KR101835961B1 - Oppositely charged anisotropic nanoparticles with stimuli-responsiveness and their colloidal self-assembled nanostructures - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소수성(hydrophobicity) 아크릴레이트(acrylate) 모이어티, 음전하성 모이어티 및 자극반응성 고분자로 이루어진 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체와; 소수성 아크릴레이트 모이어티, 양전하성 모이어티 및 자극반응성 고분자로 이루어진 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체;로 이루어지고, 각각 음전하를 띠는 구획과 양전하를 띠는 구획의 구별되는 구획을 가지는, 상반된 전하를 띤 자극 반응성(stimuli-responsiveness) 이방성 나노입자을 제공한다.The present invention relates to a negative charge stimuli-responsive copolymer consisting of a hydrophobicity acrylate moiety, a negatively chargeable moiety and a stimulus-responsive polymer; A positive charge sensitive reactive copolymer comprising a hydrophobic acrylate moiety, a positive charge moiety, and a stimuli-responsive polymer, and having a distinct compartment of a negatively charged compartment and a positively charged compartment, To provide stimuli-responsiveness anisotropic nanoparticles.

Description

상반된 전하를 띠는 자극 반응성 이방성 나노입자 및 이의 자가조립 나노구조체{Oppositely charged anisotropic nanoparticles with stimuli-responsiveness and their colloidal self-assembled nanostructures}[0001] The present invention relates to stimulus-responsive anisotropic nanoparticles and their self-assembled nanostructures,

본 발명은 자극반응성을 가지고 상반된 전하를 띠는 이방성 나노입자에 대한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 음전하를 띠는 구획과 양전하를 띠는 구획의 구별되는 구획을 가지는 자극 반응성(stimuli-responsiveness) 이방성 나노입자, 즉 상반된 전하를 띠는 자극 반응성 이방성 나노입자, 상기 자극 반응성 이방성 나노입자의 자가조립 나노구조체에 대한 것이다. The present invention is directed to anisotropic nanoparticles having irritant reactivity and opposing charge. More particularly, the present invention relates to stimuli-responsiveness anisotropic nanoparticles having distinct compartments of a negatively charged compartment and a positively charged compartment, i.e., an oppositely charged stimulus-responsive anisotropic nanoparticle, Self-assembled nanostructures of anisotropic nanoparticles.

이방성 나노 입자(anisotropic nanoparticles: ANPs)는, 멀티플렉스 바이오센싱 및 세포 이미징, 전기 페이퍼 디바이스, 스위쳐블 디스플레이 및 콜로이드 안정화제를 포함하여 바이오메디컬과 산업에 이용하기 위한 소재로 각광을 받고 있다. 일반적으로, ANPs는 작용기를 가진 서로 다른 중합체의 비대칭적 분배를 통해 구별되는 두 개의 구획으로 구성되어 있고, 이는 서로 구별된 물리화학적 특성과 콜로이드 안정성을 가지도록 한다. 작용기의 대칭적 분배에 따라 나노입자 내에서 동일한 특성을 가지는 등방성 나노입자와 비교하여, ANPs는 각 구획에서 두 개 이상의 특성을 가지고, 이는 고도의 다기능성 물질이 된다. Anisotropic nanoparticles (ANPs) are gaining popularity as materials for biomedical and industrial applications, including multiplex biosensing and cell imaging, electronic paper devices, switchable displays and colloidal stabilizers. In general, ANPs are composed of two compartments that are distinguished by asymmetric distribution of different polymers with functional groups, which have distinct physico-chemical properties and colloidal stability. Compared to isotropic nanoparticles that have the same properties in nanoparticles according to the symmetrical distribution of functional groups, ANPs have more than one property in each compartment, which is a highly multifunctional material.

최근에, 이방성 입자의 자가조립 나노구조체는, 개별 입자의 본질적 성질 이외에 자가조립에 의한 콜로이드상 나노구조체로부터 새롭게 획득되는 성질 때문에, 디스플레이 디바이스, 전기기계적 시스템, 3차원 하이드로겔 수퍼구조체(three dimensional hydrogel superstructures) 및 전달 시약(transfer agent)에 이용하기 위해서 연구되고 있다. Granick 그룹은(비특허문헌 1), 전기적 양극성 반구를 가진 구입자들은 방향 코팅(directional coating)에 의해 제조되고 정해진 모양을 가진 제어된 집합체(controlled clusters)를 형성한다고 보고하였다. 이방성 나노입자를 제조하기 위한 방법은 여러 가지가 있다. 예를 들면, 피커링 에멀젼(pickering emulsions), 선택적 증착(selective deposition), 리소그라피 기술(lithography techniques), 미세유체 광중합(microfluidic photopolymerization), 전기수력적 공동분사(electrohydrodynamic(EHD) co-jetting)와 같은 방법들이 있다. 이러한 합성 방법 중 전기수력적 공동분사방법이 다기능적 특성을 가진 이방성 나노입자들을 제조하는 데 용이하다. 이 기술은 다양한 모양과 크기를 가진 이방성 나노입자들을 제작할 수 있고 분사 용매, 중합체 농도, 유속, 조정 전압, 분사 거리와 같은 EHD-공동분사 파라미터들을 간단히 조정함으로써 구별된 구획 내에 기능성 나노 물질을 캡슐화할 수 있기 때문이다. 또한, 상대적으로 큰 입자들은 EHD-공동분사 방법 외의 다른 기술을 통해서 제조될 수 있지만, 이러한 기술의 주요 문제점은 각 구획 내에 기능성 물질들을 넣어서 다중 구획화하기가 힘들다는 점이다. 그러므로, EHD-공동분사방법에 의해 제조된 다기능성ANPs가, 스위쳐블 디바이스, 생물학적 센서용 기능성 나노물질, 자가조립을 위한 제어된 제어된 크기와 형상을 가진 클러스터 등의 다양한 분야에서 활용될 가능성이 있다.Recently, the self-assembled nanostructures of anisotropic particles have been widely used as display devices, electromechanical systems, three-dimensional hydrogel superstructures due to the properties newly obtained from self-assembled colloidal nanostructures in addition to the intrinsic properties of individual particles. superstructures, and transfer agents . The Granick group (non-patent reference 1) reported that buyers with electrical bipolar hemispheres were fabricated by directional coating and formed controlled clusters with defined shapes. There are various methods for producing anisotropic nanoparticles. Methods such as, for example, pickering emulsions, selective deposition, lithography techniques, microfluidic photopolymerization, electrohydrodynamic (EHD) co-jetting . Among these synthesis methods, the electrohydrostatic co-injection method is easy to produce anisotropic nanoparticles having multifunctional properties. This technique can produce anisotropic nanoparticles of various shapes and sizes and encapsulate functional nanomaterials in distinct compartments by simply adjusting the EHD-cofiring parameters such as injection solvent, polymer concentration, flow rate, regulated voltage, and injection distance It is because. Also, relatively large particles can be produced through techniques other than the EHD-co-jet method, but a major problem with this technique is that it is difficult to multi-compartmentalize functional materials within each compartment. Therefore, it is possible that multifunctional ANPs prepared by the EHD-co-injection method may be utilized in various fields such as switchable devices, functional nanomaterials for biological sensors, clusters with controlled controlled sizes and shapes for self-assembly have.

개선된 기능성 재료로 각광받고 있는 다중 구획 ANPs를 이용하고, ANPs에 자극반응성을 도입하면 각각의 구획에 완전히 서로 다른 자극 반응성 중합체를 비대칭적적으로 배분하여 매우 독특한 성질을 제공할 수 있을 것이다. 이 성질들은 개별 사슬 차수, 크기, 이차 구조, 용해도 및 환경 조건의 작은 변화에 대응한 분자간 결합의 정도에 따라 결정된다. 온도, pH, 이온 세기, 빛, 산화와 환원, 생물학적 화합물과 같은 많은 다른 자극들이 있다. 열 반응성 전자나노섬유(electrospun nanofibers)는 poly((2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)-co-SA-(9,9-di-hexyl-2-(4-vinylpenyl)-9H-fluorene)[poly(DMAEMA-co-SA-StFl)]로부터 제조되고 온도에 반응하여 차원(dimension)과 발광 세기(photoluminescence intensity)의 가역적 변화를 나타냈다(비특허문헌 2). 이 자극 반응성 중합체들은 이들의 형태 변화에 기인하여 온도, pH 및 이온 세기를 포함하는 자극에 대한 빠른 반응 및 가역적 전이를 보이고, 타겟 결합, 서방형 약물 방출 및 주입가능한 겔과 같은 제어된 동작이 가능하도록 한다. 그러나, 자극 반응성을 가지고 상반된 전하를 띤 다구획 나노입자들 및 이 나노입자들의 제어된 콜로이드 자가조립 구조체 형성 방법에 대해서는 알려진 바가 없다. Using multi-compartment ANPs, which are in the spotlight as improved functional materials, and introducing stimulus reactivity into ANPs, it would be possible to dispense completely different stimuli-responsive polymers in each compartment, providing a very unique property. These properties are determined by the degree of intermolecular bonding in response to small changes in individual chain order, size, secondary structure, solubility, and environmental conditions. There are many other stimuli such as temperature, pH, ionic strength, light, oxidation and reduction, biological compounds. Heat-reactive electron nanofibers (electrospun nanofibers) is poly ((2- (dimethylamino) ethyl methacrylate) - co -SA- (9,9-di-hexyl-2- (4-vinylpenyl) -9H-fluorene) [poly ( DMAEMA- co- SA-StFl)] and exhibited reversible changes in dimension and photoluminescence intensity in response to temperature (Non-Patent Document 2). These stimulant reactive polymers are attributed to their morphological changes And exhibits rapid reaction and reversible transfer to stimuli including temperature, pH and ionic strength and enables controlled action such as target binding, sustained drug release and injectable gel. However, There is no known method for forming multi-compartment nanoparticles and controlled colloid self assembled structures of these nanoparticles.

이에 본 발명자들은, 상반된 전하를 띠는 ANPs를 개발하기 위한 연구를 계속하여 본 발명을 완성하였다.  Accordingly, the present inventors have continued to study for developing ANPs having oppositely charged electric charges, thereby completing the present invention.

Hong L, Cacciuto A, Luijten E, Granick S. Clusters of Charged Janus Spheres. Nano Letters. 2006/11/01 2006;6(11):2510-2514.Hong L, Cacciuto A, Luijten E, Granick S. Clusters of Charged Janus Spheres. Nano Letters. 2006/11/01 2006; 6 (11): 2510-2514. Chiu YC, Kuo CC, Hsu JC, Chen WC. Thermoresponsive luminescent electrospun fibers prepared from poly(DMAEMA-co-SA-co-StFl) multifunctional random copolymers. ACS Appl Mater Interfaces. Nov 2010;2(11):3340-3347.Chiu YC, Kuo CC, Hsu JC, Chen WC. Thermoresponsive luminescent electrospun fibers prepared from poly (DMAEMA-co-SA-co-StF1) multifunctional random copolymers. ACS Appl Mater Interfaces. Nov 2010; 2 (11): 3340-3347.

본 발명의 목적은 자극 반응성을 가지고 상반된 전하를 띠는 이방성 나노입자를 제공하기 위한 것이다.It is an object of the present invention to provide an anisotropic nanoparticle having irregularity and opposite charge.

본 발명의 다른 목적은 상기 자극 반응성 이방성 나노입자의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for producing the above-mentioned stimulus-sensitive anisotropic nanoparticles.

본 발명의 또 다른 목적은 자극 반응성을 가지고 상반된 전하를 띠는 자가조립 이방성 나노구조체를 제공하기 위한 것이다.Another object of the present invention is to provide self-assembled anisotropic nanostructures with irregularity and opposite charge.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 자가조립 이방성 나노구조체의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.It is still another object of the present invention to provide a method for manufacturing the self-assembling anisotropic nanostructure.

본 발명은 The present invention

음전하를 띠는 구획과 양전하를 띠는 구별되는 구획을 가지고, With a negatively charged compartment and a positively charged compartment,

상기 음전하를 띠는 구획은, 소수성(hydrophobicity) 아크릴레이트(acrylate) 모이어티(moiety), 음전하성 모이어티 및 자극 반응성 (stimuli-responsiveness) 고분자를 포함하는, 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체로 이루어지고; 그리고The negatively charged compartment is comprised of a negatively charged stimuli-responsive copolymer, including a hydrophobicity acrylate moiety, a negatively chargeable moiety, and a stimuli-responsiveness polymer. under; And

상기 양전하를 띠는 구획은, 소수성 아크릴레이트(acrylate) 모이어티, 양전하성 모이어티 및 자극반응성 고분자를 포함하는, 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체로 이루어지는 것인, 상반된 전하를 띤 자극 반응성(stimuli-responsiveness) 이방성 나노입자를 제공한다.  Wherein the positively charged compartment is comprised of a positively charged stimuli-responsive copolymer comprising a hydrophobic acrylate moiety, a positively chargeable moiety and a stimuli-responsive polymer, wherein the charge- -responsiveness) anisotropic nanoparticles.

본 발명의 상기 "나노입자"에서의 "나노" 크기는 이 기술분야의 통상의 기술자들이 이해하는 정도의 크기 범위를 포함한다. 구체적으로 상기 나노 크기란, 0.1에서 1000 nm일 수 있으며, 더 구체적으로는 10에서 1000 nm 일 수 있다.The "nano" size in the "nanoparticles" of the present invention encompasses a size range to the extent understood by those of ordinary skill in the art. Specifically, the nano-size may be 0.1 to 1000 nm, more specifically 10 to 1000 nm.

본 발명에서 "나노 입자"란 상기 나노 범위의 크기를 가지는 미세한 입자를 말한다.The term "nanoparticles" in the present invention refers to fine particles having a size of the nanometer range.

본 발명에서 "자극 반응성"이란, 자극(예를 들면, 열 등)에 반응하여 행동이 변하는 성질을 말한다. In the present invention, the term " stimulus-responsive property "refers to a property in which a behavior changes in response to a stimulus (e.g., heat, etc.).

본 발명에서 "이방성"이란 방향에 따라 물질의 성질이 다르게 나타나는 것을 의미한다. In the present invention, "anisotropy" means that the properties of the material appear differently depending on the direction.

본 발명에서 "자극 반응성 이방성 나노입자"란, 자극에 반응하여 행동이 변하는 나노입자로서, 방향에 따라 그 성질이 다르게 나타나는 나노입자를 의미한다. In the present invention, the term "irritation-responsive anisotropic nanoparticle" refers to nanoparticles whose behavior changes in response to stimulation, and whose properties vary depending on the direction.

본 발명의 음전하(양전하)를 띠는 공중합체는, 소수성 아크릴레이트(acrylate) 모이어티; 음전하성(또는 양전하성) 모이어티 및 자극반응성 고분자의 3가지 모노머의 자유라디칼 중합반응에 의해 합성된다.The negatively charged (positively charged) copolymers of the present invention include hydrophobic acrylate moieties; (Or positively charged) moieties and irritant reactive polymers, which are synthesized by free radical polymerization of three monomers.

본 명세서에서 사용된 용어 "모이어티(moiety)"란, 어떤 물질(substance)을 의미하며, 물질의 성질을 나타내는 부분을 의미한다. As used herein, the term "moiety " means a substance and refers to a moiety that indicates the nature of a substance.

본 발명에서, 상기 "소수성 아크릴레이트 모이어티"란, 소수성 특징을 가지는 물질로, 특히 아크릴레이트 부분을 포함하는 물질을 의미한다. In the present invention, the above-mentioned "hydrophobic acrylate moiety" means a substance having a hydrophobic characteristic, particularly a material containing an acrylate moiety.

상기 소수성 특징을 가지는 아크릴레이트 모이어티는, N-에틸퍼플루오르옥탄-술포아미도에틸 메타크릴레이트(N-ethylperfluorooctane-sulfoamido)ethyl methacrylate(FMA), 2(2-에톡시에톡시)에틸 아크릴레이트(2(2-ethoxyethoxy)ethyl acrylate], 2-페녹시에틸 아크릴레이트(2-phenoxyethyl acrylate), 이소데실 아크릴레이트(isodecyl acrylate), 프로필 아크릴레이트(propyl acrylate), 헥실 아크릴레이트(hexyl acrylate), 옥틸 아크릴레이트(octyl acrylate), 도데실 아크릴레이트(dodecyl acrylate), 라우릴 아크릴레이트(lauryl acrylate), 스테아릴 아크릴레이트(stearyl acrylate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 반드시 이로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시예에서는 스테아릴 아크릴레이트(SA)를 사용하였다. The acrylate moiety having the hydrophobic property is preferably selected from the group consisting of N-ethylperfluorooctane-sulfoamido ethyl methacrylate (FMA), 2- (2-ethoxyethoxy) ethyl acrylate (2-ethoxyethoxy) ethyl acrylate, 2-phenoxyethyl acrylate, isodecyl acrylate, propyl acrylate, hexyl acrylate, May be selected from the group consisting of octyl acrylate, dodecyl acrylate, lauryl acrylate, stearyl acrylate, and mixtures thereof, In one embodiment of the present invention, stearyl acrylate (SA) was used.

