting, bredereck's reagent ( tert -butoxy bis (dimethylamino) methane, 395 mg, 2.27 mmol) was added thereto, and stirred at 55 ° C. for 20 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain an intermediate β-dimethylamino-α, β-unsaturated ketone. The next reaction proceeded without further purification.

앞에서 얻어진 β-다이메틸아미노-α,β-불포화케톤(1,386 mg, 3.43 mmol)을 반응 용기에 넣고 EtOH (10 mL)에 녹인 후 하이드라진 수화물 (363 mg, 11.32 mmol)을 넣은 다음 80℃에서 10시간 동안 가열 환류하였다. 농축액을 관 크로마토그래피 (Hex : EA = 1:1)로 정제하고 감압 농축하여 목적화합물 390 mg (1.05 mmol, 35 % 수득율)을 얻었다. The β-dimethylamino-α, β-unsaturated ketone (1,386 mg, 3.43 mmol) obtained above was added to a reaction vessel, dissolved in EtOH (10 mL), and then hydrazine hydrate (363 mg, 11.32 mmol) was added thereto, followed by 10 at 80 ° C. Heated to reflux for hours. The concentrate was purified by column chromatography (Hex: EA = 1: 1) and concentrated under reduced pressure to obtain 390 mg (1.05 mmol, 35% yield) of the title compound.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.11-3.06 (m, 4H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 3.94 ( s, 3H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.11-3.06 (m, 4H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)

실시예Example 4.1: 4.1: 화합물 14Compound 14 (1-(3-(2-(1- (3- (2- 메톡시페닐Methoxyphenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)-1,4--4-yl) -1,4- 다이아제페인Diazepine ) 합성) synthesis

반응 용기에 tert-부틸 4-(3-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (390 mg, 1.05 mmol)을 넣고 EtOH 에 녹인 뒤에 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (4.3 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH : H₂O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 200 mg (0.65 mmol, 62% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepane-1-carboxylate (390 mg, 1.05 mmol) was added to the reaction vessel. After dissolving in EtOH 4.0 M HCl dioxane solution (4.3 mL) was added and stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the compound obtained by filtration under reduced pressure was purified by column chromatography (CHCl ₃ : MeOH: NH ₄ OH: H ₂ O = 80: 20: 1: 1) and concentrated under reduced pressure. 1.1 Mg of 1M HCl ether was added to the purified compound, which was then reacted and dried under a reduced pressure to obtain 200 mg (0.65 mmol, 62% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.29 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.4, 1H), 7.44 (t, J = 7.6, 1H), 7.14 (d, J = 8.4, 1H), 7.06 (t, J = 7.4, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.16-3.08 (m, 6H), 1.95 (s, 2H)
¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.29 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.4, 1H), 7.44 (t, J = 7.6, 1H), 7.14 (d , J = 8.4, 1H), 7.06 (t, J = 7.4, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.16-3.08 (m, 6H), 1.95 (s, 2H)

실시예Example 4.2: 4.2: 화합물 15Compound 15 (1-(3-(3-(1- (3- (3- 메톡시페닐Methoxyphenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)-1,4--4-yl) -1,4- 다이아제페인Diazepine ) 합성) synthesis

실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (365 mg, 0.97 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (4.0 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과 하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH : H₂O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 160 mg (0.52 mmol, 53% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (3-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine-1-carboxylate (365 mg, 0.97 mmol), 4.0 M HCl dioxane solution (4.0 mL) was added and stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the obtained compound by filtration under reduced pressure was purified by column chromatography (CHCl ₃ : MeOH: NH ₄ OH: H ₂ O = 80: 20: 1: 1) and concentrated under reduced pressure. 1.1 Mg of 1M HCl ether was added to the purified compound, which was then reacted and dried under a reduced pressure to obtain 160 mg (0.52 mmol, 53% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.32 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.0, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 6H), 3.07 (t, J = 5.4, 2H), 2.00 (t, J = 5.2, 2H)
¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.32 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 , 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 6H), 3.07 (t, J = 5.4, 2H), 2.00 (t, J = 5.2, 2H)

