KR101983570B1 - Lipid nano particle composition for improvement of orobol stability and method for production of it - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 생리활성물질인 오로볼의 안정성 개선을 위한 나노입자 및 그 제조방법에 대한 것이다. The present invention relates to a nanoparticle for improving the stability of a bioabsorbable material and a method for producing the nanoparticle.
콩의 이소플라본은 항산화 및 항암 효과로 인해 암, 비만 및 심혈관 질환 치료의 새로운 소재로 주목받아 왔다. 특히 최근에는 피부 질환에서도 중요한 효능을 보인다는 것이 밝혀졌다. 이소플라본의 계열 성분인 제니스테인과 다이드제인은 국소 피부 적용 시 자외선에 의한 산화 현상을 억제하는 효능을 나타냈다(H Wei et al. / Cancer letters 185.1 (2002) 21-29). 이 연구는 이소플라본이 피부 주름 및 피부암 치료제로 사용될 가능성이 있음을 시사한다. 특히, 제니스테인의 대사체인 오로볼(5,7,3,4,-tetrahydroxyisoflavone)은 이소플라본 계열 중 피부에서 가장 뛰어난 효능을 보인다(서울대학교 산학협력단, 주식회사 밥스누 / 오로볼을 함유하는 피부 주름 개선용 조성물의 제조방법, 1016026290000). Soy isoflavones have attracted attention as new materials for the treatment of cancer, obesity and cardiovascular disease due to antioxidant and anti-cancer effects. Recently, it has been shown that it has an important effect in skin diseases. Genistein and daidzein, which are isoflavones, have been shown to inhibit UV-induced oxidation when applied topically (H Wei et al. / Cancer Letters 185.1 (2002) 21-29). This study suggests that isoflavones may be used as a treatment for skin wrinkles and skin cancer. In particular, the metabolism of genistein, Orobol (5,7,3,4, -tetrahydroxyisoflavone), is the most efficacious of the isoflavone family of skin (Seoul National University Industry Collaboration Foundation, Bob Sno / ≪ / RTI > 1016026290000).
오로볼은 자연계에 많이 존재하지 않았으나, 최근 제니스테인에 OH기를 붙여 대량생산에 성공함으로써 차세대 피부 치료 소재로 각광받고 있다(서울대학교 산학협력단 / 티로시나아제를 이용하여 제조된 카테콜형 구조 물질, 그의 제조방법 및 그의 응용, 1015666720000). 그러나, 이소플라본 계열인 제니스테인 및 다이드제인은 햇빛을 받았을 때, 유기용매와 반응하여 분해가 일어나는데 (MM Kelly et al. / Environmental science & technology 46.10 (2012) 5396-5403), 오로볼에서도 똑같은 현상이 일어나며, 이로 인한 갈변 현상이 일어난다. 따라서, 피부에 적용하기 위해서는 안정성을 유지할 수 있는 제형 연구가 필수적이나, 오로볼의 제형에 관한 연구는 거의 없는 실정이다. Although Orobolt was not found in nature, Orogenol has recently been attracted attention as a next-generation skin treatment material by succeeding in mass production by attaching OH group to genistein (catechol type structure material manufactured by Seoul National University Industry Collaboration Team / tyrosinase, Method and its application, 1015666720000). However, the isoflavones genistein and daidzein react with organic solvents when exposed to sunlight, resulting in degradation (MM Kelly et al. / Environmental science & technology 46.10 (2012) 5396-5403) And the browning caused by this occurs. Therefore, formulation studies that can maintain stability for skin application are essential, but there are few studies on the formulation of ooloball.
한편, 유효성분의 안정성을 향상시킬 수 있는 나노입자로는 대표적으로 지질 나노입자 제형이 있다. 특히, NLC(Nanostructured Lipid Carrier)는 2000년대 초반부터 연구되기 시작한 제형으로, 1990년대에 개발된 SLN(Solid Lipid Nanoparticle)의 개선된 제형이라 할 수 있다. On the other hand, examples of nanoparticles that can improve the stability of the active ingredient include lipid nanoparticle formulations. In particular, Nanostructured Lipid Carrier (NLC), which has been studied since the early 2000s, is an improved formulation of SLN (Solid Lipid Nanoparticle) developed in the 1990s.
SLN은 에멀전(emulsion)이나 리포좀(liposome) 등과 달리 고체지질이 소수성 코어 (hydrophobic core)를 구성하는 제형이며, NLC는 SLN를 개선하고자, 고체지질과 액체지질을 혼합하여 만든 제형이다. SLN과 NLC 지질 나노입자 모두는 상온에서 고체성분을 유지하여 다른 제형에 비해 내부에 포집된 효능성분의 안정성을 높이고, 방출 거동을 쉽게 조절할 수 있다는 장점이 있다. 또한, 생분해성 물질들로 구성이 가능하기 때문에 피부에 사용하기 안전하다. 실제로 트레티노인(tretinoin)을 SLN와 NLC에 봉합시켰을 때 광안정성을 향상시키고, 효능을 극대화했음을 보인 연구가 있다(K. Raza et al. / International journal of pharmaceutics 456 (2013) 6572). 또한 레티놀(retinol)을 6개월을 보관하였을 때, SLN제형이 단순한 에멀젼보다 레티놀의 안정성이 개선되었음을 보인 연구가 있다(R.H. Muet al. / Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 522530). SLN is a formulation in which a solid lipid forms a hydrophobic core unlike emulsion or liposome. NLC is a formulation made by mixing solid lipid and liquid lipid to improve SLN. Both SLN and NLC lipid nanoparticles maintain the solids content at room temperature, which enhances the stability of the efficacious components trapped inside and facilitates release behavior compared to other formulations. It is also safe to use on the skin because it can be composed of biodegradable materials. Indeed, studies have shown that when tretinoin is sutured to SLN and NLC, it improves light stability and maximizes efficacy (K. Raza et al. / International journal of pharmaceutics 456 (2013) 6572). Also, there is a study showing that SLN formulation improved retinol stability rather than simple emulsion when retinol was stored for 6 months (R. H. Muet al. / Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 522530).
따라서, 본 발명에서는 안정성이 좋지 않은 유효성분인 오로볼에 지질 나노입자를 적용하여 오로볼의 안정성을 높일 수 있는 제형 및 조성물을 개발하고자 하며, 내부에 봉입된 오로볼의 함량, 제형의 사이즈 변화, 색변화를 관찰함으로써 향상된 안정성을 평가하고자 한다. Therefore, in the present invention, it is intended to develop a formulation and a composition capable of enhancing the stability of the oolor ball by applying lipid nanoparticles to the oolol ball, which is a poorly stable active ingredient. The content of the oolol ball, , And to evaluate the improved stability by observing the color change.
본 발명은 안정성이 좋지 않은 오로볼을 고체 지질 또는 '고체 및 액체 지질 '의 혼합물 내부에 봉입시켜, 오로볼의 안정성을 개선할 수 있는 지질 나노입자의 제조 방법 및 이를 통해 제조된 에멀젼을 제공하는 것이다. The present invention provides a method for producing lipid nanoparticles and an emulsion produced thereby by enclosing a poorly stable oolium into a solid lipid or a mixture of 'solid and liquid lipid' to improve the stability of the oolab will be.
