KR102002913B1 - 저선량 방사선을 이용한 초파리의 퇴행성 질환 증상을 완화시키는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 퇴행성 질환 모델 초파리에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 초파리의 퇴행성 질환 증상을 완화시키는 기술에 관한 것이다. 상기와 같은 본 발명에 따르면, 퇴행성 질환 모델 초파리에 저선량 방사선을 조사함으로써 퇴행성 질환의 증상을 완화시키는 방법을 제공하는 효과가 있다.
Description
본 발명은 퇴행성 질환 모델 초파리에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 초파리의 퇴행성 질환 증상을 완화시키는 기술에 관한 것이다.
알츠하이머는 퇴행성 뇌질환 중 가장 높은 발병률을 가지는 질환으로서 알츠하이머의 발병 기작 및 치료에 관한 연구가 활발히 진행되고 있지만, 아직까지 완벽한 치료는 불가능하다.
알츠하이머는 체내에서 비정상적으로 만들어진 아밀로이드 베타 42(Amyloid beta 42, Aβ42)단백질이 뇌에 축적됨으로써 신경전달을 가로막아 발생하는 퇴행성 뇌질환으로 잘 알려져 있다.
현재 알츠하이머의 치료방법으로는 Aβ42의 축적을 저해하는 약물 투여 방법이 주로 사용되고 있으나, 투여기간이 길고 치료보다 퇴행성 질환의 진행속도를 늦추는 수준이다. 최근 방사선 치료가 신경의학적으로 새로운 알츠하이머의 치료수단으로 대두되고 있으며, 이미 암(Cancer) 치료에는 저선량 방사선이 활발히 사용되고 있다.
그러나 현재 알츠하이머 질환에 대한 저선량 방사선의 치료 효과에 대한 논쟁이 있다. 마우스 모델을 통하여 저선량 방사선의 알츠하이머 치료효과를 주장한 선행연구들(Wei et al., 2012, Curr Alzheimer Res; Lowe et al., 2009, Radiat Res)이 있지만, 일련의 유전자군만 체크했을 뿐 증상 완화 효과를 검증하지는 못했으며, 그와 반대로 방사선의 치료효과가 없다고 주장한 논문(Wang et al., Journal of Radiation research, 2014)이 제기되는 등 아직까지 100mSv 이하의 저선량 방사선을 이용한 알츠하이머의 치료효과를 입증할 수 있는 과학적 근거가 부족한 것이다. 따라서 임상 전 저선량 방사선의 치료 효과 테스트가 가능한 in vivo 모델의 구축이 필요하다.
초파리에는 알츠하이머의 in vivo 모델로서 UAS-GAL4 시스템을 이용하여 알츠하이머의 대표적 원인 단백질 Aβ42를 elav-GAL4와 GMR-GAL4를 통해 각각 신경(neuron)과 눈에서 조직 특이적으로 과발현 시킬 수 있는 초파리가 잘 구축되어 있으며, 이미 알츠하이머의 발병기전 및 치료 효과 연구에 인간을 대신한 in vivo 모델로서 유용하게 사용되고 있다(Ijima et al., 2004, PNAS; Hong et al., 2012, BBRC; Lee et al., 2016, Dis Model Mech; Park et al., 2013 Biol Pharm Bull).
본 발명의 목적은 퇴행성 질환 초파리의 퇴행성 질환 증상을 완화시키는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 퇴행성 질환 증상이 완화된 퇴행성 질환 모델 초파리를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은 퇴행성 질환 모델 초파리를 이용하여 퇴행성 뇌질환의 치료수단으로서 저선량 방사선 노출을 이용한 치료방법을 제공함에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 저선량 방사선을 이용한 초파리의 퇴행성 질환 증상을 완화시키는 방법은 초파리의 알(embryo)을 수집하는 단계 및 상기 초파리의 알에 저선량 방사선을 조사하는 단계를 포함한다.
상기 초파리는 알츠하이머 질환 모델 초파리인 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 알츠하이머 질환 모델 초파리는 GMR>Aβ42 또는 elav>Aβ42인 것을 특징으로 한다.
상기 저선량 방사선은 누적선량 0.05 내지 0.1Gy가 되도록 조사하는 것을 특징으로 한다.
상기 퇴행성 질환은 알츠하이머병(Alzheimer's desease)인 것을 특징으로 한다.
