KR101939577B1 - Monoolein cubic phase with glucose concentration-dependent release characteristics - Google Patents
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Abstract
본 발명은 포도당 응답성 모노올레인 큐빅상 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 큐빅상의 수상채널에 폴리비닐알콜을 고정화시키고 동시에 붕산염을 포함시킴으로써 제조되는 것으로, 포도당의 농도에 감응하여 큐빅상 내 함유하고 있는 유효성분의 방출 제어를 용이하게 할 수 있는 포도당 응답성 모노올레인 큐빅상 및 이의 제조방법에 관한 것이다. The present invention relates to a glucose-responsive monoolein cubic phase and a process for its preparation. More specifically, the present invention relates to a process for producing a cubic bicarbonate by reacting polyvinyl alcohol with a polyvinyl alcohol and simultaneously containing a borate salt on a cubic phase water channel, Oleic < / RTI > cubic phase and a process for preparing the same.
Description
본 발명은 포도당 농도에 응답성을 지닌 모노올레인 큐빅상 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 큐빅상의 수상채널에 폴리비닐알콜계 수지를 고정화시키고 동시에 붕산염을 포함하여 제조되는 것으로, 포도당의 농도에 감응하여 큐빅상 내 함유하고 있는 유효성분의 방출 제어를 용이하게 할 수 있는 포도당 농도 응답성을 지닌 모노올레인 큐빅상 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a monoolein cubic phase having responsiveness to glucose concentration and a process for preparing the same. More specifically, the present invention relates to a method for producing a cubic bicarbonate which is capable of easily controlling release of an active ingredient contained in cubic phase by reacting with a concentration of glucose by preparing a polyvinyl alcohol- To a monoolein cubic phase having glucose concentration responsiveness and a method for producing the same.
모노올레인(MO; Monoolein)은 적정량의 물로 수화되는 경우 큐빅상(cubic phase)이 형성될 수 있다[Caffrey, M. (1987). Kinetics and mechanism of transitions involving the lamellar, cubic, inverted hexagonal, and fluid isotropic phases of hydrated monoacylglycerides monitored by time-resolved X-ray diffraction. Biochemistry, 26(20), 6349-6363.]. 상기 큐빅상은 상호 교차하는 수상 채널들을 생성하고, 상기 수상 채널에는 약물 등의 유효성분이 포집될 수 있다. 특히, 상기 큐빅상은 생체적합성 지질로 이루어져 있고, 지질의 양친성 특성에 의해 지용성 화합물뿐만 아니라 수용성 화합물도 포집할 수 있는 장점이 있다. 또한, 큐빅상을 이루는 모노올레인은 생분해성이며, 인체에 대한 독성이 없어 생체에 사용하기에 좋은 장점이 있다. Monoolein (MO) can form a cubic phase when hydrated with an adequate amount of water [Caffrey, M. (1987). Kinetics and mechanism of transitions involving the lamellar, cubic, inverted hexagonal, and fluid isotropic phases of hydrated monoacylglycerides are monitored by time-resolved X-ray diffraction. Biochemistry, 26 (20), 6349-6363.]. The cubic phase generates mutually intersecting water channels, and effective components such as drugs can be collected in the water channel. Particularly, the cubic phase is composed of a biocompatible lipid and has an advantage in that it can capture not only a fat-soluble compound but also a water-soluble compound due to the amphipathic nature of the lipid. In addition, the monoolein that forms the cubic phase is biodegradable and has no toxicity to the human body, which is advantageous for use in living bodies.
한편, 상기 큐빅상 내 포집된 유효성분은 내부 수상채널을 통해 큐빅상을 감싸고 있는 외부의 수층을 향해 방출되는데, 친수성인 물질의 경우 단시간 내에 방출이 모두 이루어져 장시간 동안 유효성분을 방출하고자 하는 목적에 부합하지 않는 단점이 있다. 예를 들어, 당뇨병과 같은 질병의 경우 혈관 내 포도당의 농도에 따라 혈당강하제의 양을 조절하여 방출될 수 있도록 하는 것이 요구되는데, 이러한 포도당 농도에 감응할 수 있는 모노올레인 큐빅상의 기술 개발은 아직 충분히 이루어지지 않고 있다. On the other hand, the active ingredient trapped in the cubic phase is released toward the outer water layer surrounding the cubic phase through the inner water channel. In the case of the hydrophilic substance, the release is performed in a short time, There is a disadvantage that it does not match. For example, in the case of diseases such as diabetes, it is required to regulate the amount of the hypoglycemic agent according to the concentration of the blood glucose, so that the development of the monoolein cubic phase, which can respond to such glucose concentration, It is not fully achieved.
따라서, 큐빅상 내 포집된 유효성분의 방출 제어가 용이한 기술을 개발함으로써 그 응용범위를 확대시킬 수 있는 모노올레인 큐빅상에 대한 연구 개발이 필요하다.Therefore, it is necessary to research and develop a monoolein cubic phase which can broaden the application range by developing a technique that facilitates the release control of the active ingredient captured in the cubic phase.
본 발명은 내부 수상채널에 함유된 유효성분의 방출 제어가 용이한 모노올레인 큐빅상을 제공하는 것을 목적으로 한다. 구체적으로, 혈중 포도당 농도에 따라 유효성분으로서 혈당강하제의 방출 제어 성능이 우수한 모노올레인 큐빅상을 제공하는 것을 목적으로 한다. It is an object of the present invention to provide a monoolein cubic phase which is easy to control the release of the active ingredient contained in the inner water channel. Specifically, it is an object of the present invention to provide a monoolein cubic phase which is excellent in the release-controlling performance of a hypoglycemic agent as an effective ingredient in accordance with blood glucose concentration.
또한, 본 발명은 간단한 공정으로 포도당과 같은 대상물질의 농도에 따라 신속히 응답함으로써 방출 제어 성능이 우수한 모노올레인 큐빅상을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. It is another object of the present invention to provide a method for producing a monoolein cubic phase having excellent release control performance by rapidly responding to a concentration of a target substance such as glucose by a simple process.
또한, 본 발명은 상기 모노올레인 큐빅상을 포함하여 효과적으로 유효성분을 방출하는 유효성분 전달체를 제공하는 것을 목적으로 한다. Another object of the present invention is to provide an effective ingredient delivery system which effectively releases an active ingredient including the monoolein cubic phase.
또한, 본 발명은 상기 모노올레인 큐빅상을 이용하여 포도당의 농도에 따라 큐빅상 내부 수상채널 밖으로 유효성분을 방출 양을 제어할 수 있는 포도당 응답성 유효물질의 방출방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.It is another object of the present invention to provide a method for releasing glucose-responsive active material capable of controlling the release amount of an active ingredient out of the cubic phase inner water channel according to the glucose concentration using the monoolein cubic phase .
본 발명의 일 양태는 내부 수상채널에 고정화된 폴리비닐알콜계 수지 및 상기 폴리비닐알콜계 수지와 결합되는 붕산염을 포함하는 모노올레인 큐빅상을 제공하는 것이다. One aspect of the present invention is to provide a monoolein cubic phase comprising a polyvinyl alcohol-based resin immobilized on an internal water channel and a borate salt bonded with the polyvinyl alcohol-based resin.
본 발명의 일 실시예에 따른 모노올레인 큐빅상에 있어서, 상기 붕산염은 B(OH)4 -, B5O6(OH)4 -, B3O3(OH)4 -, B4O5(OH)4 -2 및 B3O3(OH)5 -2 중에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. In monoolein cubic phase in accordance with one embodiment of the present invention, the borate is B (OH) 4 -, B 5 O 6 (OH) 4 -, B 3 O 3 (OH) 4 -, B 4 O 5 (OH) 4 -2 and B 3 O 3 (OH) can include any one or more selected from 5-2.
본 발명의 일 실시예에 따른 모노올레인 큐빅상에 있어서, 상기 폴리비닐알콜계 수지는 소수성으로 개질된 것일 수 있다. In the monoolein cubic phase according to an embodiment of the present invention, the polyvinyl alcohol resin may be modified to be hydrophobic.
본 발명의 일 실시예에 따른 모노올레인 큐빅상에 있어서, 상기 모노올레인 큐빅상은 당류계 화합물에 감응하여 내부 수상채널 밖으로 방출되는 유효성분을 포함할 수 있다. In the monoolein cubic phase according to an embodiment of the present invention, the monoolein cubic phase may include an active ingredient which is released to the inner aqueous phase channel in response to the saccharide compound.
본 발명의 다른 양태는 상기 모노올레인 큐빅상을 포함하는 유효성분 전달체에 관한 것이다. Another aspect of the present invention relates to an active ingredient delivery vehicle comprising the monoolein cubic phase.
또한, 본 발명의 다른 양태는 내부 수상채널에 고정화된 폴리비닐알콜계 수지, 상기 폴리비닐알콜계 수지와 결합되는 붕산염 및 유효성분을 포함하는 모노올레인 큐빅상을 이용하여 포도당의 농도에 따라 내부 수상채널 밖으로 방출되는 유효성분의 양을 조절하는 것을 특징으로 하는 포도당 응답성 유효물질의 방출방법을 제공하는 것이다. According to another aspect of the present invention, there is provided a method for producing a polyvinyl alcohol-based resin, comprising the steps of: preparing a polyvinyl alcohol resin immobilized on an inner water channel, a borate salt bonded to the polyvinyl alcohol resin, And controlling the amount of the active ingredient released from the water channel.
또한, 본 발명의 다른 양태는 소수성으로 개질된 폴리비닐알콜계 수지를 함유한 폴리비닐알콜계 수용액을 모노올레인 용액에 첨가하여 하이드로겔을 제조하는 단계 및 상기 제조된 하이드로겔 상에 붕산 수용액을 첨가하는 단계를 포함하는 모노올레인 큐빅상의 제조방법을 제공하는 것이다. According to another aspect of the present invention, there is also provided a method for producing a polyvinyl alcohol-based resin composition, comprising the steps of: preparing a hydrogel by adding a polyvinyl alcohol aqueous solution containing a polyvinyl alcohol-based resin modified with a hydrophobicity to a monoolein solution; In the presence of an organic solvent.
본 발명의 일실시예에 따른 모노올레인 큐빅상의 제조방법에 있어서, 상기 모노올레인 용액은 모노올레인을 30 내지 70℃에서 중탕 가열한 것일 수 있다. In the method of preparing a monoolein cubic phase according to an embodiment of the present invention, the monoolein solution may be monoolein heated at 30 to 70 ° C in a hot water bath.
본 발명의 일실시예에 따른 모노올레인 큐빅상의 제조방법에 있어서, 상기 폴리비닐알콜계 수용액은 유효성분을 더 포함할 수 있다. In the method for producing a monoolein cubic phase according to an embodiment of the present invention, the polyvinyl alcohol aqueous solution may further contain an active ingredient.
본 발명의 일실시예에 따른 모노올레인 큐빅상의 제조방법에 있어서, 상기 붕산 수용액은 모노올레인 100 중량부에 대하여 50 내지 100 중량부 포함될 수 있다.In the process for preparing a monoolein cubic phase according to an embodiment of the present invention, the boric acid aqueous solution may be contained in an amount of 50 to 100 parts by weight based on 100 parts by weight of the monoolein.