본 발명은 오로볼(Orobol), 고체 지질 및 액체 지질을 용매에 첨가하고 용해시켜 유상을 제조하는 단계 (a); 상기 단계 (a)에서 제조한 유상에 계면활성제가 첨가된 수상을 첨가하고 균질하게 혼합하여 나노 입자를 형성시키는 단계 (b); 및 상기 형성된 나노 입자의 코어(core)에 존재하는 고체 지질을 굳히기 위해 상기 나노 입자를 고체 지질의 녹는점 이하로 냉각하는 단계 (c);를 포함하는 것을 특징으로 하는 오로볼 함유 지질 나노입자의 제조방법을 제공한다. The present invention relates to a process for preparing a liquid product comprising the steps of: (a) preparing an oil phase by adding and dissolving Orobol, solid lipid and liquid lipid in a solvent; (B) a step of adding a surfactant-added aqueous phase to the oil phase prepared in the step (a) and homogeneously mixing to form nanoparticles; And (c) cooling the nanoparticles to a temperature below the melting point of the solid lipid to solidify the solid lipid present in the core of the nanoparticles. And a manufacturing method thereof.
본 발명의 오로볼 함유 지질 나노입자의 제조방법에 있어서, 상기 단계 (a)는, 바람직하게 액체 지질을 용매에 더 첨가하는 것이 좋다. In the process for producing the lipid-containing lipid nanoparticles of the present invention, it is preferable that the step (a) further comprises adding a liquid lipid to the solvent.
본 발명의 오로볼 함유 지질 나노입자의 제조방법에 있어서, 상기 고체 지질은, 일 예로, 세틸 팔미테이트(Cetyl palmitate), 프레시롤(Precirol) ATO 5, 콤프리톨(Compritol) 888 ATO, 트리미리스틴 (trimyristin), 트리팔미틴(tripalmitin), 트리스테아린(tristearin), 글리세릴 모노스테레이트(glyceryl monostearate), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate), 시어버터(Shea butter), 코코아버터(Cocoa butter), 스테아린 산(stearic acid), 팔미틴 산(palmitic acid), 데칸 산(decanoic acid), 스테아릴알코올(stearyl alcohol), 팔미틸알코올(palmityl alcohol) 및 미리스틸알코올(myristyl alcohol)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것일 수 있다. In the method for producing the lipid-containing lipid nanoparticles according to the present invention, the solid lipid may include, for example, cetyl palmitate, Precirol ATO 5, Compritol 888 ATO, glyceryl palmitostearate, glyceryl monostearate, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, shea butter, and the like. but are not limited to, butter, Cocoa butter, stearic acid, palmitic acid, decanoic acid, stearyl alcohol, palmityl alcohol and myristyl alcohol myristyl alcohol, and the like.
본 발명의 오로볼 함유 지질 나노입자의 제조방법에 있어서, 상기 액체 지질은, 일 예로 미글욜(Miglyol), 케르넬 오일 (Kernel Oil), 종자유(Seed oil), 꽃유 (flower oil), 과일유 (fruit oil), 카프물(Capmul) MCM, 올리브 오일 (olive oil), 유타놀(eutanol) G, 세티올(cetiol) CC, 중쇄 트리글리세라이드 (medium-chain triglyceride), 스쿠알렌, 코코넛 오일, 호호바 오일, 아몬드 오일, 올리브 오일, 아르간 오일, 바보밥 오일 및 카멜리나 오일로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것일 수 있다. In the method of manufacturing the lipid-containing lipid nanoparticles of the present invention, the liquid lipid may be, for example, Miglyol, Kernel Oil, Seed oil, flower oil, fruit oil, Capmul MCM, olive oil, eutanol G, cetiol CC, medium-chain triglyceride, squalane, coconut oil, jojoba oil , Almond oil, olive oil, argan oil, foolish rice oil, and camellia oil.
본 발명의 오로볼 함유 지질 나노입자의 제조방법에 있어서, 상기 용매는, 일 예로 트랜스쿠톨(transcutol), 에틸아세테이트, 에테르, n-헥산, 사이클로헥산, 테트라하이드로푸란, 메틸렌, 클로라이드, 포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 프로판올, 1.3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 1,2-펜탄디올, 디-판테놀, 디프로필렌글리콜 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것일 수 있다. In the production method of the lipid nanoparticles containing the Ouroborate of the present invention, the solvent may be, for example, transcutol, ethyl acetate, ether, n-hexane, cyclohexane, tetrahydrofuran, methylene, chloride, formamide, One or more members selected from the group consisting of dimethylsulfoxide, isopropanol, methanol, ethanol, chloroform, propanol, 1,3-butylene glycol, propylene glycol, glycerin, 1,2-pentanediol, di-panthenol, dipropylene glycol and acetone .
본 발명의 오로볼 함유 지질 나노입자의 제조방법에 있어서, 상기 계면활성제는, 일 예로 브리즈(Brij), 폴록사머(Poloxamer), 트윈(Tween), 스판(Span)과 같은 알킬 에테르 설페이트 (Alkyl Ether Sulfate), 알코올 에톡실레이트 (Alcohol Ethoxylate), 로우 포밍 설펙탄트 (Low Foaming Surfactant), EO-PO 블록 폴리머 (Block Polymer), 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 PEG 중 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다. In the production method of the lipid nanoparticles containing the Ouro Ball according to the present invention, the surfactant may be an alkyl ether sulfate such as Brij, Poloxamer, Tween, Span, And may be one or more selected from the group consisting of alcohol ethoxylate, low foaming surfactant, EO-PO block polymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and PEG .
본 발명의 오로볼 함유 지질 나노입자의 제조방법에 있어서, 상기 단계 (a) 및 (b)는, 바람직하게 30~90℃에서 수행하는 것이 좋다 . In the production method of the lipid-containing lipid nanoparticles of the present invention, the steps (a) and (b) are preferably carried out at 30 to 90 ° C.
본 발명의 오로볼 함유 지질 나노입자의 제조방법에 있어서, 상기 단계 (b)의 수상은, 일 예로, 물 또는 피부 자극을 일으키지 않는 pH 4.0~8.5 범위의 수용성 완충용액일 수 있다. In the method for producing the lipid-containing lipid nanoparticles of the present invention, the water phase of step (b) may be an aqueous buffer solution having a pH of 4.0 to 8.5 which does not cause water or skin irritation.
본 발명의 오로볼 함유 지질 나노입자의 제조방법에 있어서, 상기 단계 (b)의 나노 입자 형성은, 일 예로, 배스-소니케이터(bath-sonicator), 팁-소니케이터(tip-sonicator), 고압유화기(Microfluidzer) 및 SPG 멤브레인으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 사용할 수 있다. In the method for preparing the lipid nanoparticles containing the oolabic of the present invention, the nanoparticles of the step (b) may be formed by, for example, a bath-sonicator, a tip-sonicator, , A high-pressure emulsifier (Microfluidzer), and an SPG membrane.
본 발명의 오로볼 함유 지질 나노입자의 제조방법에 있어서, 상기 단계 (c)의 냉각은, 바람직하게 상온으로 냉각하는 것이 좋다. In the method for producing the lipid-containing lipid nanoparticles of the present invention, the cooling in step (c) is preferably performed at room temperature.
본 발명은 경화된 고체 지질을 함유하고 있는 에멀젼이되, 상기 경화된 고체 지질은 오로볼을 탑재하고 있는 것을 특징으로 하는 에멀젼을 제공한다. The present invention provides an emulsion comprising an emulsion containing a cured solid lipid, wherein the cured solid lipid comprises a spheroid.
본 발명의 에멀젼에 있어서, 상기 에멀젼은, 바람직하게 액체 지질이 지질 나노입자를 형성하고, 상기 지질 나노입자에 경화된 고체 지질이 분산되어 있는 것일 수 있다. In the emulsion of the present invention, the emulsion may be one in which the liquid lipid forms lipid nanoparticles and the solid lipid cured in the lipid nanoparticles is dispersed.