실시예Example 4.3: 4.3: 화합물 16Compound 16 (1-(3-(4-(1- (3- (4- 메톡시페닐Methoxyphenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)-1,4--4-yl) -1,4- 다이아제페인Diazepine ) 합성) synthesis

실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (102 mg, 0.27 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (1.1 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과 하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH : H₂O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 48 mg (0.15 mmol, 57% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine-1-carboxylate obtained by the synthesis method of Example 3.1 (102 mg, 0.27 mmol) and 4.0 M HCl dioxane solution (1.1 mL) were added and stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the obtained compound by filtration under reduced pressure was purified by column chromatography (CHCl ₃ : MeOH: NH ₄ OH: H ₂ O = 80: 20: 1: 1) and concentrated under reduced pressure. 1.1 Mg of 1M HCl ether was added to the compound thus prepared, followed by reaction. The solid compound obtained by concentration under reduced pressure was dried to obtain 48 mg (0.15 mmol, 57% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.29 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.8, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.24-3.20 (m, 6H), 3.07 (t, J = 5.6, 2H), 2.00 (t, J = 5.2, 2H)
¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.29 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.8, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8, 2H), 3.80 (s , 3H), 3.24-3.20 (m, 6H), 3.07 (t, J = 5.6, 2H), 2.00 (t, J = 5.2, 2H)

실시예Example 4.4: 4.4: 화합물 17Compound 17 (1-(3-(3-(1- (3- (3- 플루오로페닐Fluorophenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)-1,4--4-yl) -1,4- 다이아제페인Diazepine ))

실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (357 mg, 0.99 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (3.9 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH : H₂O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 176 mg (0.59 mmol, 60% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (3-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine-1-carboxylate (357 mg, 0.99 mmol) and 4.0 M HCl dioxane solution (3.9 mL) were added and stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the compound obtained by filtration under reduced pressure was purified by column chromatography (CHCl ₃ : MeOH: NH ₄ OH: H ₂ O = 80: 20: 1: 1) and concentrated under reduced pressure. 1.1 Mg of 1M HCl ether was added to the purified compound, which was then reacted and dried under a reduced pressure to obtain 176 mg (0.59 mmol, 60% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.27 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.0, 1H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.13-3.11(m, 1H), 3.22 (s, 6H), 3.05 (t,J = 5.6, 2H), 2.00 (t,J = 5.2, 2H)
¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.27 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.0, 1H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.13-3.11 (m, 1H), 3.22 (s, 6H), 3.05 (t, J = 5.6, 2H), 2.00 (t, J = 5.2, 2H)

실시예Example 4.5: 4.5: 화합물 18Compound 18 (1-(3-(4-(1- (3- (4- 플루오로페닐Fluorophenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)-1,4--4-yl) -1,4- 다이아제페인Diazepine ) 합성) synthesis

실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (320 mg, 0.88 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (3.5 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH : H₂O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl/ether를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 110 mg (0.37 mmol, 42% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine-1-carboxylate (320 mg, obtained by the synthesis method of Example 3.1) 0.88 mmol), 4.0 M HCl dioxane solution (3.5 mL) was added thereto, and stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the compound obtained by filtration under reduced pressure was purified by column chromatography (CHCl ₃ : MeOH: NH ₄ OH: H ₂ O = 80: 20: 1: 1) and concentrated under reduced pressure. 1.1 Mg of 1M HCl / ether was added to the purified compound, followed by reaction. The resulting solid was concentrated under reduced pressure to give 110 mg (0.37 mmol, 42% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, DMSO):δ 9.37 (s, 2H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.8, 2H), 3.21 (s, 6H), 3.04 (t, J = 5.4, 2H), 1.8 (s, 2H)
¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.37 (s, 2H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.8, 2H), 3.21 (s, 6H ), 3.04 (t, J = 5.4, 2H), 1.8 (s, 2H)

