KR101909938B1 - Auto focusing timelapse camera apparatus for cells in well of multi-well plate and, auto focusing methods thereof - Google Patents

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Abstract

본 발명은 멀티-웰 플레이트의 웰을 미리 정해진 시간 간격으로 촬영하되, 배양 중인 살아 있는 세포를 초점 영상으로 선명하게 촬영할 수 있고, 멀티-웰 플레이트를 대신하여 카메라가 수평 방향으로 이동하면서 촬영하므로 세포의 움직임과 뒤엉킴을 없애거나 최소화할 수 있다는 특징을 갖는다. In the present invention, the wells of a multi-well plate are photographed at predetermined time intervals, and live cells in culture can be clearly photographed with a focused image, and the camera is photographed while moving in the horizontal direction in place of the multi- It is possible to eliminate or minimize the movement and entanglement of the object.

Description

멀티-웰 플레이트의 웰에 수용된 세포에 대한 오토 포커싱 타임 랩스 촬영 장치 및 방법{Auto focusing timelapse camera apparatus for cells in well of multi-well plate and, auto focusing methods thereof}BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an autofocus time-lapse imaging apparatus and method for cells accommodated in a well of a multi-well plate,

본 발명은 멀티-웰 플레이트의 웰에 수용된 세포를 촬영하는 장치에 대한 것으로서, 더욱 구체적으로는 웰 속의 살아 있는 세포를 초점 영상으로 일정 시간마다 선명하게 초점 영상으로 촬영할 수 있는 장치에 대한 것이다. The present invention relates to an apparatus for photographing cells contained in a well of a multi-well plate, and more particularly, to a device capable of capturing living cells in a well in a focused image with a focus image at a predetermined time.

아울러, 본 발명은 이러한 촬영 장치를 이용하여 촬영할 때 자동으로 초점 영상을 획득하는 방법에 대한 것이기도 하다.In addition, the present invention also relates to a method of automatically acquiring a focus image when photographing using such a photographing apparatus.

일반적으로, 멀티-웰 플레이트(multi-well plate)를 이용하여 실시간으로 세포를 배양할 경우, 각 웰(well)을 일정 시간마다 촬영하여 세포의 상태를 확인할 수 있어야 한다.Generally, when a cell is cultured in real time using a multi-well plate, it is necessary to photograph each well at predetermined time intervals to confirm the state of the cell.

그러나, 웰을 기준으로 초점을 맞추어 촬영한 후, 다른 웰로 이동하여 영상을 촬영하면 그 웰에 대해서는 초점이 맞지 않는 경우가 많다. 이것은 웰 속의 세포가 배양액 속에 부양된 상태이므로 지속적으로 움직이기 때문이다. However, when the focus is taken on the basis of the well and the image is photographed after moving to another well, the well is often out of focus. This is because the cells in the well are floating in the culture medium and therefore move continuously.

따라서, 각 웰마다 초점을 새롭게 맞추어야 선명한 초점 영상을 얻을 수 있다. 그런데, 세포에 따라서는 배양 시간이 며칠씩 걸리는 경우도 있기 때문에 연구원이 각 웰마다 수동으로 초점을 맞추는 것은 거의 불가능하다. 그러므로, 멀티-웰 플레이트의 웰에 대해 자동으로 초점을 맞출 수 있는 장치와 방법이 필요한 실정이다.Therefore, it is necessary to newly adjust the focus for each well to obtain a sharp focus image. However, it is almost impossible for a researcher to focus manually on each well, as some cells take several days to incubate. Therefore, there is a need for an apparatus and method that can automatically focus on the wells of a multi-well plate.

한편, 기존 촬영 장치는 멀티-웰 플레이트가 x, y축(즉, 수평 방향)을 따라 이동 가능하고 카메라는 그 위치가 고정되어 있다. 따라서, 특정 웰을 촬영한 후, 다음 웰을 촬영하기 위해서는 멀티-웰 플레이트가 x, y축을 따라 이동하여 촬영하고자 하는 웰이 카메라 렌즈와 대응되도록 한다. On the other hand, in the conventional photographing apparatus, the multi-well plate is movable along the x, y axis (i.e., the horizontal direction) and the camera is fixed in position. Therefore, in order to capture the next well after photographing a specific well, the multi-well plate moves along the x and y axes so that the well to be photographed corresponds to the camera lens.

그러나, 각 웰의 세포는 배양액 또는 시약 속에 부양된 상태로 있으므로, 멀티-웰 플레이트가 x, y축(즉, 수평 방향)을 따라 이동할 때마다 세포도 움직이고 뒤엉키게 되어 촬영할 때마다 세포 위치가 뒤바뀐다는 문제점이 있다.However, since the cells of each well are floated in the culture medium or reagent, the cells move and become entangled with each other as the multi-well plate moves along the x, y axis (i.e., the horizontal direction) There is a problem.

본 발명은 상기 문제점들을 해결하기 위해 제안된 것으로서, 각 웰의 배양액 속에 부양된 상태로 있는 살아 있는 세포를 초점 영상으로 일정 시간마다 선명하게 촬영할 수 있는 장치와 방법을 제공하는 데에 그 목적이 있다. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention has been made to solve the above problems, and it is an object of the present invention to provide an apparatus and a method for capturing living cells floating in a culture solution of each well with a focused image every predetermined time .

본 발명의 또 다른 목적은 멀티-웰 플레이트의 수평 이동으로 인한 세포의 움직임과 뒤엉킴을 방지할 수 있는 장치와 방법을 제공하는 데 있다. It is still another object of the present invention to provide an apparatus and a method capable of preventing cell movement and entanglement due to horizontal movement of a multi-well plate.