본 발명의 에멀젼에 있어서, 상기 고체 지질은, 일 예로, 세틸 팔미테이트(Cetyl palmitate), 프레시롤(Precirol) ATO 5, 콤프리톨(Compritol) 888 ATO, 트리미리스틴 (trimyristin), 트리팔미틴(tripalmitin), 트리스테아린(tristearin), 글리세릴 모노스테레이트(glyceryl monostearate), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate), 시어버터(Shea butter), 코코아버터(Cocoa butter), 스테아린 산(stearic acid), 팔미틴 산(palmitic acid), 데칸 산(decanoic acid), 스테아릴알코올(stearyl alcohol), 팔미틸알코올(palmityl alcohol) 및 미리스틸알코올(myristyl alcohol)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다. In the emulsion of the present invention, the solid lipid may be, for example, Cetyl palmitate, Precirol ATO 5, Compritol 888 ATO, trimyristin, tripalmitin ), Tristearin, glyceryl monostearate, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, Shea butter, Cocoa butter ), Stearic acid, palmitic acid, decanoic acid, stearyl alcohol, palmityl alcohol, and myristyl alcohol. It can be one or more selected.
본 발명의 에멀젼에 있어서, 상기 액체 지질은, 일 예로, 미글욜(Miglyol), 케르넬 오일 (Kernel Oil), 종자유(Seed oil), 꽃유 (flower oil), 과일유 (fruit oil), 카프물(Capmul) MCM, 올리브 오일 (olive oil), 유타놀(eutanol) G, 세티올(cetiol) CC, 중쇄 트리글리세라이드 (medium-chain triglyceride), 스쿠알렌, 코코넛 오일, 호호바 오일, 아몬드 오일, 올리브 오일, 아르간 오일, 바보밥 오일 및 카멜리나 오일로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일수 있다. In the emulsion of the present invention, the liquid lipid may be, for example, Miglyol, Kernel Oil, Seed oil, flower oil, fruit oil, Capmul MCM, olive oil, eutanol G, cetiol CC, medium-chain triglyceride, squalane, coconut oil, jojoba oil, almond oil, olive oil, Argan oil, foolish rice oil, and camellia oil.
본 발명의 에멀젼에 있어서, 상기 에멀젼은, 바람직하게 계면활성제로, 브리지(Brij), 폴록사머(Poloxamer), 트윈(Tween), 스판(Span)과 같은 알킬 에테르 설페이트 (Alkyl Ether Sulfate), 알코올 에톡실레이트 (Alcohol Ethoxylate), 로우 포밍 설펙탄트 (Low Foaming Surfactant), EO-PO 블록 폴리머 (Block Polymer), 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 PEG 중 선택되는 어느 하나 이상을 사용한 것일 수 있다. In the emulsion of the present invention, the emulsion is preferably a surfactant, selected from the group consisting of Alkyl Ether Sulfate such as Brij, Poloxamer, Tween, Span, A polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and PEG may be used as the surfactant in the present invention. The surfactant may be one selected from the group consisting of Alcohol Ethoxylate, Low Foaming Surfactant, EO-PO Block Polymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and PEG.
본 발명은 상기 본 발명의 에멀젼을 함유하는 화장료 조성물을 제공한다. The present invention provides a cosmetic composition containing the emulsion of the present invention.
본 발명에 따른 조성물은 이제까지 제형화 연구가 미흡했던 피부 노화방지 효과의 유효성분인 오로볼 성분의 안정한 피부전달을 위한 제형으로서, 기존의 오로볼 조성물이 해결하지 못한 안정성 문제를 극복하여, 효과적인 화장품 제형이 될 것으로 기대된다. The composition according to the present invention is a formulation for stable skin delivery of the oolop component, which is an effective ingredient of the anti-aging effect of skin, which has not been sufficiently studied in the formulation until now, and overcomes the stability problem that the conventional oolol composition can not solve, It is expected to be a formulation.
도 1은 오로볼을 함유한 지질 나노입자 제조방법의 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 비교예 1 내지 6 지질 나노입자 제조 후, 제형 내 침전물 형성을 나타낸 것이다.
도 3은 비교예 7과 실시예 2, 7, 8 조성물의 4주간 방치 후, 오로볼의 함량 변화 그래프를 나타낸 것이다.
도 4는 비교예 7과 실시예 5, 9, 10 조성물의 4주간 방치 후, 오로볼의 함량 변화 그래프를 나타낸 것이다.
도 5는 비교예 7 내지 8과 실시예 2 및 5 조성물의 제조 직후와 일주일 간 방치 후 제형의 색 변화 사진을 나타낸 것이다.
도 6은 비교예 7과 실시예 2 및 5 조성물의 피부 잔류량 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 5 지질 나노입자의 입자크기 분포를 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 5 지질 나노입자의 형태학적 모양을 나타낸 것이다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a schematic view of a process for preparing lipid nanoparticles containing oolobium.
Figure 2 shows the formation of precipitates in the formulations after preparation of the lipid nanoparticles of Comparative Examples 1 to 6.
FIG. 3 is a graph showing changes in the content of the oololbu after 4 weeks of the composition of Comparative Example 7 and Examples 2, 7 and 8.
4 is a graph showing a change in the content of the oololbu after 4 weeks' standing of the composition of Comparative Example 7 and Examples 5, 9 and 10.
FIG. 5 is a photograph showing the color change of the formulation immediately after the preparation of the compositions of Comparative Examples 7 to 8 and Examples 2 and 5 and after leaving for one week.
Fig. 6 shows the skin residual amount of the composition of Comparative Example 7 and Examples 2 and 5.
Fig. 7 shows the particle size distribution of the lipid nanoparticles of Example 5. Fig.
Fig. 8 shows the morphological shape of the lipid nanoparticles of Example 5. Fig.
본 발명은 경화된 고체 지질을 함유하고 있는 에멀젼이되, 상기 경화된 고체 지질은 오로볼을 탑재하고 있는 것을 특징으로 하는 에멀젼 및 이를 함유하는 화장료 조성물을 제공한다. The present invention provides an emulsion comprising an emulsion containing a cured solid lipid, wherein the cured solid lipid is loaded with a spherical ball, and a cosmetic composition containing the emulsion.
한편, 본 발명은 오로볼(Orobol), 고체 지질을 용매에 첨가하고 용해시켜 유상을 제조하는 단계 (a); 상기 단계 (a)에서 제조한 유상에 계면활성제가 첨가된 수상을 첨가하고 균질하게 혼합하여 나노 입자를 형성시키는 단계 (b); 상기 형성된 나노 입자의 코어(core)에 존재하는 고체 지질을 굳히기 위해 상기 나노 입자를 고체 지질의 녹는점 이하로 냉각하는 단계 (c);를 포함하는 지질 나노입자의 제조방법을 제공한다. On the other hand, the present invention relates to a process for producing an oil phase comprising the steps of: (a) preparing an oil phase by adding and dissolving Orobol, solid lipid in a solvent; (B) a step of adding a surfactant-added aqueous phase to the oil phase prepared in the step (a) and homogeneously mixing to form nanoparticles; (C) cooling the nanoparticles to a temperature below the melting point of the solid lipid to solidify the solid lipid present in the core of the formed nanoparticles.
이하, 본 발명의 지질 나노입자 제조 과정에 대해 각 단계별로 세분화해서 구체적으로 설명하고자 한다. Hereinafter, the process for preparing the lipid nanoparticles of the present invention will be described in detail for each step.
<단계 (a): <Step (a): 오로볼Orobor 및 고체 지질을 에탄올에 용해하여 유상을 제조하는 단계> And dissolving the solid lipid in ethanol to prepare an oil phase.