실시예Example 4.6: 4.6: 화합물 19Compound 19 (1-(3-(3-(1- (3- (3- 클로로페닐Chlorophenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)-1,4--4-yl) -1,4- 다이아제페인Diazepine ) 합성) synthesis

실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (178 mg, 0.47 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (2.0 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH : H₂O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 102 mg (0.32 mmol, 68% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine-1-carboxylate (178 mg, 0.47) obtained by the synthesis method of Example 3.1. mmol) and 4.0 M HCl dioxane solution (2.0 mL) were added and stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the compound obtained by filtration under reduced pressure was purified by column chromatography (CHCl ₃ : MeOH: NH ₄ OH: H ₂ O = 80: 20: 1: 1) and concentrated under reduced pressure. 1.1 Mg of 1M HCl ether was added to the purified compound, followed by reaction. The solid compound obtained by concentration under reduced pressure was dried to obtain 102 mg (0.32 mmol, 68% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.35 (s, 2H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (t,J = 8.0, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 3.22 (s, 6H), 3.05 (t, J = 5.6, 2H), 2.01 (t,J = 5.6, 2H)
¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.35 (s, 2H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0, 1H), 7.37-7.35 (m , 1H), 3.22 (s, 6H), 3.05 (t, J = 5.6, 2H), 2.01 (t, J = 5.6, 2H)

실시예Example 4.7: 4.7: 화합물 20Compound 20 (1-(3-(4-(1- (3- (4- 클로로페닐Chlorophenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)-1,4--4-yl) -1,4- 다이아제페인Diazepine ) 합성) synthesis

실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (82 mg, 0.21 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (1.0 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과 하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH : H₂O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 46 mg (0.15 mmol, 71% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine-1-carboxylate (82 mg, 0.21 obtained by the synthesis method of Example 3.1) mmol) and 4.0 M HCl dioxane solution (1.0 mL) were added and stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the obtained compound by filtration under reduced pressure was purified by column chromatography (CHCl ₃ : MeOH: NH ₄ OH: H ₂ O = 80: 20: 1: 1) and concentrated under reduced pressure. 1.1 Mg of 1M HCl ether was added to the purified compound, which was then reacted and dried under a reduced pressure to obtain 46 mg (0.15 mmol, 71% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.46 (s, 2H), 7.96 (d, J = 8.4, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.05 (t, J = 5.2, 2H), 2.00 (s, 2H)
¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.46 (s, 2H), 7.96 (d, J = 8.4, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4, 2H), 3.23 (s , 6H), 3.05 (t, J = 5.2, 2H), 2.00 (s, 2H)

실시예Example 4.8: 4.8: 화합물 21Compound 21 (1-(3-(3-(1- (3- (3- 메틸페닐Methylphenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)-1,4--4-yl) -1,4- 다이아제페인Diazepine ) 합성) synthesis

실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (184 mg, 0.51 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (2.0 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH : H₂O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 122 mg (0.42 mmol, 82% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (3-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine-1-carboxylate (184 mg, 0.51 mmol) obtained by the synthesis method of Example 3.1. ), 4.0 M HCl dioxane solution (2.0 mL) was added and stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the compound obtained by filtration under reduced pressure was purified by column chromatography (CHCl ₃ : MeOH: NH ₄ OH: H ₂ O = 80: 20: 1: 1) and concentrated under reduced pressure. 1.1 Mg of 1M HCl ether was added to the purified compound, which was then reacted and dried under a reduced pressure to obtain 122 mg (0.42 mmol, 82% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.32 (s, 2H), 7.69-7.67 (m, 3H), 7.33 (t,J = 7.6, 1H), 7.15-7.13 (d, J = 7.2, 1H), 3.23-3.19 (m, 6H), 3.06 (t, J = 5.6, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.00 (t, J = 5.2, 2H)
¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.32 (s, 2H), 7.69-7.67 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.6, 1H), 7.15-7.13 (d, J = 7.2, 1H) , 3.23-3.19 (m, 6H), 3.06 (t, J = 5.6, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.00 (t, J = 5.2, 2H)