상기 퇴행성 뇌질환의 증상은 운동성 저하 또는 세포사멸 유도인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 초파리 알(embryo)에 저선량 방사선을 조사하여 퇴행성 질환 증상이 완화 된 것을 특징으로 하는 퇴행성 질환 모델 초파리를 제공한다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 퇴행성 질환 모델 초파리에 저선량 방사선을 조사함으로써 퇴행성 질환의 증상을 완화시키는 방법을 제공하는 효과가 있다.
또한, 퇴행성 질환 모델 초파리에 저선량 방사선을 조사함으로써 퇴행성 질환 증상이 완화된 퇴행성 질환 모델 초파리를 제공하는 효과가 있다.
또한, 퇴행성 질환 모델 초파리의 저선량 방사선에 의한 세포사멸 및 운동능력까지 분석함으로써, 종래 유전자 발명 차이만 확인하였던 모델 초파리보다 진보된 in vivo 모델로 이용 할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 퇴행성 질환 모델 초파리에서 운동성 저하 및 세포사멸 유도의 증상을 완화시키는 적정 선량을 제시함으로써 저선량 방사선의 치료효과에 대한 기초자료로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면 퇴행성 질환 중 알츠하이머병의 치료를 위한 수단으로써 임상 전 저선량 방사선의 치료효과 검증에 활용 가능한 유용한 in vivo 모델 시스템을 제공하는 효과가 있다.
도 1은 저선량 방사선에 의한 알츠하이머 모델 초파리(GMR>Aβ42)의 거친 눈(rough eye) 증상 완화 효과를 확인한 것이다.
도 2는 저선량 방사선에 의한 알츠하이머 모델 초파리(GMR>Aβ42)의 세포사멸 감소효과를 확인한 것이다.
도 3은 저선량 방사선에 의한 알츠하이머 모델 초파리(elav>Aβ42)의 운동성 저하 증상 개선효과를 확인한 것이다.
도 4는 저선량 방사선에 의한 알츠하이머 모델 초파리(elav>Aβ42)의 세포사멸 감소 효과를 확인한 것이다.
도 2는 저선량 방사선에 의한 알츠하이머 모델 초파리(GMR>Aβ42)의 세포사멸 감소효과를 확인한 것이다.
도 3은 저선량 방사선에 의한 알츠하이머 모델 초파리(elav>Aβ42)의 운동성 저하 증상 개선효과를 확인한 것이다.
도 4는 저선량 방사선에 의한 알츠하이머 모델 초파리(elav>Aβ42)의 세포사멸 감소 효과를 확인한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 형태에 따른 저선량 방사선을 이용한 초파리의 퇴행성 질환 증상을 완화시키는 방법은 초파리의 알(embryo)를 수집하는 단계 및 상기 초파리 알(embryo)에 저선량 방사선을 조사하는 단계를 포함한다.
상기 초파리는 알츠하이머 질환 모델 초파리인 것을 특징으로 한다. 상기 알츠하이머 질환 모델 초파리는 GMR>Aβ42 또는 elav>Aβ42인 것을 특징으로 한다. 상기 GMR>Aβ42와 elav>Aβ42는 알츠하이머 질환 모델 초파리이며, UAS-GAL4 시스템을 이용하여 알츠하이머의 대표적인 원인 단백질인 Aβ42를 신경과 눈에서 조직 특이적으로 과발현 시킬 수 있는 모델 초파리이다.
상기 저선량 방사선은 누적선량 0.05 내지 0.1Gy가 되도록 조사하는 것이 바람직하며(137Cs, 0.8Gy/min), 누적선량이 0.05Gy가 되도록 조사하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 퇴행성 질환은 알츠하이머병(Alzheimer's disease)인 것을 특징으로 한다. 알츠하이머병은 노인에게 주로 나타나는 치매의 주요 원인 가운데 하나이다. 알츠하이머병의 원인으로는 베타-아밀로이드(beta-amyloid) 단백질과 관련성이 높은 것으로 밝혀졌다. 베타 아밀로이드가 체내에서 과도하게 만들어져 뇌세포에 축적되면, 뇌 신경세포의 기능이 떨어져서 알츠하이머병이 발생한다. 베타 아밀로이드는 신경세포 내 미토콘드리아의 기능을 마비시키거나 왜곡시켜 미토콘드리아에서 배출되는 활성산소를 증가시키게 된다. 이렇게 증가된 활성산소는 세포 내 단백질이나 DNA에 치명적인 상처를 입히게 되고 결국 뇌세포의 손상 또는 세포사멸(apoptosis)을 초래한다.
