KR101819429B1 - Core-shell structured bifunctional contrast nanoagents and using method thereof - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 안전성이 우수하고 이완성이 좋으며, 한번에 여러 가지 질병의 진단이 가능한 조영제를 제공하고자 하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 상자성체인 가돌리늄(Gd)을 주성분으로 하되, 여기에 다른 희토류를 도핑 한 조영제를 제공하여 희토류의 조합을 통해 서로 다른 파장 대역의 빛에 대해 반응하게 하고, 이에 따라 특정 질병의 진단을 할 수 있는 특이물질을 조영제에 부착하도록 조합함으로써 조영제를 투여한 환자가 한번에 여러 가지 질병의 진단을 받을 수 있게 하였다.
또한, 본 발명은, 산화가돌리늄(Gd2O3) 나노입자 또는 희토류가 도핑 된 산화가돌리늄(Gd2O3) 나노입자를 실리콘옥사이드(SiO2)로 코팅하여 분산력 내지는 콜로이드 안정성을 향상시켜 진단성을 좋게 하였고, Gd의 독성을 좀 더 확실하게 방지하여 안전성을 높였다. An object of the present invention is to provide a contrast agent which is excellent in safety, has good relaxation, and can diagnose various diseases at one time.
According to the above object, the present invention provides a contrast agent doped with gadolinium (Gd), which is a paramagnetic material, as a main component, with a different rare earth element to react with light of different wavelength bands through combination of rare earth elements, By combining specific substances capable of diagnosing diseases to be attached to the contrast agent, the patients who received the contrast agent were able to diagnose various diseases at one time.
In addition, the present invention relates to a method of coating a substrate with gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) nanoparticles or rare earth-doped gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) nanoparticles with silicon oxide (SiO 2 ) And the safety of Gd was further improved by more reliably preventing the toxicity of Gd.

Description

코어쉘 구조의 이중기능 조영제 및 그 사용방법{Core-shell structured bifunctional contrast nanoagents and using method thereof}[0001] Core-shell structured bifunctional contrast nanoagents and using method [0002]

본 발명은 산화가돌리늄(Gd2O3) 나노입자를 기반으로 한 조영제 구조 및 그 사용방법에 관한 것이다. The present invention relates to a contrast agent structure based on gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) nanoparticles and a method of using the same.

MRI를 이용한 진단기술은 인체 내부의 종양이나 혈관, 장기, 근육, 뼈 등의 상태를 파악할 수 있게 한다. 단층 촬영과 같은 광 이미징을 이용한 진단 기술도 동일한 역할을 한다. 이러한 진단을 위해 조영제를 사용하고 있으며, 주사되거나 경구 투여되는 조영제는 가돌리늄(Gd)을 포함하고 있다. 가돌리늄(Gd)은 강자성체 내지 상자성체로 MRI 조영제로서 적합하며, 다수의 홀전자를 보유하고 있다. 조영제는 인체 투여시 진단하고자 하는 부위 전반에 잘 분산되어야 하며, 영상의 해상도를 위해 어느 정도 충분한 양이 투여될 필요가 있다. Diagnostic technology using MRI allows to identify the internal organs such as the tumor, blood vessels, organs, muscles and bones. Diagnostic techniques using optical imaging, such as tomography, also play the same role. Contrast agents are used for this diagnosis, and injected orally administered contrast agents contain gadolinium (Gd). Gadolinium (Gd) is a ferromagnetic or paramagnetic material that is suitable as an MRI contrast agent and possesses a large number of hole electrons. Contrast agents should be well dispersed throughout the area to be diagnosed at the time of human administration, and sufficient dose should be administered for resolution of the image.

그러나 가돌리늄(Gd)은 독성을 나타내기 때문에 독성을 방지할 수 있는 코팅제를 요한다. 이와 같은 독성을 방지하기 위한 코팅제로서 US2008/0003184A1은 유기물들을 제안하고 있다. 그러나 유기물들에 의한 가돌리늄(Gd)의 독성 차단효과는 그다지 좋지 못한 편이다. 가돌리늄(Gd)의 독성 차단 정도가 낮은 조영제는 인체에 다량 투입될 수 없으며, 안정성을 해하지 않는 한도 내에서 투여될 수 있기 때문에 결과적으로 조영제에 의한 진단 영상의 해상도가 낮아지는 문제가 있다. 또한, 유기물로 코팅된 조영제는 유기물간의 응집력으로 인해 잘 분산되지 못하는 문제도 지닌다. However, gadolinium (Gd) is toxic and therefore requires a coating that can prevent toxicity. As a coating agent for preventing such toxicity, US2008 / 0003184A1 proposes organic materials. However, the toxic blocking effect of gadolinium (Gd) by organic substances is not so good. Contrast agents with low toxicity of gadolinium (Gd) can not be injected into the human body in a large amount and can be administered within limits that do not adversely affect the stability. As a result, there is a problem in that the resolution of the diagnostic image due to the contrast agent is lowered. Further, the contrast agent coated with the organic material has a problem that it is not well dispersed due to the cohesive force between the organic materials.