본 발명에서, 상기 "음전하성 모이어티"란, 음전하 성질을 가지는 물질을 의미한다. In the present invention, the term "negative charge moiety" means a material having a negative charge property.

상기 음전하성 모이어티는 카르복실기 함유 에틸렌성 불포화 모노머를 이용할 수 있다. 구체적으로, 아크릴릭 액시드(acrylic acid), 메타크릴릭 액시드 (metacrylic acid), 이타코닉 액시드(itaconic acid), 말레익 액시드(maleic acid) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 반드시 이로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시예에서는 아크릴릭 액시드(AAc)를 사용하였다.The negative chargeable moiety may use a carboxyl group-containing ethylenically unsaturated monomer. Specifically, it may be selected from the group consisting of acrylic acid, methacrylic acid, itaconic acid, maleic acid and mixtures thereof, , But is not necessarily limited thereto. In one embodiment of the present invention, an acrylic acid (AAc) was used.

본 발명에서, 상기 "양전하성 모이어티"란, 양전하 성질을 가지는 물질을 의미한다.In the present invention, the "positive charge moiety" means a material having a positive charge property.

상기 양전하성 모이어티는 알릴아민(allylamine), 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트(2-(dimethyl amino)ethyl methacrylate), 에틸렌이민(ethyleneimine), 비닐 아민(vinyl amine), 2-비닐 피리딘(2-vinyl pyridine), 4-비닐 피리딘(4-vinyl pyridine) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 반드시 이로 제한되는 것은 아니다.The positively chargeable moiety is selected from the group consisting of allylamine, 2- (dimethylamino) ethyl methacrylate, ethyleneimine, vinylamine, 2-vinylpyridine (2 -vinyl pyridine, 4-vinyl pyridine, and mixtures thereof, but is not necessarily limited thereto.

상기 자극반응성 고분자는, 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드)[poly(N-isopropylacrylamide): polyNIPAM], 폴리(N-디에틸 아크릴아마이드)[poly (N,N '-diethyl acrylamide): polyDEAAm], 폴리(디메틸아미노 에틸 메타크릴레이트)[poly (dimethylamino ethyl methacrylate): polyDMAEMA], 폴리(N-하이드록시메틸 프로필 메타아크릴아마이드)[poly(N-(L)-(1-hydroxymethyl) propyl methacrylamide)], 폴리[올리고(에틸렌글리콜)메틸에테르메타크릴레이트][Poly[oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate]: POEGMA], 폴리(2-비닐 피리딘)[poly(2-vinyl pyridine) : P2VP], 폴리(4-비닐 피리딘) [poly(4-vinyl pyridine) : P4VP] 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 반드시 이로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시예에서는 polyNIPAM을 사용하였다.The stimulus responsive polymer is poly (N- isopropyl acrylamide) [poly (N-isopropylacrylamide) : polyNIPAM], poly (N- diethyl acrylamide) [poly (N, N ' -diethyl acrylamide): polyDEAAm], Poly (dimethylaminoethyl methacrylate): polyDMAEMA, poly ( N - (L) - (1-hydroxymethyl) propyl methacrylamide) , Poly [oligo (ethylene glycol) methyl ether methacrylate]: POEGMA], poly (2-vinyl pyridine): P2VP], poly Poly (4-vinyl pyridine): P4VP], and mixtures thereof, but is not necessarily limited thereto. In one embodiment of the present invention, polyNIPAM was used.

본 발명은, 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체와 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체를 포함하는, 자극반응성 이방성 나노입자를 제공한다.The present invention provides a stimulus-responsive anisotropic nanoparticle comprising a positively-charged stimulus-responsive copolymer and a negatively-charged stimulus-responsive copolymer.

상기 양전하(또는 음전하)를 띠는 자극반응성 공중합체는 세 가지의 모노머(monomer), 즉, i) 소수성 아크릴레이트 모이어티, ii) 양전하성(또는 음전하성) 모이어티, 및 iii) 자극반응성 공중합체로 이루어진다. The positive-acting (or negative-charged) stimuli-responsive copolymer may comprise three monomers, i) a hydrophobic acrylate moiety, ii) a positively charged (or negatively charged) moiety, and iii) .

상기 세 가지 모노머의 공중합 방법은 이 기술분야에 알려진 공중합 방법은 어느 것이다 이용할 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 세 가지 모노머의 자유라디칼 중합에 의하여 공중합체를 합성하였다. The copolymerization method of the three monomers may be any of the copolymerization methods known in the art. In the examples of the present invention, copolymers were synthesized by free radical polymerization of three monomers.

구체적인 공중합체의 예는, 상기 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체는 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드-코-스테아릴 아크릴레이트-코-아크릴릭 액시드)[poly(N-isopropylacylamide-co-stearyl acrylate-co-acrylic acid): poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)]일 수 있으나, 반드시 이로 제한되는 것은 아니다.Examples of specific copolymers, reactive stimulation copolymers strip the negative charge is poly (N- isopropyl acrylamide-co-stearyl acrylate-co-acrylic Acid) [poly (N-isopropylacylamide- co -stearyl acrylate - co- acrylic acid: poly (NIPAM- co- SA- co- AAc)].

상기 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체는, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드-코-스테아릴아크릴레이트-코-알릴아민)[poly(N-isopropylacylamide-co-stearyl acrylate-co-allyamine): poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)]일 수 있으나, 반드시 이로 제한되는 것은 아니다.The positive-acting stimuli-responsive copolymer may be selected from the group consisting of poly (N-isopropylacrylamide- co- stearyl acrylate- co- allyamine) (NIPAM- co- SA- co- AAm)], but is not necessarily limited thereto.

상기 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체[예를 들면, poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)]와 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체[예를 들면, poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)는 모두 양친성을 가지고 있고, 아크릴레이트 모이어티(예를 들면, SA)의 소수성 중심과 NIPAM의 음전하성 모이어티(예를 들면, AAc) 또는 양전하성 모이어티(예를 들면, AAm)를 가진 친수성 껍질로 구성된 중심-껍질의 미셀(micelle) 구조를 형성하도록 하여 나노입자를 형성한다. Stimulation reactive copolymers strip the negative charge - for example, poly (NIPAM- co -SA- co -AAc )] and the band-stimulated reactive copolymer positive charge - for example, poly (co NIPAM- -SA- co -AAm) are all amphiphilic and have a hydrophobic center of the acrylate moiety (e.g., SA) and a negatively chargeable moiety of the NIPAM (e.g., AAc) or a positively charged moiety (e.g., AAm ) To form a center-shell micelle structure composed of a hydrophilic shell with the nanoparticles formed.

상기 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체에서, 상기 소수성 아크릴레이트 모이어티는 0.5 내지 5 몰%, 상기 음전하성 모이어티는 0.5-5 몰% 그리고 상기 자극반응성 고분자는 90-99몰%로 이루어질 수 있다. 상기 범위를 벗어나는 경우에는 이방성 나노구조체의 자극 반응성과 자가조립 특성이 적절하게 조절이 되지 않는 문제점이 발생할 수 있다. In the negatively charged stimuli-responsive copolymer, the hydrophobic acrylate moiety may be from 0.5 to 5 mol%, the negative charge moiety may be from 0.5 to 5 mol%, and the stimulus-reactive polymer may be from 90 to 99 mol% . If it is outside the above range, irritation reactivity and self-assembly characteristics of the anisotropic nanostructure may not be appropriately controlled.

상기 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체에서, 상기 소수성 아크릴레이트는 0.5 내지 5 몰%, 상기 양전하성 모이어티는 0.5-5 몰% 그리고 상기 자극반응성 고분자는 90-99몰%로 이루어질 수 있다. 상기 범위를 벗어나는 경우에는 이방성 나노구조체의 자극반응성과 자가조립특성이 적절하게 조절이 되지 않는 문제점이 발생할 수 있다. In the positive-acting stimulus-responsive copolymer, the hydrophobic acrylate may be 0.5 to 5 mol%, the positive charge moiety may be 0.5-5 mol%, and the stimulus-reactive polymer may be 90-99 mol%. If it is outside the above range, irritation reactivity and self-assembly characteristics of the anisotropic nanostructure may not be appropriately controlled.

상기 "몰%"는, 상기 음전하(또는 양전하)를 띠는 공중합체를 이루는 모노머의 공급 몰% (또는 공급 몰비)를 의미한다.The term "mol%" means the molar amount (or molar ratio) of the monomers constituting the copolymer having the negative charge (or positive charge).

상기 양전하(또는 음전하)를 띠는 공중합체를 이루는 모노머 중 양전하성 모이어티 또는 음전하성 모이어티의 공급 몰비는 ANPs의 표면 전하를 결정하고, 이는 탈이온수 내에서 상반된 전하를 띤 ANPs의 콜로이드 자가조립의 클러스터링 정도를 조절하도록 한다.The feed molar ratio of the positively charged moieties or negatively charged moieties in the monomers constituting the positive (or negatively charged) copolymer determines the surface charge of the ANPs, which is a function of the colloid self-assembly of ANPs with oppositely charged charges in deionized water The degree of clustering of the data is adjusted.

상기 상반된 전하를 띠는 이방성 나노입자 구조체는, 상기 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체 내의 상기 소수성 아크릴레이트 모이어티와 상기 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체 내의 상기 소수성 아크릴레이트 모이어티의 알킬 사슬 사이의 소수성 반응에 의해 형성된 물리적 가교결합에 의해 안정화될 수 있다.The anisotropic nanoparticle structure having the opposite charge is formed between the hydrophobic acrylate moiety in the negative charge sensitive reactive copolymer and the alkyl chain of the hydrophobic acrylate moiety in the positive charge sensitive reactive copolymer Can be stabilized by physical crosslinking formed by hydrophobic reaction.

본 발명과 같이 양전하를 띠는 구획과 음전하를 띠는 구획으로 구별되는 두 개의 구획을 가지는 다중 구획 ANPs를 이용하고, ANPs에 자극반응성을 도입하면, 각각의 구획에 완전히 서로 다른 자극 반응성 중합체를 비대칭적적으로 배분하여 매우 독특한 성질을 제공할 수 있다. By using multiple compartment ANPs having two compartments separated by a positively charged compartment and a negatively charged compartment as in the present invention and introducing stimulus reactivity into the ANPs, completely different stimulus-reactive polymers can be asymmetrically It can distribute it in a very small quantity and can provide a very unique property.

다른 측면에서 본 발명은, 자가조립 이방성 나노구조체를 제공한다. In another aspect, the present invention provides a self assembled anisotropic nanostructure.

본 발명과 같이, 상반된 전하를 띠는 다중 구획 ANPs는, 각각의 구획이 서로 다른 독특한 성질을 나타내고, ANPs 입자 사이의 상호작용에 의해 자가조립 성질을 나타낼 수 있다. As in the present invention, the multi-compartment ANPs having oppositely charged charges exhibit unique properties that are different from each other and can exhibit self-assembling properties due to the interaction between the ANPs particles.

구체적으로, 상반된 전하를 띠는 이방성 나노입자가 자가조립되어 형성되고, 각각 음전하를 띠는 구획과 양전하를 띠는 구획의 구별되는 구획을 가지는, 상반된 전하를 띠는 자가조립 이방성 나노구조체를 제공한다.Specifically, anisotropic nanoparticles having opposite charges are formed by self-assembly, and provide self-assembled anisotropic nanostructures with oppositely charged electric charges, each having a divided section of a negatively charged section and a positively charged section .

본 발명에서 "자가조립(self-assembly)"이란, 스스로 조립이 가능한 것을 말하며, 이 기술분야에서 널리 사용되는 용어이다. The term "self-assembly" in the present invention means self assembly, and is a term widely used in this technical field.

본 발명에서 "나노구조체"란, 나노 크기의 입자의 클러스터(cluster)를 포함하여, 나노 크기의 입자가 축적되어 형성된 수 nm 내지 수 ㎛ 크기의 구조체를 지칭한다. 본 발명에서는 "나노구조체"와 "나노입자 구조체"가 동일한 의미로 사용된다. In the present invention, the term "nanostructure " refers to a structure of several nanometers to several micrometers in size formed by accumulating nano-sized particles including clusters of nano-sized particles. In the present invention, "nanostructure" and "nanoparticle structure" are used interchangeably.

본 발명의 이방성 나노입자들의 자가조립을 유도하는 데 필요한 추진력은 양친성 입자들 사이의 소수성 상호작용, 전기장 및 자기장과 같은 외부장과 상반된 전하를 가지는 입자들 사이의 정전기적 상호작용이다.The driving force required to induce self-assembly of the anisotropic nanoparticles of the present invention is the electrostatic interaction between particles having charge opposing the external field, such as hydrophobic interactions between the amphiphilic particles, electric field and magnetic field.

상기 상반된 전하를 띠는 자가조립 이방성 나노구조체는, 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체와 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체 사이의 정전기적 상호 작용에 의해 자가조립이 유도될 수 있다. Self-assembled anisotropic nanostructures with the opposite charge can be self-assembled by electrostatic interactions between negatively charged stimulus-reactive co-polymers and positively charged stimulus-reactive co-polymers.

앞서 살펴본 것과 같이, 본발명의ANPs는 음전하를 가진 공중합체, 예를 들면 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 양전하를 가진 공중합체, 예를 들면 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)로 구성되어 있다. 따라서 각각 반대 전하를 띤 구획 간의 정전기적 상호작용에 의해서 멀티머를 가진 수퍼콜로이드 나노구조체를 계속적으로 형성할 수 있다.As discussed earlier, ANPs of the present invention is a copolymer that has a negative charge, for example poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and the copolymer having a positive charge, for example poly (NIPAM- co co -SA- -AAm). Therefore, the supercolloidal nanostructure having multimers can be continuously formed by the electrostatic interaction between the oppositely charged segments.

상기 중합체들은 소수성 아크릴레이트 모이어티(예를 들면, SA)의 소수성 상호작용을 통한 물리적 가교결합에 의해 수용액 상에서 안정화되었고, 음전하성 모이어티(예를 들면, AAc)와 양전하성 모이어티(예를 들면, AAm)의 카르복실기와 아민기에 의해 콜로이드상에서 안정적이다.The polymers were stabilized in aqueous solution by physical crosslinking via hydrophobic interactions of hydrophobic acrylate moieties (e.g., SA), and were characterized by the presence of a negatively charged moiety (e.g., AAc) and a positively charged moiety For example, AAm) is stable on the colloid by the carboxyl and amine groups.

또한, 상기 상반된 전하를 띠는 자가조립 이방성 나노구조체는, 상기 음전하와 양전하의 양을 조절함으로써 자가조립 이방성 나노구조체의 크기를 조절할 수 있다. 구체적으로, 공중합체의 음전하성 모이어티(예를 들면, AAc)와 양전하성 모이어티(예를 들면, AAm)의 공급 몰비(몰%)는 ANPs의 표면 전하를 결정하고, 이는 상반된 전하를 띤 ANPs의 콜로이드 자가조립의 클러스터링 정도를 조절할 수 있다. In addition, the self-assembled anisotropic nanostructure having the opposite charge can adjust the size of the self-assembled anisotropic nanostructure by controlling the amount of the negative charge and the positive charge. Specifically, the supply molar ratio (mol%) of the negative charge of the copolymer (e.g., AAc) and the positive charge moiety (e.g., AAm) determines the surface charge of the ANPs, The degree of clustering of the colloid self-assembly of ANPs can be controlled.

즉, 상반된 전하를 가지는 두 구획에서의 자가조립의 정도는 주로 각각의 구획에 있는 poly(NIPAM) 공중합체의 음전하성 모이어티(예를 들면, AAc)와 양전하성 모이어티(예를 들면, AAm)의 몰비와 수용액상에서의 전하 밀도에 의해서 조절된다. 구체적인 내용은 하기 실시예에서 설명한다.That is, the degree of self-assembly in the two compartments with opposite charge is mainly due to the negativity of the poly (NIPAM) copolymer in each compartment (eg, AAc) and the positively charged moiety (eg, AAm ) And the charge density in the aqueous solution. Specific details are described in the following examples.