상기 퇴행성 질환 증상은 운동성 저하 또는 세포사멸 유도인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 다른 일 형태에 따른 퇴행성 뇌질환 모델 초파리는 초파리 알(embryo)에 저선량 방사선을 조사하여 퇴행성 질환 증상이 완화 된 것을 특징으로 한다.
상기 초파리는 알츠하이머 질환 모델 초파리인 것을 특징으로 한다. 또한 상기 알츠하이머 질환 모델 초파리는 GMR>Aβ42 또는 elav>Aβ42인 것을 특징으로 한다.
상기 저선량 방사선은 누적선량 0.05 내지 0.1Gy가 되도록 조사하는 것이 바람직하며(137Cs, 0.8Gy/min), 누적선량이 0.05Gy가 되도록 조사하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 퇴행성 질환은 알츠하이머병(Alzheimer's disease)인 것을 특징으로 한다.
상기 퇴행성 뇌질환 증상은 운동성 저하 또는 세포사멸 유도인 것을 특징으로 한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 저선량 방사선에 의한 알츠하이머 모델 초파리(GMR>Aβ42)의 거친 눈(rough eye) 증상 완화 효과 확인
저선량 방사선에 의한 알츠하이머 병의 증상 완화 효과를 확인하기 위하여 GMR-GAL4를 통해 눈에서 특이적으로 알츠하이머병의 원인 단백질인 Aβ42를 과발현시켜 거친눈(rough eye) 증상을 나타내는 알츠하이머 모델 초파리(GMR>Aβ42)(Crowther et al., 2003, Neuroscience; Finelli et al., 2004, Mol Cell Nenrosci)를 이용하였다. 대조군으로는 GMR-GAL4만 가지는 정상 초파리를 이용하였으며, 모든 초파리들은 온도 25℃, 습도 60%인 배양기에서 배양하였다.
정상 초파리(GMR-GAL4)와 알츠하이머 모델 초파리(GMR>Aβ42)에서 각각 6시간동안 알(embro)을 받아 수집하였다. 증상완화 효과를 누적선량별로 알아보기 위하여, 알츠하이머 모델 초파리(GMR>Aβ42)의 알은 5개 그룹으로 나누어, 한 개의 그룹을 제외한 나머지 네 그룹에 각각 0.05Gy, 0.1Gy, 0.2Gy, 4Gy의 방사선(137Cs, 0.8Gjy/mn)을 조사하였다. 저선량방사선 조사 후 배양기에서 성체가 될 때까지 키워, 성체가 된 각 그룹 초파리들의 눈을 현미경을 사용하여 촬영하였다.
저선량 방사선에 의한 알츠하이머 모델 초파리(GMR>Aβ42)의 거친 눈(rough eye) 증상 완화 효과 확인을 위한 초파리 눈 현미경 사진은 도 1에 도시하였다. 상기 결과에 따르면 알츠하이머 모델 초파리(GMR>Aβ42)에서 나타나는 거친 눈(rough eye) 증상은 누적선량 0.05Gy군 및 0.1Gy군에서 완화되는 것을 확인하였으며, 0.2Gy의 경우 증상완화 효과가 미미하였다.
실시예 2. 저선량 방사선에 의한 알츠하이머 모델 초파리(GMR>Aβ42)의 세포사멸 감소 효과 확인
상기 실시예 1.과 같은 방법으로 정상 초파리(GMR-GAL)와 알츠하이머 모델 초파리(GMR>Aβ42)에서 각각 6시간 동안 알(embryo)을 받아 수집하였고, 알츠하이머 모델 초파리(GMR>Aβ42)의 알은 3개의 그룹으로 나누어 두 그룹에는 각각 0.05Gy, 4Gy(137Cs, 0.8Gy/min)을 조사하였다. 저선량 방사선 조사 후 배양기에서 3령기 유충(3rd instar larva)이 될 때까지 키워, 유충의 눈 부분(eye disc)를 해부하여 acridine orange(AO)로 염색한 후 형광현미경으로 관찰하였다.
저선량 방사선에 의한 알츠하이머 모델 초파리(GMR>Aβ42)의 세포사멸 감소 효과 확인을 위한 형광현미경 관찰결과는 도 2에 도시하였다. 상기와 같은 결과에 따르면, 알츠하이머 모델 초파리(GMR>Aβ42)에서 Aβ42의 과발현에 의해 유도된다고 알려진 세포사멸(도 2에서 검정색으로 염색된 부분)이 0.05Gy의 저선량 방사선에 의해 감소하는 것을 확인하였고, 4Gy의 고선량 방사선은 세포사멸은 증가시키는 것을 알 수 있다.