대한민국 등록특허 10-1389062호는 실리카가 코팅된 금 나노입자에 가돌리늄(Gd) 나노입자를 결합시키고 여기에 친수성 폴리머를 코팅한 조영제를 제안한다. 이러한 구성은 좀 더 분산력을 높이고 이미징 시간을 늘린다고 하나 가돌리늄(Gd)의 독성 차단은 고려하지 않고 있다. Korean Patent Registration No. 10-1389062 proposes a contrast agent in which gadolinium (Gd) nanoparticles are bound to silica-coated gold nanoparticles and a hydrophilic polymer is coated thereon. Such a configuration increases the dispersibility and increases the imaging time, but does not consider toxicity blocking of gadolinium (Gd).

한편, 각종 질병의 진단을 위해 기능성 물질을 특이물질로 하여 조영제에 부착시킬 수 있다. 그에 따라 특정 질병, 예를 들면, 위 종양을 진단하기 위한 경우, 해당하는 특이물질이 조영제에 부착되어 환자에게 투여되고 MRI 또는 광학 이미징의 방법으로 영상 진단된다. 만일, 동일한 한 환자에게 위 종양 외에 심혈관내 염증이 있는지도 진단하고자 할 경우, 별개의 특이물질을 조영제에 부착하여 환자에게 투여하고 별도의 진단을 실시하게 된다. 여러 차례 조영제를 투여하고 진단 장비에 노출되어야 하는 환자의 불편을 덜어줄 수 있으려면 한번에 여러 가지 증상을 진단할 수 있는 방안이 나와야 할 것이다.On the other hand, a functional substance can be attached to a contrast agent as a specific substance for diagnosis of various diseases. Accordingly, in order to diagnose a specific disease, for example, stomach tumor, the specific substance is adhered to the contrast agent and administered to the patient and is imaged by the method of MRI or optical imaging. If one patient is diagnosed with cardiovascular inflammation in addition to gastric tumor, a separate specific substance is adhered to the contrast agent and administered to the patient and a separate diagnosis is made. To be able to relieve the inconvenience of the patients who are exposed to the diagnostic equipment several times, there must be a way to diagnose various symptoms at once.

따라서 본 발명의 목적은 한번에 여러 가지 질병의 진단이 가능한 조영제를 제공하고자 하는 것이다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a contrast agent capable of diagnosing various diseases at one time.

또한, 본 발명의 또 다른 목적은 조영제의 주성분인 가돌리늄(Gd)의 독성을 좀 더 확실하게 방지하면서 분산이 더 잘 될 수 있는 조영제를 제공하고자 하는 것이다. It is still another object of the present invention to provide a contrast agent which can be more easily dispersed while preventing the toxicity of gadolinium (Gd), which is a main component of the contrast agent, more reliably.

상기 목적에 따라, 본 발명은 상자성체인 가돌리늄(Gd)을 주성분으로 하되, 여기에 다른 희토류를 도핑 한 조영제를 제공하여 희토류의 조합을 통해 서로 다른 파장 대역의 빛에 대해 반응하게 하고, 이에 따라 특정 질병의 진단을 할 수 있는 특이물질을 조영제에 부착하도록 조합함으로써 조영제를 투여한 환자가 한번에 여러 가지 질병의 진단을 받을 수 있게 하였다.According to the above object, the present invention provides a contrast agent doped with gadolinium (Gd), which is a paramagnetic material, as a main component, with a different rare earth element to react with light of different wavelength bands through combination of rare earth elements, By combining specific substances capable of diagnosing diseases to be attached to the contrast agent, the patients who received the contrast agent were able to diagnose various diseases at one time.

또한, 본 발명은, Gd2O3 나노입자 또는 희토류가 도핑 된 Gd2O3 나노입자를 실리콘옥사이드(SiO2)로 코팅하여 분산력 및 콜로이드 안정성을 향상시켜 진단성을 좋게 하였고, Gd의 독성을 좀 더 확실하게 방지하여 안전성을 높였다. In addition, the present invention relates to a method for preparing a Gd 2 O 3 nanoparticle or a rare earth doped Gd 2 O 3 The nanoparticles were coated with silicon oxide (SiO 2 ) to improve the dispersibility and colloidal stability to improve the diagnostic properties.

상기에서, 조영제의 산화가돌리늄(Gd2O3)에 희토류가 도핑 되어 형성된 조영제 코어의 크기는 50 내지 200nm이다.In the above, the size of the contrast agent core formed by doping gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) of the contrast agent with rare earths is 50-200 nm.

상기에서, 조영제의 산화가돌리늄(Gd2O3)에 도핑 되는 희토류는 Eu, Tb, Dy, Tm, Yb, Er, Ce, Nd, Sm 및 Ho 중 하나 이상을 혼합한 것일 수 있다. The rare earth doped with gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) of the contrast agent may be a mixture of at least one of Eu, Tb, Dy, Tm, Yb, Er, Ce, Nd, Sm and Ho.