오로볼(Orobol)과 고체 지질을 에탄올에 가한 뒤, 가온하여 완전히 용해시킨다. 이때, 액체 지질을 추가적으로 더 에탄올에 첨가할 수도 있다. 가한 순서는 지질에 따라 다를 수 있으며, 온도는 약 40℃에서 80℃로 가온할 수 있다. 바람직하게는 고체지질이 완전히 녹을 수 있는 온도(고체 지질의 녹는점 + 10℃)가 적합할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 열안정성을 고려하여 높지 않은 온도로 가온하여도 녹을 수 있는 왁스류를 고체지질로 이용하는 것이 적합할 수 있다. 또한, 완전히 용해시키기 위하여 교반을 실시할 수 있다.Orobol and solid lipids are added to ethanol and heated to completely dissolve. At this time, the liquid lipid may be further added to ethanol. The order of addition may vary depending on the lipid, and the temperature may be raised from about 40 ° C to 80 ° C. Preferably, the temperature at which the solid lipid can be completely dissolved (the melting point of the solid lipid + 10 ° C) may be suitable. More preferably, it is preferable to use, as solid lipids, waxes which can be melted even when heated to a high temperature in consideration of thermal stability. Further, stirring may be carried out for complete dissolution.
<단계 (b): 상기에서 제조한 유상과 수상을 혼합한 후, 나노 ≪ Step (b): After mixing the oil phase and water phase prepared above, 입자화하는Granulated 단계> Step>
상기에서 제조한 유상과 별도로 준비한 수상을 균질하게 혼합한다. 혼합 시, 마그네틱 바 또는 교반기를 이용하여 교반하거나, 호모지나이저(homogenizer)를 이용하여 교반할 수 있다. 바람직하게는 교반 시에 상기 유상과 같은 온도로 가온할 수 있다. 수상으로는 증류수 또는 pH 완충액 등을 사용할 수 있으며, 한 가지 종류 이상의 안정화제 또는 계면활성제가 포함될 수 있다. 수상의 온도는 약 40℃에서 80℃로 가온된 것일 수 있는데, 바람직하게는 상기 유상과 같은 온도가 적합할 수 있다. The oil phase prepared above and the water phase prepared separately are homogeneously mixed. When mixing, the mixture may be stirred using a magnetic bar or a stirrer, or may be stirred using a homogenizer. Preferably at the same temperature as the oil phase at the time of stirring. As the water phase, distilled water or a pH buffer may be used, and one or more types of stabilizers or surfactants may be included. The temperature of the aqueous phase may be from about 40 캜 to 80 캜, preferably a temperature such as the above-mentioned oil phase may be suitable.
상기 유상 및 수상의 혼합액에 충분한 에너지를 가해 나노 입자를 형성한다. 혼합액을 나노 입자화 할 때, 배스-소니케이터(bath-sonicator), 팁-소니케이터(tip-sonicator), 고압유화기(Microfluidzer), SPG 멤브레인 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 상기 유상과 같은 온도로 가온하여 수행하는 것이 좋다.Sufficient energy is applied to the mixture of the oil phase and water phase to form nanoparticles. For making the mixture solution into nanoparticles, a bath-sonicator, a tip-sonicator, a high-pressure emulsifier (Microfluidzer), an SPG membrane and the like can be used, Lt; / RTI >
<단계 (c): 상기 제형을 냉각하는 단계> ≪ Step (c): Cooling the Formulation >
상기 제형을 냉각함으로써, 상기에서 형성된 나노 입자의 코어(core)에 존재하는 고체 지질을 굳혀 최종적으로 지질 나노입자를 형성한다. 상기 제형을 냉장에 단시간 방치하여 굳힐 수 있는데, 바람직하게는 상온에 장시간 방치하여 굳히는 것이 좋다. By cooling the formulation, the solid lipid present in the core of the nanoparticles formed above is solidified to ultimately form lipid nanoparticles. The formulation can be allowed to stand for a short time in a cold state to be hardened. Preferably, the formulation is allowed to stand at room temperature for a long time and hardened.
상기에 기술된 전체적인 제조방법 모식도는 도 1에 나타내었다. 상기와 과정으로 제조된 본 발명의 지질 나노입자는 o/w 에멀젼 내에 존재하게 된다. 이때, 상기 지질 나노입자는 '고체 지질' 만을 사용하여 제조되거나 '고체 지질 및 액체 지질'을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명에서 고체 지질은 상기 단계 (c)의 과정을 통해 경화되어 있고, 이 내부에는 오로볼이 탑재되어 있게 된다. 또한, '고체 지질 및 액체 지질'을 사용하여 지질 나노입자를 제조하는 경우, 경화된 고체지질은 액체 지질 내에 분산되어 존재하게 되고, 고체지질 내에는 오로볼이 탑재되어 있다. A schematic diagram of the entire production process described above is shown in Fig. The lipid nanoparticles of the present invention prepared in the above process are present in the o / w emulsion. At this time, the lipid nanoparticles may be prepared using only 'solid lipids' or may be produced using 'solid lipids and liquid lipids'. In the present invention, the solid lipid is hardened through the process of the step (c), and the oval ball is mounted inside the solid lipid. In addition, when the lipid nanoparticles are produced by using the 'solid lipid and liquid lipid', the hardened solid lipid is dispersed in the lipid lipid, and the lipid is in the solid lipid.
[[ 실시예Example 1~6: 고체 지질 (Solid lipid)의 종류와 양에 따른 1 ~ 6: Depending on the type and amount of solid lipids 오로볼Orobor 함유 지질 나노입자의 제조] Preparation of lipid-containing lipid nanoparticles]
오로볼(Orobol)과 고체 지질 또는 액체 지질을 에탄올에 가한 뒤, 가온하여 완전히 용해시켰다. 가한 순서는 지질에 따라 다를 수 있으며, 온도는 하기에서 선택된 지질에 따라 약 40~80℃로 가온하였다. 고체지질이 완전히 녹을 수 있는 온도가 적합한 바, 고체 지질의 녹는점 +10℃으로 가열하는 것이 좋다. 또한, 완전히 용해시키기 위하여 교반을 실시하는 것도 좋다.Orobol and solid lipids or liquid lipids were added to ethanol and completely dissolved by warming. The order of addition may vary depending on the lipids, and the temperature was raised to about 40-80 ° C according to the lipid selected below. The temperature at which the solid lipid is completely melted is suitable. It is preferable to heat the solid lipid to the melting point + 10 ° C. Further, stirring may be carried out in order to dissolve completely.
한편, 상기에서 제조한 유상과 별도로 준비한 수상을 균질하게 혼합하였다. 혼합 시, 마그네틱 바 또는 교반기를 이용한 교반 혹은 호모지나아저를 이용한 교반을 실시하는 것이 좋다. 또한, 교반 시에 상기 유상과 같은 온도로 가온하는 것이 좋다. 수상으로는 증류수 또는 pH 완충액 등을 사용할 수 있으며, 한 가지 종류 이상의 안정화제 또는 계면활성제가 포함될 수 있다. 수상의 온도는 약 40~80℃로 가온된 것일 수 있는데, 바람직하게는 상기 유상과 같은 온도가 적합하다. Meanwhile, the oil phase prepared above and the water phase prepared separately were homogeneously mixed. At the time of mixing, it is preferable to carry out stirring using a magnetic bar or a stirrer, or agitation using homogenizer or agar. In addition, it is preferable to warm to the same temperature as the oil phase at the time of stirring. As the water phase, distilled water or a pH buffer may be used, and one or more types of stabilizers or surfactants may be included. The temperature of the water phase may be warmed to about 40 to 80 DEG C, preferably a temperature such as the above-mentioned oil phase is suitable.