본 발명에 따른 자가조립 나노구조체는 개별 ANPs가 가지는 본질적 특성과 콜로이드 자가조립을 통한 추가적인 다기능성을 모두 가질 수 있다.The self-assembled nanostructure according to the present invention may have both the essential characteristics of individual ANPs and the additional multi-functionality through colloid self-assembly.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 상반된 전하를 띠는 이방성 나노입자를 제조하는 방법을 제공한다:In another aspect, the invention provides a method of making an anisotropic nanoparticle having oppositely charged charge comprising the steps of:

소수성 아크릴레이트 모이어티, 음전하성 모이어티 및 자극반응성 고분자로 이루어진 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체를 준비하고; Preparing a negatively charged stimuli-responsive copolymer consisting of a hydrophobic acrylate moiety, a negatively chargeable moiety, and a stimulus-responsive polymer;

소수성 아크릴레이트 모이어티, 양전하성 모이어티 및 자극반응성 고분자로 이루어진 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체를 준비하고; 그리고Preparing a positively charged stimuli-responsive copolymer comprising a hydrophobic acrylate moiety, a positively charged moiety, and a stimuli-responsive polymer; And

상기 음전하를 띠는 공중합체와 양전하를 띠는 공중합체를 전기수력적 공동분사(Eelectrohydrodynamic co-jetting: EHD) 방법을 이용하여 각각 음전하 구획과 양전하 구획의 구별되는 구획을 가지는 나노입자로 제조하는 단계. The negative charge copolymer and the positively charged copolymer are prepared by using an electrohydrodynamic co-jetting (EHD) method to prepare nanoparticles having distinct compartments of a negative charge section and a positive charge section, respectively .

더욱 또 다른 측면에서, 본 발명은 단계를 포함하는 상반된 전하를 띠는 자가조립 이방성 나노구조체를 제조하는 방법을 제공한다:In yet another aspect, the present invention provides a method of making self-assembled anisotropic nanostructures with opposing charge comprising steps:

소수성 아크릴레이트 모이어티, 음전하성 모이어티 및 자극반응성 고분자로 이루어진 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체를 준비하고;  Preparing a negatively charged stimuli-responsive copolymer consisting of a hydrophobic acrylate moiety, a negatively chargeable moiety, and a stimulus-responsive polymer;

소수성 아크릴레이트 모이어티, 양전하성 아크릴레이트(acrylate) 모이어티 및 자극반응성 고분자로 이루어진 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체를 준비하고; 그리고 Preparing a positively charged stimuli-responsive copolymer consisting of a hydrophobic acrylate moiety, a positively charged acrylate moiety, and a stimuli-responsive polymer; And

상기 음전하를 띠는 공중합체와 양전하를 띠는 공중합체를 전기수력적 공동분사 방법을 이용하여 각각 음전하를 띠는 구획과 양전하를 띠는 구획의 구별되는 구획을 가지는 자극반응성 이방성 나노입자를 제조하고; 그리고The negative-charged copolymer and the positively charged copolymer were subjected to an electrohydrostatic co-injection method to prepare a stimuli-responsive anisotropic nanoparticle having distinct compartments, respectively, a negatively charged compartment and a positively charged compartment ; And

상기 이방성 나노입자를 수용액에 첨가하여 상기 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체와 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체 사이의 정전기적 상호 작용에 의해 자가조립을 유도하는 단계.Adding the anisotropic nanoparticles to an aqueous solution to induce self-assembly by electrostatic interactions between the negatively charged stimuli-responsive copolymer and the positively charged stimuli-responsive copolymer.

상기 구별되는 구획을 가지는 자극반응성 이방성 나노입자를 제조하는 단계에서, 상기 음전하와 양전하의 양을 조절함으로써 자가조립되는 이방성 나노구조체의 크기를 조절하는 것을 포함할 수 있다.The step of preparing the stimuli-responsive anisotropic nanoparticles having the distinctive compartment may include adjusting the size of the self-assembled anisotropic nanostructure by adjusting the amount of the negative charge and the positive charge.

각각의 단계에 대한 구체적인 설명은 앞서의 설명과 동일하다. A detailed description of each step is the same as that described above.

본 발명에 따른 두 개의 구별되는 구획(compartment)으로 구성되는 이방성 나노입자들은(Anisotropic nanoparticles, ANPs)은 여러 가지 산업 분야에 응용이 가능한 새로운 재료가 될 수 있다. 그 이유는 고분자 조성물의 조절, 비대칭적인 작용기의 분배, 각각의 구획에서 서로 다른 자극 반응성에 의해 독특한 물리화학적 특성을 나타내기 때문이다. 또한 본 발명에 따른 이방성 나노입자 및 자가조립 이방성 나노구조체는 그 크기를 조절하여 생산할 수 있으므로, 잘 구성된 다기능 수퍼구조체로의 이방성 나노입자들의 콜로이드 자가조립은 바이오메디컬 나노기술에 유용하다. 스위처블 디스플레이(switchable display), 이온감응성 겔 을 포함하는 분야에서 널리 이용될 수 있다.Anisotropic nanoparticles (ANPs) composed of two distinct compartments according to the present invention can be new materials that can be applied in various industrial fields. This is because of the control of the polymer composition, the distribution of asymmetric functional groups, and the different physiochemical properties due to different stimulus reactivity in each compartment. Also, since the anisotropic nanoparticles and the self-assembled anisotropic nanostructure according to the present invention can be produced by controlling the size thereof, the colloid self-assembly of the anisotropic nanoparticles into the well-configured multifunctional super structure is useful for biomedical nanotechnology. A switchable display, an ion sensitive gel, and the like.

도 1은, 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 상반된 전하를 띤 자극반응성 이방성 나노입자 및 자가조립 나노구조체의 모식이다. (a) 나란히 배열된 니들(needle)을 가진 전기수력적 공동분사 방법을 통해 음전하를 띤 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 양전하를 띤 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)로 구성된 상반된 전하를 띠는 이방성 나노입자들(ANPs)를 제조하는 방법을 나타내는 모식도이다. 하나의 중합체 용액은 음전하 구획을 위해 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)를 포함하고, 다른 하나는 양전하 구획을 위해 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)로 구성되어 있다. (b) 수용액 상에서 정전기적 상호작용에 의해 만들어진 상반된 전하를 띤 ANPs와 이들의 콜로이드 자가조립체로, 이는 양전하 구획과 음전하 구획 사이의 정전기적 상호작용에 의해 유도되었다.
도 2는 (a) poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 (b) poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)를 합성하는 과정을 보여준다. DMSO-d6 용매상에서 400 MHz로 측정한, NIPAM, SA, AAc 또는 AAm의 공급 몰%가 96:3:1인 (c) poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 (d) poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 1H NMR 스펙트럼이다. NIPAM 내의 이소프로필기의 C-2 프로톤의 화학적 이동(chemical shifg) 수치는 3.9 ppm이고 SA 모이어티의 말단 메틸기의 프로톤의 화학적 이동은 0.9 ppm이다. 또한 AAc 모이어티의 카르복실기의 화학적 이동은 12.0ppm이고 AAm의 아민기에 인접한 프로톤의 화학적 이동은 3.0ppm이다. (e) pH 5.6, 3 mM 인산 완충액에서 온도의 함수로서 UV 흡광도에 의해 특징이 분석된 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) 및 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 열 전이 거동이다. (f) 탈이온수에서 중합체의 자가조립 미셀의 z-포텔셜 그래프이다. (g-j) LCST 이하의 25℃ 및 LCST 이상의 50℃에서 공급 몰비가 96.5:3:0.5 (g, h) 및 96:3:1(I, j) 인 poly (NIPAM-co-SA-co-AAc) (g, i) 및 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) (h, j) 의 수용성 환경에서 측정한 유체역학적 반경 분포를 나타낸다. poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) 및 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)는 양친성이고, SA 모이어티의 소수성 코어와 NIPAM과 AAc(또는 AAm)의 친수성 기능 쉘로 구성된 코어-쉘 미셀 구조를 만든다.
도 3은 표면 형상과 크기 분배를 분석하기 위한 (a) poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) 의 MNPs, (b) poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 MNPs 와 (c)ANPs의 SEM 이미지를 나타낸다. (a-c)에서의 기준 막대는 5 μm 이고 (a-c)의 인셋(inset) 이미지에서는 1μm 이다. (d) poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) MNPs, poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) MNPs 및 ANPs의 크기 분배를 나타낸다. SEM 이미지에서 약 50-100 나노입자들이 평균 직경과 크기 분배를 분석하기 위해서 무작위로 선택되었다.
도 4는 (a, b) 건조 상태, (c, d) 팽윤 상태에서 측정한 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) 및 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) MNPs의, (a1-d1) CLSM, (a2-d2) 명시야(bright-field), (a3-d3) 이들의 통합 이미지를 나타낸다. (a) 건조 상태, (c) 팽윤 상태의 96:3:1의 공급 몰비에서 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) MNPs의 형광이미지는 나일 레드 채널에서 보인다. (a) 건조 상태, (c) 팽윤 상태의 96:3:1의 공급 몰비에서 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) MNPs의 형광이미지는 플루오로세인에서 보인다. 상기 MNPs는 탈이온수 내에서 SA 모이어티의 소수성의 긴 알킬 사슬 사이의 소수성 상호작용을 통한 물리적 가교결합에 의해서 안정화되었다. 상기 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) 및 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) MNPs는 각각 음전하 및 양전하를 띠고, 따라서 탈이온수에서 서로 밀어낸다. 기준 막대는 4 μm 이다.
도 5는, (a) 건조 상태 및 (b-d) 탈이온수, 각각에서, 나일 레드(nile red)를 가지는 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)구획과 FITC-컨쥬게이트된 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)으로 표지된 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)구획을 가지고, 96.5:3:0.5의 공급 몰비인 상반된 전하를 띈 ANPs의 CLSM 이미지이다. ANPs는 음전하를 가진 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 양전하를 가진 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)로 구성되어 있기 때문에 각 반대 전하를 띤 구획 간의 정전기적 상호작용에 의해서 약 2-5개의 멀티머를 가진 수퍼콜로이드 나노구조체를 자발적으로 형성하였다. Poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) 구획과 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) 구획은, 각각, (a1-d1) 나일 레드 및 (a2-d2) 플루로오세인의 형광 표지를 사용함으로써 보인다. 상반된 전하를 띤 ANPs의 두 구획은 (a3)-(c3)에서 통합 채널로 보인다. 기준 막대는 (a, c) 4μm , (b) 8μm , (d) 2μm 이다.
도 6은 콜로이드 자가조립에서 이온 세기의 효과, 그리고 유체역학적 직경에서 온도의 효과를 보여주기 위한, (a-c) 탈이온수 및 (d) 25℃ PBS와 (e) 40℃ PBS에서의, 96:3:1의 공급 몰비를 가지는 상반된 전하를 띤 ANPs의 CLSM 이미지이다. (a-c) 탈이온수에서, 96.5:3:0.5의 공급 몰비를 가지는 ANPs와 비교하여, 더 높은 클러스터링 정도로 2-11 멀티머를 가지고 자가조립된 수퍼콜로이드 나노구조체를 보여준다. 그러므로 공중합체의 AAc와 AAm 모이어티의 공급 몰비는 ANPs의 표면 전하를 결정하고, 이는 탈이온수 내에서 상반된 전하를 띤 ANPs의 콜로이드 자가조립의 클러스터링 정도를 조절하도록 한다. 반대로, (d) 25 °C, PBS는 이온 세기가 증가하여 양전하 및 음전하 구획 사이의 정전기적 상호작용의 심각한 간섭이 발생함에 따라 콜로이드 자가조립이 일어나지 않은 것을 보여준다. 또한, 열 반응성 ANPs는 PBS에서 (d) 25℃에서 (e) 40℃로 증가함에 따라 수축(collapsed) 되는데, 이들의 평균 직경은 1.89 ± 0.05 μm에서 1.27 ± 0.15μm로 감소하였다. Poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) 구획은 각각 (a1-e1) 나일 레드와 (a2-e2) 플루오로세인의 형광표지를 사용함으로써 보인다. 상반된 전하를 띤 ANPs의 두 구획은 (a3-e3)에서 통합 채널로 보인다. 기준 막대는 (a) 8μm , (b, d, e) 4μm 및 (C) 2μm 이다.
도 7은 수용액상의 건조 상태와 팽윤 상태에서 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 (a,b) MNPs와 (c)ANPs의 크기 분배를 보여준다. poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 MNPs 및 ANPs의 크기는, 건조 상태와 비교하였을 때, 팽윤 상태에서 크게 증가하였다. 특히 ANPs의 크기는 주로 40℃에서 각 구획 내의 수축(collapsed)된 poly(NIPAM) 때문에 감소하였다.Figure 1 is a schematic representation of oppositely excited charged anisotropic nanoparticles and self-assembled nanostructures prepared in accordance with one embodiment of the present invention. (a) side-by-side charged with the poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) negatively charged through electrical hydraulic injection of common methods and the positive charges with the needle array (needle) NIPAM- co (poly -SA- co -AAm (ANPs) having opposite electric charges composed of anisotropic nano-particles (ANPs). One polymer solution contains poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) for the negative charge compartment and the other comprises poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) for the positive charge compartment. (b) oppositely charged ANPs made by electrostatic interactions in aqueous solution and their colloid self assemblies, which were induced by electrostatic interactions between positive and negative charge compartments.
FIG. 2 shows the synthesis of (a) poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and (b) poly (NIPAM- co- SA- co- AAm). As measured by 400 MHz on a DMSO-d 6 solvent, NIPAM, SA, feed mol% of AAc AAm or a 96: 3: 1 (c) poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and (d) poly a 1 H NMR spectrum of (NIPAM- co -SA- co -AAm). The chemical shift value of the C-2 proton of the isopropyl group in NIPAM is 3.9 ppm and the chemical shift of the proton of the terminal methyl group of the SA moiety is 0.9 ppm. The chemical shift of the carboxyl group of the AAc moiety is 12.0 ppm and the chemical shift of the proton adjacent to the amine group of AAm is 3.0 ppm. (e) heat of poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) characterized by UV absorbance as a function of temperature in pH 5.6, 3 mM phosphate buffer Transition behavior. (f) a z-portal graph of the self-assembled micelle of the polymer in deionized water. (NJM- co- SA- co- AAc) having a feed molar ratio of 96.5: 3: 0.5 (g, h) and 96: 3: 1 (I, j) at 25 DEG C (g, i) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) (h, j). poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) are amphiphilic and have a hydrophobic core of the SA moiety and a hydrophilic functional shell of NIPAM and AAc - Creates a shell micellar structure.
3 is for analyzing the size distribution and surface shape (a) poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) of MNPs, (b) poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) of MNPs and (c ) SEM image of ANPs. (ac) is 5 μm and 1 μm for an inset image of (ac). (d) poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) MNPs, poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) MNPs and ANPs. In the SEM image, about 50-100 nanoparticles were randomly selected to analyze average diameter and size distribution.
Figure 4 (a, b) dry, (c, d) a swelling state that poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) measured at the MNPs, ( a1-d1) CLSM, (a2-d2) bright-field, and (a3-d3) integrated images thereof. Fluorescence images of poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) MNPs in a 96: 3: 1 feed molar ratio of (a) dry state and (c) swollen state are seen in the Nile Red channel. Fluorescence images of poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) MNPs at a feed molar ratio of 96: 3: 1 in (a) dry state and (c) swollen state are seen in fluorocaine. The MNPs were stabilized by physical cross-linking through hydrophobic interactions between hydrophobic long alkyl chains of SA moieties in deionized water. The poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) MNPs are negatively charged and positively charged, respectively. The reference bar is 4 μm.
Figure 5 is a graphical representation of the poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) compartment with nile red and (b) the FITC-conjugated poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) with a poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) compartment cover, a 96.5: 3: CLSM image of the opposite charge-ANPs ttuin the supply molar ratio of 0.5. ANPs are in the poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and electrostatic interaction because it is composed of poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) between compartments charged with a positive charge with a negative charge with a charge opposite to each Spontaneously formed supercolloid nanostructures with about 2-5 multimers. The poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) compartments are labeled with fluorescence labels of (a1-d1) nile red and (a2-d2) . The two compartments of oppositely charged ANPs appear as unified channels in (a3) - (c3). The reference bar is (a, c) 4 μm, (b) 8 μm, and (d) 2 μm.
Figure 6 shows the effect of ionic strength in colloid self-assembly and the effect of temperature on hydrodynamic diameter, (a) deionized water and (d) 25 ° C PBS and (e) : 1 is a CLSM image of oppositely charged ANPs with a feed molar ratio. assembled supercolloid nanostructures with 2-11 multimers at higher clustering levels compared to ANPs with a feed molar ratio of 96.5: 3: 0.5 in (ac) deionized water. Therefore, the feed molar ratio of the AAc and AAm moieties of the copolymer determines the surface charge of the ANPs, which allows the degree of clustering of the colloid self-assembly of ANPs with oppositely charged charges in deionized water to be controlled. Conversely, (d) at 25 ° C, PBS shows that colloid self-assembly did not occur as the ionic strength increased resulting in significant interference of electrostatic interactions between positive and negative charge compartments. In addition, the heat-reactive ANPs collapsed with increasing (d) 25 ° C (e) to 40 ° C in PBS. Their mean diameter decreased from 1.89 ± 0.05 μm to 1.27 ± 0.15 μm. Poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) compartment by using a fluorescent label in each of hexanes (a1-e1) and Nile Red (a2-e2) fluoro see. The two compartments of oppositely charged ANPs are seen as unified channels in (a3-e3). The reference bar is (a) 8 μm, (b, d, e) 4 μm and (C) 2 μm.
Figure 7 is a poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) in the dry state and swelling state on the aqueous solutions (a, b) MNPs and (c) the size of the ANPs Show distribution. The sizes of MNPs and ANPs of poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) were greatly increased in the swollen state when compared to the dry state. Especially, the size of ANPs decreased mainly due to collapsed poly (NIPAM) in each compartment at 40 ℃.