상기에서, 상기 희토류 도핑으로 인해, 가시 영역의 형광색을 안정되게 형성할 수 있다.In the above, due to the rare earth doping, the fluorescent color of the visible region can be stably formed.

상기에서, 도핑 원소인 희토류 원소의 다양한 조합을 통해 다양한 형광색을 발하게 할 수 있다. In the above, various fluorescent colors can be emitted through various combinations of rare earth elements, which are doping elements.

상기에서, 희토류가 도핑 된 나노스케일의 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)을 둘러싼 실리콘 옥사이드 껍질(SiO2 shell)의 두께는 매우 얇아 1 내지 20nm 정도이다. In the above, a silicon oxide shell (SiO 2 ) surrounding the rare earth-doped nanoscale paramagnetic gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) shell thickness is very thin and is about 1 to 20 nm.

상기에서, 희토류가 도핑 된 나노스케일의 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)을 둘러싼 실리콘 옥사이드(SiO2) 표면에 특이물질 또는 생체적합성을 갖는 물질을 하나 이상 부착시킬 수 있다.In the above, one or more specific substances or substances having biocompatibility may be attached to the silicon oxide (SiO 2 ) surface surrounding the nanoscale gadolinium oxide gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) doped with rare earth elements.

상기에서, 특이물질 또는 생체적합성을 갖는 물질의 예로서, 항체, 효소, 단백질, 펩타이드, 글리코프로테인(glycoprotein), 지질(lipid), 뉴클레오티드(nucleotide), 엽산(folic acid), DEG(diethylene glycol), PEG(polyethylene glycol), polyvinylpyrrolidone, 구연산(citric acid), 올레산(oleic acid), 리놀레산(linoleic acid), 스테아르산(stearic acid), 라우르산(lauric acid), 팔미트산(palmitic acid) 중 어느 하나 또는 이들의 혼합물일 수 있다. Examples of the specific substance or biocompatible substance include antibodies, enzymes, proteins, peptides, glycoproteins, lipids, nucleotides, folic acid, DEG (diethylene glycol) , Polyethylene glycol (PEG), polyvinylpyrrolidone, citric acid, oleic acid, linoleic acid, stearic acid, lauric acid, palmitic acid, Any one or a mixture thereof.

상기 조영제는, 분자 상호작용, 세포 과정 및 인체 투여에 대한 연구를 위해 MRI와 광학 이미징을 위한 이중 기능 조영제로 사용될 수 있다. The contrast agent can be used as a dual function contrast agent for MRI and optical imaging for studying molecular interaction, cellular processes, and human administration.

본 발명에 따르면, Gd를 주성분으로 하는 조영제에 각종 희토류를 도핑하고 도핑할 희토류 종류를 조합함으로써 다양한 빛의 파장 대역별(빛의 색깔별)로 반응하는 조영제를 제공하여 특정 빛의 파장 대역에 대해 반응하는 조영제에 특정 질병 진단용 특이물질을 부착함으로써 환자가 여러 가지 질병의 진단을 한번에 받을 수 있게 하였다. 예를 들면, 두 가지 질병 유무를 진단하고자 하는 경우, 한쪽의 조영제에 제1 질병 진단용 특이물질을 부착시킴과 동시에 해당 조영제에 도핑 된 희토류를 조합시켜 청색(예시임)에 반응하게 하고, 다른 한쪽의 조영제에 제2 질병 진단용 특이물질을 부착시킴과 동시에 해당 조영제에 도핑 된 희토류를 다른 것으로 조합시켜 적색(예시임)에 반응하게 하면, 환자는 두 종류의 조영제를 한꺼번에 투여받아 진단을 받으며, 청색 빛에 대한 진단 영상과 적색 빛에 대한 진단 영상을 촬영하여 두 가지 질병을 모두 진단할 수 있게 한 것이다. 이는 환자 입장에서 매우 간편해진 진단이라 할 수 있다. According to the present invention, it is possible to provide a contrast agent that reacts with a variety of light wavelength bands (color of light) by combining various types of rare earths doped with various rare earths to a contrast agent containing Gd as a main component, By attaching a specific substance for the diagnosis of a disease to the contrast medium, the patient can diagnose various diseases at once. For example, in the case of diagnosing the presence or absence of two diseases, a specific substance for diagnosis of a disease is attached to one contrast agent, and a rare earth element doped in the contrast agent is combined with blue (for example) A specific substance for diagnosing a second disease is attached to the contrast agent and the rare earth doped in the contrast agent is combined with another to react to red color (example). The patient receives the two types of contrast agents at once and is diagnosed, Diagnosis images of light and diagnostic images of red light were taken to diagnose both diseases. This is a very simple diagnosis for the patient.