한편, 나노 입자를 형성하기 위해 상기 유상 및 수상의 혼합액에 충분한 에너지를 가하였다. 혼합액을 나노 입자화 할 때, 배스-소니케이터(bath-sonicator), 팁-소니케이터(tip-sonicator), 고압유화기(Microfluidzer), SPG 멤브레인 중 어느 하나를 선택적으로 사용하였다. 이때, 상기 유상과 같은 온도로 가온하여 수행하는 것이 좋다.On the other hand, sufficient energy was applied to the mixed liquid of the oil phase and water phase to form nanoparticles. For the nanoparticle mixture, either a bath-sonicator, a tip-sonicator, a high-pressure emulsifier (Microfluidizer), or an SPG membrane was selectively used. At this time, it is preferable to perform heating by heating to the same temperature as the oil phase.
한편, 상기에서 제조한 제형을 냉각함으로써, 상기에서 형성된 나노 입자의 코어(core)에 존재하는 고체 지질을 굳혀 최종의 지질 나노입자를 형성하였다. 상기 제형을 냉장에 단시간 방치하여 굳힐 수 있는데, 바람직하게는 상온에 장시간 방치하여 굳히는 것이 좋다. Meanwhile, By cooling the formulation prepared above, the solid lipid present in the core of the nanoparticles formed above was hardened to form the final lipid nanoparticles. The formulation can be allowed to stand for a short time in a cold state to be hardened. Preferably, the formulation is allowed to stand at room temperature for a long time and hardened.
한편, 하기 표 1은 상기의 제조방법으로 제조된 실시예 1~6의 조성성분 및 그들의 첨가량이다. Table 1 below shows the composition components of Examples 1 to 6 prepared by the above production method and their addition amounts.
[[ 실험예Experimental Example 1: 상기 1: 실시예Example 1 내지 6으로 제조된 1 to 6 오로볼Orobor 함유 지질 나노입자의 평균입자 크기, The average particle size of the lipid-containing lipid nanoparticles, 오로볼의Ourob 봉입률 및 제형 내 함량 측정] Measurement of the content of the filler and the content in the formulation]
실시예 1 내지 6 지질 나노입자의 평균 크기를 측정하기 위해, ELS spectro- photometer (ELS 8000; Otsuka Electronics Co. Ltd., Tokyo, Japan)을 사용하였다. 상기 지질 나노입자를 취해 석영 셀에 옮겨 담은 뒤, 25℃ 조건에서 3회 반복 측정하였다. 오로볼이 봉입되어 있는 지질 나노입자만을 얻기 위하여, 해당 제형을 적절히 희석한 뒤, 일정 포어 사이즈 (pore size)를 가진 아미콘 튜브 (amicon tube)에 넣어 20분간 원심분리 하였다. 그 뒤, 나노입자에 봉입되지 않고, 수상에 녹아 튜브 밖으로 빠져나온 오로볼 용액 (orobol solution)을 적절히 희석하여 고속액체크로마토그래피(Waters; Waters Co, Milford, MA, USA)에 주입하여 봉입되지 않은 오로볼의 양을 정량하였다. Examples 1 to 6 An ELS spectrophotometer (ELS 8000; Otsuka Electronics Co., Ltd., Tokyo, Japan) was used to measure the average size of lipid nanoparticles. The lipid nanoparticles were transferred to a quartz cell and then repeatedly measured at 25 ° C three times. To obtain only the lipid nanoparticles encapsulated with oval balls, the formulation was appropriately diluted and then placed in an amicon tube having a certain pore size and centrifuged for 20 minutes. Thereafter, the orobol solution, which is not encapsulated in the nanoparticles but dissolved in the water and exited from the tube, is appropriately diluted and injected into high-performance liquid chromatography (Waters; Waters Co., Milford, Mass., USA) The amount of the oolball was quantified.
오로볼의 봉입률은 전체 100%에서 봉입되지 않은 오로볼의 %비율을 뺀 것이다. 정량 분석시, 분석 이동상의 조성은 10mM Na2H2PO4(pH=6) : ACN = 40: 60 으로 정하였으며, 유속은 1.0 mL/min 이었다. 컬럼은 Kinetex C18 column (4.6 x 250 mm, 5 μm; Phenomenex Inc, Torrance, CA, USA)을 사용하였으며, 샘플의 주입 부피는 20 μL이었다. 검출기는 UV 검출기를 사용하였으며, 검출 파장은 245 nm 이었다.The rate of inclusion of the Orobolt is 100% of the total, minus the percentage of Orolobals not enclosed. In quantitative analysis, the composition of the mobile phase was determined to be 10 mM Na 2 H 2 PO 4 (pH = 6): ACN = 40:60 and the flow rate was 1.0 mL / min. The column used was a Kinetex C18 column (4.6 x 250 mm, 5 μm; Phenomenex Inc., Torrance, CA, USA) and the volume of the sample injected was 20 μL. The detector used was a UV detector, and the detection wavelength was 245 nm.
상기 표 3 및 4의 결과를 보면, 평균 입자크기는 모두 약 110~160nm로, 고체 지질의 양이 200mg일 경우, 평균 입자크기가 증가하는 것을 알 수 있다. 반면, 고체 지질의 양이 100mg 일 때 사이즈가 가장 작은 결과를 얻었다. From the results of Tables 3 and 4, it can be seen that the average particle size is about 110 to 160 nm and the average particle size is increased when the amount of solid lipid is 200 mg. On the other hand, when the amount of solid lipid was 100 mg, the smallest size was obtained.
또한, 오로볼의 봉입률도 고체 지질에 관계없이 모두 높았으며, 고체 지질의 양이 100mg이 함유되어 있는 제형들이 높은 봉입률과 함량을 보였다. 이로 인해 지질 나노입자의 크기와 봉입률 및 함량이 고체 지질의 양에 영향을 받는 것으로 판단되고, 이를 근거로 고체지질의 양의 설정이 중요함을 알 수 있었다. In addition, the inclusion rate of oolubol was high regardless of the solid lipid, and the formulations containing 100 mg of solid lipid showed high inclusion rate and content. Therefore, it was concluded that the size, encapsulation rate and content of lipid nanoparticles were influenced by the amount of solid lipid. Based on this, it was found that the setting of the amount of solid lipid is important.
[[ 비교예Comparative Example 1~6: 계면활성제의 무첨가 따른 1 ~ 6: No addition of surfactant 오로볼Orobor 함유 지질 나노입자의 제조] Preparation of lipid-containing lipid nanoparticles]
상기 실시예 1~6에 기재된 방법대로 오로볼 함유 지질 나노입자를 제조하되, 계면활성제를 첨가하지 않고 오로볼 함유 지질 나노입자를 제조해 보았다. Oolvol-containing lipid nanoparticles were prepared according to the methods described in Examples 1 to 6, except that no surfactant was added.
[[ 실험예Experimental Example 2: 상기 2: 비교예Comparative Example 1 내지 6으로 제조된 1 to 6 오로볼Orobor 함유 지질 나노입자의 제조 후 침전물 형성 관찰] Observation of formation of precipitate after preparation of lipid-containing nanoparticles]
비교예 1 내지 6의 지질 나노입자 제조 후, 수상에 안정하게 분산되어 있는지를 평가하기 위해, 일정 시간 후 침전물이 형성되는지 관찰하였다. 지질 나노입자 제조 후, 제형의 사진은 도 2에 나타내었다. 결과를 보면, 계면활성제가 없는 비교예 1 내지 6 모두 지질 나노입자가 고르게 분산되지 않고, 응집(aggregation) 되어 침전되어 있는 모습이 관찰되었다. 이로써, 오로볼 함유의 지질 나노입자가 안정하고, 고르게 수상에 분산되어 있는 제형을 얻기 위해서는 적어도 한 가지 종류 이상의 계면활성제가 필수적인 것을 알게 되었다. After preparation of the lipid nanoparticles of Comparative Examples 1 to 6, it was observed whether a precipitate was formed after a certain period of time to evaluate whether or not the lipid nanoparticles were stably dispersed in the aqueous phase. After preparation of the lipid nanoparticles, the photograph of the formulation is shown in Fig. As a result, in Comparative Examples 1 to 6, in which no surfactant was present, lipid nanoparticles were not dispersed evenly, and aggregation and precipitation were observed. As a result, it has been found that at least one kind of surfactant is essential for obtaining a formulation in which the lipid nanoparticles containing the oolone ball are stable and uniformly dispersed in the aqueous phase.