본 발명에 따른 모노올레인 큐빅상은 내부 수상채널에 함유된 유효성분의 방출 제어가 용이한 장점을 가진다. 구체적으로, 포도당과 같은 대상물질의 농도에 따라 신속하게 상기 유효성분을 방출 제어할 수 있다. 즉, 혈중 포도당 농도가 정상인 경우에는 큐빅상 내부에 포집된 유효성분인 혈당강하제의 방출을 서서히 하고, 혈중 포도당 농도가 급격히 높아지는 경우 농도에 따라 혈당강하제의 방출량을 증가시켜, 포도당의 농도에 따라 방출 제어를 정밀하고 신속히 조절할 수 있는 장점을 가진다.The monoolein cubic phase according to the present invention has an advantage that the release of the active ingredient contained in the inner water channel can be easily controlled. Specifically, the active ingredient can be rapidly controlled to be released and controlled according to the concentration of a target substance such as glucose. That is, when the blood glucose concentration is normal, the release of the hypoactive agent, which is an active ingredient captured in the cubic phase, is gradually released, and when the blood glucose concentration is rapidly increased, the release amount of the hypoglycemic agent is increased according to the concentration, The control can be precisely and quickly adjusted.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 포도당 농도 응답성을 지닌 모노올레인 큐빅상의 개념도를 나타낸 것이다.
도 2는 HmPVA (1:3)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3은 HmPVA (1:5)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 4는 PVA (A), HmPVA (1:3) (B) 및 HmPVA (1:5) (C)의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 5는 붕산의 농도에 따른 PVA/붕산(●), HmPVA(1:3)/붕산(○), HmPVA(1:5) /붕산(▼) 혼합 용액의 점도를 나타낸 것이다.
도 6은 포도당 농도에 따른 PVA/붕산(●), HmPVA(1:3)/붕산(○), HmPVA(1:5)/붕산(▼)의 혼합 용액 점도를 나타낸 것이다.
도 7은 PVA 용액(●), HmPVA (1:3) 용액(○), HmPVA (1:5) 용액(▼)의 농도 변화에 따른 공기/물 계면장력을 나타낸 것이다.
도 8은 25 ℃에서 80 ℃로 가열했을 때 HmPVA (1:5)/붕산이 함유되어 있지 않는 큐빅상의 편광 광학 현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 9는 25 ℃에서 80 ℃로 가열했을 때 HmPVA (1:5)/붕산이 함유되어 있는 큐빅상의 편광 광학 현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 10은 포도당 농도가 0 mg/dL(●), 100 mg/dL(○), 200 mg/dL(▼), 400 mg/dL(△) 일 때, HmPVA/붕산을 함유하지 않은 큐빅상에 포함된 염료의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 11은 포도당 농도가 0 mg/dL(●), 100 mg/dL(○), 200 mg/dL(▼), 400 mg/dL(△) 일 때, HmPVA/붕산을 함유한 큐빅상에 포함된 염료의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.FIG. 1 is a conceptual diagram of monoolein cubic with glucose concentration responsiveness according to an embodiment of the present invention.
Figure 2 shows the 1 H NMR spectrum of HmPVA (1: 3).
Figure 3 shows a 1 H NMR spectrum of HmPVA (1: 5).
4 shows FT-IR spectra of PVA (A), HmPVA (1: 3) (B) and HmPVA (1: 5) (C).
5 shows the viscosities of PVA / boric acid (), HmPVA (1: 3) / boric acid (O) and HmPVA (1: 5) / boric acid (▼) mixed solutions according to the concentration of boric acid.
Figure 6 shows the viscosity of a mixed solution of PVA / boric acid (●), HmPVA (1: 3) / boric acid (O), HmPVA (1: 5) / boric acid (▼) according to glucose concentration.
7 shows the air / water interfacial tension according to the concentration change of the PVA solution (1), HmPVA (1: 3) solution (O), and HmPVA (1: 5) solution (▼).
8 shows a polarized light microscope photograph of cubic phase not containing HmPVA (1: 5) / boric acid when heated at 25 ° C to 80 ° C.
9 shows a polarized light microscope photograph of a cubic phase containing HmPVA (1: 5) / boric acid when heated at 25 ° C to 80 ° C.
10 is a graph showing the change in the concentration of HmPVA / boric acid in the cubic phase when the glucose concentration is 0 mg / dL (), 100 mg / dL (), 200 mg / dL (), and 400 mg / The emission profile of the included dyes is shown.
11 is a graph showing the change in the concentration of glucose in a cubic phase containing HmPVA / boric acid when the glucose concentration is 0 mg / dL (), 100 mg / dL (O), 200 mg / Lt; RTI ID = 0.0 > dyes < / RTI >
이하 첨부한 도면들을 참조하여 본 발명의 모노올레인 큐빅상 및 이의 제조방법에 대하여 상세히 설명한다. 본 발명은 하기의 실시예에 의해 보다 더 잘 이해될 수 있다. 하기의 실시예는 본 발명의 예시 목적을 위한 것이고, 첨부된 특허 청구범위에 의해 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어는 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, a monoolein cubic phase of the present invention and a method for producing the same will be described in detail with reference to the accompanying drawings. The invention can be better understood by the following examples. The following examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of protection defined by the appended claims. The technical terms and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by those of ordinary skill in the art to which the present invention belongs, unless otherwise defined.
본 발명에서 별다른 정의가 없는 한 ‘모노올레인’은 팩킹 파라미터(packing parameter)가 1에 가까운 글리세롤 모노올레이트(glycerol monooleate; monoolein; 1-oleoyl-rac-glycerol)을 의미한다. Unless defined otherwise in the present invention, 'monoolein' means glycerol monooleate (monoolein; 1-oleoyl-rac-glycerol) with a packing parameter close to unity.
본 발명에서 별다른 정의가 없는 한 ‘큐빅상’은 상기 모노올레인이 수상에서 등방성 구조를 갖는 것을 의미한다. 상기 큐빅상은 광학적으로 투명하고, 지질 매트릭스내에 상호 가로지르는 수상채널을 가지는 것을 의미할 수 있다. 상기 수상채널은 모노올레인의 이중층에 의해 분리되며, 수상채널 내에 수용성 화합물을 포함할 수 있다. 상기 수상채널은 비한정적으로 직경이 5 내지 7nm인 것일 수 있으나, 수상채널의 직경은 수상의 환경에 따라 변화할 수 있는 것이므로 상기 직경에 제한되지 않는다.Unless otherwise defined in the present invention, 'cubic phase' means that the monoolein has an isotropic structure in the water phase. The cubic phase may be optically transparent and have a water channel crossing each other in the lipid matrix. The water channel is separated by a double layer of monoolein and may comprise a water soluble compound in the water channel. The water channel may have an arbitrary diameter of 5 to 7 nm, but the diameter of the water channel is not limited to the diameter because it can vary depending on the environment of the water channel.
본 발명에서 별다른 정의가 없는 한 ‘당류계 화합물’은 단당류, 이당류 및 다당류 중에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함한다. 구체적으로 포도당(glucose), 과당(fructose), 갈락토스(galactose) 및 만노오즈(mannose) 중에서 선택되는 어느 하나의 육탄당을 포함한다. 본 발명에서는 ‘포도당’을 당류계 화합물의 대표적인 예시로서 기술하며, 당류계 화합물을 포도당으로 제한되는 것이 아니다. Unless defined otherwise in the present invention, the 'saccharide compound' includes any one or more selected from monosaccharides, disaccharides and polysaccharides. And specifically includes any one of saccharides selected from glucose, fructose, galactose and mannose. In the present invention, 'glucose' is described as a representative example of a saccharide compound, and the saccharide compound is not limited to glucose.
본 발명의 발명자는 수상채널을 가지는 큐빅상에 포집된 유효성분을 내부의 수상채널 밖으로 방출함에 있어서, 상기 유효성분이 단시간 내 방출되어 성능이 저하되거나 효과 지속성을 확보할 수 없는 문제점을 인식하고, 장시간 동안 유효성분을 방출하고 동시에 특정 대상물질의 농도에 따라 유효성분의 방출량, 방출속도를 제어할 수 있도록 하는 큐빅상에 대한 연구를 수행하였다. 그 결과, 큐빅상 수상채널 내에 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol; PVA)을 고정화시키고 동시에 붕산염을 포함포함함으로써 제조되는 모노올레인 큐빅상이 포도당에 응답하여 내용물을 방출 제어할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다. The inventor of the present invention has recognized that when releasing an active ingredient collected on a cubic phase having a water channel out of the water channel inside thereof, the effective ingredient is released in a short period of time to deteriorate performance or insufficient persistence of effect, And to control the release rate and release rate of the active ingredient according to the concentration of a specific target substance. As a result, it has been found that a monoolein cubic phase prepared by immobilizing polyvinyl alcohol (PVA) in a cubic phase-receiving channel and containing a borate salt can release and control the content in response to glucose, It was completed.
본 발명의 일 양태는 내부 수상채널에 고정화된 폴리비닐알콜계 수지 및 상기 폴리비닐알콜계 수지와 결합되는 붕산염을 포함하는 모노올레인 큐빅상을 제공하는 것이다. One aspect of the present invention is to provide a monoolein cubic phase comprising a polyvinyl alcohol-based resin immobilized on an internal water channel and a borate salt bonded with the polyvinyl alcohol-based resin.
상기 폴리비닐알콜계 수지는 하나의 히드록시기(-OH)를 잔기로 가지는 비닐계 반복단위를 중합체 사슬에 포함하는 고분자 수지로서, 히드록시기를 포함하는 붕산염과 수용액에서 수소 결합을 형성할 수 있는 특징이 있다.The polyvinyl alcohol resin is a polymer resin containing a vinyl-based repeating unit having a hydroxy group (-OH) as a residue in a polymer chain, and is characterized in that it can form a hydrogen bond in an aqueous solution with a borate salt containing a hydroxy group .
상기 폴리비닐알콜계 수지는 그 제조방법이 크게 제한되지 않으며, 바람직하게는 폴리비닐아세테이트를 가성소다로 처리하여 고분자사슬 내의 아세테이트기(-OAc)가 가수분해되는 과정에서 생성되는 히드록시기(-OH)로 치환된 형태인 것이다. 또한, 상기 폴리비닐알콜계 수지는 완전 비누화 또는 부분 비누화 폴리비닐알콜 수지일 수 있으며, 카르복시기 변성 폴리비닐알콜, 아세토아세틸기 변성 폴리비닐알콜, 메틸올기 변성 폴리비닐알콜 및 아미노기 변성 폴리비닐알콜으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 변성 폴리비닐알콜일 수 있다. 바람직하게는 폴리비닐알콜을 사용할 수 있다. The production method of the polyvinyl alcohol resin is not particularly limited. Preferably, the polyvinyl alcohol resin is treated with caustic soda to decompose the hydroxyl group (-OH) generated during the hydrolysis of the acetate group (-OAc) in the polymer chain, . ≪ / RTI > The polyvinyl alcohol resin may be a completely saponified or partially saponified polyvinyl alcohol resin and may be composed of a carboxyl group-modified polyvinyl alcohol, an acetoacetyl group-modified polyvinyl alcohol, a methylol group-modified polyvinyl alcohol and an amino group-modified polyvinyl alcohol Lt; RTI ID = 0.0 > polyvinyl < / RTI > Preferably, polyvinyl alcohol can be used.