상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명에 따른 촬영 방법은, (a) 촬영하고자 하는 웰이 카메라 렌즈(20)와 대응되도록 멀티-웰 플레이트(1)와 카메라 중 어느 하나를 수평 방향으로 이동시키는 단계; (b) 상기 (a) 단계 이후에, 멀티-웰 플레이트(1)와 카메라 중 어느 하나를 수직으로 이동시키면서 상기 웰을 미리 정해진 높이마다 촬영하여 다수 개의 영상을 획득하는 단계; (c) 촬영된 영상에서 각 픽셀의 픽셀값(예를 들어, color intensity, 1 ~ 255)을 얻는 단계; (d) 상기 (c) 단계에서 얻어진 픽셀값을 행과 열로 배열하는 단계; (e) 각각의 행에서 서로 이웃하는 픽셀들끼리 두 개씩 그룹을 만들고 상기 그룹의 픽셀값을 빼서 감산치를 계산하거나 서로 이웃하는 픽셀들끼리 세 개 이상씩 그룹을 만들고 상기 그룹의 최대 픽셀값에서 최소 픽셀값을 빼서 감산치를 계산하는 단계; (f) 상기 감산치가 미리 정해진 기준값 이상이 되면 에지(edge)로 분류하고, 각 영상마다 에지 개수를 구하는 단계; 및, (g) 상기 다수 개의 영상 중에서 에지 개수가 가장 많은 영상을 초점 영상으로 선택하는 단계;를 포함한다. In order to solve the above problem, a photographing method according to the present invention includes the steps of: (a) moving one of the multi-well plate 1 and the camera in the horizontal direction so that the well to be photographed corresponds to the camera lens 20 ; (b) acquiring a plurality of images by photographing the wells at a predetermined height while vertically moving any one of the multi-well plate (1) and the camera after the step (a); (c) obtaining a pixel value (e.g., color intensity, 1 to 255) of each pixel in the photographed image; (d) arranging the pixel values obtained in the step (c) in rows and columns; (e) generating a group of two neighboring pixels in each row, subtracting the pixel value of the group to calculate a subtraction value, or grouping three or more neighboring pixels into one group, Subtracting the pixel value and calculating a subtraction value; (f) classifying the subtraction value into an edge when the subtraction value is equal to or greater than a predetermined reference value, and obtaining an edge number for each image; And (g) selecting an image having the largest number of edges from the plurality of images as a focus image.

바람직하게, 상기 (g) 단계 이후에, (h) 카메라와 멀티-웰 플레이트(1) 중 어느 하나를 상기 초점 영상의 높이로 수직 방향으로 이동시키는 단계; 및, (i) 다음에 촬영할 well이 카메라 렌즈(20)와 대응되도록 카메라와 멀티-웰 플레이트(1) 중 어느 하나를 이동시키는 단계;를 포함한다. 상기 (h) 단계와 (i) 단계 중 (h) 단계가 먼저 이루어지거나 (i) 단계가 먼저 이루어질 수 있다. Preferably, after step (g), (h) moving either the camera or the multi-well plate 1 in the vertical direction to the height of the focus image; And (i) moving any one of the camera and the multi-well plate 1 so that the well to be photographed next corresponds to the camera lens 20. The steps (h) and (h) of the step (i) may be performed first or the step (i) may be performed first.

상기 촬영방법에서, 수평방향으로는 카메라가 이동하고 수직방향으로는 멀티-웰 플레이트(1)가 이동하는 것이 바람직하다. In the above photographing method, it is preferable that the camera moves in the horizontal direction and the multi-well plate 1 moves in the vertical direction.

본 발명에 따른 촬영장치는, 조명 램프(25)와 카메라가 설치되는 프레임(30); 프레임(30)의 상면에 설치된, 상기 카메라의 렌즈(20); 멀티-웰 플레이트(1)를 중심으로 카메라 렌즈(20)의 반대편에 설치된 상기 조명 램프(25); 프레임(30)의 하부에 설치되고, 프레임(30)을 수평방향으로 이동시키기 위한 수평 이동유닛(40); 프레임(30)의 측방향에 설치되고, 멀티-웰 플레이트(1)를 수직방향으로 상하 이동시키기 위한 수직 이동유닛(60); 촬영된 영상을 저장하는 데이터 저장부; 및, 촬영된 영상을 외부에 표시하는 모니터;를 포함할 수 있다. A photographing apparatus according to the present invention includes a frame (30) on which an illumination lamp (25) and a camera are installed; A lens 20 of the camera provided on the upper surface of the frame 30; An illumination lamp (25) provided on the opposite side of the camera lens (20) with the multi-well plate (1) as the center; A horizontal moving unit 40 installed below the frame 30 for moving the frame 30 horizontally; A vertical moving unit 60 installed in the lateral direction of the frame 30 for vertically moving the multi-well plate 1; A data storage unit for storing the photographed image; And a monitor for externally displaying the photographed image.

수직 이동유닛(60)는 수직 평판(63)에 설치된 트레이(68)를 포함한다. 트레이(68)는, 중앙의 관통부(68c)를 포함하는 직사각 형상의 브라켓(68a); 브라켓(68a)의 내측면에 형성된 계단턱(68b); 브라켓(68a)의 내측면 중 계단턱(68b)의 상부에 형성된 홈(69); 및, 홈(69)의 내부에 설치된 스프링(69a)과, 스프링(69a)의 선단에 설치된 베어링 볼(69b);을 포함할 수 있다. The vertically moving unit 60 includes a tray 68 provided on the vertical plate 63. The tray 68 includes a rectangular bracket 68a including a central through portion 68c; A stepped step 68b formed on an inner surface of the bracket 68a; A groove 69 formed in the upper portion of the step tang 68b in the inner surface of the bracket 68a; A spring 69a provided inside the groove 69 and a bearing ball 69b provided at the tip of the spring 69a.

멀티-웰 플레이트(1)는 계단턱(68b)에 설치되되, 베어링 볼(69b)이 스프링(69a)의 탄성력으로 멀티-웰 플레이트(1)를 반대편 계단턱(68b) 쪽으로 밀어내는 것에 의해 멀티-웰 플레이트(1)가 고정될 수 있다. The multi-well plate 1 is installed on the step jaw 68b so that the bearing ball 69b pushes the multi-well plate 1 toward the opposite step jaw 68b by the elastic force of the spring 69a, - The well plate (1) can be fixed.