실시예Example 4.9: 4.9: 화합물 22Compound 22 (1-(3-(4-(1- (3- (4- 메틸페닐Methylphenyl )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4-일)-1,4--4-yl) -1,4- 다이아제페인Diazepine ) 합성) synthesis

실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (205 mg, 0.57 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (2.2 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과 하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH : H₂O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 130 mg (0.44 mmol, 77% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3- (4-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepine-1-carboxylate (205 mg, 0.57 mmol) obtained by the synthesis method of Example 3.1. ), 4.0 M HCl dioxane solution (2.2 mL) was added and stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the obtained compound by filtration under reduced pressure was purified by column chromatography (CHCl ₃ : MeOH: NH ₄ OH: H ₂ O = 80: 20: 1: 1) and concentrated under reduced pressure. 1.1 Mg of 1M HCl ether was added to the purified compound, which was then reacted and dried under a reduced pressure to obtain 130 mg (0.44 mmol, 77% yield) of the final compound.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.32 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.0, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0, 2H), 3.23-3.20 (m, 6H), 3.07 (t, J = 5.6, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.00 (t, J = 5.2, 2H)
¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.32 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.0, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0, 2H), 3.23-3.20 (m, 6H), 3.07 (t, J = 5.6, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.00 (t, J = 5.2, 2H)

실시예Example 4.10: 4.10: 화합물 23Compound 23 (1-(3-(1- (3- 페닐Phenyl -1H--1H- 피라졸Pyrazole -4-일)-1,4--4-yl) -1,4- 다이아제페인Diazepine ) 합성) synthesis

실시예 3.1의 합성 방법으로 얻어진 tert-부틸 4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-1,4-다이아제페인-1-카복실레이트 (381 mg, 1.11 mmol), 4.0 M HCl 다이옥세인 용액 (4.0 mL) 넣어주고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 여과 하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH : H₂O = 80:20:1:1)로 정제하고 감압 농축하였다. 앞에서 정제한 화합물에 1M HCl 에테르를 1.1 당량 넣어주어 반응시킨 뒤 감압 농축하여 얻어진 고체화합물을 건조하여 최종화합물 238 mg (0.85 mmol, 77% 수득율)을 얻었다.Tert-butyl 4- (3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) -1,4-diazepane-1-carboxylate (381 mg, 1.11 mmol), 4.0 M obtained by the synthesis method of Example 3.1. HCl dioxane solution (4.0 mL) was added thereto and stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the obtained compound by filtration under reduced pressure was purified by column chromatography (CHCl ₃ : MeOH: NH ₄ OH: H ₂ O = 80: 20: 1: 1) and concentrated under reduced pressure. 1.1 Mg of 1M HCl ether was added to the purified compound, followed by reaction. The resulting solid was dried under reduced pressure to give 238 mg (0.85 mmol, 77% yield) of the final compound.

1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.30 (s, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6, 2H), 7.33(t, J = 7.6, 1H), 3.22(m, 6H) 3.06(m, 2H), 2.01(m, 2H)
1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.30 (s, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6, 2H), 7.33 (t, J = 7.6, 1H), 3.22 (m, 6H) 3.06 (m, 2H), 2.01 (m, 2H)

[실시예: 화합물 제제화]EXAMPLES Compound Formulations

상기 실시예들에 의해 제조된 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체를 이용하여 다양한 형태로 제제화하였다.
It was formulated in various forms using arylpyrazolyl piperazine or derivatives of arylpyrazolyl diazepine prepared by the above examples.

실시예Example 5: 직접 가압 방식의 정제 5: Direct Pressurization Purification

활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
After sifting 5.0 mg of the active ingredient, 14.1 mg of lactose, 0.8 mg of crospovidone USNF and 0.1 mg of magnesium stearate were mixed and pressurized into tablets.

실시예Example 6: 습식 조립 방식의 정제 6: Wet Assembly Purification

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
After sifting 5.0 mg of the active ingredient, 16.0 mg of lactose and 4.0 mg of starch were mixed. 0.3 mg of polysorbate 80 was dissolved in pure water and then an appropriate amount of this solution was added and then atomized. After drying, the fine particles were sieved and mixed with 2.7 mg of colloidal silicon dioxide and 2.0 mg of magnesium stearate. The granules were pressed into tablets.