또한, 본 발명에 따른 희토류 도핑 되고 실리콘옥사이드로 코팅된 조영제는 T1 강조된 이완율(relaxivity rate) R1=4.73으로, Gadovist, Gadobutrol, Dotarem, Magnevist, Omniscan, OptiMARK, ProHance, MultiHance, Primovist, 및 Eovist 등의 종래 상용화된 조영제의 것에 비해 더 강화되었다. 즉, 희토류 도핑으로 인해, 인체 투여시 조영제의 이완율이 높아 선명한 영상을 얻을 수 있다. In addition, the rare earth doped silicon oxide coated contrast agent according to the present invention has a T 1 stress relaxation rate R 1 = 4.73, which is higher than that of Gadovist, Gadobutrol, Dotarem, Magnevist, Omniscan, OptiMARK, ProHance, MultiHance, Primovist, Lt; RTI ID = 0.0 > Eovist < / RTI > That is, due to the rare earth doping, the relaxation rate of the contrast agent is high when the human body is administered, and a clear image can be obtained.

또한, 본 발명은 실리콘 옥사이드(SiO2)로 산화가돌리늄(Gd2O3) 내지는 희토류가 도핑 된 산화가돌리늄(Gd2O3)을 코팅하였기 때문에 가돌리늄(Gd)의 독성을 좀 더 확실하게 차단함으로써 안전성을 높였고, 안전성이 높기 때문에 좀 더 충분한 양의 조영제를 투여할 수 있어 진단 영상의 해상도를 높여 진단의 정확성을 높였다. In addition, since the present invention is coated with gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) or rare earth-doped gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) with silicon oxide (SiO 2 ), the toxicity of gadolinium (Gd) Because the safety is high and the safety is high, a sufficient amount of contrast agent can be administered, thereby increasing the resolution of the diagnostic image and improving the accuracy of the diagnosis.

즉, 본 발명에 따른 희토류 도핑 되고 실리콘옥사이드로 코팅된 조영제는 생체적합성면에서 종래 실리콘 옥사이드(SiO2) 껍질이 없는 것에 비해 2배 이상 우수하다.That is, the rare earth doped silicone oxide-coated contrast agent according to the present invention is twice or more superior in biocompatibility than the conventional silicon oxide (SiO 2 ) shell.

또한, 희토류로 도핑 된 나노스케일의 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)을 둘러싼 실리콘 옥사이드(SiO2)는 콜로이드 안정성과 분산성을 좋게 한다. In addition, silicon oxide (SiO 2 ) surrounding nanoscale, germanium-doped gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) doped with rare earths improves colloidal stability and dispersibility.

또한, 희토류로 도핑 된 나노스케일의 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)을 둘러싼 실리콘 옥사이드(SiO2) 표면에 진단을 위한 다양한 기능성 물질을 부착할 수 있어 진단에 편리성을 제공한다.In addition, various functional materials for diagnosis can be attached to the surface of silicon oxide (SiO 2 ) surrounding nanoscale gadolinium oxide gadolinium (Gd 2 O 3 ) doped with rare earths, thereby providing convenience in diagnosis.

도 1은 본 발명에 따라 희토류가 도핑된 조영제가 희토류 도핑 물질에 따라 나타내는 다양한 색상을 보여주는 사진이다.
도 2는 본 발명에 따른, 희토류가 도핑 되고 실리콘 옥사이드(SiO2)로 코팅된 조영제의 이완율이 기존의 것에 비해 더 향상된 것을 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른, 실리콘 옥사이드(SiO2)로 코팅된 조영제가 가돌리늄(Gd)의 독성을 좀 더 확실하게 차단할 수 있다는 것을 보여주는 실험 결과 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른, 실리콘 옥사이드(SiO2)로 코팅된 조영제가 콜로이드 안정성이 우수하며 코팅면에 진단용 특이물질을 부착할 수 있다는 것을 설명하는 조영제 현미경 사진이다. 1 is a photograph showing various colors of a rare earth doped contrast agent according to the present invention in accordance with a rare earth doping material.
FIG. 2 is a graph showing that the relaxation rate of the contrast agent doped with rare earth and coated with silicon oxide (SiO 2 ) according to the present invention is improved compared to that of the conventional art.
FIG. 3 is a graph of experimental results showing that the contrast agent coated with silicon oxide (SiO 2 ) according to the present invention can more reliably block the toxicity of gadolinium (Gd).
FIG. 4 is a contrast medium micrograph showing that the contrast agent coated with silicon oxide (SiO 2 ) according to the present invention is excellent in colloidal stability and capable of attaching a diagnostic specific substance to the coated surface.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예에 대해 첨부도면을 참조하여 상세히 설명한다. Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings.

본 발명의 조영제는 상자성체인 가돌리늄(Gd)을 주성분으로 하되, 여기에 다른 희토류를 도핑 하여 희토류의 조합을 통해 여러 가지 파장 대역의 빛에 대해 반응할 수 있게 할 수 있다. 상자성체인 가돌리늄(Gd)은 MRI 진단의 조영제로 사용될 수 있게 하며, 도핑 된 희토류들은 형광체로서 특정 파장 대역의 빛을 비추면 해당 대역의 형광을 발산시켜 광학적 이미징을 통한 진단이 가능하게 된다. 따라서 본 발명의 조영제는 MRI와 광학 이미징 두 가지 진단에 모두 적용될 수 있다. 상기에서, 상자성체는 다른 원소로 대체될 수도 있다. The contrast agent of the present invention can make gadolinium (Gd), which is a paramagnetic material, as a main component, doped with other rare earths, and can react with light of various wavelength bands through combination of rare earth metals. Gadolinium (Gd), which is a paramagnetic substance, can be used as a contrast agent for MRI diagnosis. When doped rare earths are phosphors, when light of a specific wavelength band is illuminated, fluorescence of the corresponding band is emitted, thereby enabling diagnosis through optical imaging. Therefore, the contrast agent of the present invention can be applied to both of MRI and optical imaging. In the above, the paramagnetic material may be replaced with another element.