프레임(30)의 상면에는 멀티-웰 플레이트(1)와 대응되는 부분에 관통공(34)이 형성된다. 카메라 렌즈(20)는 관통공(34)에 설치되고, 카메라 본체(22)는 프레임(30)의 상면의 일측에 설치되는 것이 바람직하다. On the upper surface of the frame 30, a through hole 34 is formed in a portion corresponding to the multi-well plate 1. [ It is preferable that the camera lens 20 is installed in the through hole 34 and the camera body 22 is installed on one side of the upper surface of the frame 30. [

본 발명은 다음과 같은 효과를 갖는다.The present invention has the following effects.

첫째, 웰 속에서 배양액에 부양된 상태로 있는 살아 있는 세포를 초점 영상으로 일정 시간마다 촬영할 수 있다. First, living cells floating in the culture medium in the wells can be photographed with focused images every predetermined time.

둘째, 카메라를 수평방향으로 이동시켜 카메라와 웰을 서로 대응되도록 위치시키므로, 웰에 수용된 배양액과 세포의 유동을 없애거나 최소화시킬 수 있고, 이에 따라 초점 영상을 효과적으로 얻을 수 있다. Second, by moving the camera in the horizontal direction and positioning the camera and the well to correspond to each other, the flow of the culture fluid and the cells contained in the well can be eliminated or minimized, thereby effectively obtaining the focused image.

도 1은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 촬영 장치를 보여주는 사시도.
도 2는 촬영장치의 커버를 일부 제거한 상태를 보여주는 사시도.
도 3은 촬영장치의 각 구성과 그 연결 상태를 보여주는 구성도.
도 4는 촬영장치에 구비된 수평 이동유닛의 개략적인 구성을 보여주는 정면도.
도 5는 촬영장치에 구비된 수직 이동유닛의 개략적인 구성을 보여주는 평면도.
도 6a와 도 6b는 본 발명에 따른 촬영 방법을 보여주는 플로우 차트.
도 7은 촬영장치를 이용하여 촬영된 영상을 보여주는 사진.
도 8은 도 7의 영상을 구성하는 픽셀을 예시적으로 보여주는 사진.
도 9는 도 8의 픽셀의 픽셀값을 행렬로 나타낸 도면.
도 10은 도 9의 행렬에서 감산치를 계산한 것을 보여주는 도면.
도 11은 초점 영상을 보여주는 사진.
도 12는 초점이 맞지 않는 영상을 보여주는 사진.
1 is a perspective view showing a photographing apparatus according to a preferred embodiment of the present invention.
2 is a perspective view showing a state in which a cover of the photographing apparatus is partially removed.
3 is a configuration diagram showing each configuration of a photographing apparatus and its connection state.
4 is a front view showing a schematic configuration of a horizontal moving unit provided in the photographing apparatus;
5 is a plan view showing a schematic configuration of a vertical movement unit provided in the photographing apparatus;
6A and 6B are flowcharts showing a photographing method according to the present invention.
7 is a photograph showing a photographed image using a photographing apparatus.
8 is a photograph exemplarily showing pixels constituting the image of FIG. 7. FIG.
Figure 9 is a matrix of pixel values of the pixel of Figure 8;
10 is a diagram showing calculation of subtraction values in the matrix of FIG. 9;
11 is a photograph showing a focused image.
Figure 12 is a photograph showing an unfocused image.

이하, 첨부된 도면들을 참조로 본 발명에 대해서 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시예와 도면에 도시된 구성은 본 발명의 실시예들에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형 예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다. Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. Prior to this, terms and words used in the present specification and claims should not be construed as limited to ordinary or dictionary terms, and the inventor should appropriately interpret the concepts of the terms appropriately It should be interpreted in accordance with the meaning and concept consistent with the technical idea of the present invention based on the principle that it can be defined. Therefore, the embodiments described in the present specification and the configurations shown in the drawings are merely examples of the present invention and are not intended to represent all of the technical ideas of the present invention, so that various equivalents And variations are possible.

도 1은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 촬영 장치를 보여주는 사시도이고, 도 2는 상기 촬영장치의 커버를 일부 제거한 상태를 보여주는 사시도이며, 도 3은 상치 촬영장치의 각 구성과 그 연결 상태를 보여주는 도면이다. FIG. 1 is a perspective view showing a photographing apparatus according to a preferred embodiment of the present invention, FIG. 2 is a perspective view showing a state in which a cover of the photographing apparatus is partially removed, FIG. FIG.

도면을 참조하면, 상기 촬영장치(100)는 프레임(30), 멀티-웰 플레이트(1)의 웰을 촬영하기 위한 카메라, 카메라를 수평 방향으로 이동시키는 수평 이동유닛(40), 멀티-웰 플레이트(1)를 수직 방향으로 이동시키는 수직 이동유닛(60), 수평 이동유닛(40)과 수직 이동유닛(60)의 이동을 제어하고 카메라의 촬영 및 조명을 제어하는 제어부, 촬영된 영상에서 각 픽셀의 픽셀값을 구하고 각 픽셀의 픽셀값을 행렬로 만든 후 픽셀값을 이용하여 에지를 계산하는 중앙처리부(CPU, 연산부를 포함), 촬영된 영상과 픽셀값 및 에지를 저장하는 데이터 저장부 및, 촬영된 영상을 외부에 디스플레이하는 모니터를 포함한다.Referring to the drawings, the photographing apparatus 100 includes a frame 30, a camera for photographing a well of the multi-well plate 1, a horizontal movement unit 40 for moving the camera in the horizontal direction, A control unit for controlling the movement of the horizontal movement unit 40 and the vertical movement unit 60 and for controlling the shooting and illumination of the camera, a control unit for controlling the movement of each pixel A central processing unit (including a CPU and an arithmetic unit) for calculating pixel values of each pixel and using the pixel values to calculate an edge, a data storage unit for storing photographed images, pixel values and edges, And a monitor for externally displaying the photographed image.

프레임(30)은 수평 이동유닛(40)의 위에 설치되고, 수평 이동유닛(40)에 의해서 수평 방향(즉, x, y축 방향)으로 이동될 수 있다. 프레임(40)에는 카메라와 조명 램프(25)가 설치된다. 따라서, 수평 이동유닛(40)에 의해서 프레임(30)이 수평 방향으로 이동되면 그에 따라 카메라와 조명 램프(25)도 수평 방향으로 이동된다. The frame 30 is installed on the horizontal moving unit 40 and can be moved in the horizontal direction (i.e., the x and y axis directions) by the horizontal moving unit 40. [ In the frame 40, a camera and an illumination lamp 25 are installed. Therefore, when the frame 30 is moved in the horizontal direction by the horizontal moving unit 40, the camera and the illumination lamp 25 are also moved in the horizontal direction accordingly.

