KR101806735B1 - 약물 전달용 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

약물 전달용 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

하이드로젤 성분의 약물 전달용 조성물, 상기 약물 전달용 조성물의 제조 방법 및 상기 약물 전달용 조성물을 포함하는 약물 전달 시스템에 관한 것이다.

Description

약물 전달용 조성물 및 이의 제조 방법{DRUG DELIVERY COMPOSITION AND PRODUCING METHOD THEREOF}
본원은 하이드로젤 성분의 약물 전달용 조성물, 상기 약물 전달용 조성물의 제조 방법 및 상기 약물 전달용 조성물을 포함하는 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
기존에 알려진 대부분의 온도 또는 열 감응형 약물 전달용 시스템은 체온에서 젤화를 유도한 후에, 빛이나 열에 의해 젤이 수축(contraction)되거나 확장(expansion)되는 메카니즘에 의해, 봉입된 약물이 방출되는 원리를 이용하여 왔다. 하지만, 이러한 상전이를 유도하기 위하여, 고분자 주사슬에 자극 감응 상전이를 유도할 수 있는 곁가지(branch)나 블록(block)을 붙이는 등의 화학적 처리기법(chemical modification)이 사용되어 왔다. 이렇게 화학적으로 합성된 대부분의 고분자는 생체 내 적용 시 독성 문제로 인하여, 인체 적용에 많은 한계를 보이고 있다. 따라서, 인체 내 적용 가능한 생체 소재 기반 약물 전달 시스템 개발이 요구되고 있으며, 특히 생체 고분자를 이용한 약물 전달 시스템에 대한 많은 연구가 진행되고 있다. 이러한 생체 고분자 중에서, 콜라겐과 같은 단백질 소재는 우수한 생체적합성으로 인해, 세포 배양 및 약물 전달 소재로 많은 관심의 대상이 되어 왔다(대한민국 공개특허 제 10-2005-0017556 호). 그러나, 종래의 콜라겐 하이드로젤 소재는 4℃ 정도의 낮은 온도에서만 흐름성이 있는 졸 상태를 나타내고, 상온 및 체온에서는 젤 상태로 쉽게 상전이를 일으키기 때문에, 다양한 산업 분야로의 활용에 큰 제약이 되고 있다. 특히, 사용 전에 냉장 보관이 필수이며, 짧은 시간 내에 주입을 해야 하는 등의 기술적 어려움이 있었다.
이에, 본원은 하이드로젤 성분의 약물 전달용 조성물, 상기 약물 전달용 조성물의 제조 방법 및 상기 약물 전달용 조성물을 포함하는 약물 전달 시스템을 제공하고자 한다.
본원은, 콜라겐에 음이온성 고분자인 폴리감마글루탐산을 혼합함으로써 상온에서 흐름성이 있는 고농도 콜라겐 용액을 제조할 수 있고, 용이하게 다양한 약물을 로딩할 수 있으며, 체온에서 젤을 형성한 후에 온도, 빛, 효소 등과 같은 다중-자극(multi-stimuli)에 의해 약물 방출 거동을 선택적으로 조절(fast release vs. slow release)할 수 있는, 약물 전달 시스템을 제공하고자 한다.
그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본원의 제 1 측면은, 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질, 및 음이온성 고분자를 함유하는 하이드로젤 복합체를 포함하는, 약물 전달용 조성물을 제공한다.
본원의 제 2 측면은, 용매에 약물을 용해시킨 용액과 음이온성 고분자-함유 수용액을 혼합하여 제 1 용액을 수득하고, 상기 제 1 용액과 콜라겐계 또는 젤라틴계 물질-함유 수용액을 혼합하여 하이드로젤 복합체를 수득하는 것을 포함하는, 약물 전달용 조성물의 제조방법을 제공한다.
본원의 제 3 측면은, 상기 본원의 제 1 측면에 따른 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질, 및 음이온성 고분자를 함유하는 하이드로젤 복합체를 포함하는 약물 전달용 조성물을 포함하는, 약물 전달 시스템을 제공한다.
종래의 콜라겐 하이드로젤 소재는 4℃ 정도의 낮은 온도에서만 흐름성이 있는 졸(sol) 상태를 나타내고, 상온 및 체온에서는 젤(gel) 상태로 쉽게 상전이를 일으키기 때문에 활용에 제약이 있으며, 사용 전에 냉장보관이 필수이며, 짧은 시간 내에 주입을 해야 하는 등의 기술적 어려움이 있었으나, 본원의 일 구현예에 따른 약물 전달용 조성물은, 콜라겐계 물질과 음이온성 고분자의 복합체를 포함하는 하이드로젤 소재를 기반으로 하는 것으로서 상기와 같은 종래의 문제점들을 해소할 수 있다.
본원의 일 구현예에 따른 약물 전달용 조성물은, 상온에서 졸 상태이고 체온 근처에서 젤 상태이며, 온도, 빛, 효소 등에 감응하여 젤 상태에서 졸 상태로 다단계 상전이(multistep phase transition)를 일으키기 때문에, 약물 방출 거동을 선택적으로 제어할 수 있다.