[[ 실시예Example 7~10: 액체 지질의 첨가에 따른 7 to 10: Addition of liquid lipid 오로볼Orobor 함유 지질 나노입자의 제조] Preparation of lipid-containing lipid nanoparticles]
상기 실시예 1~6에 기재된 방법대로 오로볼 함유 지질 나노입자를 제조하되, 액체 지질의 첨가량을 달리하여 오로볼 함유 지질 나노입자를 제조해 보았다. The oval ball-containing lipid nanoparticles were prepared according to the methods described in Examples 1 to 6, except that the amount of liquid lipid was varied to prepare the oval ball-containing lipid nanoparticles.
[[ 실험예Experimental Example 3: 상기 3: 실시예Example 2, 5, 및 7 내지 10으로 제조된 2, 5, and 7 to 10 오로볼Orobor 함유 지질 나노입자의 평균입자 크기, 오로볼의 봉입률 및 제형 내 함량 측정] The average particle size of the lipid-containing lipid nanoparticles, the loading rate of the oolubol, and the content in the formulation]
실시예 2, 5 및 7 내지 10 지질 나노입자의 평균입자 크기, 오로볼의 봉입률 및 함량 측정은 실험예 1과 동일한 방법으로 진행하였다.The average particle size of the lipid nanoparticles, the loading rate and content of the oval balls in Examples 2, 5 and 7 to 10 were measured in the same manner as in Experimental Example 1.
결과를 보면, 액체 지질을 많이 첨가할수록 지질 나노입자의 평균 입자크기가 점점 증가하였다. 이러한 경향은 고체 지질의 종류에 따라 증가폭이 달랐으며, 고체 지질이 쉐아 버터 (shea butter)인 실시예 5, 9, 10의 경우, 평균 입자크기는 약 330 nm 이하로 유지되었다. 다만, 오로볼의 봉입률은 액체 지질의 첨가와 관계없이 모두 약 98% 이상으로 높은 편이었다. The results showed that the average particle size of lipid nanoparticles increased with increasing amount of liquid lipid. This tendency varied depending on the kinds of solid lipids, and in the case of Examples 5, 9 and 10 in which the solid lipid was shea butter, the average particle size was maintained at about 330 nm or less. However, the inclusion rate of Orobolt was higher than 98% regardless of addition of liquid lipid.
다만, 액체 지질의 양이 과도하게 많을 경우, 그에 따라 제형의 평균 입자 크기가 커지고, 오히려 제형 내 오로볼 함량은 감소할 수 있기 때문에 액체 지질의 첨가 또는 양의 설정이 중요할 것이다.However, the addition or the amount of liquid lipid will be important as the amount of liquid lipid is excessively large, thereby increasing the average particle size of the formulation and reducing the oval content in the formulation.
[[ 비교예Comparative Example 7~8: 고체 지질을 사용하지 않고 7 ~ 8: Without using solid lipids 오로볼Orobor 함유 contain 에멀젼emulsion 및 에탄올 용액의 제조] And ethanol solution]
대조군으로서, 고체 지질을 사용하지 않고, 오로볼 함유 에멀젼 및 에탄올 용액을 제조하기 위해 하기 표 11의 조성을 제조한 후, 상기 실시예 1의 방법을 사용하여 혼합시켰다. As a control, the composition of the following Table 11 was prepared to prepare the oolovol containing emulsion and the ethanol solution without using solid lipids, and then mixed using the method of Example 1 above.
[[ 실험예Experimental Example 4: 상기 4: 비교예Comparative Example 7로 제조된 7 오로볼Orobor 함유 contain 에멀젼과Emulsion and 실시예Example 2, 5, 및 7~10으로 제조된 2, 5, and 7 to 10 오로볼Orobor 함유의 지질 나노입자의 안정성 평가 Evaluation of the stability of lipid nanoparticles containing
안정성 평가로서 평균 입자크기 측정과 제조 직후 초기 함량 대비 오로볼 함량을 측정하였다. 각 샘플을 상온과 빛이 드는 조건에 4주간 방치하여 시간별로 평균 입자크기 변화와 오로볼의 함량 변화를 평가하였다. 제형의 평균입자 크기와 오로볼의 함량은 실험예 1과 동일한 방법으로 진행하였다.As a stability evaluation, the average particle size was measured and the content of ovalbone relative to the initial content was measured immediately after production. Each sample was allowed to stand at room temperature and light for 4 weeks, and the change of the average particle size and the content of the ool ball was evaluated over time. The average particle size of the formulation and the content of the oolubol were measured in the same manner as in Experimental Example 1.
표 12의 결과를 보면, 4주간 방치 후의 평균 입자크기는 비교예 7(에멀젼) 조성물과 실시예들(지질 나노입자) 모두 큰 변화는 없었다. 비교예 7은 시간이 갈수록 약간의 뭉침이 생겨 입자 크기가 증가하는 경향을 보였지만, 4주 동안 침전되지는 않았다. 이에 반해 상기 실시예들은 실시예 8을 제외하고는 시간이 지나도 입자크기는 크게 변하지 않았으며, 역시 4주 동안 침전물은 형성되지 않았다. The results of Table 12 show that the average particle size after 4 weeks of standing did not change much in both the Comparative Example 7 (emulsion) composition and the examples (lipid nanoparticles). Comparative Example 7 showed a tendency to increase the particle size due to slight aggregation over time but did not settle for 4 weeks. In contrast, the above examples did not change particle size significantly over time except for Example 8, and no precipitate was formed for 4 weeks.
한편, 표 13 및 도 3, 4의 결과를 보면, 시간이 갈수록 모든 조성물에서 오로볼의 함량이 제조 직후의 초기 함량 대비 계속 감소하였다. 이는 오로볼 소재 자체의 온도 또는 빛 등에 의한 불안정성 때문으로 판단된다. 하지만, 이러한 함량 감소 현상은 지질 나노입자 조성물인 실시예들에서 훨씬 완화된 결과를 보였다. On the other hand, according to the results shown in Table 13 and Figs. 3 and 4, the content of oolabol in all the compositions continued to decrease with time as compared with the initial content immediately after preparation. This is probably due to instability due to temperature or light of the material itself. However, such a reduction in the content of the lipid nanoparticle composition was much more relaxed in the examples of the lipid nanoparticle composition.
일반적인 에멀젼 제형인 비교예 7 조성물에서 오로볼의 함량이 4주 동안 약 28%로 떨어진 반면, 지질 나노입자 제형인 실시예 조성물들에서는 실시예 8을 제외하고 함량이 약 75% 이상으로 유지되어 해당 지질 나노입자 조성물이 일반적인 에멀젼에 비해 오로볼의 장기간 함량 안정성을 약 2.5배 이상 증가시켰음을 확인하였다. The content of oolabol in the composition of Comparative Example 7, which is a typical emulsion formulation, dropped to about 28% over 4 weeks, while the composition of the lipid nanoparticle formulations was maintained at about 75% or more except Example 8 It was confirmed that the lipid nanoparticle composition increased the long term content stability of the Orobolt by about 2.5 times as compared with the general emulsion.