바람직하게는, 프레임(30)의 중앙에 관통공(34)이 형성되고, 관통공(34)에 카메라 렌즈(20)가 설치되며, 카메라 본체(22)는 프레임 상면의 일측에 설치된다. 이러한 배치는 카메라 전체를 프레임(30)의 내부에 설치하는 것 보다 프레임(30)의 크기를 줄일 수 있다.Preferably, a through hole 34 is formed in the center of the frame 30, a camera lens 20 is provided in the through hole 34, and the camera body 22 is installed on one side of the upper surface of the frame. This arrangement can reduce the size of the frame 30, rather than installing the entire camera inside the frame 30.

조명 램프(25)는 지지대(32)에 설치되는데, 멀티-웰 플레이트(1)를 중심으로 카메라 렌즈(20)의 반대편에 설치된다. 조명 램프(25)는 조명 제어부에 의해서 그 작동이 조절된다. The illumination lamp 25 is installed on the support base 32 and is installed on the opposite side of the camera lens 20 with the multi-well plate 1 as the center. The operation of the illumination lamp 25 is controlled by the illumination control unit.

수평 이동유닛(40)은, 도 4에 나타난 바와 같이, 제1 수평 이동유닛(41)과 제2 수평 이동유닛(46)을 포함한다.The horizontal movement unit 40 includes a first horizontal movement unit 41 and a second horizontal movement unit 46 as shown in Fig.

제1 수평 이동유닛(41)은 서보 모터(42)의 회전에 의해서 볼스크류(42a)가 회전되면 그 상부의 평판(42b)을 x 방향으로 수평으로 이동시킨다. 이 때, 평판(42b) 하부에 설치된 레그(43b)가 바닥에 설치된 레일(43a)을 따라 슬라이딩되므로, 상기 이동이 가이드된다. When the ball screw 42a is rotated by the rotation of the servo motor 42, the first horizontal moving unit 41 horizontally moves the upper flat plate 42b in the x direction. At this time, since the legs 43b provided below the flat plate 42b are slid along the rails 43a provided on the floor, the movement is guided.

그리고, 제2 수평 이동유닛(46)은 서보 모터(47)의 회전에 의해서 볼스크류(47a)가 회전되면 그 상부의 평판(47b)을 y 방향(x 방향과 수직이 되는 방향)으로 수평으로 이동시킨다. 이 때, 평판(47b) 하부에 설치된 레그(48b)가 평판(42b)의 윗면에 설치된 레일(48a)을 따라 슬라이딩되므로, 상기 이동이 가이드된다. When the ball screw 47a is rotated by the rotation of the servo motor 47, the second horizontal moving unit 46 horizontally moves the upper flat plate 47b in the y direction (direction perpendicular to the x direction) . At this time, since the leg 48b provided under the flat plate 47b is slid along the rail 48a provided on the upper surface of the flat plate 42b, the movement is guided.

수직 이동유닛(60)은 멀티-웰 플레이트(1)를 수직 방향(즉, z축 방향)으로 상하 이동시킨다. 수직 이동유닛(60)은, 도 5에 나타난 바와 같이, 서보 모터(61)가 회전되어 볼스크류(62)를 회전시키면 그 앞쪽의 수직 평판(63)을 수직으로 이동시킨다. 이 때, 수직 평판(63)의 뒷면에 설치된 레그(66)가 레일(65)을 따라 슬라이딩되면서 이동을 가이드한다. 레일(65)은 평판(64)의 앞면에서 볼 스크류(62)의 양측에 수직 방향으로 설치된다. The vertically moving unit 60 moves the multi-well plate 1 up and down in the vertical direction (i.e., the z-axis direction). 5, when the servo motor 61 is rotated to rotate the ball screw 62, the vertical moving unit 60 vertically moves the front vertical plate 63 thereof. At this time, the legs 66 provided on the back surface of the vertical plate 63 slide along the rails 65 to guide the movement. The rails 65 are installed on both sides of the ball screw 62 in the vertical direction on the front surface of the flat plate 64.

수직 평판(63)에는 트레이(68)가 결합되어 있고, 트레이(68)에는 멀티-웰 플레이트(1)가 설치된다. 따라서, 수직 이동유닛(60)에 의해서 멀티-웰 플레이트(1)가 수직 방향(즉, z축 방향)으로 상하 이동될 수 있다. A tray 68 is coupled to the vertical plate 63 and a multi-well plate 1 is installed in the tray 68. [ Therefore, the multi-well plate 1 can be moved up and down in the vertical direction (i.e., the z-axis direction) by the vertically moving unit 60. [

트레이(68)는 중앙의 관통부(68c)를 포함하는 직사각 형상의 브라켓(68a), 브라켓(68a)의 내측에 형성된 계단턱(68b), 브라켓(68a)의 내부면 중 계단턱(68b)의 상부에 형성된 홈(69), 홈(69)의 내부에 설치된 스프링(69a)과, 스프링(69a)의 선단에 설치된 베어링 볼(69b)을 포함한다. The tray 68 has a rectangular bracket 68a including a central penetrating portion 68c, a stepped step 68b formed inside the bracket 68a, a stepped step 68b on the inner surface of the bracket 68a, A groove 69 formed in the upper part of the groove 69 and a spring 69a provided in the groove 69 and a bearing ball 69b provided at the tip of the spring 69a.

홈(69)은 트레이(68)의 네 변 중 적어도 두 변에 형성된다. 그리고, 스프링(69a)은 탄성력을 베어링 볼(69b)에 제공한다. 이에 따라, 멀티-웰 플레이트(1)가 트레이(68)에 설치되면 스프링(69a)의 탄성력에 의해서 멀티-웰 플레이트(1)가 반대편 계단턱(68b)에 밀착되므로 고정될 수 있다. Grooves 69 are formed on at least two sides of four sides of the tray 68. Then, the spring 69a provides an elastic force to the bearing ball 69b. Accordingly, when the multi-well plate 1 is installed on the tray 68, the multi-well plate 1 can be fixed to the opposite stepped portion 68b by the elastic force of the spring 69a.