본원의 일 구현예에 따른 약물 전달용 조성물은, 콜라겐에 음이온성 고분자인 폴리감마글루탐산을 혼합하여 분자 수준의 상호 인력을 조절함으로써, 상온에서 흐름성이 있는 고농도 콜라겐 용액을 제조할 수 있고, 용이하게 다양한 약물을 로딩할 수 있었으며, 체온에서 젤을 형성한 후에, 온도, 빛, 효소 등과 같은 다중-자극(multi-stimuli)에 의해 약물 방출 거동을 선택적으로 조절(fast release vs. slow release)할 수 있는 다단계 상전이 및 다자극 감응형 하이드로젤 기반 약물 전달 소재를 완성할 수 있다.
본원의 일 구현예에 따른 약물 전달용 조성물은, 용액 상으로 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 동결건조를 통하여 파우더 제형으로 제조하여, 상온 저장이 가능한 형태로 제조할 수 있다.
또한, 본원의 일 구현예에 따른 약물 전달용 조성물은, 콜라겐과 음이온성 고분자의 혼합 조건을 제어함으로써, 젤화(gelation) 온도를 27℃ 내지 37℃ 범위에서 제어할 수 있다. 또한, 다양한 분자량, 극성, 친유성, 및 친수성 정도를 갖는 약물을 용이하게 로딩할 수 있으며, 젤화를 유도한 후에, 약물의 물리화학적 성질에 따라, 서로 다른 약물 방출 거동을 갖도록 조절할 수 있다. 특히, 본원의 일 구현예에 따른 약물 전달용 조성물은 빛이나 열을 이용하여 온도를 조절함으로써, 상전이 유도 및 약물 방출 거동을 용이하게 조절할 수 있다.
도 1은, 본원의 일 구현예에 따른 하이드로젤 소재 기반의 약물 전달 시스템에 대한 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는, 본원의 일 실시예에 있어서, 다양한 분자량을 갖는 폴리감마글루탐산(5 kDa, 50 kDa, 500 kDa 및 2000 kDa)과 콜라겐을 혼합한 용액의 온도에 따른 상전이 거동을 나타낸 이미지이다.
도 3의 (a) 및 (b)는, 본원의 일 실시예에 있어서, CpG를 포함하는 약물 전달용 조성물의 약물 방출 거동을 나타낸 것으로, 도 3의 (a) 는 전체 데이터이며[■: 대조, ●: 하이드로젤(37℃), ▲: 하이드로젤(37℃ → 42℃)], 도 3의 (b)는 온도 변화 전후의 약물 방출 거동을 나타낸 것이다.
도 4의 (a) 및 (b)는, 본원의 일 실시예에 있어서, 독소루비신을 포함하는 약물 전달용 조성물의 약물 방출 거동을 나타낸 것으로, 도 4의 (a)는 전체 데이터이며[■: 대조, ●: 하이드로젤(37℃), ▲: 하이드로젤(37℃ → 42℃)], 도 4의 (b)는 온도변화 전후의 약물 방출 거동을 나타낸 것이다.
도 5는, 본원의 일 실시예에 있어서, GM-CSF를 포함하는 약물 전달용 조성물의 약물 방출 거동을 나타낸 그래프이다[■: 대조, ●: 하이드로젤(37℃), ▲: 하이드로젤(37℃ → 42℃)].
도 6은, 본원의 일 실시예에 있어서, 근적외선 빛을 흡수하는 인도시아닌그린 염료를 포함하는 콜라겐/폴리감마글루탐산 하이드로젤 복합체에 근적외선 레이져(795 nm)를 조사하였을 때의 하이드로젤의 형상 변화를 나타낸 이미지이다.
도 7의 (a) 및 (b)는, 본원의 일 실시예에 있어서, 독소루비신을 포함하는 약물 전달용 조성물에 콜라겐 분해효소인 콜라겐네이즈(collagenase)를 처리한 후의 약물 방출 거동을 나타낸 것으로, 도 7의 (a)는 트랜스웰(transwell) 바깥 부분에서 붉은색의 독소루비신의 양이 시간에 따라 증가하는 것을 나타낸 이미지이며, 도 7의 (b)는 분광계를 이용하여 정량화한 양을 나타낸 그래프이다.
도 8은, 본원의 일 실시예에 있어서, 안티-피디원(anti-PD1)을 포함하는 약물 전달용 조성물의 약물 방출 거동을 나타낸 그래프이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본원을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 "전기적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "~(하는) 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합(들)"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B"의 기재는, "A 또는 B, 또는 A 및 B"를 의미한다.
이하, 본원의 구현예를 상세히 설명하였으나, 본원이 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 제 1 측면은, 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질, 및 음이온성 고분자를 함유하는 하이드로젤 복합체를 포함하는, 약물 전달용 조성물을 제공한다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질과 상기 음전하성 고분자가 분자간 비공유 결합에 의해 연결되어 하이드로젤 복합체를 형성하는 것일 수 있다.