이러한 지질 나노입자 제형의 안정성 개선은 해당 제형의 코어(core)가 고체로 이루어져 있어 봉입된 오로볼이 바깥의 수상과 상호작용하거나 방출되는 현상이, 코어가 액체로 이루어져 있는 일반적인 에멀젼 제형에 비해 상대적으로 작게 일어나기 때문으로 생각된다. 지질 나노입자 조성물인 실시예들 간에는 모두 비슷한 함량을 유지하였는데, 그 가운데 실시예 2 및 5의 평균 입자크기가 가장 작고, 나노입자 코어에서 고체 지질의 비율이 가장 높아 안정성이 우수할 것으로 생각되어 실시예 2 및 5 조성물이 바람직한 조성물로 생각된다.The improvement in the stability of such lipid nanoparticle formulations is due to the fact that the core of the formulation is a solid and the phenomenon that the enclosed oolium interacts with or is released from the outer water phase is relatively less than that of a typical emulsion formulation in which the core is a liquid As shown in Fig. All of the lipid nanoparticle compositions retained similar contents, among which the average particle sizes of Examples 2 and 5 were the smallest, and the ratio of solid lipids in the nanoparticle cores was the highest. The compositions of Examples 2 and 5 are considered as preferred compositions.
[[ 실험예Experimental Example 5: 상기 5: 비교예Comparative Example 7 내지 8과 7 to 8 and 실시예Example 2 및 5 조성물의 제조 직후와 2주일 후의 제형 색 변화 관찰] 2 and 5 Composition Observation of Formulation Color Change Immediately After and After 2 Weeks]
오로볼이 수상에 녹아있는 채, 불안정하게 되면 용액의 색이 노란색으로 변하는 현상을 토대로, 오로볼의 안정성 개선을 알아보기 위해 비교예 7 내지 8과 실시예 2 및 5 조성물의 제조 직후와 2주일 방치 후 제형의 색 변화를 관찰하였다. 제형의 색 변화 사진은 도 5에 나타내었다.On the basis of the phenomenon that the color of the solution changed to yellow when the oolong ball was dissolved in the aqueous phase and became unstable, in order to examine the stability improvement of the oololbuhn, Comparative Examples 7 to 8 and Examples 2 and 5 The color change of the formulation was observed after standing. A color change photograph of the formulation is shown in Fig.
결과를 보면, 비교예 7 조성물은 제조 직후에도 약간의 노란색을 띠었으며, 이를 2주일 방치 후, 보다 진한 노란색을 띠는 것을 확인하였다. 즉, 일반적인 에멀젼 제형으로는 바깥의 수상과 봉입되어 있는 오로볼 사이의 상호작용이 있기 때문에, 제형의 색이 변하고, 오로볼의 안정성이 유지되지 않는 것으로 생각된다. 하지만, 본 발명 지질 나노입자 조성물인 실시예 2 및 5의 경우, 2주일 경과 후에도 제조 직후의 제형 색과 동일하였다. 따라서, 나노입자 코어가 고체로 이루어진 상기 지질 나노입자 조성물의 경우, 봉입된 오로볼이 바깥의 수상과 상호작용하는 것이 줄어들어, 제형의 색도 변하지 않고 오로볼의 함량 안정성도 크게 유지할 수 있는 제형임을 확인한 것이다.As a result, the composition of Comparative Example 7 was slightly yellow even after the preparation, and after standing for 2 weeks, it was confirmed that the composition had a darker yellow color. That is, in a typical emulsion formulation, it is considered that the color of the formulation changes and the stability of the oval ball is not maintained because there is interaction between the outer aqueous phase and the enclosed ourobium. However, in the case of Examples 2 and 5, which were the lipid nanoparticle compositions of the present invention, they were the same as the color of the formulation immediately after preparation even after 2 weeks. Therefore, in the case of the above-mentioned lipid nanoparticle composition in which the core of the nanoparticle is solid, it is confirmed that the enclosed oolob is less likely to interact with the outer oolong, and that the stability of the content of oolubol can be maintained without changing the color of the formulation will be.
[[ 비교예Comparative Example 9 내지 10: 피부자극성 시험을 위해, 9 to 10: For skin irritation test, 오로볼이Oroball 함유되지 않은 지질 나노입자의 제조] Preparation of Lipid Nanoparticles Not Contained]
상기 실시예 1에 기재되어 방법을 사용하여 하기 표 14 및 15에 기재된 조성 성분 및 함량으로부터 오로볼이 함유되지 않은 지질 나노입자를 제조하였다. Using the method described in Example 1 above, lipid nanoparticles free from ovalballs were prepared from the composition components and contents shown in Tables 14 and 15 below.
[[ 실험예Experimental Example 6: 상기 6: 비교예Comparative Example 9 내지 10과 9 to 10 실시예Example 7 및 9 조성물의 단 회 및 누적 피부자극성 시험] 7 and < RTI ID = 0.0 > 9 < / RTI &
유효성분인 오로볼 함유되지 않은 비교예 9 내지 10과 오로볼 함유되어 있는 실시예 7 및 9 조성물들을 단 회 및 누적으로 적용했을 때, 인체 피부에 대한 자극성을 평가하였다. 총 피험자는 일정 기준에 맞게 30명 이상 선정하였다. 단 회 평가는 피험자의 등에 24시간 첩포 적용 후 피부 자극을 관찰하였고, 누적 평가는 2주간 5회 첩포 적용 후, 2주간의 휴지기를 가지고 새로운 부위에 48시간 첩포 적용 후 피부 자극을 관찰하였다. 피부 감작 반응은 국제접촉피부염학회 및 미국화장품협회의 안전성 평가 가이드라인에 따라 자극성 스코어(score)를 매겼다. When the compositions of Comparative Examples 9 to 10 containing no active ingredient oolovol and the compositions of Examples 7 and 9 containing oolol were applied in a single round and cumulatively, the irritation to human skin was evaluated. A total of 30 subjects were selected to meet the criteria. The skin test was applied to the subject 's back for 24 hours. The cumulative test was applied to the skin for 5 weeks for 2 weeks. After 2 weeks of rest, the skin was stimulated for 48 hours. Skin sensitization responses were scored according to the International Society of Contact Dermatology and the American Society of Cosmetics Safety Assessment Guidelines.
scoreSkin irritation
score
결과를 보면, 유효성분인 오로볼의 함유에 관계없이 모든 지질 나노입자 조성물은 피부 자극성이 없는 것으로 확인되었다. 즉, 유효성분 오로볼과 사용된 모든 구성성분이 생체 피부 적합성을 지닌 것임을 확인하였다. 이를 토대로, 상기 지질 나노입자 조성물은 오로볼의 안정성을 개선시킬 수 있는 나노제형임과 동시에 인체 피부에 무자극성을 띠는 적합한 화장품 제형이 될 수 있을 것으로 생각된다.As a result, all of the lipid nanoparticle compositions were found not to be irritating to skin, regardless of the content of the active ingredient, ourobil. In other words, it was confirmed that the active ingredient, Orobol, and all the components used were biocompatible. Based on this, it is thought that the lipid nanoparticle composition can be a nano dosage form capable of improving the stability of the ovalbone, and at the same time, be a suitable cosmetic formulation having no irritation to human skin.