제어부는 수직 이동유닛 제어부, 수평 이동유닛 제어부, 카메라 제어부 및, 조명 제어부를 포함한다. The control unit includes a vertical movement unit control unit, a horizontal movement unit control unit, a camera control unit, and a lighting control unit.

수직 이동유닛 제어부는 사용자가 미리 입력한 데이터에 따라 수직 이동유닛(60)의 이동을 제어하고, 수평 이동유닛 제어부는 사용자가 미리 입력한 데이터에 따라 수평 이동유닛(40)의 이동을 제어한다. 그리고, 카메라 제어부는 수직,수평 이동유닛(40)(60)의 작동과 연동하여 카메라의 작동을 제어하고, 조명 제어부는 조명 램프(25)의 작동을 제어한다.The vertical movement unit control unit controls the movement of the vertical movement unit 60 according to the data previously input by the user, and the horizontal movement unit control unit controls the movement of the horizontal movement unit 40 according to the data previously inputted by the user. The camera control unit controls the operation of the camera in conjunction with the operation of the vertical and horizontal movement units 40 and 60, and the illumination control unit controls the operation of the illumination lamp 25. [

사용자는, 데이터 입력부를 이용하여, 촬영하고자 하는 웰의 번호(웰의 위치), 촬영 주기, 수직 방향 촬영 간격, 조명 밝기, 에지 선택의 기준값, 감산치를 계산하기 위해 그룹으로 묶어지는 이웃하는 픽셀의 개수 등을 입력할 수 있다(상기 에지와 감산치는 아래에서 설명된다). The user uses the data input unit to calculate the number of wells to be photographed (the position of the well), the photographing cycle, the vertical photographing interval, the illumination brightness, the reference value of edge selection, And the like (the edge and the subtraction value are described below).

그리고, 각 촬영된 영상, 픽셀값, 에지값 및 에지 개수 등의 자료는 데이터 저장부에 저장되고, 촬영된 영상 전체 또는 촬영된 영상 중 선택된 영상(예를 들어, 초점 영상) 등은 모니터에 표시될 수 있다.Data such as the photographed images, pixel values, edge values, and edge counts are stored in a data storage unit, and the entire captured image or a selected image (e.g., a focus image) .

중앙처리부(CPU, 연산부 포함)는 촬영된 영상을 대상으로 S41 ~ S49(도 6b)의 판단 및 데이터 처리를 한다. 중앙처리부(CPU)에 대해서는 아래에서 더 설명하기로 한다. The central processing unit (including the CPU and the arithmetic unit) performs the determination and data processing of S41 to S49 (FIG. 6B) on the photographed image. The central processing unit (CPU) will be described further below.

위와 같이, 본 발명에서는 카메라가 수평 방향(x, y 방향)으로 이동되고 멀티-웰 플레이트(1)는 수직방향(z 방향)으로만 이동하므로, 웰 속의 배양액 또는 시약이 유동하지 않거나 유동이 작게 된다. 이에 따라, 본 발명에서는 웰 속의 세포가 움직이지 않거나 움직임이 최소화되고, 세포의 뒤엉킴도 없거나 최소화된다. As described above, in the present invention, since the camera is moved in the horizontal direction (x, y direction) and the multi-well plate 1 moves only in the vertical direction (z direction), the culture medium or reagent in the wells does not flow, do. Accordingly, in the present invention, the cells in the well are immobilized, movement is minimized, and cell entanglement is minimized or minimized.

한편, 웰 속의 세포는 배양액에 부양된 상태에 있는데, 배양액 속의 세포까지 정확한 거리를 측정하기 위해 기존의 방법을 사용할 수는 없다. 예를 들어, 초음파 센서는 초음파가 배양액 표면에 반사되므로 세포까지 정확한 거리를 측정할 수가 없고, 레이저 센서 또는 광센서 등은 세포에 영향을 줄 수 있으므로 사용할 수가 없다. 이러한 특수성을 고려하여, 본 발명에서는 멀티-웰 플레이트(1)를 수직방향으로 이동시키면서 소정 높이마다 촬영하여 하나의 웰 세포에 대해 다수 개의 영상을 얻고, 이러한 다수 개의 영상 중에서 초점 영상을 자동으로 선택한다.On the other hand, the cells in the well are floating in the culture medium, but the conventional method can not be used to measure the exact distance to the cells in the culture medium. For example, an ultrasonic sensor can not measure an accurate distance to a cell because an ultrasonic wave is reflected on the surface of a culture liquid, and a laser sensor or a light sensor can not be used because it may affect a cell. In consideration of such specificity, in the present invention, a plurality of images are obtained for one well cell by photographing at a predetermined height while moving the multi-well plate 1 in the vertical direction, and automatically selecting a focus image among the plurality of images do.

그리고, 초점 영상을 선택하기 위해, 각 영상에서 픽셀의 픽셀값(color intensity)을 얻고, 이 픽셀값을 행렬로 배열한 후, 이웃하는 두 개의 픽셀값을 서로 감산하여 감산치를 계산하며, 이러한 감산치가 미리 정해진 기준값 이상이 되면 에지로 분류하고, 각 영상에서 에지의 총 개수를 구하며, 이러한 에지의 개수가 가장 많은 영상을 해당 웰에 대한 초점 영상으로 선택한다. Then, in order to select a focused image, a pixel intensity of each pixel is obtained in each image, the pixel values are arranged in a matrix, the subtraction values are calculated by subtracting the two neighboring pixel values from each other, When the value is greater than or equal to a predetermined reference value, the image is classified into an edge, the total number of edges is obtained from each image, and an image having the largest number of edges is selected as a focus image for the corresponding well.

이러한 과정을 도 6a ~ 6b를 참조하여 설명하기로 한다.This process will be described with reference to Figs. 6A to 6B.