상기 폴리비닐알콜계 수지의 중량평균분자량은 1,000 내지 100,000 g/mol일 수 있으며, 바람직하게는 5,000 내지 50,000 g/mol일 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우, 모노올레인 큐빅상 수상채널 내에 붕산염과의 조합으로 유효성분의 방출 제어 성능 구현에 유리할 수 있으나 이는 비한정적인 일예일뿐 상기 수치범위에 제한받지 않는다. The weight average molecular weight of the polyvinyl alcohol resin may be 1,000 to 100,000 g / mol, and preferably 5,000 to 50,000 g / mol. When the above range is satisfied, it may be advantageous to realize the release control performance of the active ingredient in combination with the borate salt in the monoolein cubic phase water channel, but this is a non-limiting example and is not limited to the above numerical range.
상기 폴리비닐알콜계 수지는 모노올레인 큐빅상에 고정화될 수 있다. 고정화 방법은 크게 제한되는 것은 아니지만 바람직하게는 폴리비닐알콜계 수지의 히드록시 잔기를 소수성으로 개질하여 수상채널에 고정화하는 것일 수 있다. 구체적으로, 소수성으로 개질화하는 것은 소수성 앵커(hydrophobic anchor)를 이용하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 아실할로겐 화합물을 사용하는 것이 좋다. 상기 아실할로겐 화합물은 지방족 아실할로겐 화합물일 수 있고, 구체적으로, 펜타노일클로라이드, 헥사노일클로라이드, 헵타노일클로라이드, 옥타노일클로라이드, 노나노일클로라이드 및 데카노일클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.The polyvinyl alcohol resin may be immobilized on monoolein cubic. The immobilizing method is not particularly limited, but preferably the hydrophobic residue of the polyvinyl alcohol resin is modified to be immobilized on the water channel. Specifically, the hydrophobic modification may be performed using a hydrophobic anchor, and preferably an acylhalogen compound is used. The acylhalogen compound may be an aliphatic acylhalogen compound, and specifically may be any one or more selected from the group consisting of pentanoyl chloride, hexanoyl chloride, heptanoyl chloride, octanoyl chloride, nonanoyl chloride and decanoyl chloride And is not necessarily limited thereto.
상기 아실할로겐화합물이 폴리비닐알콜계 수지와 반응함으로써 에스테르결합이 형성되면서 아실화가 될 수 있으며, 최종적으로 폴리비닐알콜계 수지의 히드록시 잔기의 일부가 소수기로 치환된 폴리비닐알콜계 수지를 얻을 수 있다.The acyl halide compound reacts with the polyvinyl alcohol resin to form an ester bond and can be acylated. Finally, a polyvinyl alcohol resin in which a part of the hydroxyl moiety of the polyvinyl alcohol resin is substituted with a hydrophobic group is obtained have.
본 발명의 모노올레인 큐빅상은 상기 소수성으로 개질된 폴리비닐알콜계 수지가 모노올레인 100 중량부에 대하여 0.05 내지 0.5 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 0.3 중량부 포함될 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우 붕산염과의 조합으로 유효성분의 방출 제어 성능을 구현하는데 효과적일 수 있으나, 이는 비한정적인 일예일뿐 상기 수치범위에 제한받지 않는다.The monoolein cubic phase of the present invention may contain 0.05 to 0.5 parts by weight, preferably 0.1 to 0.3 parts by weight, of the hydrophobically modified polyvinyl alcohol resin based on 100 parts by weight of the monoolein. When the above range is satisfied, it may be effective to realize release control performance of the active ingredient in combination with a borate salt, but this is a non-limiting example and is not limited to the above numerical range.
상기 히드록시기를 포함하는 붕산염은 폴리비닐알콜계 수지의 히드록시기와 수소 결합이 가능하고, 하나의 분자내에 히드록시기를 적어도 2개 이상 포함하는 것이다. 상기 붕산염은 모노올레인 큐빅상에 고정된 폴리비닐알콜계 수지가 가지고 있는 히드록시기와 반응을 통해 폴리비닐알콜계 수지와 수소결합되며 고분자 사슬을 가교결합시켜 겔을 형성하도록 한다. 즉, 폴리비닐알콜계 수지가 큐빅상 수상채널에 붕산염과 공존하는 경우, 폴리비닐알콜계 수지의 사슬과 붕산염과의 결합으로 인하여 용질의 확산성이 상대적으로 낮아져 큐빅상 수상채널에 함유되는 유효성분의 방출이 억제될 수 있다. The borate salt containing a hydroxy group is capable of hydrogen bonding with a hydroxy group of a polyvinyl alcohol resin, and contains at least two or more hydroxy groups in one molecule. The boric acid salt is hydrogen bonded to a polyvinyl alcohol resin through a reaction with a hydroxyl group possessed by a polyvinyl alcohol resin fixed on a monoolein cubic, and crosslinks the polymer chains to form a gel. That is, when the polyvinyl alcohol resin coexists with the boric acid salt in the cubic phase-receiving channel, the solubility of the solute becomes relatively low due to the bonding of the chain of the polyvinyl alcohol resin and the boric acid salt, Can be suppressed.
나아가, 붕산염은 폴리비닐알콜계 수지와의 결합 후에도 여전히 미반응 히드록시기를 가지고 있어, 상기 히드록시기와 반응이 가능한 외부 물질이 큐빅상 수상채널에 유입시 붕산염과의 결합을 유도할 수 있다. 상기 히드록시기와 반응이 가능한 외부 물질의 유입시 붕산염은 상기 외부 물질과 분자 상호작용을 위하여 폴리비닐알콜계 수지의 사슬과 경쟁을 유도하고, 이를 통해 폴리비닐알콜계 수지와 붕산염의 가교 결합 밀도를 감소시킬 수 있다. 결국, 큐빅상 수상채널에 들어와 붕산염의 히드록시기와 반응이 가능한 외부 물질에 의해 유효성분의 방출 억제가 해제되면서 방출이 된다. 이때, 상기 붕산염의 히드록시기와 반응이 가능한 외부 물질과의 활발한 결합은 유효성분의 방출 속도 및 방출량을 더욱 높일 수 있는 특징이 있다.Further, since the borate salt still has unreacted hydroxyl groups even after bonding with the polyvinyl alcohol resin, foreign substances capable of reacting with the hydroxy groups can induce the bond with the borate salt upon introduction into the cubic phase water channel. The boric acid salt induces competition with the chain of the polyvinyl alcohol resin for molecular interaction with the external material, thereby reducing the cross-linking density between the polyvinyl alcohol resin and the borate salt . As a result, the release of the effective ingredient is released by the external substance capable of reacting with the hydroxyl group of the borate salt in the cubic phase water channel and released. At this time, the active bonding between the borate salt and an external substance capable of reacting with the hydroxyl group of the borate salt is capable of further increasing the release rate and the release amount of the active ingredient.
일 구체예로, 붕산을 물에 용해시키면 하기 식 1에서와 같이 테트라히드록시 보레이트(tetrahydroxy borate, THB) 붕산염이온이 생성된다. In one embodiment, when boric acid is dissolved in water, tetrahydroxy borate (THB) borate ions are produced as shown in the following formula (1).
(식 1) H3BO3 + H2O ↔ H+ + B(OH)4 - (Formula 1) H 3 BO 3 + H 2 O ↔ H + + B (OH) 4 -
상기 THB는 수상에서 폴리비닐알콜(PVA)의 히드록시기 2개와 수소결합하여 폴리비닐알콜을 가교시켜 겔을 형성하고, 큐빅상의 수상채널은 PVA/THB 수화겔(hydrogel)로 채워진다. 수상채널을 통한 용질의 확산도가 낮아 PVA/THB가 포함된 큐빅상은 유효성분을 서서히 방출한다. 이때, 외부에 존재하는 포도당이 수상채널로 확산해 들어오면 상기 THB와 수소결합을 하게 되고 이는 폴리비닐알콜의 가교결합을 파괴하고 수화겔을 졸(gol)로 변화시킨다. 이에 따라, 큐빅상의 수상채널을 통한 용질의 확산도는 상대적으로 증가하고 큐빅상은 유효성분을 더욱 빠르게 방출할 수 있다. The THB is hydrogen bonded to two hydroxy groups of polyvinyl alcohol (PVA) in the aqueous phase to crosslink the polyvinyl alcohol to form a gel, and the cubic phase water channel is filled with PVA / THB hydrogel. Due to the low diffusibility of the solute through the water channel, the cubic phase containing PVA / THB slowly releases the active ingredient. At this time, when glucose existing in the outside diffuses into the water channel, it becomes hydrogen bond with the THB, which breaks the crosslinking of polyvinyl alcohol and changes the hydrogel into a gol (gol). As a result, the diffusion of the solute through the water channel on the cubic phase is relatively increased and the cubic phase can release the active ingredient faster.
따라서, 본 발명의 모노올레인 큐빅상은 포도당의 유무, 구체적으로는 포도당의 농도에 따라 유효성분의 방출 속도 및 방출량을 제어할 수 있는 장점을 가진다.Accordingly, the monoolein cubic phase of the present invention has an advantage that the release rate and the release amount of the active ingredient can be controlled according to the presence or absence of glucose, specifically, the concentration of glucose.
상기 붕산염은 수상에서 히드록시기를 적어도 3개 이상, 바람직하게는 4개 이상 포함하는 것으로, B(OH)4 -, B5O6(OH)4 -, B3O3(OH)4 -, B4O5(OH)4 -2 및 B3O3(OH)5 - 2 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 테트라히드록시 보레이트(B(OH)4 -)일 수 있다. B (OH) 4 - , B 5 O 6 (OH) 4 - , B 3 O 3 (OH) 4 - , and B 4 O 5 (OH) 4 -2, and B 3 O 3 (OH) 5 - 2 , and the present invention is not limited thereto. Preferably tetrahydroxyborate (B (OH) 4 - ).
본 발명의 모노올레인 큐빅상은 상기 붕산염이 모노올레인 100 중량부에 대하여 0.02 내지 0.1 중량부, 바람직하게는 0.03 내지 0.09 중량부 포함될 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우 유효성분의 방출량 및 방출속도 등의 방출 제어가 용이할 수 있으나, 이는 비한정적인 일예일뿐 상기 수치범위에 제한받지 않는다. The monoolein cubic phase of the present invention may contain 0.02 to 0.1 part by weight, preferably 0.03 to 0.09 part by weight of the borate salt based on 100 parts by weight of the monoolein. When the above range is satisfied, emission control such as the release amount of the active ingredient and the release speed may be easily performed, but this is only a non-limiting example and is not limited to the above numerical range.
본 발명에서 큐빅상에 포집된 유효물질의 방출을 유도하는 외부 물질은 수상채널 상에 유입되는 친수성 물질일 수 있다. 즉, 상기 외부 물질은 모노올레인 큐빅상이 감응하게 되는 대상물질(target material)이다. In the present invention, the external material that induces the release of the effective substance collected on the cubic phase may be a hydrophilic material that flows into the water channel. That is, the external material is a target material to which the monoolein cubic phase is sensitive.
본 발명에서 대상물질은 그 종류가 크게 제한되지 않으며, 일 구체예로 당류계 화합물일 수 있다. 또한, 대상물질이 당류계 화합물인 것에 따라 유효물질은 혈당을 낮출 수 있는 혈당강하제를 포함할 수 있다. In the present invention, the type of the substance to be used is not particularly limited, and in one embodiment, it may be a saccharide-based compound. Further, as the subject substance is a saccharide-based compound, the effective substance may include a hypoglycemic agent capable of lowering blood glucose.