실시예Example 7: 분말과 7: with powder 캡슐제Capsule

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞은 후, 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
After sifting 5.0 mg of the active ingredient, the mixture was mixed with 14.8 mg of lactose, 10.0 mg of polyvinyl pyrrolidone, and 0.2 mg of magnesium stearate, followed by solid No. Filled in 5 gelatin capsules.

실시예Example 8: 주사제 8: injection

활성성분으로써 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na₂HPO₄12H₂O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
Injectables were prepared by containing 100 mg as the active ingredient, as well as 180 mg of mannitol, 26 mg of Na ₂ HPO ₄ 12H ₂ O and 2974 mg of distilled water.

[실험예]Experimental Example

실험예Experimental Example 1: 5- 1: 5- HT7HT7 세로토닌 수용체에 대한 결합친화력 측정 Binding affinity to serotonin receptors

수용체로 CHO 세포에 발현된 인간 유전자 재조합 5-HT₇ 수용체를 사용하였다. 용기에 [³H]LSD 1 nM, 5-HT₇ 수용체 막 (15 ug/well), 여러 농도의 시험약물, 10 mM MgCl₂, 0.1 mM EDTA를 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 등을 가하여 최종 부피 0.25 ml의 반응 혼합물을 만들고 이를 25℃에서 90분간 배양하였다. 배양 후, 브렌델 하비스터(Brandel harvester)를 이용하여 0.3% 폴리에틸렌이민에 미리 적신 Whatman GF/C 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 (MicroBeta, Wallac)로 카운트하였다. 비특이적 결합은 0.5 μM Mianserin의 존재 하에 측정하였다. 시험 약물의 K _i 값은 10-11 단계 농도의 약물을 2개의 시험관에서 2회 반복 실험하여 얻은 등온선을 비직선형 회귀 분석법 (GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다.As a receptor, a human gene recombinant 5-HT ₇ receptor expressed in CHO cells was used. [ ³ H] LSD 1 nM, 5-HT ₇ receptor membrane (15 ug / well), various concentrations of test drug, 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 10 mM MgCl ₂ , 0.1 mM EDTA, etc. The reaction mixture was added to make a final volume of 0.25 ml and incubated for 90 minutes at 25 ℃. After incubation, the reaction was terminated by using a Brandel harvester, rapidly filtered through Whatman GF / C glass fiber filter pre-soaked with 0.3% polyethyleneimine, and washed with cold 50 mM Tris-HCl buffer. The filter was covered with MeltiLex, sealed in a sample bag, dried in an oven, and counted in MicroBeta, Wallac. Nonspecific binding was measured in the presence of 0.5 μM Mianserin. The K _i value of the test drug was obtained by calculating the isotherm obtained by repeated experiments of two concentrations of 10-11 step drugs in two test tubes by nonlinear regression analysis (GraphPad Prism Program, San Diego, USA).

본 발명의 실시예에 따른 신규 화합물의 5-HT₇ 세로토닌 수용체에 대한 10 μM 농도에서의 % 억제작용(inhibition)과 결합친화력 (binding affinity, K _i )의 결과를 하기 표 1에 나타내었다. The results of% inhibition and binding affinity ( K _i ) at a concentration of 10 μM on the 5-HT ₇ serotonin receptor of the novel compound according to the embodiment of the present invention are shown in Table 1 below.