또한, 상기에서, 조영제의 산화가돌리늄(Gd2O3)에 도핑 되는 희토류는 Eu, Tb, Dy, Tm, Yb, Er, Ce, Nd, Sm 및 Ho 중 하나 이상을 혼합한 것일 수 있다. 여기서, 산화가돌리늄(Gd2O3)에 희토류가 도핑 된 조영제 코어의 크기는 대략 50 내지 200nm인 것이 바람직하다. 희토류 도핑으로 인해, 조영제에 의한 진단 영상은 가시 영역의 형광색을 안정되게 형성할 수 있으며, 도핑 원소인 희토류 원소의 다양한 조합을 통해 다양한 형광색을 발하게 할 수 있다. The rare earth doped in gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) of the contrast agent may be a mixture of at least one of Eu, Tb, Dy, Tm, Yb, Er, Ce, Nd, Sm and Ho. Here, the size of the contrast medium doped with gadolinium oxide in gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) is preferably about 50 to 200 nm. Due to the rare earth doping, the diagnostic image by the contrast agent can stably form visible fluorescent light, and can emit various fluorescent colors through various combinations of rare earth elements, which are doping elements.

예를 들면, 산화가돌리늄(Gd2O3)에 Tb과 Eu을 혼합 도핑 하여, 도 1에서와 같이 백색광, 청색광, 녹색광, 적색광을 조사하면, 형광체가 도핑 된 조영제는 조사된 빛의 파장 대역의 형광색을 발한다. 따라서 희토류를 도핑 한 조영제에 특이물질을 달리 부착하여 인체에 투여하고 특정 파장 대역의 빛을 조사하면 형광으로 인해 해상도가 높은 진단 영상을 얻을 수 있다. For example, when gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) is mixedly doped with Tb and Eu and irradiated with white light, blue light, green light and red light as shown in FIG. 1, the fluorescent material- Fluorescent colors are emitted. Therefore, it is possible to obtain a diagnostic image having high resolution due to fluorescence when irradiated with light of a specific wavelength band by administering it to a human body by attaching a specific substance differently to a contrast agent doped with a rare earth element.

한편, 후술 되는 바와 같이 상자성체인 산화가돌리늄(Gd2O3)에 희토류가 도핑 된 조영제를 실리콘 옥사이드(SiO2)로 코팅한 다음 여기에 각종 특이물질 또는 생체적합성 물질을 부착시킬 수 있다. 그에 따라 특정 형광신호를 발하는 희토류를 조합하여 도핑하고 실리콘 옥사이드(SiO2) 표면에 특정 특이물질을 부착시킨 조영제를 종류별로 제작하여 투여하면 진단 대상에 대해 해당하는 도핑 물질의 형광신호 발광이 가능한 빛을 조사함으로써 목적하는 진단 영상을 얻을 수 있다. On the other hand, as described later, a rare earth doped contrast agent may be coated with gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ), which is a paramagnetic material, with silicon oxide (SiO 2 ), and then various specific materials or biocompatible materials may be attached thereto. Accordingly, when a contrast agent is doped by combining doped rare earths emitting specific fluorescence signals and a specific specific substance is attached to the surface of silicon oxide (SiO 2 ), it is possible to produce fluorescence signal light of the corresponding doping material The desired diagnostic image can be obtained.

예를 들면, 두 가지 질병 유무를 진단하고자 하는 경우, 한쪽의 조영제에 제1 질병 진단용 특이물질을 부착시킴과 동시에 해당 조영제에 도핑 된 희토류를 조합시켜 청색(예시임)에 반응하게 하고, 다른 한쪽의 조영제에 제2 질병 진단용 특이물질을 부착시킴과 동시에 해당 조영제에 도핑 된 희토류를 다른 것으로 조합시켜 적색(예시임)에 반응하게 하면, 환자는 두 종류의 조영제를 한꺼번에 투여받아 진단을 받으며, 청색 빛에 대한 진단 영상과 적색 빛에 대한 진단 영상이 촬영되어 두 가지 질병을 모두 높은 해상도로 진단할 수 있게 한 것이다. 이는 환자 입장에서 매우 간편해진 진단이라 할 수 있다. For example, in the case of diagnosing the presence or absence of two diseases, a specific substance for diagnosis of a disease is attached to one contrast agent, and a rare earth element doped in the contrast agent is combined with blue (for example) A specific substance for diagnosing a second disease is attached to the contrast agent and the rare earth doped in the contrast agent is combined with another to react to red color (example). The patient receives the two types of contrast agents at once and is diagnosed, Diagnostic images of light and diagnostic images of red light were taken to enable diagnosis of both diseases at high resolution. This is a very simple diagnosis for the patient.