먼저, 카메라 렌즈(20)가 촬영하고자 하는 웰과 대응되도록 프레임(30)이 수평 이동유닛(40)에 의해서 수평 이동된다(S10). 이어서, 멀티-웰 플레이트(1)를 아래쪽(-z축 방향)으로 -50 step만큼 이동(S20)시킨 후, 멀티-웰 플레이트(1)를 위로 +10 step씩 이동시키면서 총 10회 촬영한다(즉, 촬영 후 멀티-웰 플레이트(1)를 위로 10 step씩 이동시키는 것을 10회 반복함. 1 step은 0.5㎛임)(S30). First, the frame 30 is horizontally moved by the horizontal movement unit 40 so that the camera lens 20 corresponds to the well to be photographed (S10). Subsequently, the multi-well plate 1 is moved in the downward direction (-z axis direction) by -50 steps (S20), and then the multi-well plate 1 is moved upward by +10 steps, That is, moving the multi-well plate 1 upward by 10 steps after taking a picture is repeated 10 times (one step is 0.5 탆) (S30).

한편, 상기 촬영 간격과 촬영 횟수는, 고정된 것이 아니라, 세포의 특성과 배양 목적에 적합하도록 증감될 수 있다. On the other hand, the photographing interval and the number of photographing times are not fixed, but can be increased or decreased to suit the characteristics of the cells and the culture purpose.

상기 촬영이 완료되면, 중앙 처리부(CPU)는 촬영된 영상을 도 7과 같이 출력하고(S41), 출력된 영상에서 행 및 열의 픽셀 수를 측정하며(S42), 각 픽셀의 픽셀값(예를 들어, color intensity, 1 ~ 255)을 측정한다(S43). When the photographing is completed, the central processing unit (CPU) outputs the photographed image as shown in FIG. 7 (S41), measures the number of pixels of the rows and columns in the output image (S42) For example, color intensity (1 to 255) is measured (S43).

이어서, 전체 픽셀의 픽셀값을, 도 8 ~ 9에 나타난 바와 같이, 행과 열로 2차원으로 배열하고(S44), 1행부터 마지막 행까지 순차적으로 에지(edge)를 분석한다(S45).Subsequently, the pixel values of all the pixels are arrayed two-dimensionally as rows and columns as shown in Figs. 8 to 9 (S44), and the edges are sequentially analyzed from the first row to the last row (S45).

즉, 각각의 행에서 서로 이웃하는 픽셀들끼리 두 개씩 그룹으로 만들고 상기 그룹의 픽셀값을 빼서 감산치를 계산한다. 상기 감산치가 미리 정해진 기준값 이상이 되면, 예를 들어 상기 감산치의 절대값이 100 이상이 되면 에지로 분류하고, 그 영상에서 에지의 총 개수를 카운팅한다(S46). 도 10은 이러한 감산치들을 도시한 것으로서, 기준값(절대값 100) 이상인 경우를 노란색으로 표시하였다. That is, two adjacent pixels in each row are grouped and the subtraction value is calculated by subtracting the pixel value of the group. If the subtraction value becomes equal to or greater than a predetermined reference value, for example, if the absolute value of the subtraction value becomes 100 or more, the edge is classified and the total number of edges is counted in the image (S46). FIG. 10 shows these subtraction values, and the case of the reference value (absolute value 100) or more is shown in yellow.

한편, 상기 그룹은 서로 이웃하는 세 개 이상의 픽셀들로 이루어질 수도 있는데, 이 경우 감산치는 그룹에 속한 픽셀의 최대값에서 최소치를 빼서 구한다. 그리고, 상기 기준값은 촬영 목적, 배양 목적 등에 따라 다르게 설정될 수 있다. Meanwhile, the group may be composed of three or more neighboring pixels. In this case, the subtraction value is obtained by subtracting the minimum value from the maximum value of the pixels belonging to the group. The reference value may be set differently depending on the photographing purpose, the culture purpose, and the like.

이어서, 다음 영상이 존재하는지 여부를 판단하여(S47), 다음 영상이 존재하면 S41 ~ S46을 반복하고 다음 영상이 없으면 각 영상의 에지 개수를 비교하여(S48), 에지 개수가 가장 많은 영상을 초점 영상으로 판단한다(S49). 도 11은 이러한 과정을 거쳐서 선택된 초점 영상을 보여주고, 도 12는 비초점 영상을 보여준다. Then, it is determined whether or not the next image exists (S47). If there is a next image, S41 to S46 are repeated. If there is no next image, the number of edges of each image is compared (S48) (S49). FIG. 11 shows the selected focus image through this process, and FIG. 12 shows the non-focused image.

그리고, 초점 영상 선택이 완료되면 상기 초점 영상이 촬영된 높이로 멀티-웰 플레이트(1)를 수직 이동시킨다(S50). 상기 S50 단계는, 다음 웰의 초점 높이는 그 이전 촬영된 웰의 초점 높이와 동일하거나 비슷할 가능성이 높다는 점에 기인한 것으로서, 촬영시간을 단축시킬 수 있다. When the focus image selection is completed, the multi-well plate 1 is vertically moved to the height at which the focus image is captured (S50). The step S50 is based on the fact that the focus height of the next well is likely to be the same as or similar to the focus height of the previously captured well, and it is possible to shorten the photographing time.

다음으로, 촬영할 웰이 존재하는지 여부를 판단하여(S60) 다음 웰이 존재하면 S20으로 이동하여 영상 촬영과 분석 및 초점 영상 선택을 반복하고 다음 웰이 존재하지 않으면 촬영을 종료한다.Next, it is determined whether there is a well to be photographed (S60). If there is a next well, the process moves to S20 to repeat imaging and analysis and focus image selection.

상술한 촬영 과정(S10 ~ S60)은 미리 입력된 시간 간격마다 반복된다. The above-described photographing steps (S10 to S60) are repeated at pre-input time intervals.