이하 본 발명을 하기 실시예에서 보다 상세하게 기술한다. 본 발명의 하기 실시예는 본 발명을 구체화하기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위를 제한하거나 한정하는 것이 아니다. 본 발명의 상세한 설명 및 실시예로부터 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 용이하게 유추할 수 있는 것은 본 발명의 권리범위에 속하는 것으로 해석된다. 또한 본 발명에서 인용하고 있는 참고문헌은 본 발명의 명세서의 일부로 통합된다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail in the following Examples. The following examples of the present invention are intended only to illustrate the present invention and do not limit or limit the scope of the present invention. It will be understood by those of ordinary skill in the art that various changes in form and details may be made therein without departing from the spirit and scope of the invention as defined by the appended claims. The references cited in the present invention are also incorporated herein by reference.

실시예Example 1: 재료  1: Material

Tokyo Chemical Industry Co. Ltd.(TCI, Japan)로부터 구입한 97%의 NIPAM(N-isopropylacrylamide)과 Sigma-Aldrich(St Louis, MO, USA)로부터 구한 SA(stearyl acrylate)는 각각 n-헥산과 에탄올로부터 재결정화 과정을 통해 정제되었다. 열적 라디칼 개시제, AIBN(azobisisobutyronitrile)으로 알려진 2,2-azobis(2-methylpropionitrile)는 Acros(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)로부터 구매하였고 메탄올로 재결정화하여 정제하였다. Sigma-Aldrich (St Louis, MO, USA)로부터 구입한 AAc(Acrylic acid)는 사용 전에 보다 낮은 압력하에서 증류되었다. AAm(Allyammonium hydrochloride), 에탄올, n-헥산, DMF(dimethylformamide), 클로로포름, 나일 레드, FITC(fluorescein isothiocynate) 아이소머1, 바이카보네이트 버퍼 및 PBS(phosphate buffered saline)는 Sigma-Aldrich(St Louis, MO, USA)로부터 구입하였다. Milli-Q(Millipore Water Purification Systems; EMD Millipore, Bedford, MA, USA)로부터 정제된 탈이온수가 사용되었다.Tokyo Chemical Industry Co. SA (stearyl acrylate) obtained from 97% NIPAM (N-isopropylacrylamide) and Sigma-Aldrich (St Louis, MO, USA) purchased from TCI, Japan were recrystallized from n-hexane and ethanol, respectively Lt; / RTI > 2,2-azobis (2-methylpropionitrile), a thermal radical initiator known as AIBN (azobisisobutyronitrile), was purchased from Acros (Thermo Fisher Scientific, Waltham, Mass., USA) and purified by recrystallization from methanol. AAc (Acrylic acid) from Sigma-Aldrich (St Louis, MO, USA) was distilled under lower pressure before use. Aliquots of AAm (Allyammonium hydrochloride), ethanol, n-hexane, dimethylformamide, chloroform, Nile red, FITC (fluorescein isothiocynate) isomer 1, bicarbonate buffer and phosphate buffered saline were purchased from Sigma-Aldrich , USA). Purified deionized water was used from Milli-Q (Millipore Water Purification Systems; EMD Millipore, Bedford, MA, USA).

실시예Example 2: 이방성 나노입자 제조 2: Production of anisotropic nanoparticles

2-1: 2-1: poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와poly (NIPAM-co-SA-co-AAc) and polypoly (( NIPAMNIPAM -co-SA-co--co-SA-co- AAmAAm ) 합성) synthesis

Poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) 와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)는 각각 세 가지 모노머(monomer)의 자유라디칼 중합에 의하여 합성된다. 합성 전 NIPAM, SA, AAc 모노머는 정제되어 사용되고 AAm 모노머는 어떠한 정제도 없이 사용된다. NIPAM은 40℃의 n-헥산에 용해되고 억제제를 포함한 불순물 제거를 위해서 4℃ 이하에서 재결정화되었다. 10g의 NIPAM을 비커에서 n-헥산 200 ml에 용해시켜서 5 w/v%의 농도를 만들었다. 낮은 온도에서NIPAM 결정이 형성되면 그 용액은 아스피레이터(aspirator instrument (EYELA 1000S, US))에 의해 거름종이(Whatman® qualitative filter paper grade 1)를 통해 여과되고, 생성물은 진공에서 건조하여 n-헥산을 제거하였다. 이와 유사하게, SA는 에탄올로부터 재결정화되었다. 2 g의 SA가 에탄올 50 ml에 용해되어 4 w/v% 의 농도로 만들었다. 상기 용액은 재결정 후 여과되었고 생성물은 에탄올을 증발시키기 위해서 진공에서 건조되었다. AAc는 중합억제제 제거를 위해서 40℃/26 mmHg 조건에서 증류에 의해 정제되었다. 서로 다른 공급 몰비(feed molar ratio)를 가진 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)는, 자유라디칼 개시제로 AIBN을 사용하여 에탄올 내에서 NIPAM, SA, AAc 또는 AAm 모노머의 자유라디칼 중합에 의해서 합성되었다. NIPAM:SA:AAc 또는 AAm의 공급 몰%는 96.5:3:0.5과96:3:1 이었다. NIPAM, SA, AAc 또는 AAm 모노머는 순수한 에탄올(75 wt.%)에 용해되었고 중합 전에 30분 동안 질소로 탈가스화되었다. 전체 모노머 무게의 0.005 wt.% AIBN이 중합반응을 개시하기 위하여 반응 혼합물에 추가되었다. 중합 과정은 16 시간 동안 83℃에서 기계적 교반으로 진행되었다. 반응 결과의 혼합물은 실온에서 냉각시키고 탈이온수를 첨가하여 공중합체를 정제하였다. 반응하지 않은 NIPAM, AAc, AAm 모노머들은 탈이온수 내에 여전히 용해된 상태이고, 반면에 SA 모노머는 긴 알킬 곁사슬의 소수적 특성 때문에 침전되었다. 마지막으로 일련의 공중합체가 여과되었고 진공 상태에서 동결건조기 MCFD8508(Ilshin lab co., Ltd., Korea)에 의해서 동결건조되었다.Poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) are synthesized by free radical polymerization of three monomers. The NIPAM, SA and AAc monomers before synthesis are used for purification and the AAm monomers are used without any purification. NIPAM was dissolved in n-hexane at 40 ° C and recrystallized below 4 ° C to remove impurities including inhibitors. 10 g of NIPAM was dissolved in 200 ml of n-hexane in a beaker to give a concentration of 5 w / v%. When NIPAM crystals are formed at low temperature, the solution is filtered through a filter paper (Whatman ® qualitative filter paper grade 1) by an aspirator instrument (EYELA 1000S, US) The hexane was removed. Similarly, SA was recrystallized from ethanol. 2 g of SA was dissolved in 50 ml of ethanol to a concentration of 4 w / v%. The solution was filtered after recrystallization and the product was dried in vacuo to evaporate ethanol. AAc was purified by distillation at 40 DEG C / 26 mmHg to remove polymerization inhibitors. Poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) with different feed molar ratios were synthesized using AIBN as free radical initiator in NIPAM , And free radical polymerization of SA, AAc or AAm monomers. The feed mole percent of NIPAM: SA: AAc or AAm was 96.5: 3: 0.5 and 96: 3: 1. NIPAM, SA, AAc or AAm monomers were dissolved in pure ethanol (75 wt.%) And degassed with nitrogen for 30 minutes before polymerization. 0.005 wt.% AIBN of the total monomer weight was added to the reaction mixture to initiate the polymerization reaction. The polymerization process was carried out by mechanical stirring at 83 DEG C for 16 hours. The resulting reaction mixture was cooled at room temperature and deionized water was added to purify the copolymer. Unreacted NIPAM, AAc, and AAm monomers remained dissolved in deionized water while SA monomers were precipitated due to the hydrophobic nature of long alkyl side chains. Finally, a series of copolymers were filtered and lyophilized under vacuum in a freeze dryer MCFD8508 (Ilshin lab co., Ltd., Korea).

2-2: 중합체의 특징 분석 방법2-2: Characterization method of polymer

poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 화학성분은 디메틸 설폭사이드(d-6)[dimethyl sulfoxide(d-6)]를 용매로 사용하고 400 MHz 주파수의 1H 핵자기공명(1H NMR) 장치(AVANCE III 400, Bruker BioSpin AG, Fallanden, Switzerland)를 사용하여 분석하였다. poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 겉보기 몰비는 각 모노머의 해당 양성자 피크 신호를 상대적으로 비교하여 얻어졌다. 수 평균 분자량, 중량 평균 분자량, 다분산 지수를 결정하기 위해서, 겔 투과 크로마토그래피(gel-permeation chromatography, GPC) 측정이 Shodex GPC column KF-803 (Shodex GPC system-21; Showa Denko Co., Tokyo, Japan)를 사용한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 1260시리즈 장비(Agilent Technologies, Palo Alto, CA, USA)로 수행되었다. 1,270 에서 139,000 g/mol 범위의 THF(Tetrahydrofuran)와 폴리스티렌(polystyrene)이 유량(flow rate) 1.0 ml/min 조건과 대조군 조건에서 각각 이동상으로 사용되었다. poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) 및 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) 용액에 0.1M NaOH 또는 HCl을 pH미터(pH-200L, Neomet, Korea)로 적하 첨가하여 pKa값을 측정하기 위해서, 공중합체의 전위차 적정(potentiometric titration)을 수행하였다.The chemical composition of the poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) is using dimethylsulfoxide (d-6) [dimethyl sulfoxide (d-6)] in a solvent And analyzed using a 1 H nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR) apparatus (AVANCE III 400, Bruker BioSpin AG, Fallanden, Switzerland) at a frequency of 400 MHz. The apparent molar ratios of poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) were obtained by comparing the relative proton peak signals of the respective monomers. Gel-permeation chromatography (GPC) measurement was carried out on a Shodex GPC column KF-803 (Shodex GPC system-21; Showa Denko Co., Tokyo, Japan) to determine the number average molecular weight, weight average molecular weight and polydispersity index. (HPLC) 1260 series instrument (Agilent Technologies, Palo Alto, Calif., USA). THF (Tetrahydrofuran) and polystyrene ranging from 1,270 to 139,000 g / mol were used as the mobile phase at the flow rate of 1.0 ml / min and the control condition, respectively. poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) was added dropwise to a pH-meter (pH-200L, Neomet, Korea ) with 0.1M NaOH or HCl to the solution pKa value , A potentiometric titration of the copolymer was carried out.

poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 열적 특성은 중합체 용액의 UV 흡광도를 측정하여 확인하였으며, 서로 다른 pH 수치를 가진 PBS 및 인산 완충액에서 미셀 구조의 유체역학적 직경은 온도와의 함수 관계로 특징지었다. UV 흡광도를 측정하기 전에, 각각의 중합체는 0.0041 % 소듐 포스페이트 다이베이직 헤파하이드레이트(sodium phosphate dibasic heptahydrate) 및 0.0393 % 소듐 포스페이트 모노베이직 모노하이드레이트(sodium phosphate monobasic monohydrate)로 구성되는 3mM 인산 완충액, pH 5.6에 용해되었고, 최종 농도는 공중합체 용액의 0.1 w/v% 이었다. 중합체의 LCST(저임계 용액 온도, low critical solution temperature)는 펠티에(peltier) 온도조절장치가 있는 UV-Vis 분광기 Cary-100 Bio(Varian Biotech, US)를 사용하여 350 nm에서의 중합체 용액의 흡광도를 관찰하여 측정되었다. 흡광도 변화의 측정은 20℃에서 65℃까지 1℃/분 가열 비율로 온도와의 함수 관계로 수행되었다. 자가조립 미셀 구조체를 특징짓기 위해, 0.01 w/v%의 THF 내 공중합체 용액이 전체 농도가 0.004 w/v%이 되도록, 0.1547 % 의 소듐 포스페이트 다이베이직 헤파하이드레이트 및 0.0584 % 의 소듐 포스페이트 모노베이직 모노하이드레이트로 구성된 10 mM 인산 완충액에, pH 7에서, 천천히 첨가되었다. 중합체 용액에서 THF 용매가 증발되면서 양친성 공중합체의 미셀 구조가 자가조립되었다. 수용액 상의 공중합체 용액은 동종의 미셀 구조체를 제조하기 위해 실온에서 2분 동안 초음파 처리되었다. 자가조립 나노구조체의 유체역학적 크기는 온도와의 함수관계로 측정되고 그것의 제타-포텐셜값(zeta-potential values)은 나노입자 분석기(DLS) (Zeta-sizer Nano ZS90; Malvern Instruments, Malvern, UK)를 사용하여 분석되었다.The thermal properties of poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) were determined by measuring the UV absorbance of the polymer solution. The hydrodynamic diameter of the micellar structure was characterized by a function of temperature. Before measuring the UV absorbance, each polymer was dissolved in 3 mM phosphate buffer, pH 5.6, consisting of 0.0041% sodium phosphate dibasic heptahydrate and 0.0393% sodium phosphate monobasic monohydrate And the final concentration was 0.1 w / v% of the copolymer solution. The LCST (low critical solution temperature) of the polymer was determined by measuring the absorbance of the polymer solution at 350 nm using a UV-Vis spectrometer Cary-100 Bio (Varian Biotech, US) with a peltier temperature controller . Measurements of absorbance change were performed in a functional relationship with temperature at a heating rate of 1 [deg.] C / min from 20 [deg.] C to 65 [deg.] C. To characterize the self-assembled micelle structure, 0.1547% of sodium phosphate di-basic hepahydrate and 0.0584% of sodium phosphate monobasic monohydrate were added so that the 0.01 w / v% copolymer solution in THF was 0.004 w / v% Was slowly added at pH 7 to 10 mM phosphate buffer consisting of hydrate. The THF solvent was evaporated in the polymer solution and the micellar structure of the amphiphilic copolymer was self-assembled. The copolymer solution in aqueous solution was sonicated at room temperature for 2 minutes to prepare homogeneous micellar structures. The hydrodynamic size of the self-assembled nanostructure was measured as a function of temperature and its zeta-potential values were measured using a Zeta-sizer Nano ZS90 (Malvern Instruments, Malvern, UK) Lt; / RTI >