<희토류 도핑 실시예><Rare Earth Doping Examples>

상자성체인 산화가돌리늄(Gd2O3)에 희토류를 도핑하는 구체예로서 Tb3 +와 Eu3 +를 동시에 도핑하는 방법을 설명하면 다음과 같다.As a specific example of doping gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ), which is a paramagnetic material, with rare earths, a method of simultaneously doping Tb 3 + and Eu 3 + will be described.

Gd 질화물(nitrate)와 Tb 질화물(nitrate) 및 Eu 질화물(nitrate)을 수용액(H2O 40ml에 상기 질화물 0.001mol을 혼합)으로 제조하여 전기로(다른 가열 수단으로 대체가능함)에서 70 내지 100℃, 바람직하게는 90℃에서 1 내지 2시간, 바람직하게는 1.5시간 가열하여 건조된 침전물을 합성한다. 다음, 합성된 침전물을 대기 중에서 소성 하여 산화물 입자를 얻는다. 산화물은 Tb3 +와 Eu3 +가 동시 도핑 되고 호스트물질로 산화가돌리늄(Gd2O3)을 포함한다. 이러한 희토류 도핑으로 인해 조영제의 이완성(Relaxivity)이 향상된다.Gd nitrate, Tb nitride and Eu nitrate were prepared in an aqueous solution (mixed with 40 ml of H 2 O and 0.001 mol of the above nitride) in an electric furnace (which could be replaced by another heating means) at 70-100 ° C. , Preferably at 90 DEG C for 1 to 2 hours, preferably 1.5 hours to synthesize a dried precipitate. Next, the synthesized precipitate is calcined in air to obtain oxide particles. The oxide is co-doped with Tb 3 + and Eu 3 + and contains gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) as a host material. This rare earth doping improves the relaxivity of the contrast agent.

또한, 본 발명은, 상자성체인 산화가돌리늄(Gd2O3) 나노입자 또는 희토류가 도핑 된 산화가돌리늄(Gd2O3) 나노입자를 실리콘옥사이드(SiO2)로 코팅하여 분산력 내지는 콜로이드 안전성을 향상시 진단성을 좋게 하였고, Gd의 독성을 좀 더 확실하게 방지하여 안전성을 높였다. The present invention also relates to a method of coating a gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) nano particle or a rare earth-doped gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) nano particle with a silicon oxide (SiO 2 ) The diagnosis was made better and the safety of Gd was improved by more reliable prevention of toxicity.

상기에서, 희토류가 도핑 된 나노스케일의 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)을 둘러싼 실리콘 옥사이드 껍질(SiO2 shell)의 두께는 1 내지 20nm 정도로 하는 것이 바람직하다. In the above, a silicon oxide shell (SiO 2 ) surrounding the rare earth-doped nanoscale paramagnetic gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) shell is preferably about 1 to 20 nm.

<실리콘 옥사이드(SiO2) 코팅 실시예><Silicon Oxide (SiO 2 ) Coating Examples>

실리콘 옥사이드(SiO2) 코팅은 다음과 같이 실시될 수 있다.The silicon oxide (SiO 2 ) coating can be carried out as follows.

상기에서 제조된 산화물, 즉, Tb3 +와 Eu3 +가 동시 도핑되고 호스트물질로 산화가돌리늄(Gd2O3)을 포함한 산화물 입자 10mg을 시클로헥산과 에탄올(cyclohexane/ethanol)을 45:5ml로 혼합한 혼합물을 수분 내지 10분 정도 교반 한다. 10 mg of oxide particles containing the gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) as a host material are simultaneously doped with 45: 5 ml of cyclohexane / ethanol in the above-prepared oxide, ie, Tb 3 + and Eu 3 + The mixed mixture is stirred for about 10 minutes to about 10 minutes.

여기에 수산화 암모늄(ammonium hydroxide) 0.4ml를 혼합하여 투명용액을 만든다. 0.1ml의 TEOS를 첨가하여 수시간, 바람직하게는 4시간 정도 교반시켜가며 반응을 지속시킨다. A clear solution is prepared by mixing 0.4 ml of ammonium hydroxide. 0.1 ml of TEOS is added, and the reaction is continued with stirring for several hours, preferably about 4 hours.

양적인 수치는 비율을 동일하게 유지하면서 변경될 수 있다. Quantitative figures can be changed while keeping the ratios the same.

제조된 나노프로우브를 원심분리로 수집하고 탈이온화된 초순수로 12시간 정도 투석하여 반응되지 않은 생산물을 제거한다. 결과물인 코어쉘 나노프로우브들은 대기 중에서 400 내지 600℃, 바람직하게는 500℃에서 1 내지 2시간, 바람직하게는 1 시간 정도 소성 한다. 이와 같이하여 실리콘 옥사이드(SiO2)로 코팅된 조영제를 얻는다. The prepared nanoprobe is collected by centrifugation and dialyzed with deionized water for 12 hours to remove unreacted product. The resultant core-shell nanoprobe is calcined in the air at 400 to 600 ° C, preferably at 500 ° C for 1 to 2 hours, preferably 1 hour. In this way, a contrast agent coated with silicon oxide (SiO 2 ) is obtained.