실험 화합물Experimental compound % inhibition (10 μM)% inhibition (10 μM) K _i (nM) K _i (nM) 화합물 1Compound 1 9696 7878 화합물 2Compound 2 95.695.6 8181 화합물 3Compound 3 9999 4747 화합물 4Compound 4 96.596.5 7373 화합물 5Compound 5 96.196.1 6464 화합물 6Compound 6 98.298.2 1919 화합물 7Compound 7 99.899.8 2323 화합물 8Compound 8 88.388.3 347347 화합물 9Compound 9 89.289.2 226226 화합물 10Compound 10 96.696.6 4949 화합물 11Compound 11 98.798.7 1818 화합물 12Compound 12 98.698.6 2727

실험예Experimental Example 2: 5- 2: 5- HT7HT7 세로토닌 수용체에 대한 c- C- for serotonin receptors AMPAMP 활성 측정 Active measurement

Clear-bottomed cell-culture plate (384 well)에 5HT7a와 GloSensor-22F 플라스미드가 함께 형질주입 되어 있는(co-trasfected) HEK293T 세포를 well 당 약 20,000개씩 넣고 항온기(37℃)에서 6 시간 동안 배양하였다. 그 후, 배양액을 제거하고 20 mM HEPES, 1X HBSS (in 3^rd H₂O) 버퍼에 160:1 로 희석된 D-luciferin stock (200μg/μl) 20㎕ 씩 넣고 항온기(37℃)에서 30분간 보관하였다. 30분 후, 0.1% BSA 가 포함된 버퍼를 이용하여 3 pM, 10 pM, 30 pM, 100 pM, 300 pM, 1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM로 준비된 화합물들을 처리하고 15분 후 발광(luminescence)을 측정하는 방법으로 실험을 수행하였다. 그 결과를 아래의 표 2과 도 1에 나타내었으며, 대조군으로 SB-269970을 사용하였다. About 20,000 HEK293T cells transfected (co-trasfected) with 5HT7a and GloSensor-22F plasmids were placed in a clear-bottomed cell-culture plate (384 wells) and incubated in a thermostat (37 ° C) for 6 hours. Subsequently, remove the culture medium and add 20 μl of D-luciferin stock (200 μg / μl) diluted to 160: 1 in 20 mM HEPES and 1X HBSS (in 3 ^rd H ₂ O) buffer for 30 minutes in a thermostat (37 ° C). Stored. After 30 minutes, 3 pM, 10 pM, 30 pM, 100 pM, 300 pM, 1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM, with a buffer containing 0.1% BSA Experiments were performed by treating compounds prepared at 3 μM, 10 μM, and 30 μM and measuring luminescence after 15 minutes. The results are shown in Table 2 below and FIG. 1, and SB-269970 was used as a control.

실험화합물Experimental Compound cAMP_길항작용cAMP_antagonist pIC₅₀ (± SEM)pIC ₅₀ (± SEM) IC₅₀ (nM)IC ₅₀ (nM) Inhibition (%)Inhibition (%) 화합물 5Compound 5 5.08 ± 0.0645.08 ± 0.064 8,3808,380 101.7101.7 화합물 6Compound 6 5.29± 0.0775.29 ± 0.077 5,0875,087 80.880.8 화합물 7Compound 7 5.34 ± 0.0965.34 ± 0.096 4,5764,576 74.774.7 SB-269970SB-269970 9.03 ± 0.0449.03 ± 0.044 0.90.9 100.9100.9

이에 따르면, 화합물 5, 화합물 6 및 화합물 7은 5-HT7 수용체에서 G-단백질 신호 체계에 있어서 길항 작용을 하는 것으로 나타났다.
According to this, compounds 5, 6 and 7 have been shown to antagonize the G-protein signaling system at the 5-HT7 receptor.

실험예Experimental Example 3: 5- 3: 5- HT7HT7 세로토닌 수용체에 대한 For serotonin receptors 베타어레스틴Beta Arestin 활성 측정 Active measurement