2-3: 중합체의 특징2-3: Characteristics of polymer

도 1(a)는, 상반된 전하를 띠는 ANPs를 제조하기 위해서, 나란히 배열된 니들(needle)을 가지고 있는, 음전하를 띠는 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) 용액과 양전하를 띈 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) 용액의 전기수력적 공동분사를 보여주는 모식도이다. DMF(dimethylformamide)와 클로로포름(chloroform)이 7:3의 부피비로 섞인 혼합액을 포함한 24 w/v%의 동일한 중합체 농도를 가진 각각의 분사 용매가, 전기수력적 공동분사 동안 테일러콘 내부의 두 분자 용액의 명확한 경계면과 나노구조체의 구 형태를 유지하는 데 필요한 점성을 제공하기 위해 사용되었다. 그 결과 구별된 구획에 상반된 전하를 띠는 ANPs를 형성하였다. 나일 레드와 FITC를 포함한 두 가지 다른 형광 염료를 사용하여 두 분사 용액의 각각의 경계면을 관찰하고 ANPs의 구획화 정도를 확인하였다. 하나의 분사 용액은 24 w/v% poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 0.01 wt.% 의 나일 레드를 포함하고, 다른 분사 용액은 24 w/v% poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)와 1 wt.% FITC-컨쥬게이션된 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)을 포함하였다. 각 중합체 용액은 나란히 배열된 듀얼 채널(dual channel) 니들(needle)과 연결된 개개의 주사기에 채워졌다. 두 개의 주사기는 주사기 펌프에 고정되었고 이들의 유량은 동시에 0.20 - 0.25 ml/hour로 조절되었다. 10-15 kV 범위의 고전압이 듀얼 채널 니들과 수집 기판인 알루미늄 호일 사이에 가해졌고, 정전기력이 두 분사 용액의 표면 장력보다 강해지기 때문에 안정적인 2가지 상의 테일러콘(biphasic Taylor cone)의 정점에서 가느다란 제트 스트림이 형성되었다. 도 1(b)는 상반된 전하를 띤 ANPs와, 수용액 상에서 정전기적 상호 작용에 의한 이들의 콜로이드 자가조립(colloidal self-assembly)을 보여준다. 하나의 구획은, 전위차 적정에 의해 측정되는AAc(96:3:1의 공급 몰비)의 겉보기 pKa 수치가 3.94이기 때문에, 수용액 상에서 pH가 증가하면서 탈양성자화되는(deprotonated) AAc 모이어티의 존재로 인해 음전하를 띠는 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)를 포함한다. 반면에, 다른 구획은, AAm(96:3:1의 공급 몰비)의 겉보기 pKa 수치가 10.56 이기 때문에 pH가 감소함에 따라 양성자화되는 AAm 모이어티의 존재로 인해 양전하를 띄는 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)로 구성되었다. 96.5:3:0.5의 공급 몰비를 가지는 AAc 및 AAm의 겉보기 pKa 값은 각각 4.07 및 10.52이다. 탈양성자화된 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)의 카르복시기 또는 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 아민기의 농도가 양성자화된 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)의 카르복시기 또는 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 아민기의 농도와 동일할 때의 pH 값을 공중합체의 pKa 값으로 정의한다. 그러므로 상반된 전하를 띤 ANPs가 탈이온수에 첨가되었을 때, 음전하 구획과 양전하 구획의 정전기적 상호작용에 의해 이들의 자가조립 나노구조체가 형성되었고, 이들의 콜로이드 자가조립 정도는 각 구획의 전하 밀도와 수용액 상에서의 이온 세기에 의해서 조절되었다. 게다가 상반된 전하를 띤 ANPs와 이들의 콜로이드 자가조립 나노구조체들 모두 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) 구획의 SA 모이어티의 소수성 상호작용에 의한 물리적 가교결합 때문에 수용액 상에서 안정화되었다.Figure 1 (a) is a schematic view of an embodiment of a method for preparing ANPs with oppositely charged charges by using a solution of a negatively charged poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) solution having a needle arranged side- poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) solution. Each injection solvent with the same polymer concentration of 24 w / v%, including a mixture of DMF (dimethylformamide) and chloroform in a volume ratio of 7: 3, was added to the solution of two molecules in the Taylor cone during electrohydrostatic co- ≪ / RTI > and the viscosity needed to maintain the sphere shape of the nanostructure. As a result, ANPs with opposite charge were formed in the separated compartments. Two different fluorescent dyes including Nile Red and FITC were used to observe the interface of the two injections and to confirm the degree of compartmentalization of ANPs. A spray solution was 24 w / v% poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and 0.01 wt.%, And include Nile Red, the other spray solution 24 w / v% poly (NIPAM- co -SA - co- AAm) and 1 wt.% FITC-conjugated poly (NIPAM- co- SA- co- AAm). Each polymer solution was filled into individual syringes connected to a dual channel needle arranged side-by-side. Two syringes were fixed to the syringe pump and their flow rates were adjusted to 0.20 - 0.25 ml / hour at the same time. Since a high voltage in the range of 10-15 kV is applied between the dual channel needle and the aluminum foil as the acquisition substrate and the electrostatic force is stronger than the surface tension of the two spray solutions, A jet stream was formed. Figure 1 (b) shows the oppositely charged ANPs and their colloidal self-assembly by electrostatic interactions in aqueous solution. One compartment has the presence of an AAc moiety that is deprotonated with increasing pH on the aqueous solution since the apparent pK a value of AAc (96: 3: 1 feed molar ratio) measured by potentiometric titration is 3.94. And poly (NIPAM- co- SA- co- AAc), which are negatively charged due to the presence of anions. On the other hand, the other compartments have a positive pK a value of 10.56 in the AAm (96: 3: 1 feed molar ratio), resulting in the presence of positively charged poly (NIPAM- co -SA- co- AAm). The apparent pK a values of AAc and AAm with a feed mole ratio of 96.5: 3: 0.5 are 4.07 and 10.52, respectively. Deprotonation of poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) a carboxyl group or a poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) amine group is protonated poly (co NIPAM- -SA- concentration of the co - AAc) or the amine group of poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) is defined as the pKa value of the copolymer. Therefore, when ANPs with oppositely charged charges were added to deionized water, these self-assembled nanostructures were formed by the electrostatic interactions of the negative and positive charge compartments, and their degree of colloid self assembly was determined by the charge density of each compartment and the aqueous solution Lt; / RTI > In addition, the ANPs and those charged with the opposite electric charge of colloidal self-assembly nano-structure of both the poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) hydrophobic interaction SA moiety of the partition ≪ / RTI > due to physical crosslinking by < RTI ID = 0.0 >

도 2(a)와 (b)가 보여 주듯, 자극반응성을 가지고 물리적으로 가교결합된 공중합체의 제조를 위한 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)는 에탄올에서 NIPAM, SA, AAc 또는 AAm 모노머의 자유라디칼 중합에 의해서 합성되었다. 이들 각각의 공급 몰%는 96.5:3:0.5와 96:3:1 이다. 구체적으로, 소수성 SA 모노머는 공중합체의 스테아릴(stearyl) 사슬의 소수성 상호작용에 의한 물리적 가교결합으로ANPs를 수용액 상에서 안정화시키기 위해 중합되었다. 반면 NIPAM 모노머는 열 반응성을 가지도록 공중합체에 도입되었다. 도 2(c)와 (d)는 각각 DMSO-d6에서의 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다. 3.9 ppm에서의 하나의 단일 피크는 NIPAM 내 이소프로필기의 C-2 프로톤을 나타내고 0.9 ppm에서의 삼중 피크는 SA 모이어티의 말단 메틸기의 프로톤의 존재를 나타낸다. 게다가, AAc 모이어티의 카르복실기의 1H NMR 피크는 12.0 ppm에서 나타났고 AAm 모이어티의 아민기의 1H NMR 피크는 3.0 ppm에서 나타났다. 표 1은 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) 및 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 몰비(몰%)를 보여주며, 이것은 도 2(c)와 (d)에 나타난 것과 같이, 각 1H NMR 피크 하의 대응 부분을 계산하여 결정되었다. As shown in FIGS. 2 (a) and 2 (b), poly (NIPAM- co- SA- co- Ac) and poly (NIPAM- co- SA- co ) for the preparation of physically crosslinked co- -AAm) was synthesized by free radical polymerization of NIPAM, SA, AAc or AAm monomers in ethanol. Each of these feed mole percent is 96.5: 3: 0.5 and 96: 3: 1. Specifically, hydrophobic SA monomers were polymerized to stabilize ANPs in aqueous solution by physical crosslinking by hydrophobic interaction of the stearyl chains of the copolymer. On the other hand, NIPAM monomers were introduced into the copolymer to have thermal reactivity. 2 (c) and 2 (d) show 1 H NMR spectra of poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) in DMSO-d 6 , respectively. One single peak at 3.9 ppm represents the C-2 proton of the isopropyl group in NIPAM and a triple peak at 0.9 ppm represents the presence of protons at the terminal methyl group of the SA moiety. In addition, the 1 H NMR peak of the carboxyl group of the AAc moiety appeared at 12.0 ppm and the 1 H NMR peak of the amine group of the AAm moiety appeared at 3.0 ppm. Table 1 shows the molar ratio (mol%) of poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) As determined by calculating the corresponding portion under each 1 H NMR peak.

[표 1][Table 1]

Figure 112016028667190-pat00001
Figure 112016028667190-pat00001

상기 표 1에서, 겉보기 몰비는 DMSO-d6에서의 1H NMR 스펙트럼으로 측정되었다. 수평균 분자량(2) 및 평균 분자량(3) 및 PDI(4)는 이동상으로 THF를 사용하여 GPC로부터 얻어졌다.In Table 1 above, the apparent molar ratio was determined by 1 H NMR spectrum in DMSO-d 6 . Number average molecular weight (2) and average molecular weight (3) and PDI (4) were obtained from GPC using THF as the mobile phase.

SA의 겉보기 몰비(apparernt molar ratio)는 SA의 공급 몰비(feed molar ratio)와 비교하였을 때 증가하였는데, 이는 소수성 SA 모노머가 높은 반응성을 가지고 중합체 사슬 속으로 도입되었다는 것을 의미한다. poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 공급 몰%가 96:3:1 일 때, poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)는 1.64 PDI(polydispersity index)와 43,800 g/mol의 중량 평균 분자량을 가지는 반면에, poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)는 1.54 PDI와 26,800 g/mol의 중량 평균 분자량을 가진다. 흥미롭게도, 이 서로 다른 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) 공중합체 세트들이 모노머 농도, 개시 모노머 비율, 용매와 중합 시간을 포함한 동일 조건에서 합성되었지만, 서로 다른 중합 속도 때문에 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)의 분자량은 항상 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 분자량을 초과했다.The apparernt molar ratio of SA increased when compared to the feed molar ratio of SA, which means that the hydrophobic SA monomer was introduced into the polymer chain with high reactivity. poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and poly supply 96 mol% of (NIPAM- co -SA- co -AAm): 3: when 1, poly (NIPAM- co -SA- co -AAc ) Has a polydispersity index of 1.64 and a weight average molecular weight of 43,800 g / mol, while poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) has a weight average molecular weight of 1.54 PDI and 26,800 g / mol. Interestingly, different poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) copolymer under the same conditions are set, including the concentration of monomer, the starting monomer ratio, solvent, and polymerization time Therefore, although the synthesis of different polymerization rates in the molecular weight of the poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) is always greater than the molecular weight of the poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) .

도 2(e)는 온도 함수로서 UV 흡광도에 의해 분석된 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 독특한 열적 전이 거동을 보여준다. poly(NIPAM) 기반의 랜덤 또는 블럭 공중합체는, LCST(lower critical solution temperature) 거동을 보이면서 온도-반응성을 가지는 것으로 보고되었다. 일반적으로 poly(NIPAM)s은 NIPAM 모이어티의 아민기와 물분자 사이의 수소결합 때문에 LCST 이하에서 용해된다. 반면에 poly(NIPAM)의 소수성 이소프로필기의 소수성 상호작용은 공중합체를 수축(collapsed)시키기 때문에 LCST 이상에서는 용해되지 않는데, 이는 LCST에서 UV 흡광도의 급격한 전이를 야기한다. 도 2(e)에 나타난 것과 같이, 서로 다른 공급 몰비를 가진 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 상전이(phase transition)는, 온도의 함수로서 pH 5.6의 3mM 인산 완충액에서 측정되었다. LCST로 불리는 전이온도는, 온도의 함수로서 온도에 대한UV흡광도의 미분값이 최고에 도달하는 온도로 정의된다. poly(NIPAM)s에 소수성 SA 모이어티의 도입은 LCST의 감소를 야기하는 반면, 친수성인 AAc와 AAm 모이어티는 LCST를 증가시킨다. 표 2가 보여 주듯이, pH 5.6의 PBS에서 공급 몰비가 96:3:1인 0.1 w/v % poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)는 각각 40.6℃ 와 40.5℃에서 열에 의한 상전이를 보였다. 또한 96.5:3:0.5 의 공급 몰비에서 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)는 각각 38.9℃ 와 31.5℃에서 LCST 거동을 나타냈는데, 이는 이들의 친수성 특징이 감소하여 96:3:1의 공중합체의 LCST보다 낮아진 것이다. 도 2(f-j) 및 표 2는 수용성 환경에서 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) 및 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 자가조립 미셀의 z-포텐셜 및 유체역학적 반경(hydrodynamic radius)을 나타낸다. 공중합체가 0.1 w/v% 농도에서 탈이온수에 용해될 때 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) 및 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 자가조립 미셀은 각각 음성 및 양성 z-포텐셜값을 나타낸다. 도 2(f) 및 표 2에 나타난 것과 같이, poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)는 AAc 모이어티의 공급 몰비가 증가함에도 불구하고 유사한 z-포텐셜 값을 나타낸다. 반면에, poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) 미셀은 AAm 모노머의 공급 몰비가 증가할수록 z-포텐셜값이 증가한다. 또한 도 2(g-j)는 LCST 이하의 25℃와 LCST 이상의 50℃인 수용성 환경에서, 각각 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) 및 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 자가조립 미셀의 유체역학적 반경을 나타낸다. 이들 자가조립 미셀들은 25℃에서 각각의 공중합체를 포함하는 최종 농도가 0.004 w/v%인 수용액상에서 천천히 THF를 증발시킴으로써 형성되었다. poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)는 모두 양친성을 가지고 있고, 이는 SA 모이어티의 소수성 중심과 NIPAM 과 AAc또는 AAm 부분을 가진 친수성 껍질로 구성된 중심-껍질 미셀 구조를 형성하도록 한다. Figure 2 (e) shows the unique thermal transfer behavior of poly (NIPAM- co- SA- co- Ac) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) analyzed by UV absorbance as a function of temperature. Random or block copolymers based on poly (NIPAM) have been reported to be temperature-responsive with lower critical solution temperature (LCST) behavior. In general, poly (NIPAM) s dissolves below the LCST due to the hydrogen bonding between the amine group of the NIPAM moiety and the water molecule. On the other hand, the hydrophobic interaction of the hydrophobic isopropyl groups of poly (NIPAM) does not dissolve above the LCST because it causes the copolymer to collapse, which causes a rapid transition of the UV absorbance in the LCST. Phase change (phase transition) of Fig. 2 (e) poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) with, different feed mole ratio, as shown in, the temperature Lt; / RTI > phosphate buffer at pH 5.6. The transition temperature, referred to as LCST, is defined as the temperature at which the derivative of the UV absorbance relative to temperature reaches a maximum as a function of temperature. The introduction of hydrophobic SA moieties in poly (NIPAM) s causes a decrease in LCST, whereas hydrophilic AAc and AAm moieties increase LCST. Table 2, in the PBS of pH 5.6 feed molar ratio is 96, as shown: 3: 1 in 0.1 w / v% poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) Showed phase transitions by heat at 40.6 ℃ and 40.5 ℃, respectively. The poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) exhibited LCST behavior at 38.9 and 31.5 ℃ at a feed molar ratio of 96.5: Their hydrophilic character was reduced and lower than the LCST of the 96: 3: 1 copolymer. Figure 2 (fj) and Table 2 z- potential and the hydrodynamic radius of the micelle self-assembly of poly (co NIPAM- -SA- co -AAc) and poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) in an aqueous environment ( hydrodynamic radius. Copolymer is self assembled micelles are respectively negative and positive in 0.1 w / v% when dissolved in deionized water in the concentration of poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) represents a z-potential value. As shown in FIG. 2 (f) and Table 2, poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) exhibits similar z-potential values despite the increasing molar ratio of AAc moieties. On the other hand, poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) micelles increase in z-potential as the molar ratio of AAm monomer increases. 2 (gj) shows that the poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) Represents the hydrodynamic radius of the assembled micelle. These self-assembled micelles were formed by slowly evaporating THF over an aqueous solution with a final concentration of 0.004 w / v% containing each copolymer at 25 ° C. poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) are both amphiphilic and have hydrophobic centers of SA moiety and hydrophilic groups with NIPAM and AAc or AAm moieties To form a center-shell micelle structure composed of shells.