본 발명의 다른 양태는 상술한 모노올레인 큐빅상의 제조방법에 관한 것이다. Another aspect of the invention relates to a process for preparing the above-described monoolein cubic < RTI ID = 0.0 >
구체적으로, 본 발명은 소수성으로 개질된 폴리비닐알콜계 수지를 함유한 폴리비닐알콜계 수용액을 모노올레인 용액에 첨가하여 하이드로겔을 제조하는 단계 및 상기 제조된 하이드로겔 상에 붕산 수용액을 첨가하는 단계를 포함하는 모노올레인 큐빅상의 제조방법을 제공하는 것이다. Specifically, the present invention relates to a method for producing a polyvinyl alcohol-based resin, comprising the steps of adding a polyvinyl alcohol aqueous solution containing a polyvinyl alcohol-based resin modified with a hydrophobicity to a monoolein solution to prepare a hydrogel, and adding an aqueous boric acid solution Wherein the monoolein cubic phase is a mixture of monoolefins and monoolefins.
상기 폴리비닐알콜계 수지는 모노올레인 큐빅상에 고정화되도록 소수성으로 개질된 것을 사용한다. 소수성으로 개질하는 방법은 소수성 앵커를 이용할 수 있다. 구체적으로, 비활성기체 분위기 하에서, 오일 배스를 이용하여 폴리비닐알콜계 수지를 극성 비양자성 용매(polar aprotic solvent)에 투입하고 환류 및 가열하는 공정을 통해 축합 반응을 실시하여 중합 생성물을 얻을 수 있다. 가열 시 온도범위는 100 내지 150℃, 바람직하게는 130 내지 140℃인 것이 반응 효율 측면에서 유리하다. 이후, 상기 중합 생성물을 실온에서 냉각시키고, 용매와 혼합 후 정치시킨 다음, 침전되는 개질 폴리비닐알콜계 수지를 여과, 세정 및 진공 건조 시켜 소수성으로 개질된 폴리비닐알콜계 수지를 수득할 수 있다. The polyvinyl alcohol resin is modified to be hydrophobic so as to be immobilized on monoolein cubic. A hydrophobic anchor may be used for the hydrophobic modification. Specifically, in an inert gas atmosphere, a condensation reaction can be carried out by introducing a polyvinyl alcohol resin into a polar aprotic solvent using an oil bath and refluxing and heating to obtain a polymerization product. It is advantageous in terms of reaction efficiency that the temperature range during heating is 100 to 150 ° C, preferably 130 to 140 ° C. Thereafter, the polymerization product is cooled at room temperature, mixed with a solvent and allowed to stand. Thereafter, the modified polyvinyl alcohol resin to be precipitated is filtered, washed and vacuum-dried to obtain a polyvinyl alcohol resin modified with a hydrophobicity.
상기 소수성 앵커는 폴리비닐알콜계 수지의 총 히드록시기를 기준으로 평균 0.2 내지 2.0몰%, 바람직하게는 0.4 내지 1.8몰% 치환되는 것일 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우 폴리비닐알콜계 수지의 소수성 개질 효율이 좋고, 모노올레인 큐빅상 내부의 수상채널에 고정화가 잘 이루어질 수 있는 특성이 있다. The hydrophobic anchor may be substituted on the average of 0.2 to 2.0 mol%, preferably 0.4 to 1.8 mol%, based on the total hydroxyl group of the polyvinyl alcohol resin. When the above range is satisfied, the hydrophilic modification efficiency of the polyvinyl alcohol resin is good, and there is a property that immobilization can be well performed on the water channel inside the monoolein cubic phase.
상기 극성 비양자성 용매는 바람직하게는 디에틸에테르, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 및 1,4-디옥산 중에서 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. The polar aprotic solvent may preferably be at least one selected from diethyl ether, dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide and 1,4-dioxane, but is not limited thereto.
상기 하이드로겔을 제조하는 단계는 소수성으로 개질된 폴리비닐알콜계 수지를 함유한 폴리비닐알콜계 수용액을 상기 모노올레인 용액에 첨가하여 혼합시키는 수화 공정이다. 이때, 폴리비닐알콜계 수용액을 상기 모노올레인 용액에 첨가하여 혼합시키는 방법은 모노올레인 용액 상부에 폴리비닐알콜계 수용액을 서서히 첨가한 후 정치 상태에서 혼합을 유도하는 것일 수 있다. 구체적으로, 모노올레인 용액 상부층에 상기 폴리비닐알콜계 수용액층이 형성되도록 하여 계면에서부터 상기 모노올레인 용액과 폴리비닐알콜계 수용액의 혼합이 이루어질 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 나아가 이러한 혼합은 밀폐된 분위기 하에서 실시하는 것이 안정적인 큐빅상을 확보하고 흡착 효율 측면에서 효과적이다. 상기 모노올레인 용액으로 폴리비닐알콜계 수용액이 완전히 흡착될 때까지 항온기를 이용하여 추가 정치시키는 공정을 실시할 수 있다. 흡착이 완료되면 폴리비닐알콜계 수지는 모노올레인 큐빅상에 고정화되고, 하이드로겔이 형성된다. The step of preparing the hydrogel is a hydration step of adding a polyvinyl alcohol aqueous solution containing a hydrophobically modified polyvinyl alcohol resin to the monoolein solution and mixing them. At this time, the method of adding the polyvinyl alcohol aqueous solution to the monoolein solution and mixing the solution may be that the polyvinyl alcohol aqueous solution is slowly added to the upper portion of the monoolein solution, and the mixing is induced in the stationary state. Specifically, it is preferable that the polyvinyl alcohol aqueous solution layer is formed on the upper layer of the monoolein solution so that the monoolein solution and the polyvinyl alcohol aqueous solution can be mixed from the interface. Further, such mixing is carried out in a closed atmosphere to ensure a stable cubic phase and is effective in terms of adsorption efficiency. The above-mentioned monoolein solution may be further subjected to a step of allowing the polyvinyl alcohol aqueous solution to stand still using a thermostat until the polyvinyl alcohol aqueous solution is completely adsorbed. Upon completion of the adsorption, the polyvinyl alcohol resin is immobilized on the monoolein cubic phase, and a hydrogel is formed.
상기 모노올레인 용액은 모노올레인을 용융시킨 것이다. 용융 시 온도범위는 30 내지 70℃, 바람직하게는 40 내지 60℃일 수 있으며, 수상에서 모노올레인 큐빅상을 형성할 수 있는 범위라면 조절이 가능하다. 상기 온도범위가 30℃ 미만이면 모노올레인이 용융되지 않고, 70℃ 초과이면 모노올레인이 산화되어 변성될 수 있다. 구체적으로, 상기 모노올레인 용액은 모노올레인을 물중탕으로 가온하여 용융시키고, 여기에 물을 첨가한 후 투명한 반고체가 형성될 때까지 정치시켜 제조될 수 있다. 이로써 상기 모노올레인 용액은 수상에서 모노올레인 큐빅상을 형성할 수 있다. 상기 모노올레인 용액에 물을 첨가 시 상기 물의 온도는 용융 온도범위와 일치시켜주는 것이 바람직하다. 이는 모노올레인의 이중결합을 파괴하지 않고 모노올레인 큐빅상을 원활하게 생성시킬 수 있는 특성이 있다. 물의 온도가 상기 용융 온도범위보다 낮은 경우 모노올레인이 고화(solidification)될 수 있으며, 높은 경우 큐빅상의 형성이 잘 이루어지지 않을 수 있다. The monoolein solution is obtained by melting monoolein. The melting temperature range may be from 30 to 70 캜, preferably from 40 to 60 캜, and can be adjusted if it is in a range capable of forming a monoolein cubic phase in the water phase. If the temperature range is less than 30 캜, the monoolein is not melted. If the temperature range is more than 70 캜, the monoolein may be oxidized and denatured. Specifically, the monoolein solution may be prepared by warming monoolein with a water bath to melt, adding water thereto, and allowing the monoolein to stand until a transparent semi-solid is formed. Whereby the monoolein solution can form a monoolein cubic phase in the aqueous phase. When water is added to the monoolein solution, it is preferable that the temperature of the monoolein solution is made to coincide with the melting temperature range. This has the property that the monoolein cubic phase can be smoothly produced without destroying the double bond of the monoolein. When the temperature of the water is lower than the melting temperature range, the monoolein can be solidified, and if it is higher, the cubic phase may not be formed well.
상기 폴리비닐알콜계 수용액은 모노올레인 100 중량부를 기준으로 10 내지 70 중량부, 바람직하게는 20 내지 60 중량부 포함될 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우, 모노올레인 큐빅상의 형성에 유리할 수 있다.The polyvinyl alcohol aqueous solution may contain 10 to 70 parts by weight, preferably 20 to 60 parts by weight, based on 100 parts by weight of the monoolein. When the above range is satisfied, it may be advantageous to form the monoolein cubic phase.
또한, 상기 폴리비닐알콜계 수용액은 소수성으로 개질된 폴리비닐알콜계 수지의 함량이 0.1 내지 1.0 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 중량%일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 범위를 만족하는 경우 붕산염과의 조합으로 유효성분의 포집 및 방출이 원활하여 바람직할 수 있다.The polyvinyl alcohol-based aqueous solution may contain 0.1 to 1.0% by weight, preferably 0.2 to 0.8% by weight, of the hydrophobically modified polyvinyl alcohol-based resin, but is not limited thereto. When the above-mentioned range is satisfied, it may be preferable that the active ingredient is collected and released smoothly in combination with a borate salt.
본 발명의 모노올레인 큐빅상은 유효성분을 포함할 수 있다. 상기 유효성분은 폴리비닐알콜계 수용액과 동시에 첨가되어, 모노올레인 용액과 혼합 시 소수성으로 개질된 폴리비닐알콜계 수지가 상기 모노올레인 큐빅상 내 수상채널에 고정되면서 유효성분을 수상채널에 포함시킬 수 있다. The monoolein cubic phase of the present invention may contain an active ingredient. The active ingredient is added at the same time as the polyvinyl alcohol aqueous solution so that the polyvinyl alcohol resin modified with the hydrophobicity when mixed with the monoolein solution is fixed to the water channel in the monoolein cubic phase and the active ingredient is contained in the water channel .
상기 유효성분으로는 항암제, 항생제, 항진균제, 항박테리아제, 항산화제, 미백제, 소염제, 혈당강하제 등 다양한 생리활성 성분을 포함할 수 있으며, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 당류계 화합물의 농도에 응답할 수 있는 혈당강하제를 포함할 수 있다. 혈당강하제로는 혈당을 조절할 수 있는 인슐린이 일예가 될 수 있으나 이에 제한받지 않는다.The active ingredient may include various physiologically active ingredients such as anticancer agents, antibiotics, antifungal agents, antibacterial agents, antioxidants, whitening agents, antiinflammatory agents, hypoglycemic agents, and the like. Specifically, it may include a hypoglycemic agent capable of responding to the concentration of the saccharide-based compound. Examples of hypoglycemic agents include, but are not limited to, insulin that can regulate blood sugar.