[[ 실험예Experimental Example 7: 상기 7: 비교예Comparative Example 7과 7 and 실시예Example 2 및 5 조성물에 따른 2 and 5 composition 오로볼의Ourob 피부 잔류량 측정] Skin residual amount measurement]
에멀젼 제형인 비교예 7과 실시예 2 및 5 지질 나노입자에 따른 오로볼의 피부 잔류량을 측정하기 위하여, Keshary-Chien 디퓨전 셀을 사용하였다. 또한, 피부를 대변할 수 있는 인공막으로서 Strat-M®membrane(직경 25 mm; Merck Millipore Ltd., Burlington, MA, USA)을 사용하였다. Strat-M®membrane을 매끈한 면이 도너 셀 쪽으로 향하게 하여, 도너와 리셉터 셀 사이에 놓은 뒤, 클램프를 이용해 이를 고정하였다. 리셉터 셀에는 PBS with 0.5% tween 80 용액을 채워 넣었고, 600 rpm의 속도로 교반하였다. The Keshary-Chien diffusion cell was used for measuring the skin residual amount of the oolium according to Comparative Example 7 and Example 2 and 5 lipid nanoparticles in the emulsion formulations. In addition, Strat-M ® membrane (
도너 셀에 상기 실시예들을 약 1 mL 넣은 후, 밀봉하였고 6시간 후 Strat-M®membrane에 잔류하는 오로볼의 양을 고속액체크로마토그래피를 이용해 측정하였다. 전체 디퓨젼 셀은 32℃로 유지한 채 시험하였고, 해당 잔류량 측정은 3회 이상 반복 측정하였다. 피부 잔류량 결과는 도 6에 나타내었다.After the donor cells into about 1 mL of the embodiment, after sealing was 6 hours and the amount of ORO ball remaining in Strat-M ® membrane was measured by high performance liquid chromatography. The total diffusing cell was tested at 32 ° C and the residual measurement was repeated at least three times. The skin residual amount results are shown in Fig.
결과를 보면, 일반적인 에멀젼 제형인 비교예 7에 비해 지질 나노입자 조성물인 실시예 2 및 5 적용 후, 오로볼의 잔류량이 약 3.5배 높았다. 이로써 상기 지질 나노입자 조성물이 오로볼의 안정성 개선 및 인체 피부 무자극성과 더불어 피부 잔류량 증가로 인한 기능성 효과 상승을 기대할 수 있다고 생각된다.The results showed that the residual amount of the oolab was about 3.5 times higher than that of Comparative Example 7, which is a typical emulsion formulation, after application of the lipid nanoparticle compositions of Examples 2 and 5. As a result, the lipid nanoparticle composition can be expected to improve the stability of the ourobule, increase the functional effect due to the skin irritation, and increase the skin residual amount.
[[ 실험예Experimental Example 8: 8: 오로볼Orobor 함유의 지질 나노입자의 입자크기 분포 측정] Measurement of particle size distribution of lipid nanoparticles containing [
실시예 5 지질 나노입자의 입자크기 분포를 ELS 스펙트로포토미터(spectrophotometer)를 이용하여 실험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다. 입자크기 분포 그래프는 도 7에 나타내었다. Example 5 The particle size distribution of lipid nanoparticles was measured in the same manner as in Experimental Example 1 using an ELS spectrophotometer. The particle size distribution graph is shown in FIG.
결과를 보면, 제조된 지질 나노입자는 약 150 nm 범위를 갖는, 정규분포 곡선 형태의 고른 입자크기 분포를 갖는 입자임을 확인할 수 있었다. As a result, it was confirmed that the prepared lipid nanoparticles had a uniform particle size distribution in a normal distribution curve shape having a range of about 150 nm.
[[ 실험예Experimental Example 9: 9: 오로볼Orobor 함유의 지질 나노입자의 형태학적 모양 관찰] Observation of morphological shape of lipid nanoparticles containing [
실시예 5 지질 나노입자의 형태학적 모양을 투과전자현미경(TEM)을 통해 관찰하였다. 형태학적 모양은 도 8에 나타내었다.Example 5 The morphology of lipid nanoparticles was observed through a transmission electron microscope (TEM). The morphological shape is shown in Fig.
결과를 보면, 제조된 지질 나노입자는 약 100~150 nm 범위의 지름을 가지는 구형임을 확인하였다. 이는, 앞에서의 실험예 1, 3, 4, 8의 ELS 스펙트로포토미터를 통한 평균 입자크기와 상응한 결과임을 확인하였다. As a result, it was confirmed that the prepared lipid nanoparticles were spherical with diameters ranging from about 100 to 150 nm. This was confirmed to be the result corresponding to the average particle size through the ELS spectrophotometer of Experimental Examples 1, 3, 4 and 8 described above.
Claims (16)
상기 단계 (a)에서 제조한 유상에 계면활성제가 첨가된 수상을 첨가하고 균질하게 혼합하여 나노 입자를 형성시키는 단계 (b);
상기 형성된 나노 입자의 코어(core)에 존재하는 고체 지질을 굳히기 위해 상기 나노 입자를 상온에서 냉각하는 단계 (c);를 포함하는 것을 특징으로 하는 오로볼 함유 지질 나노입자의 제조방법.
(A) preparing an oil phase by adding Orobol, a solid lipid Cocoa butter or Shea butter to a solvent and dissolving at 40 to 80 ° C;
(B) a step of adding a surfactant-added aqueous phase to the oil phase prepared in the step (a) and homogeneously mixing to form nanoparticles;
And (c) cooling the nanoparticles at room temperature to solidify the solid lipid present in the core of the nanoparticles formed.
상기 용매는,
트랜스쿠톨(transcutol), 에틸아세테이트, 에테르, n-헥산, 사이클로헥산, 테트라하이드로푸란, 메틸렌, 클로라이드, 포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 프로판올, 1.3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 1,2-펜탄디올, 디-판테놀, 디프로필렌글리콜 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 오로볼 함유 지질 나노입자의 제조방법.
The method according to claim 1,
The solvent may be,
But are not limited to, transcutol, ethylacetate, ether, n-hexane, cyclohexane, tetrahydrofuran, methylene, chloride, formamide, dimethylsulfoxide, isopropanol, methanol, ethanol, chloroform, propanol, Wherein the at least one lipophilic compound is at least one selected from the group consisting of glycol, glycerin, 1,2-pentanediol, di-panthenol, dipropylene glycol and acetone.
상기 계면활성제는,
브리즈(Brij), 폴록사머(Poloxamer), 트윈(Tween), 스판(Span)과 같은 알킬 에테르 설페이트 (Alkyl Ether Sulfate), 알코올 에톡실레이트 (Alcohol Ethoxylate), 로우 포밍 설펙탄트 (Low Foaming Surfactant), EO-PO 블록 폴리머 (Block Polymer), 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 PEG 중 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 오로볼 함유 지질 나노입자의 제조방법.
The method according to claim 1,
The surfactant,
Alkyl Ether Sulfate such as Brij, Poloxamer, Tween, Span, Alcohol Ethoxylate, Low Foaming Surfactant, Wherein the EO-PO block polymer is at least one selected from the group consisting of EO-PO block polymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and PEG.
상기 단계 (b)는,
40~80℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 오로볼 함유 지질 나노입자의 제조방법.
The method according to claim 1,
The step (b)
At a temperature of 40 to 80 캜.
상기 단계 (b)의 수상은,
물 또는 피부 자극을 일으키지 않는 pH 4.0~8.5 범위의 수용성 완충용액인 것을 특징으로 하는 오로볼 함유 지질 나노입자의 제조방법.
The method according to claim 1,
The water phase of step (b)
Wherein the water-soluble buffer solution is a water-soluble buffer solution having a pH of 4.0 to 8.5 that does not cause water or skin irritation.
상기 단계 (b)의 나노 입자 형성은,
배스-소니케이터(bath-sonicator), 팁-소니케이터(tip-sonicator), 고압유화기(Microfluidzer) 및 SPG 멤브레인으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 사용하는 것을 특징으로 하는 오로볼 함유 지질 나노입자의 제조방법.
The method according to claim 1,
The nanoparticle formation of step (b)
Characterized in that any one selected from the group consisting of a water-in-oil emulsion, a water-in-oil emulsion, a bass-sonicator, a tip-sonicator, a microfluidizer and an SPG membrane is used. A method for producing nanoparticles.
An emulsion comprising the oval ball-containing lipid nanoparticles prepared by the method of claim 1.
12. A cosmetic composition containing the emulsion of claim 11.
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