위에서는 카메라가 수평이동하고 멀티-웰 플레이트(1)가 수직 이동하는 것을 기준으로 초점 영상 획득방법을 설명하였으나, 상기 초점 영상 획득방법은 기존의 촬영장치를 이용해서도 이루어질 수 있다. 즉, 멀티-웰 플레이트(1)가 수평 이동하고 카메라가 수직 이동하는 촬영장치를 이용하거나 카메라는 고정되고 멀티-웰 플레이트(1)가 수평 및 수직 이동하는 촬영장치를 장치를 이용하되, 상술한 본 발명의 초점 영상획득 방법을 사용하여 초점 영상을 얻을 수도 있다. 이 경우, 멀티-웰 플레이트(1)의 수평 이동으로 인해서 배양액 또는 시약 속의 세포가 움직이거나 뒤엉킬 수도 있다는 단점이 있기는 하지만 선명한 초점 영상을 자동으로 촬영할 수 있다는 장점은 여전히 갖고 있다. 한편, 멀티-웰 플레이트(1)가 수평 이동하고 카메라가 수직 이동하는 촬영장치 및, 카메라는 고정되고 멀티-웰 플레이트(1)가 수평 및 수직 이동하는 촬영장치는 기존의 것이고 그 구조가 이미 공지되어 있으므로 상기 기존 촬영장치의 구조에 대해서는 그 설명을 생략하기로 한다. Although the method of acquiring the focused image based on the horizontal movement of the camera and the vertical movement of the multi-well plate 1 has been described above, the method of acquiring the focused image may be performed using an existing imaging apparatus. That is, the photographing apparatus in which the multi-well plate 1 is moved horizontally and the camera is vertically moved is used, or the camera is fixed and the multi-well plate 1 is moved horizontally and vertically, The focus image can be obtained using the focus image acquisition method of the present invention. In this case, the horizontal movement of the multi-well plate 1 has the disadvantage that cells in the culture fluid or reagent may move or tangle, but still have the advantage of automatically capturing sharp focus images. On the other hand, a photographing apparatus in which the multi-well plate 1 moves horizontally and the camera moves vertically, and a photographing apparatus in which the camera is fixed and the multi-well plate 1 moves horizontally and vertically are conventional ones, The description of the structure of the conventional photographing apparatus will be omitted.

1 : 멀티-웰 플레이트 11 : 커버
20 : 카메라 렌즈 22 : 카메라 본체
25 : 조명 램프 30 : 프레임
32 : 지지대 34 : 관통공
40 : 수평 이동유닛 60 : 수직 이동유닛
68 : 트레이 100 : 촬영 장치
1: multi-well plate 11: cover
20: camera lens 22: camera body
25: illumination lamp 30: frame
32: support 34: through-hole
40: Horizontal moving unit 60: Vertical moving unit
68: Tray 100: photographing device

Claims (7)