본 발명에 따른 모노올레인 큐빅상은 대상물질에 감응에 따라 방출 속도 및 방출량을 조절함으로써 상기 유효성분을 방출하여 약리 효과를 구현할 수 있는 특징이 있다. The monoolein cubic phase according to the present invention is characterized in that a pharmacological effect can be realized by releasing the active ingredient by adjusting the release rate and the release amount according to the subject substance.
다음으로, 상기 제조된 하이드로겔 상에 붕산 수용액을 첨가하는 단계를 실시한다. Next, a step of adding an aqueous solution of boric acid to the hydrogel is carried out.
상기 붕산 수용액은 붕산염을 함유하는 수용액이다. 상기 붕산염은 B(OH)4 -, B5O6(OH)4 -, B3O3(OH)4 -, B4O5(OH)4 -2 및 B3O3(OH)5 - 2 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하며, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 붕산염은 수상에서 히드록시기를 적어도 3개 이상, 바람직하게는 4개 이상 가지고 있는 것일 수 있다. 보다 바람직하게는 수상에서 붕산(H3BO3)으로부터 생성되는 테트라히드록시 보레이트일 수 있다. The aqueous boric acid solution is an aqueous solution containing a borate salt. The borate is B (OH) 4 -, B 5 O 6 (OH) 4 -, B 3 O 3 (OH) 4 -, B 4 O 5 (OH) 4 -2 and B 3 O 3 (OH) 5 - 2 , and is not necessarily limited to these. The borate salt may have at least three or more, preferably four or more, hydroxyl groups in the water phase. And more preferably tetrahydroxyborate produced from boric acid (H 3 BO 3 ) in water.
상기 붕산 수용액을 상기 제조된 하이드로겔 상에 첨가함으로써 큐빅상의 수상채널에 고정화된 폴리비닐알콜계 수지가 붕산염과 수소결합을 이룰 수 있다.By adding the boric acid aqueous solution to the hydrogel thus prepared, the polyvinyl alcohol resin immobilized on the water channel of the cubic phase can form a hydrogen bond with the borate salt.
상기 붕산 수용액은 붕산을 0.1 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5중량%의 붕산을 포함될 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우, 유효성분의 포집 및 방출 성능을 조절하는데 더욱 유리하나, 이는 비한정적인 일예일뿐 상기 수치범위에 제한받지 않는다. The aqueous boric acid solution may contain 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 5% by weight, of boric acid. When the above range is satisfied, it is more advantageous to control the collection and release performance of the active ingredient, but this is a non-limiting example and is not limited to the above-mentioned numerical range.
상기 하이드로겔 상에 첨가되는 붕산 수용액의 양은 모노올레인 용액 100중량부를 기준으로 50 내지 100 중량부, 바람직하게는 60 내지 90 중량부 포함될 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우 폴리비닐알콜계 수지와의 조합으로 방출 제어 성능이 우수한 특징이 있으나, 이는 비한정적인 일 예일뿐 상기 수치범위에 제한받지 않는다. The amount of the aqueous boric acid solution added to the hydrogel may be 50 to 100 parts by weight, preferably 60 to 90 parts by weight, based on 100 parts by weight of the monoolein solution. When the above range is satisfied, there is a characteristic of excellent emission control performance in combination with a polyvinyl alcohol resin, but this is a non-limiting example and is not limited to the above numerical range.
상기 붕산 수용액의 첨가는 붕산 수용액이 하이드로겔에 완전히 흡착될 때까지 혼합액을 항온기에 보관하여 실시할 수 있다. The addition of the boric acid aqueous solution can be carried out by keeping the mixed solution in a thermostat until the aqueous boric acid solution is completely adsorbed on the hydrogel.
상기 제조방법으로 수득된 모노올레인 큐빅상은 고정화된 폴리비닐알콜계 수지와 붕산염의 결합으로 인해 내부 수상채널에 유효물질을 포집할 수 있으며, 대상물질의 유입으로 상기 유효물질을 방출할 수 있는 특징이 있다. The monoolein cubic phase obtained by the above production method can capture the effective substance in the inner water channel due to the bonding of the immobilized polyvinyl alcohol resin and the borate salt, .
본 발명의 다른 양태는 당류계 화합물에 감응하여 내부 수상채널 밖으로 방출되는 유효성분을 포함하는 모노올레인 큐빅상을 제공하는 것이다. Another aspect of the present invention is to provide a monoolein cubic phase comprising an active ingredient that is released to the inner aqueous phase channel in response to a saccharide based compound.
이는 모노올레인 큐빅상 내부의 수상채널로 유입되는 당류계 화합물에 감응하여 포집하고 있는 유효물질을 방출할 수 있으며, 나아가 상기 당류계 화합물의 히드록시기와 붕산염의 히드록시기 사이에 수소결합되는 수가 증가함에 따라 상기 유효물질이 내부의 수상채널로부터 채널 밖으로 방출되는 양이 증가하게 된다. 즉, 본 발명의 모노올레인 큐빅상은 대상물질의 농도에 감응하여 정밀하고 신속하게 유효물질을 방출시킬 수 있는 특징이 있다. As a result, it is possible to release the effective substance that is caught by the saccharide compound flowing into the water channel inside the monoolein cubic phase, and furthermore, the number of hydrogen bonds between the hydroxy group of the saccharide compound and the hydroxy group of the borate salt increases The amount of the effective substance released from the inner water channel to the outside of the channel increases. That is, the monoolein cubic phase of the present invention is characterized in that it can release precisely and rapidly an effective substance in response to the concentration of a target substance.
본 발명은 또 다른 양태로, 상기의 모노올레인 큐빅상을 포함하는 유효성분 전달체를 제공하는 것이다. In another aspect, the present invention provides an active ingredient delivery vehicle comprising the monoolein cubic phase.
구체적으로, 혈당 농도에 감응하는 유효성분 혹은 피부 개선 성능을 가진 유효성분을 내부 수상채널에 포집한 모노올레인 큐빅상을 전달체로서 사용할 수 있다. 즉, 대상물질에 노출되기 전까지는 서서히 방출 또는 방출하지 않다가 대상물질 농도가 증가함에 따라 방출속도가 빨라지거나 방출량이 빠르게 증가하는 특성을 나타내는, 방출 제어가 가능한 유효성분 전달체를 제공할 수 있다.Specifically, a monoolein cubic phase in which an active ingredient which responds to blood glucose concentration or an active ingredient having skin improving ability is collected in an inner water channel can be used as a carrier. That is, it is possible to provide an effective component delivery system capable of controlling release, which exhibits a rapid release rate or a rapid increase in release rate as the concentration of the substance increases, without gradually releasing or releasing the substance until the substance is exposed to the substance.
본 발명은 또 다른 양태로, 내부 수상채널에 고정화된 폴리비닐알콜계 수지, 상기 폴리비닐알콜계 수지와 결합되는 붕산염 및 유효성분을 포함하는 모노올레인 큐빅상을 이용하여 포도당의 농도에 감응하여 내부 수상채널 밖으로 방출되는 유효성분의 양을 조절하는 것을 특징으로 하는 포도당 응답성 유효물질의 방출방법을 제공한다. According to another aspect of the present invention, there is provided a process for producing a polyvinyl alcohol-based resin, which comprises the steps of: reacting with a concentration of glucose using a polyvinyl alcohol resin immobilized on an inner water channel, a borate salt bonded with the polyvinyl alcohol resin, and a monoolein cubic phase containing an active ingredient The present invention also provides a method for releasing a glucose responsive active substance, which comprises regulating the amount of an active ingredient released from the inner water channel.
상기 포도당 응답성 유효물질의 방출방법은 모노올레인 큐빅상 수상채널 외부에 포도당이 없으면 수상채널을 통한 유효성분의 확산도가 낮아져 유효성분이 방출되지 않거나 서서히 방출되도록 하는 것이다. 이는 포도당의 농도에 따라 모노올레인 큐빅상에 함유되는 유효성분의 양을 조절함으로써 유효물질의 방출 속도 및 방출량을 제어할 수 있다. 즉, 포도당의 농도에 비례하여 수상채널을 통한 유효성분의 확산도가 증가하므로 그에 맞춰 유효성분이 적정량 방출될 수 있도록 모노올레인 큐빅상에 포집되는 유효성분의 양을 조절할 수 있다. 이는 포도당 응답성 유효물질의 방출을 자가 제어할 수 있는 장점을 가진다. In the method of releasing the glucose-responsive active substance, if glucose is not present outside the monoolein cubic phase channel, the active ingredient is less diffused through the channel, so that the active ingredient is not released or gradually released. This can control the release rate and the release amount of the effective substance by controlling the amount of the active ingredient contained in the monoolein cubic acid depending on the concentration of glucose. That is, since the degree of diffusion of the active ingredient through the water channel is increased in proportion to the concentration of glucose, the amount of active ingredient to be collected on the monoolein cubic phase can be controlled so that an effective amount of the active ingredient is released accordingly. This has the advantage of self-controlling the release of the glucose responsive active substance.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the scope of the present invention is not limited to the following examples.