Clear-bottomed cell-culture plate (384 well)에 5HT7a_Tango 플라스미드가 형질주입 되어 있는(trasfected) HTLA 세포를 well 당 약 10,000 ~ 20,000개씩 넣고 항온기 (37℃)에서 6시간 동안 배양하였다. 그 후, 배양액을 제거하고, 새로운 배양액을 이용하여 3 pM, 10 pM, 30 pM, 100 pM, 300 pM, 1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM 로 준비된 화합물들을 처리하고 항온기 (37℃)에서 22 시간 동안 배양하였다. 22 시간 후, 배양액을 제거하고 20 mM HEPES, 1X HBSS (in 3^rd H₂O) 버퍼에 20:1 로 희석된 Bright-Glo Luciferase stock을 20 μl 씩 넣고 15 분 후 luminescence를 측정하는 방법으로 실험을 수행하였다. 그 결과를 아래의 표 3 및 도 2에 나타내었다.About 50,000 to 20,000 HTLA cells transfected with 5HT7a_Tango plasmid were inserted into a clear-bottomed cell-culture plate (384 wells) and incubated for 6 hours in a thermostat (37 ° C). Subsequently, the culture medium was removed and 3 pM, 10 pM, 30 pM, 100 pM, 300 pM, 1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM, 3 using fresh culture medium Compounds prepared at μM, 10 μM, 30 μM were treated and incubated for 22 hours in a thermostat (37 ° C.). After 22 hours, the culture medium was removed, and 20 μl of Bright-Glo Luciferase stock diluted to 20: 1 in 20 mM HEPES and 1X HBSS (in 3 ^rd H ₂ O) buffer was added to each 20 μl, and the luminescence was measured after 15 minutes. Was performed. The results are shown in Table 3 below and FIG. 2.

실험화합물Experimental Compound β-arrestin_항진작용β-arrestin pEC₅₀ (± SEM)pEC ₅₀ (± SEM) EC₅₀ (nM)EC ₅₀ (nM) Emax (%)Emax (%) 화합물 5Compound 5 6.40 ± 0.126.40 ± 0.12 397397 34.234.2 화합물 6Compound 6 6.93 ± 0.0816.93 ± 0.081 118118 44.944.9 화합물 7Compound 7 6.93 ± 0.0566.93 ± 0.056 118118 55.455.4 5-HT5-HT 7.32 ± 0.0637.32 ± 0.063 4848 99.799.7

이에 따르면, 화합물 5, 화합물 6 및 화합물 7은 베타어레스틴 신호 체계에 있어서 항진 작용을 하는 것으로 나타났고, Emax 값이 34% 에서 55% 사이이므로 부분작동제(partial agonist)로 판명되었다.
According to this, compounds 5, 6 and 7 have been shown to be hyperactive in the beta-restin signaling system, and proved to be a partial agonist because the Emax value is between 34% and 55%.

실험예Experimental Example 4: 4: inin vivovivo 동물모델에서의 수면 효능 측정 Sleep efficiency measures in animal models

in-vivo 실험을 위해 사용한 동물은 Mouse (C57BL/6), male (8~10weeks) 이다. 수면에 대한 분석을 위해서 EEG(Electroencephalography)와 EMG (Electromyography), 즉, 뇌파신호와 근육의 전기 신호를 이용한다. EEG를 측정하기 위해서는 쥐의 skull에 epidural 전극을, EMG를 측정하기 위해 쥐의 승모근에 전선 electrode를 삽입하고, 해당 신호는 직접 제작한 connector를 통해 Neuro Nexus사의 SMARTBOX로 전달하며, SMARTBOX는 전달 받은 신호를 디지털 data로 변환하여 컴퓨터에 저장해주었다. 저장된 신호는 MATLAB이라는 프로그램을 통해 직접 분석코드를 만들어 분석하며, 분석하는 방법은 다음과 같다. 먼저 쥐가 깨어있는 상태를 EMG(근육 신호)에서 측정되는 신호의 크기를 이용하여 구분한다. 이후 수면 중에서 REM수면과 NREM수면을 구분하기 위해서 EEG신호를 사용하는데 EEG 신호를 이루는 주파수 영역대중 delta range(0.3~5Hz)가 지배적이면 REM수면, theta range(5.1~10Hz)가 지배적이면 NREM으로 구분한다. 마지막으로 delta range와 theta range의 성분크기가 비슷할 경우 가만히 있지만 잠은 자고 있지 않은 quite wakefulness로 구분한다. 위의 과정을 통하여 전체 시간에 따른 수면 상태를 얻으면 각 상태별 duration, latency와 같은 정보를 구해준다. 이러한 과정을 유도체를 넣기 전 하루, 유도체를 넣은 당일 하루 분석을 하고 비교를 통해서 유도체가 실제로 수면에 어떤 영향을 미쳤는지 보여준다. Animals used for in-vivo experiments were Mouse (C57BL / 6) and male (8-10 weeks). To analyze sleep, EEG (Electroencephalography) and EMG (Electromyography), ie, EEG signals and muscle electrical signals are used. Insert the epidural electrode into the rat's skull to measure EEG, and insert the wire electrode into the rat's mitral muscle to measure the EMG, and send the signal to SMART Nexus Co., Ltd. through SMART connector. Is converted into digital data and stored on a computer. The stored signal is analyzed by making an analysis code directly through a program called MATLAB. First, the rats are awakened by using the magnitude of the signal measured by EMG (muscle signal). After that, the EEG signal is used to distinguish between REM and NREM sleep.If the delta range (0.3 ~ 5Hz) is dominant, the REM sleep and theta range (5.1 ~ 10Hz) are NREM. do. Finally, if the delta range and theta range have similar component sizes, they are distinguished by quite wakefulness that is still but not sleeping. If you get the sleep state according to the whole time through the above process, you get information such as duration and latency for each state. The procedure is analyzed one day before the derivative is added and one day after the derivative is added, and the comparison shows how the derivative actually affected sleep.