(a) 촬영하고자 하는 웰이 카메라 렌즈(20)와 대응되도록 멀티-웰 플레이트(1)와 카메라 중 어느 하나를 수평 방향으로 이동시키는 단계;
(b) 상기 (a) 단계 이후에, 멀티-웰 플레이트(1)와 카메라 중 어느 하나를 수직으로 이동시키면서 상기 웰을 미리 정해진 높이마다 촬영하여 다수 개의 영상을 획득하는 단계;
(c) 촬영된 영상에서 각 픽셀의 픽셀값을 얻는 단계;
(d) 상기 (c) 단계에서 얻어진 픽셀값을 행과 열로 배열하는 단계;
(e) 각각의 행에서 서로 이웃하는 픽셀들끼리 두 개씩 그룹을 만들고 상기 그룹의 픽셀값을 빼서 감산치를 계산하거나 서로 이웃하는 픽셀들끼리 세 개 이상씩 그룹을 만들고 상기 그룹의 최대 픽셀값에서 최소 픽셀값을 빼서 감산치를 계산하는 단계;
(f) 상기 감산치가 미리 정해진 기준값 이상이 되면 에지(edge)로 분류하고, 각 영상마다 에지 개수를 구하는 단계; 및,
(g) 상기 다수 개의 영상 중에서 에지 개수가 가장 많은 영상을 초점 영상으로 선택하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는, 멀티-웰 플레이트의 웰에 수용된 세포에 대한 오토 포커싱 타임 랩스 촬영 방법.
(a) moving one of the multi-well plate (1) and the camera horizontally so that the well to be photographed corresponds to the camera lens (20);
(b) acquiring a plurality of images by photographing the wells at a predetermined height while vertically moving any one of the multi-well plate (1) and the camera after the step (a);
(c) obtaining a pixel value of each pixel in the photographed image;
(d) arranging the pixel values obtained in the step (c) in rows and columns;
(e) generating a group of two neighboring pixels in each row, subtracting the pixel value of the group to calculate a subtraction value, or grouping three or more neighboring pixels into one group, Subtracting the pixel value and calculating a subtraction value;
(f) classifying the subtraction value into an edge when the subtraction value is equal to or greater than a predetermined reference value, and obtaining an edge number for each image; And
(g) selecting an image having the largest number of edges from among the plurality of images as a focus image.
제1항에 있어서,
상기 (g) 단계 이후에,
(h) 카메라와 멀티-웰 플레이트(1) 중 어느 하나를 초점 영상의 높이로 수직 방향으로 이동시키는 단계; 및,
(i) 다음에 촬영할 well이 카메라 렌즈(20)와 대응되도록 카메라와 멀티-웰 플레이트(1) 중 어느 하나를 이동시키는 단계;를 포함하고,
상기 (h) 단계와 (i) 단계 중 (h) 단계가 먼저 이루어지거나 (i) 단계가 먼저 이루어질 수 있는 것을 특징으로 하는, 멀티-웰 플레이트의 웰에 수용된 세포에 대한 오토 포커싱 타임 랩스 촬영 방법.
The method according to claim 1,
After the step (g)
(h) moving one of the camera and the multi-well plate (1) in the vertical direction to the height of the focus image; And
(i) moving either the camera or the multi-well plate (1) so that the well to be photographed next corresponds to the camera lens (20)
The autofocus time-lapse imaging method for cells housed in a well of a multi-well plate, wherein step (h) and step (h) of step (i) .
제1항 또는 제2항에 있어서,
수평방향으로는 카메라가 이동하고, 수직방향으로는 멀티-웰 플레이트(1)가 이동하는 것을 특징으로 하는, 멀티-웰 플레이트의 웰에 수용된 세포에 대한 오토 포커싱 타임 랩스 촬영 방법.
3. The method according to claim 1 or 2,
Characterized in that the camera moves in the horizontal direction and the multi-well plate (1) moves in the vertical direction.
조명 램프(25)와 카메라가 설치되는 프레임(30);
프레임(30)의 상면에 설치된, 상기 카메라의 렌즈(20);
멀티-웰 플레이트(1)를 중심으로 카메라 렌즈(20)의 반대편에 설치된 상기 조명 램프(25);
프레임(30)의 하부에 설치되고, 프레임(30)을 수평방향으로 이동시키기 위한 수평 이동유닛(40);
프레임(30)의 측방향에 설치되고, 멀티-웰 플레이트(1)를 수직방향으로 상하 이동시키기 위한 수직 이동유닛(60);
촬영된 영상을 저장하는 데이터 저장부;
촬영된 영상을 외부에 표시하는 모니터;
수평 이동유닛(40)과 수직 이동유닛(60)의 이동을 제어하고, 카메라의 촬영을 제어하는 제어부; 및,
촬영된 영상에서 각 픽셀의 픽셀값을 구하고, 각 픽셀의 픽셀값을 행렬로 만든 후, 픽셀값을 이용하여 에지를 계산하는 중앙처리부;를 포함하고,
카메라가 미리 정해진 웰과 대응되도록 수평 이동유닛(40)에 의해서 수평으로 이동한 후, 수직 이동유닛(60)에 의해서 멀티-웰 플레이트(1)가 수직 방향으로 이동하면서 카메라가 웰 속의 세포를 소정 높이마다 촬영하여 다수 개의 영상을 획득하고,
중앙처리부는 각 행렬의 행에서 이웃하는 픽셀들끼리 두 개씩 그룹을 만들고 상기 그룹의 픽셀값을 빼서 감산치를 계산하거나 서로 이웃하는 픽셀들끼리 세 개 이상씩 그룹을 만들고 상기 그룹의 최대 픽셀값에서 최소 픽셀값을 빼서 감산치를 계산하며, 상기 감산치가 미리 정해진 기준값 이상이 되면 에지로 분류하고, 각 영상마다 에지 개수를 구하고, 상기 다수 개의 영상 중에서 에지 개수가 가장 많은 영상을 초점 영상으로 선택하는 것을 특징으로 하는, 멀티-웰 플레이트의 웰에 대한 오토 포커싱 연속 촬영 장치.
A frame 30 on which the illumination lamp 25 and the camera are installed;
A lens 20 of the camera provided on the upper surface of the frame 30;
An illumination lamp (25) provided on the opposite side of the camera lens (20) with the multi-well plate (1) as the center;
A horizontal moving unit 40 installed below the frame 30 for moving the frame 30 horizontally;
A vertical moving unit 60 installed in the lateral direction of the frame 30 for vertically moving the multi-well plate 1;
A data storage unit for storing the photographed image;
A monitor for displaying a photographed image on the outside;
A control unit for controlling the movement of the horizontal movement unit 40 and the vertical movement unit 60 and for controlling the photographing of the camera; And
And a central processing unit which obtains pixel values of each pixel in the photographed image, converts the pixel values of each pixel into a matrix, and calculates an edge using the pixel value,
After the camera moves horizontally by the horizontally moving unit 40 so as to correspond to the predetermined well, the camera moves vertically by the vertically moving unit 60 to move the cells in the well A plurality of images are acquired at each height,
The central processing unit calculates a subtraction value by creating two groups of neighboring pixels in each row of the matrix and subtracting the pixel value of the group or by grouping three or more neighboring pixels among the neighboring pixels, And selects the image having the largest number of edges from the plurality of images as the focus image. The image processing apparatus according to claim 1, Of the well of the multi-well plate.
제4항에 있어서,
수직 이동유닛(60)는 수직 평판(63)에 설치된 트레이(68)를 포함하고,
트레이(68)는,
중앙의 관통부(68c)를 포함하는 직사각 형상의 브라켓(68a);
브라켓(68a)의 내측면에 형성된 계단턱(68b);
브라켓(68a)의 내측면 중 계단턱(68b)의 상부에 형성된 홈(69); 및,
홈(69)의 내부에 설치된 스프링(69a)과, 스프링(69a)의 선단에 설치된 베어링 볼(69b);을 포함하고,
멀티-웰 플레이트(1)는 계단턱(68b)에 설치되되, 베어링 볼(69b)이 스프링(69a)의 탄성력으로 멀티-웰 플레이트(1)를 반대편 계단턱(68b) 쪽으로 밀어내는 것에 의해 멀티-웰 플레이트(1)가 고정되는 것을 특징으로 하는, 멀티-웰 플레이트의 웰에 대한 오토 포커싱 연속 촬영 장치.
5. The method of claim 4,
The vertical movement unit 60 includes a tray 68 provided on the vertical plate 63,
The tray 68,
A rectangular bracket 68a including a central penetrating portion 68c;
A stepped step 68b formed on an inner surface of the bracket 68a;
A groove 69 formed in the upper portion of the step tang 68b in the inner surface of the bracket 68a; And
A spring 69a provided in the groove 69 and a bearing ball 69b provided at the tip of the spring 69a,
The multi-well plate 1 is installed on the step jaw 68b so that the bearing ball 69b pushes the multi-well plate 1 toward the opposite step jaw 68b by the elastic force of the spring 69a, Characterized in that the well plate (1) is fixed.
제5항에 있어서,
프레임(30)의 상면에는 멀티-웰 플레이트(1)와 대응되는 부분에 관통공(34)이 형성되고, 카메라 렌즈(20)는 관통공(34)에 설치되며, 카메라 본체(22)는 프레임(30)의 상면의 일측에 설치되는 것을 특징으로 하는, 멀티-웰 플레이트의 웰에 대한 오토 포커싱 연속 촬영 장치.
6. The method of claim 5,
A through hole 34 is formed in the upper surface of the frame 30 at a portion corresponding to the multi-well plate 1. The camera lens 20 is installed in the through hole 34, Is provided on one side of the upper surface of the multi-well plate (30).
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