(실시예 1) 폴리비닐알콜의 소수화 (Example 1) Hydrophobization of polyvinyl alcohol
폴리비닐알콜(PVA, Sigma Aldrich, Product Number 360627, MW: 9,000-10,000)을 큐빅상의 수상채널에 고정화하기 위하여 소수성 앵커(hydrophobic anchor)를 화학적으로 결합시켰다. 구체적으로, 질소 분위기 하에서 오일 배스(oil bath)를 이용하여 PVA를 N,N-디메틸포름아마이드(DMF) 40ml에 넣고 환류시키면서 140℃로 가열하였다. 헥사노일 클로라이드(hexanoyl chloride, Sigma Aldrich)를 PVA/헥사노일 클로라이드 몰비가 1:3 및 1:5가 되도록 PVA 용액에 첨가하였다. 동일한 온도에서 2분 동안 축합 반응을 실시하였다. 반응 혼합물을 23℃까지 냉각시키고, 1L 비이커에 넣은 다음 디에틸에테르(diethyl ether, DAEJUNG) 700ml를 비이커에 넣고 실온에서 밤새 방치하여 소수성으로 개질된 PVA(HmPVA)를 침전시켰다. 이것을 여과지(Whatman No.2)를 이용하여 여과하고, 디에틸에테르로 세정한 다음 진공오븐에서 건조시켜 소수성으로 개질된 PVA(HmPVA)를 수득하였다. 이하, PVA/헥사노일 클로라이드 몰비가 1:3 및 1:5인 혼합용액을 사용하여 제조된 HmPVA 각각을 HmPVA(1:3) 및 HmPVA(1:5)로 명명한다.A hydrophobic anchor was chemically bonded to immobilize polyvinyl alcohol (PVA, Sigma Aldrich, Product Number 360627, MW: 9,000-10,000) on the water channel on the cubic. Specifically, PVA was placed in 40 ml of N, N-dimethylformamide (DMF) using an oil bath in a nitrogen atmosphere and heated to 140 ° C while refluxing. Hexanoyl chloride (Sigma Aldrich) was added to the PVA solution such that the molar ratio of PVA / hexanoyl chloride was 1: 3 and 1: 5. The condensation reaction was carried out at the same temperature for 2 minutes. The reaction mixture was cooled to 23 DEG C, placed in a 1 L beaker, and 700 mL of diethyl ether (DAEJUNG) was placed in a beaker and allowed to stand overnight at room temperature to precipitate hydrophobically modified PVA (HmPVA). This was filtered using a filter paper (Whatman No. 2), washed with diethyl ether and dried in a vacuum oven to obtain a hydrophobically modified PVA (HmPVA). HmPVA (1: 3) and HmPVA (1: 5), respectively, of the HmPVA prepared using the mixed solution of PVA / hexanoyl chloride molar ratios of 1: 3 and 1:
HmPVA(1:3)와 HmPVA(1:5)를 40℃의 진공 오븐에서 12시간동안 건조시킨 다음 각각 D2O에 용해시켜 NMR 분광기 (Bruker DPX 400 MHz, 강원대학교 중앙연구소에 설치)를 이용하여 1H NMR 스펙트럼을 분석하였다. PVA, HmPVA(1:3) 및 HmPVA(1:5) 각각을 막자사발로 KBr과 함께 분쇄하고, 혼합물 분말을 펠렛화한 다음 Fourier Transformed Infrared Spectrophotometer (FT-IR, FT-3000-Excalibur, Varian Inc., CA, USA)를 이용하여 FT-IR 스펙트럼을 분석하였다. HmPVA (1: 3) and HmPVA (1: 5) were dried in a vacuum oven at 40 ° C for 12 hours and then dissolved in D 2 O, respectively, using an NMR spectrometer (
도 2 및 3은 각각 HmPVA(1:3) 및 HmPVA(1:5)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다. 헥사노일 클로라이드 잔기의 -CH3은 0.75 ppm에서 발견되었고, 헥사노일 클로라이드 잔기의 아실 -CH2-는 1.60 ppm, 비닐 -CH2-는 2.70 ppm, 비닐 -CH-는 3.70 ppm에서 관찰되었다. PVA의 비닐-CH-의 피크면적 및 헥사노일 클로라이드 잔기의 -CH3의 피크 면적을 사용하여 계산한 결과, HmPVA(1:3)와 HmPVA(1:5)의 PVA:헥사노일 클로라이드의 몰비는 각각 약 1:1.05 와 1:4이었다. 즉, HmPVA(1:3) 및 HmPVA(1:5)는 각각 1.05개 및 4개의 헥사노일 클로라이드 잔기가 부착된 것으로, PVA(MW: 10,000g/mol)의 총 히드록시기를 기준으로 각각 0.36몰% 및 1.76몰% 치환된 것이다. 이는 PVA 사슬에 포함된 히드록시기의 수가 헥사노일 클로라이드와의 공유 부착으로 인해 크게 감소하지 않고, 히드록시기의 수가 테트라히드록시 보레이트와의 수소 결합에 사용되기에 충분함을 확인하였다. Figures 2 and 3 show 1 H NMR spectra of HmPVA (1: 3) and HmPVA (1: 5), respectively. The -CH 3 of the hexanoyl chloride moiety was found at 0.75 ppm and the acyl-CH 2 -, vinyl-CH 2 -, and vinyl-CH- of the hexanoyl chloride moiety were observed at 1.60 ppm, 3.70 ppm. The molar ratio of PVA: hexanoyl chloride of HmPVA (1: 3) and HmPVA (1: 5) was calculated using the peak area of vinyl-CH- of PVA and the peak area of -CH 3 of hexanoyl chloride residue Were about 1: 1.05 and 1: 4, respectively. That is, HmPVA (1: 3) and HmPVA (1: 5) were 1.05 and 4 hexanoyl chloride residues, respectively, and 0.36 mol%, respectively, based on the total hydroxyl groups of PVA (MW: 10,000 g / mol) And 1.76 mol% substituted. This confirmed that the number of hydroxyl groups contained in the PVA chain was not significantly reduced due to the covalent attachment with hexanoyl chloride and that the number of hydroxy groups was sufficient to be used for hydrogen bonding with tetrahydroxyborate.
도 4는 PVA, HmPVA(1:3) 및 HmPVA(1:5)의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 것으로, HmPVA의 스펙트럼에서, 비닐 알콜의 OH 스트레칭은 약 3450 cm-1, CH 스트레칭은 약 2900 cm-1, CC 스트레칭은 약 1000 cm-1, CO 스트레칭은 약 500 cm-1, 헥사노일 클로라이드 잔기의 C = O 연신은 약 1600 cm-1에서 관찰되었다. PVA의 스펙트럼에서, 비닐 알콜의 OH 스트레칭은 약 3450 cm-1, CH 스트레칭은 약 2900 cm-1, CC 스트레칭은 약 1000 cm-1, CO 스트레칭은 약 500 cm-1에서 관찰되었고, 헥사노일 클로라이드 잔기의 C = O 스트레칭은 발견되지 않았다.Figure 4 shows the FT-IR spectra of PVA, HmPVA (1: 3) and HmPVA (1: 5) with OH stretching of about 3450 cm -1 for vinyl alcohol and about 2900 cm -1 , CC stretching at about 1000 cm -1 , CO stretching at about 500 cm -1 , and C = O stretching at hexanoyl chloride residues at about 1600 cm -1 . In the spectrum of PVA, OH stretching of vinyl alcohol was about 3450 cm -1 , CH stretching was about 2900 cm -1 , CC stretching was about 1000 cm -1 , CO stretching was about 500 cm -1 , and hexanoyl chloride C = O stretching of the residues was not found.
(실시예 2) HmPVA/붕산/포도당 혼합용액의 점도 측정 (Example 2) Viscosity measurement of HmPVA / boric acid / glucose mixed solution
PVA, HmPVA(1:3) 및 HmPVA(1:5) 각각 500 mg을 물/DMSO(dimethyl sulfoxide, Sigma Aldrich) 혼합용매 (1:1부피비) 100 ml에 0.5% (w/v)가 되도록 용해시켜 PVA 용액, HmPVA(1:3) 용액 및 HmPVA(1:5) 용액을 제조하였다. 상기 각각의 용액들에 붕산을 농도가 0 % ~ 3.2 % (w/v)가 되도록 용해시켰다. 이후, 각각의 PVA/붕산, HmPVA (1:3)/붕산, HmPVA (1:5)/붕산의 혼합용액을 상온 (23℃)에서 1시간 동안 방치하였다. 상기 각 혼합용액의 점도는 200rpm에서 작동하는 스핀들(R2)이 장착된 점도계(Viscotech, VR 3000)를 사용하여 상온에서 측정되었다. 500 mg of each of PVA, HmPVA (1: 3) and HmPVA (1: 5) was dissolved in 100 ml of water / DMSO (Sigma Aldrich) mixed solvent (1: PVA solution, HmPVA (1: 3) solution and HmPVA (1: 5) solution were prepared. Boric acid was dissolved in each of the above solutions so as to have a concentration of 0% to 3.2% (w / v). Then, a mixed solution of each PVA / boric acid, HmPVA (1: 3) / boric acid, HmPVA (1: 5) / boric acid was left at room temperature (23 ° C) for 1 hour. The viscosity of each mixed solution was measured at room temperature using a viscometer (Viscotech, VR 3000) equipped with a spindle (R2) operating at 200 rpm.
도 5는 PVA/붕산, HmPVA(1:3)/붕산, HmPVA(1:5)/붕산의 혼합용액 점도를 붕산 농도에 따라 측정한 결과를 나타낸 것이다. PVA/붕산의 혼합용액 점도는 붕산 농도가 0 %에서 3.2 %(w/v)로 증가할 때 43.8 mPas에서 58 mPas로 포화적으로 증가하였다. 또한, HmPVA(1:3)/붕산 혼합용액 및 HmPVA(1:5)/붕산 혼합용액의 각 점도는 상기 PVA/붕산 혼합용액의 점도 프로파일과 유사하게 증가하는 것으로 나타났다. 구체적으로, 붕산은 수상에서 테트라히드록시 보레이트(tetrahydroxy borate)로 존재하는데, 상기 테트라히드록시 보레이트는 2개의 수산기를 2개의 비닐알콜 단위체 각각의 수산기와 수소결합을 유도할 수 있으며, 이에 따라 상기 테트라히드록시 보레이트를 통해 PVA 사슬과 서로 가교 결합될 수 있다. 따라서, 상기 PVA 사슬과 테트라히드록시 보레이트 사이의 수소결합을 통한 가교도는 붕산 농도가 증가함에 따라 높아지고, 혼합용액의 점도는 증가하는 것으로 나타났다. FIG. 5 shows the results of measuring the viscosity of a mixed solution of PVA / boric acid, HmPVA (1: 3) / boric acid, and HmPVA (1: 5) / boric acid according to the boric acid concentration. The viscosity of the PVA / boric acid mixed solution increased saturately from 43.8 mPas to 58 mPas as the boric acid concentration increased from 0% to 3.2% (w / v). In addition, the respective viscosities of HmPVA (1: 3) / boric acid mixed solution and HmPVA (1: 5) / boric acid mixed solution were found to increase similarly to the viscosity profile of the PVA / boric acid mixed solution. Specifically, the boric acid is present as a tetrahydroxy borate in the aqueous phase, and the tetrahydroxyborate can induce hydrogen bonding with the hydroxyl group of each of the two vinyl alcohol units with the two hydroxyl groups, Can be cross-linked with the PVA chain via hydroxy borate. Thus, the degree of crosslinking through the hydrogen bond between the PVA chain and the tetrahydroxyborate increased with increasing boric acid concentration, and the viscosity of the mixed solution increased.
도 6은 포도당 농도에 따른 PVA/붕산, HmPVA(1:3)/붕산, HmPVA(1:5)/붕산의 혼합용액 점도를 나타낸 것으로, 포도당 농도가 0 mg/dL에서 400 mg/dL로 증가할 때 PVA/붕산 혼합용액의 점도는 56 mPas에서 44 mPas로 감소하였다. 포도당 분자는 폐쇄 형태로서 5개의 히드록시기를 가지고 개방 형태로는 6개의 히드록시기를 포함하는데, 포도당 내 히드록시기 2개는 테트라히드록시 보레이트가 가지고 있는 2개의 수산기와 수소 결합을 형성하는데 참여하여 PVA에 대하여 경쟁 우위를 확보할 수 있다. 이는 포도당 농도의 증가에 따라 포도당과 테트라히드록시 보레이트 사이의 수소 결합이 증가하는 반면 PVA와 테트라히드록시 보레이트 사이의 수소 결합은 상대적으로 감소되어, 가교 결합된 PVA 사슬의 가교 결합 밀도가 감소하기 때문이다. 즉, 포도당 농도가 증가함에 따라 PVA/붕산 혼합용액의 점도는 감소하게 되며, HmPVA(1:3)/붕산 혼합용액과 HmPVA(1:5)/붕산 혼합용액의 포도당 농도에 따른 점도 프로파일은 상기 PVA/붕산 혼합물 용액과 유사하게 나타났다.FIG. 6 shows the viscosity of a mixed solution of PVA / boric acid, HmPVA (1: 3) / boric acid, and HmPVA (1: 5) / boric acid according to the concentration of glucose and glucose concentration increased from 0 mg / dL to 400 mg / The viscosity of PVA / boric acid mixed solution decreased from 56 mPas to 44 mPas. The glucose molecules contain five hydroxyl groups in the closed form and six hydroxy groups in the open form. Two hydroxyl groups in the glucose participate in the formation of hydrogen bonds with the two hydroxyl groups of tetrahydroxyborate, We can secure superiority. This is because the hydrogen bonding between glucose and tetrahydroxyborate increases with increasing glucose concentration while the hydrogen bonding between PVA and tetrahydroxyborate is relatively decreased and the cross-linking density of the crosslinked PVA chain is decreased to be. That is, as the glucose concentration increases, the viscosity of the PVA / boric acid mixed solution decreases, and the viscosity profile of the HmPVA (1: 3) / boric acid mixed solution and the HmPVA (1: 5) PVA / boric acid mixture solution.