실시예 3. 저선량 방사선에 의한 알츠하이머 모델 초파리(elav-Aβ42)의 운동성 저하 증상 개선 효과 확인
저선량 방사선에 의한 알츠하이머 병의 증상 완화 효과를 확인하기 위하여 elav-GAL4를 통해 신경(neuron)에서 특이적으로 Aβ42 단백질을 과발현시켜 운동성(climbing ability) 저하 증상을 가지는 알츠하이머 모델 초파리(elav>Aβ42)를 이용하였다. 대조군으로는 elav-GAL4만 가지는 정상 초파리를 이용하였으며, 모든 초파리은 온도 25℃, 습도 60%의 배양조건에서 배양하였다.
정상 초파리(elav-GAL4)와 알츠하이머 모델 초파리(elav>Aβ42)에서 각각 6시간동안 알(embryo)을 받아 수집하였다. 알츠하이머 모델 초파리(elav>Aβ42)의 알은 3개의 그룹으로 나누어, 두 그룹에 각각 누적선량 0.05Gy 및 4Gy 방사선(137Cs, 0.8Gy/min)을 조사하였다. 저선량 방사선 조사 후, 배양기에서 성체가 될 때까지 키워, 성체가 된지 3일째 되는 같은 시기의 수컷 초파리들을 수집하여 각 그룹 초파리들의 운동성(climbing ability)을 테스트 하였다. 운동성 테스트 실험은 Hwang et al., (2013) PLoS Genetics 논문과 같은 방법으로 시행하였다.
저선량 방사선에 의한 알츠하이머 모델 초파리(elav>Aβ42)의 운동성 저하 증상 개선 효과 확인결과는 도 3에 도시하였다. 상기 결과에 따르면, 알츠하이머 모델 초파리(elav>Aβ42)에 누적선량 0.05Gy군의 운동성이 개선되는 것을 확인하였고, 4Gy의 고선량 방사선에 의해서는 운동성이 크게 저하되는 것을 알수 있다.
실시예 4. 저선량 방사선에 의한 알츠하이머 모델 초파리(elav>Aβ42)의 세포사멸 감소효과 확인
상기 실시예 3과 같은 방법으로 정상 초파리(elav-GAL4)와 알츠하이머 모델 초파리(elav>Aβ42)에서 각각 6시간동안 알(embryo)을 받아 수집하였고, 알츠하이머 모델 초파리(elav>Aβ42)의 알은 3개의 그룹으로 나누어 두그룹에 각각 누적선량 0.05Gy 및 4Gy가 되도록 조사하였다(137Gy, 0.8Gy/min). 저선량 방사선 조사 후, 배양기에서 유충(larva)이 될 때까지 키워, 유충의 뇌(brain)를 해부하여 acridine orange(AO)로 염색한 후 형광현미경으로 관찰하였다.
저선량 방사선에 의한 알츠하이머 모델 초파리(elav>Aβ42)의 세포사멸 감소 효과 확인을 위한 형광현미경 관찰결과는 도 4에 도시하였다. 상기 결과에 따르면, 알츠하이머 모델 초파리(elav>Aβ42)에서 Aβ42의 과발현에 의해 유도되는 세포사멸(사진에서 검정색으로 염색된 부분)이 0.05Gy의 저선량 방사선에 의해 감소하는 것을 확인하였고, 4Gy의 고선량 방사선은 세포사멸을 더 유도 시킨다는 것을 알 수 있었다.
이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.
Claims (2)
- 알츠하이머 질환 모델 초파리의 알츠하이머 질환 증상을 완화시키는 방법에 있어서,
초파리 알(embryo)에 저선량 방사선 0.05Gy를 조사하는 단계를 포함하고, 상기 알츠하이머 질환 증상은 운동성 저하 또는 세포사멸 유도인 것을 특징으로 하는 알츠하이머 질환 모델 초파리의 알츠하이머 질환 증상을 완화시키는 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 알츠하이머 질환 모델 초파리는 GMR>Aβ42 또는 elav>Aβ42인 것을 특징으로 하는 알츠하이머 질환 모델 초파리의 알츠하이머 질환 증상을 완화시키는 방법.
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