실리콘 옥사이드(SiO2)가 코팅된 본 발명의 조영제에 대해 농도에 따른 이완율을 도 2에서 도시하며, 작은 박스에 조영제가 고농도일수록 이미지가 선명하게 나타난 것을 보였다. The relaxation ratio according to the concentration of the contrast agent of the present invention coated with silicon oxide (SiO 2 ) is shown in FIG. 2, and the image is clearly displayed at a higher concentration of contrast agent in a small box.

이완율은 R1=4.73으로, Gadovist, Gadobutrol, Dotarem, Magnevist, Omniscan, OptiMARK, ProHance, MultiHance, Primovist, 및 Eovist 등의 종래 상용화된 조영제의 것에 비해 더 강화되었다. The relaxation rate was R 1 = 4.73 and was further enhanced compared to that of conventional commercial contrast agents such as Gadovist, Gadobutrol, Dotarem, Magnevist, Omniscan, OptiMARK, ProHance, MultiHance, Primovist, and Eovist.

또한, 본 발명에 따른 희토류 도핑 되고 실리콘옥사이드로 코팅된 조영제는 생체적합성면에서 종래 실리콘 옥사이드(SiO2) 껍질(shell)이 없는 것에 비해 2배 이상 우수하다. 즉, 도 3에서 실리콘 옥사이드(SiO2) 껍질이 없는 조영제와 본 발명에 따라 실리콘 옥사이드 껍질이 있는 조영제를 세포에 동일한 양으로 투여한 결과를 보여준다. 조영제 농도가 500ppm이 되면, 실리콘 옥사이드(SiO2) 껍질이 없는 조영제가 투여된 세포의 생존율은 20%로 매우 낮아지나, 본 발명에 따른 실리콘 옥사이드(SiO2) 껍질이 있는 조영제를 투여한 세포의 생존율은 85% 정도로 가돌리늄에 의한 독성이 실리콘 옥사이드(SiO2) 껍질에 의해 매우 잘 차단되고 있음을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 조영제의 안전성은 매우 우수하다고 할 수 있다. In addition, the rare earth doped silicon oxide coated contrast agent according to the present invention is twice as excellent as the conventional art in which the silicon oxide (SiO 2 ) shell is not present in terms of biocompatibility. That is, FIG. 3 shows the results of administering the contrast agent having no silicon oxide (SiO 2 ) shell and the contrast agent having a silicon oxide shell according to the present invention in the same amount to the cells. When the concentration of the contrast agent is 500 ppm, the survival rate of cells administered with a silicone oxide (SiO 2 ) -containing contrast agent is as low as 20%. However, the survival rate of cells treated with silicone oxide (SiO 2 ) The survival rate is about 85%, indicating that the toxicity of gadolinium is very well blocked by the silicon oxide (SiO 2 ) shell. That is, the safety of the contrast agent according to the present invention is excellent.

도 4는 실리콘 옥사이드(SiO2)가 코팅된 조영제의 콜로이드 안정성을 보여주는 사진으로, 이와 더불어 실리콘 옥사이드(SiO2) 껍질에 진단용 물질과 같은 기능성 물질을 부착할 수 있음을 시사한다. Figure 4 suggests that silicon oxide (SiO 2) is a photograph of the colloidal stability of the coated contrast medium, it can be attached to a functional material, such as silicon oxide (SiO 2) diagnosis of substance in the skin, with this.

한편, 희토류가 도핑 된 나노스케일의 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)을 둘러싼 실리콘 옥사이드(SiO2) 표면에 특이물질 또는 생체적합성을 갖는 물질을 하나 이상 부착시킬 수 있다. On the other hand, one or more specific substances or substances having biocompatibility may be attached to the silicon oxide (SiO 2 ) surface surrounding the nanoscale gadolinium oxide gadolinium (Gd 2 O 3 ) doped with rare earth elements.

상기에서, 특이물질 또는 생체적합성을 갖는 물질의 예로서, 항체, 효소, 단백질, 펩타이드, 글리코프로테인(glycoprotein), 지질(lipid), 뉴클레오티드(nucleotide), 엽산(folic acid), DEG(diethylene glycol), PEG(polyethylene glycol), polyvinylpyrrolidone, 구연산(citric acid), 올레산(oleic acid), 리놀레산(linoleic acid), 스테아르산(stearic acid), 라우르산(lauric acid), 팔미트산(palmitic acid) 중 어느 하나 또는 이들의 혼합물일 수 있다. Examples of the specific substance or biocompatible substance include antibodies, enzymes, proteins, peptides, glycoproteins, lipids, nucleotides, folic acid, DEG (diethylene glycol) , Polyethylene glycol (PEG), polyvinylpyrrolidone, citric acid, oleic acid, linoleic acid, stearic acid, lauric acid, palmitic acid, Any one or a mixture thereof.