[표 2][Table 2]

Figure 112016028667190-pat00002
Figure 112016028667190-pat00002

도 2(g-j)에 나타나 있듯이, 이들의 유체역학적 반경은 온도에 따라 변하는데 이는 이들의 열 반응성 때문이다. 도 2 (j) 및 (h)는 96.5:3:0.5의 공급 몰비를 가지는 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)의 평균 반경이 25℃와 50℃, pH 7인 인산 완충액에서 각각 67.5±2.57 nm 및 56±2.42 nm 임을 보여준다. 반면에 96.5:3:0.5의 공급 몰비를 가지는 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 평균 반경은 동일한 조건 아래에서 온도가 증가함에 따라 118±1.34 nm 에서 99±1.75 nm 로 감소하였다. 온도가 올라감에 따라, LCST 이상에서 poly(NIPAM)이 사슬이 수축되기 때문에 공중합체의 평균 미셀 크기는 감소한다. 도 2(i) 및 (j)는 공급 몰비가 96:3:1인 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)의 평균 유체역학적 반경이, pH 7인 25℃와 50℃ 인산 완충액에서, 각각, 88±3.19 nm 및 62±1.28 nm임을 보여준다. 또한 공급 몰비가 96:3:1인 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 평균 유체역학적 반경은, 동일한 조건에서 148.6±1.31 nm 에서 118.5±4.48 nm로 감소하였다. 25℃ 에서, 96.5:3:0.5의 공급 몰비를 가지는 공중합체 미셀과 비교하여, 96:3:1의 공급 몰비를 가지는 공중합체 미셀의 유체역학적 반경이 조금 증가하는데, 이는 수용성 환경에서 전하를 가지는 그룹 사이의 반발력이 증가하기 때문이다.As shown in Figure 2 (gj), their hydrodynamic radius varies with temperature, which is due to their thermal reactivity. Figures 2 (j) and 2 (h) show that poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) having a feed molar ratio of 96.5: 3: 0.5 has an average radius of 67.5 +/- 2.57 nm and 56 +/- 2.42 nm, respectively. On the other hand, the average radius of poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) with a feed molar ratio of 96.5: 3: 0.5 decreased from 118 ± 1.34 nm to 99 ± 1.75 nm with increasing temperature under the same conditions. As the temperature increases, the average micelle size of the copolymer decreases as the poly (NIPAM) chains shrink over LCST. 2 (i) and 2 (j) show the average hydrodynamic radius of the poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) with a feed molar ratio of 96: 3: 1 in 25 ° C and 50 ° C phosphate buffer, pH 7, Respectively, 88 ± 3.19 nm and 62 ± 1.28 nm, respectively. The average hydrodynamic radius of poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) with a feed molar ratio of 96: 3: 1 decreased from 148.6 ± 1.31 nm to 118.5 ± 4.48 nm under the same conditions. At 25 캜, the hydrodynamic radius of copolymer micelles with a feed molar ratio of 96: 3: 1 is slightly increased compared to copolymer micelles with a feed molar ratio of 96.5: 3: 0.5, This is because the repulsive force between the groups increases.

실시예Example 3:  3: 전기수력적Electric hydrostatic 공동분사법을 통한 상반된 전하를 가지는 이방성 나노입자 및 자가조립 나노구조체의 제조  Fabrication of anisotropic nanoparticles and self-assembled nanostructures with opposite charge through co-spraying

각각의 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) 중합체 용액은 전기수력적 공동분사 방법에 의해 자극반응성을 가지고 상반된 전하를 띤 이방성 나노입자들을 생산하기 위해 준비되었다. 형광 염료로 FITC(Fluorescein isothiocynate isomer 1)와 나일 레드가 공초점 주사 레이져 현미경(confocal laser scanning microscopy, CLSM))으로 이방성 나노입자의 각 구획을 관찰하기 위해 사용되었다. FITC는 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 아민기와 FITC의 이소티오시아네이트(isothiocynate)기 사이의 화학적 결합을 통해서 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)와 화학적으로 결합하였다. Poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)는 pH 8.2 100 mM 중탄산나트륨 완충액에 전체 농도 6.0 mg/ml가 되도록 용해되었고, 불안정한 중간물질 생성을 방지하기 위해 아민이 없는 완충액이 사용되었다. poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 아민은 암 조건 실온에서 2 시간 동안 1.0 mg/ml DMSO에 용해된 15-에서 20-배 몰 초과의 FITC와 반응시켰고 그 후, 5.0 M NaCl 용액을 첨가하여 FITC-컨쥬게이티드 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)를 응집시켰고, 탈이온수에서 공중합체를 용해시켰고, 그 다음 이틀간 많은 양의 탈이온수에 투석하여 미반응물을 제거하였다. 정제된 FITC-컨쥬게이티드(conjugated)-poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)는 동결건조기에서 건조되었고 건조기에 보관되었다. Each poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) polymer solutions were prepared by electrohydrostatic co -injection with anisotropic nanoparticles Ready for production. Fluorescein isothiocynate isomer 1 (FITC) and confocal laser scanning microscopy (CLSM) were used to observe each compartment of anisotropic nanoparticles as fluorescent dyes. FITC was chemically bonded to poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) through a chemical bond between the amine group of poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) and the isothiocynate group of FITC . Poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) was dissolved in pH 8.2 100 mM sodium bicarbonate buffer to a total concentration of 6.0 mg / ml and an amine-free buffer was used to prevent the formation of unstable intermediates. Amines of poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) were reacted with 15- to 20-fold molar excess of FITC dissolved in 1.0 mg / ml DMSO for 2 hours at room temperature in the dark, To coagulate FITC-conjugated poly (NIPAM- co- SA- co- AAm), dissolving the copolymer in deionized water, and then dialyzing with large amounts of deionized water for two days to remove unreacted material. Purified FITC-conjugated-poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) was dried in the freeze dryer and stored in the dryer.

양전하와 음전하를 띤 구획을 포함하는 상반된 전하를 띠는 이방성 나노입자들을 제조하기 전에, 단일상의 나노입자들을 얻기 위해 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)의 전기수력적 공동분사는 각각 별개로 수행되었고, 그 이후 수용액 상에서 양전하를 띤 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) 나노입자들과 음전하를 띤 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) 나노입자들의 콜로이드 자가조립 과정을 분석하였다. poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)구획으로 구성된 상반된 전하를 띠는 이방성 나노입자들을 얻기 위해 각각의 중합체는 DMF와 클로로포름(chloroform)의 7:3 부피비 혼합액에 최종 농도 24 w/v% 이 되도록 용해되었다. 공초점 주사 레이져 현미경(confocal laser scanning microscopy, CLSM))으로 이방성 나노입자의 각 구획을 관찰하기 위해서 형광 염료인 나일 레드는 0.01w/v% 농도로 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)분사 용액에 첨가되고, 한편 FITC-컨쥬게이티드(conjugated)-poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)이 1.0 w/v% 농도로 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)용액에 첨가되었다. 각 중합체 용액을 나란히 배열된 듀얼 채널 니들(FibriJet® SA-3610; Micromedics, Inc, St Paul, MN, USA)에 연결된 1.0 ml 주사기(BD, Franklin Lakes, NJ USA)에 적재시켰다. 두 개의 주사기를 주사기 펌프(KD Scientific, Inc, Holliston, MA, USA)에 고정시켜 유량을 조절하였고, 전력공급장치(Nano NC, Seoul, Korea)가 듀얼 니들과 수집 기판(collecting substrate)로서 0.018mm 두께의 알루미늄 호일(Fisherbrand; Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) 사이에 전력을 공급하기 위해 사용되었다. 캐소드는 듀얼 니들에 연결시켰고 애노드는 알루미늄 호일에 연결시켰다. 듀얼 니들과 수집 기판 사이의 거리는 15-20 cm 이다. 10-15KV 범위의 고전압이 공급되고 두 주사기의 유량은 0.20-0.25 ml/hour이었다. 고 해상도 디지탈 카메라(D-90; Nikon Corporation, Tokyo, Japan)를 사용하여 전기수력적 공동분사 동안 2가지 상의 테일러콘(Taylor cone), 제트 스트림, 제트 브레이크업을 시각화하였다. (NIPAM- co- SA- co- AAm) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) were used to obtain single-phase nanoparticles before producing anisotropic nanoparticles with oppositely charged charge including positively and negatively charged compartments. electrohydraulic ever co-injection of the co -AAc) was carried out separately, that positively charged on the aqueous solution after the poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) poly (NIPAM- co -SA charged with a negative charge and nanoparticle - co- AAc) nanoparticles. To obtain anisotropic nanoparticles with opposite charge consisting of poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) compartments, each polymer was dissolved in DMF and chloroform 7: 3 by volume ratio to a final concentration of 24 w / v%. To observe each section of anisotropic nanoparticles with a confocal laser scanning microscope (CLSM), a fluorescent dye, Nile Red, was dissolved in poly (NIPAM- co- SA- co- Ac) at a concentration of 0.01 w / v% was added to the injection solution, while the FITC- conjugated gated (conjugated) -poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) is 1.0 w / v% concentration in poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) solution . Each polymer solution was loaded into a 1.0 ml syringe (BD, Franklin Lakes, NJ USA) connected to a dual channel needle (FibriJet® SA-3610; Micromedics, Inc, St Paul, MN, USA) arranged side-by-side. Two syringes were fixed to the syringe pump (KD Scientific, Inc, Holliston, MA, USA) to adjust the flow rate and the power supply (Nano NC, Seoul, Korea) was used as a dual needle and collecting substrate Thick aluminum foil (Fisherbrand; Thermo Fisher Scientific, Waltham, Mass., USA). The cathode was connected to a dual needle and the anode was connected to an aluminum foil. The distance between the dual needle and the collection substrate is 15-20 cm. High voltage in the range of 10-15KV was supplied and the flow rate of the two syringes was 0.20-0.25 ml / hour. Two phases of Taylor cone, jet stream and jet break-up were visualized during electrohydraulic co-injection using a high resolution digital camera (D-90; Nikon Corporation, Tokyo, Japan).

전기수력적(EHD) 공동분사방법은 단일상의 나노입자(monophasic nanoparticles, MNPs) 및 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)로 구성된 상반된 전하를 띠는 ANPs를 합성하는 데 사용되었다. 도 3은 (a)poly(NIPAM-co-SA-co-AAc), (b)poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)MNPs (c) ANPs의 SEM이미지로, 상기 물질들의 표면 형상과 크기 분배를 분석하기 위한 것이다. 약 50-100 나노입자들을 SEM 이미지로부터 무작위로 선택하여 평균 직경과 크기 분배를 확인하였다. poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) MNPs의 평균직경은 각각 631 ± 15 nm 와 628 ± 20 nm 인 반면에, ANPs는 572 ± 16 nm 의 직경을 가진다. 도 3 (d)는 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 MNPs와 ANPs 크기 분배를 나타낸다Electrohydraulic enemy (EHD) cavity injection method opposite charge consisting of nano-particles on a single (monophasic nanoparticles, MNPs), and poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) Were used to synthesize ANPs. Figure 3 (a) poly (NIPAM- co -SA- co -AAc), (b) a SEM image of a poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) MNPs (c) ANPs, and the surface shape of the materials Size distributions. Approximately 50-100 nanoparticles were randomly selected from SEM images to confirm average diameter and size distribution. The average diameters of poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) MNPs were 631 ± 15 nm and 628 ± 20 nm, respectively, while ANPs were 572 ± 16 nm . Figure 3 (d) shows the MNPs and ANPs size distribution of poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm)

실시예Example 4: 상반된 전하를 띤 이방성 나노입자들과 이들의 콜로이드 자가조립 나노구조체 특징 분석  4: Characteristic analysis of anisotropic nanoparticles with opposite charge and their colloidal self-assembled nanostructures

상반된 전하를 띠는 이방성 나노입자들과 이들의 콜로이드 자가조립은, 형광 및 명시야(bright field) 모드에서 He/Ne- 및 아르곤 레이저를 CLSM(Leica TCS SP, Leica, Germany)으로 건조 상태(dry state)와 팽윤 상태(swollen state)에서 분석되었다. 물리적으로 가교결합된 단일상의 나노입자(monophasic nanoparticles: MNPs)들과 상반된 전하를 띠는 이방성 나노입자들(anisotropic nanoparticles: ANPs)은 탈이온수와 PBS에 용해되었고, 물리적 안정성, 팽윤성, 양전하 구획과 음전하 구획간의 정전기적 상호작용을 통한 상반된 전하를 띤 이방성 나노입자들의 콜로이드 자가조립의 정도를 분석하기 위해서 이미지화 되었다. He/Ne- 및 아르곤 레이저는 각각 488 nm 과 543 nm에서 상반된 전하를 띤 이방성 나노입자의 각 구획에 표시된 형광 염료인 FITC 와 나일 레드의 여기(excitation)를 위해 사용되었고, 방출 스펙트럼 범위는 두 형광 염료로부터 획득한 중복된 방출 신호들를 최소화하기 위해 조절되었다. 스펙트럼 방출을 위한 FITC와 나일 레드의 파장 범위는 각각 500-535 nm와 592-647 nm로 조정되었다. 또한, 정전기적 상호작용에 의한 상반된 전하를 띤 이방성 나노입자들의 콜로이드 자가조립을 25℃와 40℃에서 탈이온수와 PBS에서 관찰하여 콜로이드 자가조립의 정도를 분석하였다. 마지막으로 0.5 - 30 kV 빔을 가진 전자주사현미경(SEM)(VEGA-SB3; TESCAN, Czech Republic)을 사용하여 건조 상태에서 이들의 평균 직경, 크기 분포, 표면 형상을 분석하였다. 이 나노입자들은 K575X 터보 스퍼터 코터(Emitech Ltd, Ashford, UK)를 사용하여 얇은 전도성 백금층으로 코팅되었다.The anisotropic nanoparticles with oppositely charged charges and their colloid self-assemblies can be separated by drying the He / Ne- and argon lasers in CLSM (Leica TCS SP, Leica, Germany) in fluorescence and bright field mode state and swollen state. Anisotropic nanoparticles (ANPs) with opposite charge to physically cross-linked monophasic nanoparticles (MNPs) were dissolved in deionized water and PBS and were characterized for physical stability, swelling, positive charge section and negative charge Were imaged to analyze the extent of colloid self assembly of oppositely charged nanoparticles with oppositely charged charges through electrostatic interactions between compartments. The He / Ne- and Argon lasers were used for the excitation of fluorescent dyes FITC and Nile Red, shown in each compartment of anisotropic nanoparticles charged at opposite heights at 488 nm and 543 nm, respectively, Was adjusted to minimize duplicate emission signals obtained from the dye. The wavelength ranges of FITC and Nile Red for spectral emission were adjusted to 500-535 nm and 592-647 nm, respectively. In addition, colloid self - assembly of anisotropic nanoparticles charged with oppositely charged electric charges by electrostatic interaction was observed at 25 ° C and 40 ° C in deionized water and PBS to analyze the degree of colloid self - assembly. Finally, the average diameter, size distribution, and surface morphology were analyzed in a dry state using a scanning electron microscope (SEM) (VEGA-SB3; TESCAN, Czech Republic) with 0.5 to 30 kV beams. These nanoparticles were coated with a thin conductive platinum layer using a K575X turbo-sputter coater (Emitech Ltd, Ashford, UK).

도 4는, (a1-d1)은 CLSM 이미지, (a2-d2)는 명시야(bright-field) 이미지, (a3-d3)는 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)MNPs(monophasic nanoparticles)가 결합된 이미지이며, (a)는 건조 상태, (b-d)는 팽윤 상태에서 각각 이미징한 것을 보여준다. 이들의 평균 크기는 이미지로부터 무작위로 선택된 50-100 MNPs를 분석하여 결정하였다. 표 3에 기재된 것과 같이, (a) 건조 상태 및 (c) 탈이온수(DW)에서 공급 몰비 96:3:1인 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) MNPs 는 각각 550 ± 33 nm 와 2.2 ± 0.08 μm의 직경을 가지는 반면에, (b) 건조 상태 및 (c) 탈이온수(DW)에서의 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) MNPs 는 각각 510 ± 30 nm 및 1.30 ± 0.02 μm의 직경을 가진다. 탈이온수에서 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) MNPs의 팽윤비(swelling ratio)는 4.0이고, 같은 조건에서 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) MNPs의 팽윤비는 2.6이었다. 중합체들은 SA 모이어티의 소수성 상호작용을 통한 물리적 가교결합에 의해 수용액 상에서 안정화되었고, AAc와 AAm 모이어티의 카르복실기와 아민기로 인한 반발력 때문에 콜로이드 안정성(colloidal stability)을 유지했다. (A3-d3) is a poly (NIPAM-co-SA-co-AAc) MNPs (monophasic nanoparticles (A) is a dry state, and (bd) is a swollen state, respectively. Their mean size was determined by analyzing 50-100 MNPs randomly selected from the images. As shown in Table 3, poly (NIPAM-co-SA-co-AAc) MNPs having a feed molar ratio of 96: 3: 1 in (a) dry state and (c) deionized water (DW) (NIPAM-co-SA-co-AAm) MNPs in the (b) dry state and (c) deionized water (DW) have a diameter of 2.2 ± 0.08 μm, respectively, of 510 ± 30 nm and 1.30 ± 0.02 μm in diameter. The swelling ratio of poly (NIPAM-co-SA-co-AAc) MNPs in deionized water was 4.0 and the swelling ratio of poly (NIPAM-co-SA-co-AAm) MNPs was 2.6 under the same conditions. The polymers were stabilized in aqueous solution by physical crosslinking through hydrophobic interactions of the SA moiety and maintained colloidal stability due to the repulsive forces of the carboxyl and amine groups of the AAc and AAm moieties.