(실시예 3) 기/액 계면장력 측정 (Example 3) Measurement of gas / liquid interfacial tension
공기/물 계면장력을 링 방법으로 측정하였다. PVA, HmPVA(1:3) 및HmPVA(1:5) 각각을 0.2 %(w/v)가 되도록 증류수에 용해시켜서 모액(mother solution)을 준비하였다. 모액을 2배씩 연속 희석하여 농도가 다른 일련의 용액들을 제조하였다. 표면장력계(surface tensionmeter, Surface Electro Optics Co., DST 60A)를 사용하여 실온(23 ℃)에서 계면장력을 측정하였다. 도 7은 PVA 용액, HmPVA (1:3) 용액 및 HmPVA (1:5) 용액의 농도에 따른 공기/물 계면장력을 나타낸 것으로, 이들 모두 농도에 따라 계면장력이 급격히 감소하였다. 구체적으로, 고원 영역(plateau region)에서 HmPVA (1:3) 용액 및 HmPVA (1:5) 용액의 계면장력은 PVA 용액의 계면장력보다 다소 낮게 나타났다. 0.05 %(w/v) 농도에서 HmPVA(1:3) 용액과 HmPVA(1:5) 용액의 계면장력은 각각 42.0 dyne/cm 및 41.2 dyne/cm으로, PVA 용액의 계면장력이 44.0 dyne/cm인 것보다 보다 낮게 나타났다. 소수성으로 개질된 PVA는 사슬에 헥사노일 클로라이드 잔기가 존재하여 계면활성력이 높아지고, 보다 더 쉽게 공기/물 계면으로 집합될 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.The air / water interfacial tension was measured by the ring method. A mother solution was prepared by dissolving PVA, HmPVA (1: 3) and HmPVA (1: 5) in distilled water to 0.2% (w / v). The mother liquor was serially diluted 2-fold to prepare a series of solutions with different concentrations. The interfacial tension was measured at room temperature (23 ° C) using a surface tension meter (Surface Electro Optics Co., DST 60A). 7 shows the interfacial tension of air / water depending on the concentration of PVA solution, HmPVA (1: 3) solution and HmPVA (1: 5) solution. Specifically, the interfacial tension of the HmPVA (1: 3) solution and HmPVA (1: 5) solution in the plateau region was somewhat lower than the interfacial tension of the PVA solution. The interfacial tension of HmPVA (1: 3) solution and HmPVA (1: 5) solution were 42.0 dyne / cm and 41.2 dyne / cm, respectively, and the interfacial tension of PVA solution was 44.0 dyne / cm at 0.05% (w / Which is lower than that. The hydrophobically modified PVA was found to have hexanoyl chloride moieties in the chain, increasing the interfacial activity and more readily collecting at the air / water interface.
(실시예 4) 모노올레인 큐빅상(1) 제조 (Example 4 ) Production of monoolein cubic phase (1)
모노올레인 큐빅상은 용융수화법으로 제조하였다. 모노올레인(MO, monoolein, BASF Monomuls 90-018) 2g을 10ml 바이알에 넣고 50 ℃ 수조에서 용융시켜 모노올레인 용액을 제조하였다. 또한, 증류수 0.858 ㎖에 HmPVA(1:5)와 아마란스(amaranth)를 동시에 용해시켜 각각의 농도가 0.5 %(w/v)와 0.2 %(w/v)가 되도록 하고 HmPVA 수용액을 제조하였다. 또한, 증류수 0.15ml에 농도가 0.85 %(w/v)가 되게 붕산을 용해시켜 붕산 용액을 별도로 준비하였다. 이후, HmPVA(1:5)/아마란스 혼합용액 0.858ml를 10ml 바이알에 담긴 MO 용융물 위에 겹쳐 올려놓고 뚜껑으로 단단히 덮은 후 용액이 완전히 흡수되어 투명한 겔이 형성될 때까지 25 ℃의 항온기에 보관 하였다. 상기 붕산용액 0.15ml을 MO 겔에 추가로 넣고 겔에 완전히 흡착될 때까지 항온기에 보관하였다. The monoolein cubic phase was prepared by melt hydration. 2 g of monoolein (MO, monoolein, BASF Monomuls 90-018) was placed in a 10 ml vial and melted in a 50 ° C water bath to prepare a monoolein solution. HmPVA aqueous solution was prepared by dissolving HmPVA (1: 5) and amaranth simultaneously in 0.858 ml of distilled water so that the concentration was 0.5% (w / v) and 0.2% (w / v), respectively. Boric acid was separately dissolved in 0.15 ml of distilled water to obtain a concentration of 0.85% (w / v). Then, 0.858 ml of HmPVA (1: 5) / amaranth mixed solution was overlaid on the MO melt in a 10 ml vial and tightly capped with a lid and stored in a thermostat at 25 ° C until the solution was completely absorbed and a clear gel was formed. 0.15 ml of the boric acid solution was added to the MO gel and stored in a thermostat until the gel was completely adsorbed.
(실시예 5) 모노올레인 큐빅상(2) 제조 (Example 5 ) Production of monoolein cubic phase (2)
모노올레인 큐빅상은 용융수화법으로 제조하였다. 모노올레인(MO, monoolein, BASF Monomuls 90-018) 2g을 10ml 바이알에 넣고 50 ℃ 수조에서 용융시켰다. 증류수 0.858 ㎖에 HmPVA(1:3)와 아마란스(amaranth)를 동시에 용해시켜 각각의 농도가 0.5 %(w/v)와 0.2 %(w/v)가 되도록 하였다. 이와는 별도로, 증류수 0.15ml에 농도가 0.85 %(w/v)가 되게 붕산을 용해시켜 붕산 용액을 따로 준비하였다. HmPVA(1:3)/아마란스 혼합용액 0.858ml를 10ml 바이알에 담긴 MO 용융물 위에 겹쳐 올려놓고 뚜껑으로 단단히 덮은 후 용액이 완전히 흡수되어 투명한 겔이 형성될 때까지 25 ℃의 항온기에 보관 하였다. 상기 붕산용액 0.15ml을 MO 겔에 추가로 넣고 겔에 완전히 흡착될 때까지 항온기에 보관하였다. The monoolein cubic phase was prepared by melt hydration. 2 g of monoolein (MO, monoolein, BASF Monomuls 90-018) was placed in a 10 ml vial and melted in a 50 ° C water bath. HmPVA (1: 3) and amaranth were simultaneously dissolved in 0.858 ml of distilled water so that the concentration was 0.5% (w / v) and 0.2% (w / v), respectively. Separately, a boric acid solution was separately prepared by dissolving boric acid in 0.15 ml of distilled water to a concentration of 0.85% (w / v). 0.858 ml of HmPVA (1: 3) / amaranth solution was superimposed on the MO melt in a 10 ml vial and tightly capped and stored in a constant temperature oven at 25 ° C until the solution was completely absorbed and a clear gel formed. 0.15 ml of the boric acid solution was added to the MO gel and stored in a thermostat until the gel was completely adsorbed.
(비교예 1)(Comparative Example 1)
HmPVA/붕산이 포함되어 있지 않는 MO 큐빅상에 관한 것으로, 실시예 4에서 모노올레인 용액을 HmPVA/아마란스 혼합용액 및 붕산 용액을 사용하여 수화시킨 것을 대신하여 모노올레인 용액에 증류수 0.818ml만을 넣어 수화시킨 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다. In the case of the MO cubic phase not containing HmPVA / boric acid, instead of the monoolein solution obtained by hydration using a HmPVA / amaranth mixed solution and a boric acid solution in Example 4, only 0.818 ml of distilled water was added to the monoolefin solution Except that it was hydrated.
MO 큐빅상의 상전이는 편광현미경 관찰법(polarizing optical microscopy)을 이용하여 확인하였다. 두께 200㎛, 내경 1cm의 O 링 형태의 스페이서를 커버글라스에 고정화하였다. 실시예 4 및 비교예 1에 따른 각각의 MO 큐빅상을 스페이서 공간에 채워 넣고 다른 커버글라스로 덮었다. 상기 MO 큐빅상을 함유한 셀(커버글라스 + 스페이서 + 커버글라스)을 온도 조절기 (HS1, Mettler Toledo)가 장착된 고온 스테이지 (hot stage, HS82, Mettler Toledo)에 넣고 25℃에서 분당 2 ℃의 속도로 80℃까지 가열하였다. 광학현미경사진을 편광현미경 (CX31, OLYMPUS, Japan)을 이용하여 촬영하였다. The phase transition on MO cubic was confirmed by polarizing optical microscopy. An O-ring-shaped spacer having a thickness of 200 mu m and an inner diameter of 1 cm was fixed to a cover glass. Each MO cubic phase according to Example 4 and Comparative Example 1 was filled in a spacer space and covered with another cover glass. The cell (cover glass + spacer + cover glass) containing the MO cubic phase was placed in a hot stage (HS82, Mettler Toledo) equipped with a temperature controller (HS1, Mettler Toledo) 0.0 > 80 C. < / RTI > Optical micrographs were taken using a polarizing microscope (CX31, OLYMPUS, Japan).
도 8은 25 ℃에서 80 ℃로 가열했을 때 비교예 1에 따른 MO 큐빅상의 편광 광학 현미경 사진을 나타낸 것이다. 62 ℃ 이하에서는 복굴절(birefringence)이 관찰되지 않았고, 62 ℃에서 복굴절이 관찰되기 시작하여 80 ℃에서는 복굴절이 강해졌다. MO 큐빅상은 광학적으로 등방성이기 때문에 편광된 빛을 조사해도 복굴절이 관찰되지 않았다. MO 큐빅상을 가열하면 상변화가 일어나 육방정계상(hexagonal phase)으로 되고 육방정계상의 광학 이방성(optical anisotropy)으로 인하여 편광을 조사하면 복굴절이 관찰된다. 따라서 복굴절이 나타나기 시작한 온도인 62 ℃가 비교예 1에 따른 MO 큐빅상의 상전이 온도이다. 8 is a photograph of a polarized light microscope image of MO cubic according to Comparative Example 1 when heated at 25 ° C to 80 ° C. Birefringence was not observed at 62 ° C or lower, birefringence began to be observed at 62 ° C, and birefringence became strong at 80 ° C. Since the MO cubic phase is optically isotropic, birefringence is not observed even when polarized light is irradiated. When the MO cubic phase is heated, a phase change occurs in the hexagonal phase, and birefringence is observed when polarized light is irradiated due to optical anisotropy on the hexagonal system. Thus, the temperature at which birefringence begins to occur is 62 占 폚, which is the phase transition temperature of MO cubic phase according to Comparative Example 1.