상기와 같은 물질을 조영제의 실리콘 옥사이드 표면에 부착하여, 분자 상호작용, 세포 진행 과정, 또는 인체 투여에 따른 진단 연구를 위해 MRI와 광학 이미징을 위한 이중 기능 조영제로 사용될 수 있다. Such materials can be attached to the silicone oxide surface of the contrast agent and used as a dual function contrast agent for MRI and optical imaging for molecular interactions, cell progression, or diagnostic studies according to human administration.

본 발명의 조영제를 이용하여 한번에 여러 가지 진단을 실시할 수 있다. Various diagnoses can be performed at once using the contrast agent of the present invention.

희토류 중 Eu(3가 이온)은 적색, Tb는 녹색, Tm은 청색으로 발광하며, 여기에 다른 희토류들을 혼합하여 형광색을 강화할 수 있다. 그에 따라 상자성체 가돌리늄(Gd)에 Eu를 도핑하고 실리콘 옥사이드 코팅을 한 다음, 실리콘 옥사이드 표면에 제1 진단용 물질을 부착시킨 제1 조영제를 만든다. 또한, 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)에 Tm을 도핑하고 실리콘 옥사이드 코팅을 한 다음, 실리콘 옥사이드 표면에 제2 진단용 물질을 부착시킨 제2 조영제를 만든다. 두 가지 질병 또는 두 군데 부위에 진단을 받고자 하는 환자에게 제1 조영제와 제2 조영제를 함께 투여하고 광 이미징을 실행하면 해당 부위에서 각각 적색과 청색이 형광발광 되어 영상 이미지를 통해 확인될 수 있다. Among the rare earths, Eu (trivalent ion) emits red, Tb emits green, and Tm emits blue, and fluorescent color can be enhanced by mixing other rare earths. Accordingly, gadolinium (Gd) is doped with Eu and coated with silicon oxide, and then a first contrast agent is formed by attaching a first diagnostic material to the silicon oxide surface. Further, Tm is doped in the gadolinium oxide gadolinium (Gd 2 O 3 ) and silicon oxide coating is performed, and then a second contrast agent is formed by attaching a second diagnostic material to the silicon oxide surface. When patients who want to be diagnosed in two diseases or two sites are administered with the first contrast agent and the second contrast agent, when light imaging is performed, red and blue fluorescence are emitted at the respective sites, and the images can be confirmed through the image.

이와 같은 본 발명에 따른 조영제에 의한 진단 방법은 사람과 동물, 각종 세포 등의 비파괴 검사 등에 모두 적용될 수 있다. The diagnostic method using the contrast agent according to the present invention can be applied to nondestructive examination of human, animal, and various cells.

이와 같이 하여 안전하고 효율이 좋은 조영제와 그에 따른 편리한 사용방법을 구현할 수 있다. In this way, it is possible to realize a safe and efficient contrast agent and a convenient use method accordingly.

본 발명의 권리는 위에서 설명된 실시예에 한정되지 않고 청구범위에 기재된 바에 의해 정의되며, 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 청구범위에 기재된 권리범위 내에서 다양한 변형과 개작을 할 수 있다는 것은 자명하다.It is to be understood that the invention is not limited to the disclosed embodiment, but is capable of many modifications and variations within the scope of the appended claims. It is self-evident.

도면 부호 없음.No reference symbol.

Claims (1)

상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)에 희토류 중 빛을 받으면 특정 파장 대역의 빛을 발광하는 형광체인 희토류를 도핑 하되, 제1 파장 대역의 빛을 발광하는 희토류 원소를 도핑 하고, 희토류가 도핑 된 조영제를 실리콘 옥사이드(SiO2)로 코팅한 다음 제1 진단용 부착물질을 부착하여 제조되는 제1 조영제와, 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)에 희토류 중 제1 파장 대역과 다른 제2 파장 대역의 빛을 발광하는 원소를 도핑 하고 희토류가 도핑 된 조영제를 실리콘 옥사이드(SiO2)로 코팅한 다음 제2 진단용 부착물질을 부착하여 제조되는 제2 조영제를 혼합하여,
제1 조영제와 제2 조영제를 함께 피 진단 체에 투여하여 동시에 두 가지 질병 또는 두 군데 부위에 진단을 받을 수 있는 것을 특징으로 하는 조영제 혼합물.
When gadolinium oxide gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) is doped with a rare earth element, which is a phosphor emitting light in a specific wavelength band, doped with a rare earth element emitting light of a first wavelength band and doped with a rare earth- (Gd 2 O 3 ) is coated with silicon oxide (SiO 2 ) and then adhered to a first diagnostic adhesive material, and a second contrast agent in a second wavelength band different from the first wavelength band of rare earth A second contrast agent prepared by coating a contrast agent doped with a rare earth element with silicon oxide (SiO 2 ), and attaching a second diagnostic adhesion material,
Wherein the first contrast agent and the second contrast agent are administered to the subject to be diagnosed simultaneously in two diseases or two sites.
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