도 5 및 6은 각각, 나일 레드(nile red)를 가지는 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)구획과 FITC-컨쥬게이트된 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)으로 표지된 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)구획을 가진 반대 전하를 띈 ANPs의 CLSM 이미지를 보여준다. ANPs가 서로 다른 공중합체로 구성되어 있지만, ANPs 두 구획 사이의 경계면에서 두 개의 형광 표지가 있는 CLSM 이미지가 관찰되었다. 도 5(a)는 건조 상태의 ANPs의 이미지로, 이 때 ANPs의 평균 크기는 1.08 ± 0.17 μm이었다. 도 5(b-d) 및 6(a-c)는 탈이온수에서 96.5:3:0.5와 96:3:1의 공급 몰비를 가지고 상반된 전하를 띤 ANPs의 CLSM 이미지를 보여준다. ANPs는 음전하를 가진 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 양전하를 가진 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)로 구성되어 있기 때문에 각 반대 전하를 띤 구획 간의 정전기적 상호작용에 의해서 약 2-5개의 입자로 구성된 멀티머를 가진 수퍼콜로이드 나노구조체를 자발적으로 형성하였다. 도 6(a-c)는, 96.5:3:0.5의 공급 몰비를 가지는 ANPs와 비교하여, 더 높은 클러스터링 정도로 2-11 멀티머를 가지고 자가조립된 수퍼콜로이드 나노구조체를 보여준다. 표 2 및 3에서 보듯이, poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 MNPs와 자가조립 미셀은 탈이온수에서 각각 음과 양의 제타-포텐셜(zeta-potential)값을 나타낸다. 5 and 6, respectively, Nile Red (nile red) having a poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) compartment and FITC- labeled conjugate with the gate poly (co NIPAM- -SA- -AAm co) poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) compartment of the ANPs. Although ANPs were composed of different copolymers, CLSM images with two fluorescent labels at the interface between the two ANPs were observed. FIG. 5 (a) is an image of dried ANPs, wherein the average size of ANPs was 1.08. + -. 0.17 .mu.m. Figures 5 (bd) and 6 (ac) show CLSM images of oppositely charged ANPs with a feed molar ratio of 96.5: 3: 0.5 and 96: 3: 1 in deionized water. ANPs are in the poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and electrostatic interaction because it is composed of poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) between compartments charged with a positive charge with a negative charge with a charge opposite to each Spontaneously formed supercolloid nanostructures with multimers consisting of about 2-5 particles. Figure 6 (ac) shows a self-assembled supercolloid nanostructure with 2-11 multimers at higher clustering levels compared to ANPs with a feed molar ratio of 96.5: 3: 0.5. As shown in Tables 2 and 3, poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and poly MNPs and self-assembly of the micelles (NIPAM- co -SA- co -AAm) are each in deionized water and the amount of negative zeta - Represents a zeta-potential value.

[표 3][Table 3]

Figure 112016028667190-pat00003
Figure 112016028667190-pat00003

Poly(NIPAM-co-SA-co-AAc) 미셀은 AAc의 공급 몰비가 증가함에도 비슷한 제타-포텐셜 값을 나타내는 반면, Poly(NIPAM-co-SA-co-AAm) 미셀은 AAm 모노머의 공급 몰비가 증가함에 따라 제타-포텐셜 값이 증가하였다. 공급 몰비와 함수 관계인 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 제타-포텐셜 값의 차이는 탈이온수 내에서 수퍼콜로이드 나노구조체의 다양한 클러스터링 정도를 유도하였다. 그러므로 공중합체의 AAc와 AAm 모이어티의 공급 몰비는 ANPs의 표면 전하를 결정하고 이는 탈이온수 내에서 상반된 전하를 띤 ANPs의 콜로이드 자가조립의 클러스터링 정도를 조절하였다. 96.5:3:0.5 및 96:3:1의 공급 몰비를 가지는 ANPs의 제타-포텐셜은 탈이온수에서, 각각, -15.58±0.40 mV 및 -13.06±0.65 mV이었다. Poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) micelles similar zeta though increasing the feed molar ratio of AAc - while indicating the potential value, Poly (NIPAM- co -SA- co -AAm ) micelles is supplied molar ratio of the monomers AAm The zeta - potential value was increased. The difference in the zeta-potential values of the poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) function relationship with the feed mole ratio led to various clustering degrees of supercolloid nanostructures in deionized water. Therefore, the molar ratio of the AAc and AAm moieties in the copolymer determines the surface charge of the ANPs, which modulates the degree of clustering of the colloid self-assembly of ANPs with oppositely charged charges in deionized water. The zeta-potentials of ANPs with feed molar ratios of 96.5: 3: 0.5 and 96: 3: 1 were -15.58 ± 0.40 mV and -13.06 ± 0.65 mV, respectively, in deionized water.

도 6(d, e)는, 이온 세기와 온도가 각각 콜로이드 자가조립 및 유체역학적 직경에 영향을 미치는지 보여주기 위해서, 25℃와 40℃ PBS에서 상반된 전하를 띤 ANPs의 CLSM의 이미지를 보여준다. 탈이온수와 비교하여 ANPs의 각 구획의 표면 전하는, PBS에서 이온세기가 증가하기 때문에 약해진다. 96.5:3:0.5 및 96:3:1의 공급 몰비를 가지는 ANPs의 제타-포텐셜은 PBS에서, 각각, 4.50±1.84 mV 및 -6.10±2.16 mV이었다. 그러므로 양전하와 음전하를 띤 구획 사이의 정전기적 상호작용이 크게 감소하고 그리하여 정전기적 상호작용이 방해되므로 콜로이드 자가조립이 일어나지 않았다. 또한 열 반응성 ANPs는 PBS에서 25℃에서 40℃로 증가함에 따라 수축(collapsed) 되는데, 도 6(d, e)에 나타났듯이, 이들의 평균 크기도 1.89 ± 0.05 μm에서 1.27 ± 0.15μm로 감소하였다. PBS에서 ANPs의 팽윤-수축(swelling-deswelling) 비율은, 각각 1.75 및 0.67이었다. 도 7은 수용액상 건조 상태와 팽윤 상태에서 poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 (a,b) MNPs와 (c) ANPs의 크기 분배를 보여준다. poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)와 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)의 MNPs 및 ANPs의 크기는 건조 상태와 비교하여 팽윤 상태에서 크게 증가하였다. 특히 ANPs의 크기는 주로 40℃에서 각 구획 내의 수축(collapsed)된 poly(NIPAM) 때문에 크게 감소하였다.Figure 6 (d, e) shows an image of the CLSM of ANPs charged with oppositely charged at 25 ° C and 40 ° C PBS to show if ionic strength and temperature affect colloid self-assembly and hydrodynamic diameter, respectively. The surface charge of each compartment of ANPs as compared to deionized water is weakened by the increase in ionic strength in PBS. The zeta-potentials of ANPs with feed molar ratios of 96.5: 3: 0.5 and 96: 3: 1 were 4.50 ± 1.84 mV and -6.10 ± 2.16 mV, respectively, in PBS. Therefore, the electrostatic interactions between the positively charged and negatively charged compartments were greatly reduced, and the electrostatic interactions were interrupted, so that no colloid self-assembling occurred. In addition, the heat-reactive ANPs are collapsed as they increase from 25 ° C to 40 ° C in PBS. As shown in Figure 6 (d, e), their mean size decreases from 1.89 ± 0.05 μm to 1.27 ± 0.15 μm Respectively. The swelling-deswelling ratios of ANPs in PBS were 1.75 and 0.67, respectively. 7 is a aqueous phase in a dry state and swelling state of the poly (NIPAM- co -SA- co -AAc) and poly (NIPAM- co -SA- co -AAm) (a, b) MNPs and (c) the size of the ANPs Show distribution. The size of MNPs and ANPs in poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) Especially, the size of ANPs was largely decreased due to the collapsed poly (NIPAM) in each compartment at 40 ℃.

이상 살펴본 바와 같이, 두 종류의 열 반응성 poly(N-isopropylacrylamide)[poly(NIPAM)] 공중합체로 구성되고 서로 다른 전하를 띤 구획을 가진 이방성 나노입자(ANPs)들이 전기수력적 공동분사방법(electrohydrodynamic(EHD) co-jetting)에 의해서 제조되었다. 수용액상에서 한 구획은 양전하를 가진 poly(N-isopropylacylamide-co-stearyl acrylate-co-allyamine) [poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)]으로 구성되고, 다른 구획은 음전하를 가진 poly(N-isopropylacylamide-co-stearyl acrylate-co-acrylic acid)[poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)]로 구성되었다. 상반된 전하를 띠는 구획을 가진 이방성 나노입자들은 각각의 poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)와 poly (NIPAM-co-SA-co-AAc)의 SA 모이어티의 긴 알킬 사슬간 소수성 반응에 의해 형성된 물리적 가교결합에 의해 안정화되고, 수용액상에서 정전기적 상호작용에 의해 유도되어 자가조립상 콜로이드 나노구조체가 형성되었다. 또한, 상반된 전하를 가지는 두 구획에서의 자가조립의 정도는 주로 각각의 구획에 있는 poly(NIPAM) 공중합체의 AAc와 AAm의 몰비와 수용액 상에서의 이온 세기의 함 수관계에 의해 결정되는 전하 밀도에 의해서 조절되었다. As described above, anisotropic nanoparticles (ANPs) composed of two kinds of heat-reactive poly (N-isopropylacrylamide) [poly (NIPAM)] copolymers and having differently charged compartments are electrohydrodynamic (EHD) co-jetting. One compartment on the aqueous solution consists of poly (N-isopropylacylamide- co- stearyl acrylate- co- allyamine) [poly (NIPAM- co- SA- co- AAm)] and the other compartment consists of poly -isopropylacylamide- co- stearyl acrylate- co- acrylic acid) [poly (NIPAM- co- SA- co- AAc)]. Anisotropic nanoparticles with oppositely charged compartments are characterized by long alkyl chain hydrophobic interactions between the poly (NIPAM- co- SA- co- AAm) and poly (NIPAM- co- SA- co- AAc) SA moieties , And induced by electrostatic interactions in aqueous solution to form a self-assembling colloidal nanostructure. The degree of self-assembly in the two compartments with opposite charge is mainly due to the charge density determined by the molar ratio of AAc to AAm in the poly (NIPAM) copolymer in each compartment and the ionic strength in the aqueous solution .

Claims (23)