실험결과에 따르면, EEG/EMG 신호를 측정한 결과, 본 특허의 물질이 수면 단계의 REM 수면과 non-RME 수면을 조절하는 것으로 나타났다.
According to the experimental results, the measurement of the EEG / EMG signal, it was found that the material of the patent regulates the sleep stage REM and non-RME sleep.

Claims

Derivatives of arylpyrazolylpiperazines or arylpyrazolyldiazepines represented by the following structural formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof:
[Formula 1]

In structure 1,
n is 1 or 2,
R is a halogen group, a cyano group, a C1 to C4 alkyl group, or a C1 to C4 alkoxy group.

delete

The method of claim 1,
Compound represented by the formula (1) Derivatives of arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine characterized in that any one selected from the following compounds 2 to 22 and pharmaceutically acceptable salts thereof.

(1) Compounds and tert represented by the formula 2-butoxy-bis (dimethylamino) methane (tert-Butoxy bis (dimethylamino) methane), and after the reaction, by reacting with hydrazine (hydrazine) and sequentially Boc (tert preparing an intermediate represented by -butyloxycarbonyl) -protected structure 1 'below; And
(2) preparing a derivative of arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine represented by Structural Formula 1 by Boc-deprotection of the compound represented by Structural Formula 1 ′; arylpyra comprising A process for preparing derivatives of zolylpiperazine or arylpyrazolyldiazepine and pharmaceutically acceptable salts thereof.
[Formula 2]

In structure 2,
n is 1 or 2,
R is a halogen group, a cyano group, a C1 to C4 alkyl group, or a C1 to C4 alkoxy group.
[Formula 1´]

In structural formula 1´,
n is 1 or 2,
R is a halogen group, a cyano group, a C1 to C4 alkyl group, or a C1 to C4 alkoxy group.

The method of claim 5,
The compound represented by Formula 2 is an arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diase, which is prepared by reacting a compound represented by Formula 3 with N-Boc-piperazine or N-Boc-diazepane. Method for preparing a derivative of pine and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Formula 3]

In structure 3,
R is a halogen group, a cyano group, a C1 to C4 alkyl group, or a C1 to C4 alkoxy group.

The method of claim 5,
Derivatives of arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine characterized in that the Boc-deprotection reaction is carried out using any one solution selected from hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and trimethylsalyltriplate (TMSOTf). And methods of preparing pharmaceutically acceptable salts thereof.

A pharmaceutical composition for treating or preventing sleep disorders comprising as an active ingredient a derivative of arylpyrazolyl piperazine or arylpyrazolyl diazepine of any one of claims 1 and 4, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

delete