도 9는 25 ℃에서 80 ℃로 가열하였을 때 실시예 4에 따른 MO 큐빅상의 편광 광학 현미경 사진을 나타낸 것이다. 25 ℃ ~ 49 ℃의 온도 범위에서 맑은 민무늬 조직이 관찰되었다. 상기 MO 큐빅상은 투명한 겔 형태를 나타내었고, 편광 현미경상에서 민무늬 조직이 관찰되었다. 이는 MO 큐빅상은 구조변화 없이 HmPVA와 붕산을 안정적으로 수용하였음을 나타낸 것이다. 복굴절은 49.8 ℃에서 관찰되었으며, 온도가 80 ℃로 상승하면 복굴절 현상이 더욱 뚜렷해진 것으로 보아, 실시예 4에 따른 MO 큐빅상의 상전이 온도는 약 49.8 ℃로 확인되었다. 9 is a photograph of a polarized light microscope image of MO cubic according to Example 4 when heated from 25 캜 to 80 캜. Clearly flattened tissue was observed in the temperature range of 25 ° C to 49 ° C. The MO cubic phase exhibited a transparent gel form, and a fringe pattern was observed on a polarizing microscope. This indicates that MO cubic phase stably accommodates HmPVA and boric acid without any structural change. The birefringence was observed at 49.8 ° C, and the birefringence phenomenon became clear when the temperature was raised to 80 ° C. As a result, the phase transition temperature of MO cubic phase according to Example 4 was found to be about 49.8 ° C.
실시예 4에 따른 MO 큐빅상의 상기 상전이 온도는 비교예 1에 따른 MO 큐빅상의 상전이 온도보다 약 13 ℃ 낮은 것으로 나타났다. HmPVA (1:5)는 아실화된 지방족 치환기인 헥사노일 클로라이드 잔기가 소수성 상호 작용으로 MO 이중층에 삽입될 수 있어 MO 이중층과 쉽게 상호 작용하며, PVA 자체가 계면활성을 가진 중합체이기 때문에 지방족 치환기 이외에도 PVA 세그먼트는 MO 이중층과 상호 작용할 수 있다. 이에 따라 MO 이중층은 HmPVA (1:5)에 의해 보다 쉽게 유동화될 수 있으며, 그 결과 상전이 온도는 감소함을 확인할 수 있었다. The phase transition temperature on MO cubic acid according to Example 4 was lower than the phase transition temperature on MO cubic phase according to Comparative Example 1 by about 13 ° C. HmPVA (1: 5) is a polymer that has a hydrophilic interaction with the hexanoyl chloride moiety, which is an acylated aliphatic substituent, and can interact with the MO bilayer to easily interact with the MO bilayer, and PVA itself is a surfactant polymer. The PVA segment can interact with the MO bilayer. As a result, the MO bilayer can be more easily fluidized by HmPVA (1: 5), and as a result, the phase transition temperature decreases.
(실시예 6) 포도당 농도 의존성 방출 실험 (Example 6) Glucose concentration-dependent release experiment
농도가 0 mg/dL, 100 mg/dL, 200 mg/dL, 400 mg/dL이 되도록 증류수에 포도당을 용해시켰다. 실시예 4 및 비교예 1에 따른 큐빅상 각각에 포도당 용액 5ml씩을 각각 첨가하였다. (D-(+)-glucose, Sigma Aldrich Product Number G5767) 바이알을 25 ℃의 진탕 배양기 (JSSI-100C Compact shaking incubator, JSR)에 24 시간 동안 보관하면서 정해진 시간에서 0.2ml의 방출 매질을 취하여 아마란스의 흡광도를 UV 분광 광도계 (6505 UV / VIS 분광기, JENWAY)에서 측정하였다. 동일한 양의 포도당 용액을 방출 매질 체적의 감소를 보상하기 위해 방출 매질에 첨가 하였다. 방출 정도는 큐빅상에 포함된 염료의 총량에 대해 방출된 염료의 퍼센트로서 정의된다.Glucose was dissolved in distilled water so that the concentrations were 0 mg / dL, 100 mg / dL, 200 mg / dL and 400 mg / dL. 5 ml of a glucose solution was added to each cubic phase of Example 4 and Comparative Example 1, respectively. (D - (+) - glucose, Sigma Aldrich Product Number G5767) The vials were stored in a JSR-100C Compact shaking incubator (JSR) for 24 hours at 25 ° C, Absorbance was measured in a UV spectrophotometer (6505 UV / VIS spectrometer, JENWAY). The same amount of glucose solution was added to the release medium to compensate for the reduction in the release medium volume. The degree of emission is defined as the percentage of dye released relative to the total amount of dye contained in the cubic phase.
도 10은 포도당 농도가 0 mg/dL, 100 mg/dL, 200 mg/dL, 400 mg/dL 일 때, 비교예 1에 따른 MO 큐빅상에 포함된 염료의 방출 프로파일을 나타낸 것이다. 비교예 1에 따른 MO 큐빅상에서는 염료의 방출이 매우 빨라서 1 시간 만에 방출이 완료가 되었다. 아마란스는 음으로 하전된 분자이며 중성 MO 큐빅상과 상호작용을 거의 하지 않고, 큐빅상에 쉽게 확산되었다. 고원 지역에서의 방출 정도는 약 70 %였고 포도당 농도와 관계없이 거의 동일하게 나타났다. 따라서 비교예 1에 따른 MO 큐빅상에는 포도당에 민감한 방출 특성을 나타내지 않는다는 것을 의미한다.10 shows the release profiles of the dyes contained in MO cubic according to Comparative Example 1 when glucose concentrations were 0 mg / dL, 100 mg / dL, 200 mg / dL and 400 mg / dL. In the MO cubic according to Comparative Example 1, the emission of the dye was very fast and the emission was completed in one hour. Amaranth is a negatively charged molecule and rarely interacts with the neutral MO cubic phase, and is easily diffused into the cubic phase. The level of release in the plateau was about 70% and almost the same regardless of glucose concentration. Therefore, it means that the MO cubic according to Comparative Example 1 does not exhibit glucose-sensitive release characteristics.
도 11은 포도당 농도가 0 mg/dL, 100 mg/dL, 200 mg/dL, 400 mg/dL 일 때 실시예 4에 따른 MO 큐빅상에 포함된 염료의 방출 프로파일을 나타낸 것이다. 포도당이 방출 매질 중에 함유되지 않은 경우에는, 처음 1시간 동안에는 burst effect에 의해 빠른 방출이 일어났고, 이어서 나머지 방출기간 동안 느린 방출이 이루어졌으며, 24시간 동안 방출 정도는 약 52 %였다. 서서히 염료가 방출되는 것은 염료가 큐빅상의 수상채널에서 형성된 HmPVA/붕산 겔을 통해 서서히 확산되며 방출되었기 때문이며, 이는 PVA 사슬이 테트라히드록시 보레이트에 의해 가교결합되어 PVA 용액과 HmPVA 용액의 점도가 증가한 현상에 기인한 것이다. 이는 비교예 1에 따른 MO 큐빅상이 포도당의 농도에 관계없이 동일한 방출 특성을 나타내는 것과 달리 포도당의 농도에 따라 감응하는 방출 성능을 갖는 특성을 나타낸다. 11 shows the emission profile of the dye contained in MO cubic according to Example 4 when the glucose concentration is 0 mg / dL, 100 mg / dL, 200 mg / dL and 400 mg / dL. In the absence of glucose in the release medium, rapid release occurred due to the burst effect during the first hour, followed by slow release over the remaining release period and about 52% release over 24 hours. The gradual release of the dye is due to the gradual diffusion and release of the dye through the HmPVA / boric acid gel formed in the water channel of the cubic phase. This is because the viscosity of the PVA solution and the HmPVA solution is increased due to the crosslinking of the PVA chain by the tetrahydroxyborate . This indicates that the MO cubic phase according to Comparative Example 1 exhibits the same release characteristic irrespective of the glucose concentration, but has a release performance sensitive to the concentration of glucose.
앞서 실시예 및 비교예를 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 큐빅상의 수상채널에 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol, PVA)을 고정화시키고 동시에 붕산(boric acid)을 포함시킴으로써 제조된 포도당 응답성 큐빅상(reduction-responsive cubic phase)은 포도당 존재 유무에 감응하고, 특히 포도당이 있는 경우 그 농도에 비례하여 유효성분을 방출하는 효과를 구현하는 특징이 있다. As can be seen from the foregoing Examples and Comparative Examples, the glucose-responsive cubic phase prepared by immobilizing polyvinyl alcohol (PVA) on a cubic phase water channel and simultaneously containing boric acid, responsive cubic phase is sensitive to the presence or absence of glucose, and in particular, when glucose is present, it has an effect of releasing the active ingredient in proportion to its concentration.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하였으나, 본 발명은 다양한 변화와 변경 및 균등물을 사용할 수 있으며, 상기 실시예를 적절히 변형하여 동일하게 응용할 수 있음이 명확하다. 따라서 상기 기재 내용은 하기 특허청구범위의 한계에 의해 정해지는 본 발명의 범위를 정하는 것이 아니다.While the invention has been shown and described with reference to certain preferred embodiments thereof, it will be understood by those skilled in the art that various changes and modifications may be made without departing from the spirit and scope of the invention as defined by the appended claims. Therefore, the above description does not define the scope of the present invention, which is defined by the limitations of the following claims.
Claims (10)
상기 붕산염은 B(OH)4 -, B5O6(OH)4 -, B3O3(OH)4 -, B4O5(OH)4 -2 및 B3O3(OH)5 -2 중에서 선택되는 어느 하나 이상인 모노올레인 큐빅상 조성물. The method according to claim 1,
The borate is B (OH) 4 -, B 5 O 6 (OH) 4 -, B 3 O 3 (OH) 4 -, B 4 O 5 (OH) 4 -2 and B 3 O 3 (OH) 5 - 2. & Lt; / RTI >
상기 모노올레인 큐빅상은 당류계 화합물에 감응하여 내부 수상채널 밖으로 방출되는 유효성분을 포함하는 모노올레인 큐빅상 조성물. The method according to claim 1,
Wherein the monoolein cubic phase comprises an active ingredient responsive to a saccharide-based compound and released outside the inner water channel.
상기 제조된 하이드로겔 상에 붕산 수용액을 첨가하는 단계
를 포함하는 모노올레인 큐빅상 조성물의 제조방법. Adding a polyvinyl alcohol aqueous solution containing a polyvinyl alcohol resin modified with a hydrophobic aliphatic group to a monoolein solution to prepare a hydrogel; and
Adding an aqueous solution of boric acid to the hydrogel prepared above
≪ / RTI > wherein the monoolefinic cubic phase composition comprises at least one polyolefin.
상기 모노올레인 용액은 모노올레인을 30 내지 70℃에서 중탕 가열한 것인 모노올레인 큐빅상 조성물의 제조방법. 8. The method of claim 7,
Wherein the monoolein solution is a monoolein-cubic-phase composition wherein the monoolein is heated in a hot water at 30 to 70 ° C.
상기 폴리비닐알콜계 수용액은 유효성분을 더 포함하는 모노올레인 큐빅상 조성물의 제조방법. 8. The method of claim 7,
Wherein the polyvinyl alcohol aqueous solution further comprises an active ingredient.
상기 붕산 수용액은 모노올레인 100 중량부에 대하여 50 내지 100 중량부 포함되는 모노올레인 큐빅상 조성물의 제조방법. 8. The method of claim 7,
Wherein the boric acid aqueous solution is contained in an amount of 50 to 100 parts by weight based on 100 parts by weight of monoolein.
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