음전하를 띠는 구획과 양전하를 띠는 구별되는 구획을 가지고,
상기 음전하를 띠는 구획은, 소수성(hydrophobicity) 아크릴레이트(acrylate) 모이어티(moiety), 음전하성 모이어티 및 자극 반응성 (stimuli-responsiveness) 고분자를 포함하는, 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체로 이루어지고; 그리고
상기 양전하를 띠는 구획은, 소수성 아크릴레이트(acrylate) 모이어티, 양전하성 모이어티 및 자극반응성 고분자를 포함하는, 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체로 이루어지는 것인,
상반된 전하를 띤 자극 반응성(stimuli-responsiveness) 이방성 나노입자로,
상기 소수성 아크릴레이트 모이어티는, N-에틸퍼플루오르옥탄-술포아미도에틸 메타크릴레이트(N-ethylperfluorooctane-sulfoamido)ethyl methacrylate(FMA), 2(2-에톡시에톡시)에틸 아크릴레이트[2(2-ethoxyethoxy)ethyl acrylate], 2-페녹시에틸 아크릴레이트(2-phenoxyethyl acrylate), 이소데실 아크릴레이트(isodecyl acrylate), 프로필 아크릴레이트(propyl acrylate), 헥실 아크릴레이트(hexyl acrylate), 옥틸 아크릴레이트(octyl acrylate), 도데실 아크릴레이트(dodecyl acrylate), 라우릴 아크릴레이트(lauryl acrylate), 스테아릴 아크릴레이트(stearyl acrylate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 음전하성 모이어티는, 아크릴릭 액시드(acrylic acid), 메타크릴릭 액시드 (metacrylic acid), 이타코닉 액시드(itaconic acid), 말레익 액시드(maleic acid) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고
상기 양전하성 모이어티는, 알릴아민(allyamine), 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트(2-(dimethyl amino)ethyl methacrylate), 에틸렌이민(ethyleneimine), 비닐 아민(vinyl amine), 2-비닐 피리딘(2-vinyl pyridine), 4-비닐 피리딘(4-vinyl pyridine) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상반된 전하를 띠는 자극 반응성 이방성 나노입자.
With a negatively charged compartment and a positively charged compartment,
The negatively charged compartment is comprised of a negatively charged stimuli-responsive copolymer, including a hydrophobicity acrylate moiety, a negatively chargeable moiety, and a stimuli-responsiveness polymer. under; And
Wherein the positively charged compartment is comprised of a positively charged stimuli-responsive copolymer comprising a hydrophobic acrylate moiety, a positively chargeable moiety and a stimulus-responsive polymer.
Stimuli-responsiveness anisotropic nanoparticles with oppositely charged charges,
The hydrophobic acrylate moiety is preferably selected from the group consisting of N-ethylperfluorooctane-sulfoamido ethyl methacrylate (FMA), 2- (2-ethoxyethoxy) ethyl acrylate [2 2-ethoxyethoxy) ethyl acrylate], 2-phenoxyethyl acrylate, isodecyl acrylate, propyl acrylate, hexyl acrylate, octyl acrylate, is selected from the group consisting of octyl acrylate, dodecyl acrylate, lauryl acrylate, stearyl acrylate, and mixtures thereof,
Wherein the negatively chargeable moiety is selected from the group consisting of acrylic acid, methacrylic acid, itaconic acid, maleic acid, and mixtures thereof, wherein the negative chargeable moiety is selected from the group consisting of acrylic acid, methacrylic acid, itaconic acid, maleic acid, Selected, and
The positive chargeable moiety may be selected from the group consisting of allyamine, 2-dimethylamino ethyl methacrylate, ethyleneimine, vinylamine, 2-vinylpyridine 2-vinyl pyridine, 4-vinyl pyridine, and mixtures thereof. The stimuli-responsive anisotropic nanoparticles having opposite charge.
삭제delete 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서,
상기 자극반응성 고분자는, 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드)[poly(N-isopropylacrylamide): polyNIPAM], 폴리(N-디에틸 아크릴아마이드)[poly (N,N'-diethyl acrylamide): polyDEAAm], 폴리(디메틸아미노 에틸 메타크릴레이트)[poly (dimethylamino ethyl methacrylate): polyDMAEMA], 폴리(N-하이드록시메틸 프로필 메타아크릴아마이드)[ poly (N-(L)-(1-hydroxymethyl) propyl methacrylamide)], 폴리[올리고(에틸렌글리콜)메틸에테르메타크릴레이트] [Poly[oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate]: POEGMA], 폴리(2-비닐 피리딘)[poly(2-vinyl pyridine) : P2VP], 폴리(4-비닐 피리딘) [poly(4-vinyl pyridine) : P4VP] 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상반된 전하를 띠는 자극 반응성 이방성 나노입자
The method according to claim 1,
The stimuli-responsive polymer may be selected from the group consisting of poly (N-isopropylacrylamide): polyNIPAM, poly (N, N'-diethyl acrylamide) Poly (dimethylaminoethyl methacrylate): polyDMAEMA], poly (N- (L) - (1-hydroxymethyl) propyl methacrylamide) , Poly [oligo (ethylene glycol) methyl ether methacrylate]: POEGMA], poly (2-vinyl pyridine): P2VP], poly (4-vinylpyridine): P4VP], and mixtures thereof. The stimuli-responsive anisotropic nanoparticles having oppositely charged
제1항에 있어서,
상기 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체는 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드-코-스테아릴 아크릴레이트-코-아크릴릭 액시드)[poly(N-isopropylacylamide-co-stearyl acrylate-co-acrylic acid): poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)]인, 상반된 전하를 띠는 자극 반응성 이방성 나노입자.
The method according to claim 1,
The negatively charged stimuli-responsive copolymer may be selected from the group consisting of poly (N-isopropylacylamide- co- stearyl acrylate- co- acrylic acid) poly (NIPAM- co- SA- co- AAc)], an oppositely charged charge-stimulated anisotropic nanoparticle.
제1항에 있어서,
상기 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체는, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드-코-스테아릴아크릴레이트-코-알릴아민)[poly(N-isopropylacylamide-co-stearyl acrylate-co-allyamine): poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)]인, 상반된 전하를 띠는 자극 반응성(stimuli-responsiveness) 이방성 나노입자.
The method according to claim 1,
The positive-acting stimuli-responsive copolymer may be selected from the group consisting of poly (N-isopropylacrylamide- co- stearyl acrylate- co- allyamine) (NIPAM- co- SA- co- AAm)], stimuli-responsiveness anisotropic nanoparticles with opposing charge.
제1항에 있어서,
상기 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체는, 상기 소수성 아크릴레이트는 0.5 내지 5 몰%, 상기 음전하성 모이어티는 0.5-5 몰% 그리고 상기 자극반응성 고분자는 90-99몰%로 이루어지고; 그리고
상기 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체는, 상기 소수성 아크릴레이트는 0.5 내지 5 몰%, 상기 양전하성 모이어티는 0.5-5 몰% 그리고 상기 자극반응성 고분자는 90-99몰%로 이루어지는 것인, 상반된 전하를 띠는 자극 반응성 이방성 나노입자.
The method according to claim 1,
Wherein the negative charge sensitive reactive copolymer comprises 0.5 to 5 mol% of the hydrophobic acrylate, 0.5 to 5 mol% of the negative chargeable moiety, and 90 to 99 mol% of the stimulus reactive polymer; And
Wherein the positive-acting stimuli-responsive copolymer comprises 0.5 to 5 mol% of the hydrophobic acrylate, 0.5 to 5 mol% of the positive charge moiety, and 90 to 99 mol% of the stimulus-reactive polymer. Chargeable reactive anisotropic nanoparticles.
제1항에 있어서,
상기 상반된 전하를 띠는 이방성 나노입자 구조체는, 상기 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체 내의 상기 소수성 아크릴레이트 모이어티와 상기 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체 내의 상기 소수성 아크릴레이트 모이어티의 알킬 사슬 사이의 소수성 반응에 의해 형성된 물리적 가교결합에 의해 안정화되는 것인, 상반된 전하를 띠는 자극 반응성 이방성 나노입자.
The method according to claim 1,
The anisotropic nanoparticle structure having the opposite charge is formed between the hydrophobic acrylate moiety in the negative charge sensitive reactive copolymer and the alkyl chain of the hydrophobic acrylate moiety in the positive charge sensitive reactive copolymer Which is stabilized by physical crosslinking formed by a hydrophobic reaction.
제1항 및 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 상반된 전하를 띠는 이방성 나노입자가 자가조립되어 형성되고, 각각 음전하를 띠는 구획과 양전하를 띠는 구획의 구별되는 구획을 가지는, 상반된 전하를 띠는 자가조립 이방성 나노구조체.
An anisotropic nanoparticle having oppositely charged electric charge according to any one of claims 1 to 9, which is formed by self-assembling and has a separating zone of a segment having a negative charge and a segment having a positive charge Self assembled anisotropic nanostructures with opposite charge.
제10항에 있어서,
상기 상반된 전하를 띠는 자가조립 이방성 나노구조체는, 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체와 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체 사이의 정전기적 상호 작용에 의해 자가조립이 유도되는 것인, 상반된 전하를 띠는 자가조립 이방성 나노구조체.
11. The method of claim 10,
The self-assembled anisotropic nanostructure having the opposite charge has self-assembly induced by electrostatic interactions between the negatively charged stimuli-responsive copolymer and the positively charged stimuli-responsive copolymer, Self assembled anisotropic nanostructures.
제10항에 있어서,
상기 상반된 전하를 띠는 자가조립 이방성 나노구조체는 수용액 상에서 안정적인 콜로이드 상태인 것인 자가조립 이방성 나노구조체.
11. The method of claim 10,
Wherein the self-assembled anisotropic nanostructure having the opposite charge is in a stable colloid state in an aqueous solution.
제10항에 있어서,
상기 상반된 전하를 띠는 자가조립 이방성 나노구조체는, 상기 음전하와 양전하의 양을 조절함으로써 자가조립 이방성 나노구조체의 크기를 조절하는 것을 특징으로 하는 상반된 전하를 띠는 자가조립 이방성 나노구조체.
11. The method of claim 10,
Wherein the self-assembled anisotropic nanostructure having the opposite charge adjusts the size of the self-assembled anisotropic nanostructure by controlling the amount of the negative charge and the positive charge.
소수성(hydrophobicity) 아크릴레이트 모이어티, 음전하성 모이어티 및 자극반응성 고분자로 이루어진 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체를 준비하고;
소수성 아크릴레이트 모이어티, 양전하성 모이어티 및 자극반응성 고분자로 이루어진 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체를 준비하고; 그리고
상기 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체와 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체를 전기수력적 공동분사(Eelectrohydrodynamic co-jetting) 방법을 이용하여 각각 음전하 구획과 양전하 구획의 구별되는 구획을 가지는 나노입자로 제조하는;
단계를 포함하는 상반된 전하를 띠는 자극 반응성 이방성 나노입자를 제조하는 방법.
Preparing a negatively charged stimuli-responsive copolymer consisting of a hydrophobicity acrylate moiety, a negatively chargeable moiety, and a stimulus-responsive polymer;
Preparing a positively charged stimuli-responsive copolymer comprising a hydrophobic acrylate moiety, a positively charged moiety, and a stimuli-responsive polymer; And
The negatively charged stimuli-responsive copolymer and the positively charged stimuli-responsive copolymer were prepared by electro-hydrodynamic co-jetting method using nanoparticles having distinct compartments of negative charge and positive charge compartments, respectively doing;
Wherein the anisotropic nanoparticle has an opposing charge.
제14항에 있어서,
상기 소수성 아크릴레이트 모이어티는, N-에틸퍼플루오르옥탄-술포아미도에틸 메타크릴레이트(N-ethylperfluorooctane-sulfoamido)ethyl methacrylate(FMA), 2(2-에톡시에톡시)에틸 아크릴레이트(2(2-ethoxyethoxy)ethyl acrylate], 2-페녹시에틸 아크릴레이트(2-phenoxyethyl acrylate), 이소데실 아크릴레이트(isodecyl acrylate), 프로필 아크릴레이트(propyl acrylate), 헥실 아크릴레이트(hexyl acrylate), 옥틸 아크릴레이트(octyl acrylate), 도데실 아크릴레이트(dodecyl acrylate), 라우릴 아크릴레이트(lauryl acrylate), 스테아릴 아크릴레이트(stearyl acrylate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상반된 전하를 띠는 자극 반응성(stimuli-responsiveness) 이방성 나노입자를 제조하는 방법.
15. The method of claim 14,
The hydrophobic acrylate moiety is preferably selected from the group consisting of N-ethylperfluorooctane-sulfoamido ethyl methacrylate (FMA), 2- (2-ethoxyethoxy) ethyl acrylate (2 2-ethoxyethoxy) ethyl acrylate], 2-phenoxyethyl acrylate, isodecyl acrylate, propyl acrylate, hexyl acrylate, octyl acrylate, wherein the polymer is selected from the group consisting of octyl acrylate, dodecyl acrylate, lauryl acrylate, stearyl acrylate, and mixtures thereof. Method for producing stimuli-responsiveness anisotropic nanoparticles.
제14항에 있어서,
상기 음전하성 모이어티는 아크릴릭 액시드(acrylic acid), 메타크릴릭 액시드 (metacrylic acid), 이타코닉 액시드(itaconic acid), 말레익 액시드(maleic acid) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상반된 전하를 띠는 자극 반응성 이방성 나노입자를 제조하는 방법.
15. The method of claim 14,
Wherein the negatively chargeable moiety is selected from the group consisting of acrylic acid, methacrylic acid, itaconic acid, maleic acid and mixtures thereof. Wherein the anisotropic nanoparticles have an opposing charge.
제14항에 있어서,
상기 양전하성 모이어티는 알릴아민(allyamine), 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트(2-(dimethyl amino)ethyl methacrylate), 에틸렌이민(ethyleneimine), 비닐 아민(vinyl amine), 2-비닐 피리딘(2-vinyl pyridine), 4-비닐 피리딘(4-vinyl pyridine) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상반된 전하를 띠는 자극 반응성(stimuli-responsiveness) 이방성 나노입자를 제조하는 방법.
15. The method of claim 14,
The positively charged moiety may be selected from the group consisting of allyamine, 2-dimethylamino ethyl methacrylate, ethyleneimine, vinylamine, 2-vinylpyridine (2 vinyl pyridine, 4-vinyl pyridine, and mixtures thereof. 2. The method of claim 1, wherein the stimuli-responsiveness anisotropic nanoparticle is selected from the group consisting of:
제14항에 있어서,
상기 자극반응성 고분자는 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드)[poly(N-isopropylacrylamide): polyNIPAM], 폴리(N-디에틸 아크릴아마이드)[poly (N,N '-diethyl acrylamide): polyDEAAm], 폴리(디메틸아미노 에틸 메타크릴레이트)[poly (dimethylamino ethyl methacrylate): polyDMAEMA], 폴리(N-하이드록시메틸 프로필 메타아크릴아마이드)[poly (N-(L)-(1-hydroxymethyl) propyl methacrylamide)], 폴리[올리고(에틸렌글리콜)메틸에테르메타크릴레이트] [Poly[oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate]: POEGMA], 폴리(2-비닐 피리딘)[poly(2-vinyl pyridine) : P2VP], 폴리(4-비닐 피리딘) [poly(4-vinyl pyridine) : P4VP] 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상반된 전하를 띠는 자극 반응성(stimuli-responsiveness) 이방성 나노입자를 제조하는 방법.
15. The method of claim 14,
The stimulus responsive polymer is poly (N- isopropyl acrylamide) [poly (N-isopropylacrylamide) : polyNIPAM], poly (N- diethyl acrylamide) [poly (N, N ' -diethyl acrylamide): polyDEAAm], poly Poly (dimethylaminoethyl methacrylate): polyDMAEMA], poly (N-hydroxymethylpropyl methacrylamide), poly ( N - (L) Poly (2-vinyl pyridine): P2VP], poly (ethylene glycol) methyl ether methacrylate]: POEGMA], poly (4-vinylpyridine): P4VP], and mixtures thereof. The method of claim 1, wherein the stimuli-responsiveness anisotropic nanoparticle is selected from the group consisting of poly (4-vinylpyridine)
제14항에 있어서,
상기 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체는 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드-코-스테아릴 아크릴레이트-코-아크릴릭 액시드)[poly(N-isopropylacylamide-co-stearyl acrylate-co-acrylic acid): poly(NIPAM-co-SA-co-AAc)]이고;
상기 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체는, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드-코-스테아릴아크릴레이트-코-알릴아민)[poly(N-isopropylacylamide-co-stearyl acrylate-co-allyamine): poly(NIPAM-co-SA-co-AAm)]인, 상반된 전하를 띠는 자극 반응성(stimuli-responsiveness) 이방성 나노입자를 제조하는 방법.
15. The method of claim 14,
The negatively charged stimuli-responsive copolymer may be selected from the group consisting of poly (N-isopropylacylamide-co-stearyl acrylate-co-acrylic acid) poly (NIPAM-co-SA-co-AAc)];
The positive-acting stimuli-responsive copolymer may be selected from the group consisting of poly (N-isopropylacylamide-co-stearyl acrylate-co-allyamine) (NIPAM-co-SA-co-AAm). ≪ / RTI >
제14항에 있어서,
상기 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체는, 상기 소수성 아크릴레이트 모이어티0.5 내지 5 몰%, 상기 음전하성 모이어티 0.5-5 몰% 그리고 상기 자극반응성 고분자 90-99몰%가 공급되어 준비되고; 그리고
상기 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체는, 상기 소수성 아크릴레이트 모이어티 0.5 내지 5 몰%, 상기 양전하성 모이어티 0.5-5 몰% 그리고 상기 자극반응성 고분자는90-99몰%가 공급되어 준비되는 것인, 상반된 전하를 띠는 자극 반응성(stimuli-responsiveness) 이방성 나노입자를 제조하는 방법.
15. The method of claim 14,
The negatively charged stimuli-responsive copolymer is prepared by supplying 0.5 to 5 mol% of the hydrophobic acrylate moiety, 0.5 to 5 mol% of the negative charge moiety, and 90 to 99 mol% of the stimulus-reactive polymer; And
The positive-acting stimuli-responsive copolymer is prepared by supplying 0.5 to 5 mol% of the hydrophobic acrylate moiety, 0.5 to 5 mol% of the positive charge moiety, and 90 to 99 mol% of the stimulus-reactive polymer Wherein the stimuli-responsiveness anisotropic nanoparticles have opposing charge.
제14항에 있어서,
상기 상반된 전하를 띠는 이방성 나노입자 구조체는, 상기 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체 내의 상기 소수성 아크릴레이트 모이어티와 상기 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체 내의 상기 소수성 아크릴레이트 모이어티의 알킬 사슬 사이의 소수성 반응에 의해 형성된 물리적 가교결합에 의해 안정화되는 것인, 상반된 전하를 띠는 자극 반응성 이방성 나노입자를 제조하는 방법.
15. The method of claim 14,
The anisotropic nanoparticle structure having the opposite charge is formed between the hydrophobic acrylate moiety in the negative charge sensitive reactive copolymer and the alkyl chain of the hydrophobic acrylate moiety in the positive charge sensitive reactive copolymer Is stabilized by physical crosslinking formed by a hydrophobic reaction. ≪ RTI ID = 0.0 > 11. < / RTI >
소수성 아크릴레이트 모이어티, 음전하성 모이어티 및 자극반응성 고분자로 이루어진 음전하를 띠는 자극반응성 공중합체를 준비하고;
소수성 아크릴레이트 모이어티, 양전하성 모이어티 및 자극반응성 고분자로 이루어진 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체를 준비하고; 그리고
상기 음전하를 띠는 공중합체와 양전하를 띠는 공중합체를 전기수력적 공동분사(Eelectrohydrodynamic co-jetting) 방법을 이용하여 각각 음전하를 띠는 구획과 양전하를 띠는 구획의 구별되는 구획을 가지는 자극 반응성 이방성 나노입자를 제조하고; 그리고
상기 이방성 나노입자를 수용액에 첨가하여 상기 음전하를 띠는 자극 반응성 공중합체와 양전하를 띠는 자극반응성 공중합체 사이의 정전기적 상호 작용에 의해 자가조립을 유도하는;
단계를 포함하는 상반된 전하를 띠는 자가조립 이방성 나노구조체를 제조하는 방법.
Preparing a negatively charged stimuli-responsive copolymer consisting of a hydrophobic acrylate moiety, a negatively chargeable moiety, and a stimulus-responsive polymer;
Preparing a positively charged stimuli-responsive copolymer comprising a hydrophobic acrylate moiety, a positively charged moiety, and a stimuli-responsive polymer; And
The negative-charged copolymer and the positively-charged copolymer were subjected to electroactive hydrodynamic co-jetting to produce a negative charge-responsive layer having distinct compartments of negatively charged compartments and positively charged compartments, respectively, Producing an anisotropic nanoparticle; And
Adding the anisotropic nanoparticles to an aqueous solution to induce self-assembly by electrostatic interactions between the negatively charged stimuli-responsive copolymer and the positively charged stimuli-responsive copolymer;
≪ / RTI > The method of claim 1, wherein the nanostructures are nanostructured.
제22항에 있어서,
상기 구별되는 구획을 가지는 이방성 나노입자를 제조하는 단계에서, 상기 음전하와 양전하의 양을 조절함으로써 자가조립되는 이방성 나노구조체의 크기를 조절하는 것을 특징으로 하는 상반된 전하를 띠는 자가조립 이방성 나노구조체를 제조하는 방법.

23. The method of claim 22,
Wherein the anisotropic nanostructure having self-assembled properties is controlled by adjusting the amount of the negative charge and the positive charge in the step of preparing the anisotropic nanoparticle having the separated compartment, Lt; / RTI >

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