콜라겐계 물질은, 자체의 성질에 의해서 입체적인 입체적 구조(hyper-structure, triple-helix)를 이루는데, 온도가 올라갈수록 입체적 구조가 변화하며 차츰 단순한 랜덤코일(random coil) 구조로 변하게 된다. 하지만, 상온에서 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질(콜라겐의 3 중 나선 구조가 풀린 랜덤 코일 형태)에 음전하를 가지는 음전하성 고분자를 혼합하게 되면, 상기 콜라겐 또는 젤라틴의 구조에서 노출된 양전하성 관능기와 음전하성 고분자의 음전하성 관능기가 결합되어, 정전기적 인력에 의해 불투명한 상태의 이온성 복합체가 형성된다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체는 그의 수성 용액에서 체온 이상의 온도에서 졸-젤 전이 특성을 나타내는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체는 온도 변화에 따라 다단계 상전이 특성을 가지는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다단계 상전이 특성은, 상기 약물 전달용 조성물이 체온 미만의 온도, 예를 들어, 상온인 25℃ 정도에서는 흐름 특성이 있는 졸(sol) 상태로 존재하고, 체온의 온도에서 흐름 특성이 있는 하이드로젤 상태로 상전이되며, 40℃ 초과의 온도, 예를 들어 약 42℃에서 투명한 졸 상태로 상전이되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
상온에서 젤과 유사한 거동을 보이고, 고점도 특성을 나타내는 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질의 용액은, 음이온성 고분자의 첨가와 함께 점도가 급격하게 감소하여 흐름 특성이 우수해 진다. 아울러, 온도가 체온 정도의 온도로 변화하게 되면, 콜라겐의 수소결합과 구조 변형 및 정전기적 인력의 조합으로 인해, 3 차원 구조를 갖는 신개념의 하이드로젤 복합체가 형성된다. 이에 더하여, 체온으로부터 40℃ 초과의 온도까지 상승함에 따라, 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질 구조의 추가적인 변형으로 인해, 3 차원 구조가 결국에는 파괴되게 됨으로써, 투명한 상태의 졸(sol) 상태로 변화하게 된다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체는 온도 변화에 따라 약물 방출 거동이 조절되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로젤 복합체는 화학적 처리 없이, 즉, 화학적 가교 과정이나 추가적인 합성물을 포함하지 않고도 다단계 상전이 특성을 가질 수 있고, 특정 유용 성분을 함유하도록 하여 약물 전달체로서 활용할 경우, 상기 다단계 상전이 특성을 이용하여 일정한 온도 상승 등의 추가적인 자극에 의해 유용성분의 방출 거동을 지능적으로 조절할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체는 열 또는 빛의 조사(light illumination)에 의해 약물 방출 거동이 조절되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로젤 복합체를 빛이나 열 등에 의해, 상기 하이드로젤 복합체를 약 38℃ 이상으로 유도함으로써, 약물의 방출 거동을 제어할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체는 콜라겐 분해 효소에 의해 약물 방출 거동이 조절되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로젤 복합체에 콜라겐 및 폴리감마글루탐산을 분해할 수 있는 효소를 처리함으로써, 상기 하이드로젤 복합체에 봉입된 약물의 방출 거동을 조율할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체는, 상기 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질과 상기 음이온성 고분자가 분자간 비공유 가교결합에 의해 연결되어 3 차원 구조체를 형성한 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 콜라겐계 물질은 콜라겐 또는 정제콜라겐 유도체를 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 정제콜라겐 유도체는 I 형 콜라겐, II 형 콜라겐, III 형 콜라겐, IV 형 콜라겐 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 음이온성 고분자는 카르복실기 또는 히드록시기를 함유하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 음이온성 고분자는 폴리감마글루탐산, 히알루론산, 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 폴리아미노산, 이들의 유도체 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체의 점도는, 약 0.1 Pas 내지 약 5 Pas인 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로젤(슈도써모젤) 복합체의 점도는 약 0.1 Pas 내지 약 5 Pas, 약 0.1 Pas 내지 약 3 Pas, 약 0.1 Pas 내지 약 1 Pas, 약 0.1 Pas 내지 약 0.5 Pas, 약 0.5 Pas 내지 약 5 Pas, 약 1 Pas 내지 약 5 Pas 또는 약 3 Pas 내지 약 5 Pas 인 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체는, 상기 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질, 및 상기 음이온성 고분자를 약 1 내지 약 4 : 약 1의 중량비로 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 음이온성 고분자 1 중량부에 대하여, 상기 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질이 약 1 내지 약 4 중량부, 약 1 내지 약 3 중량부, 약 1 내지 약 2 중량부, 약 1 내지 약 1.5 중량부, 약 1.5 내지 약 4 중량부, 약 2 내지 약 4 중량부, 또는 약 3 내지 약 4 중량부로 혼합되는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체에 다양한 분자량, 극성, 친유성, 및 친수성 정도를 갖는 약물을 용이하게 로딩할 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로젤 복합체의 젤화가 유도된 후에, 약물의 물리화학적 성질에 따라, 서로 다른 약물 방출 거동을 갖도록 조절할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약물은 하나 이상을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 상기 약물은 면역세포 활성화제, 항암제, 치료용 항체, 항생제, 항박테리아제, 항바이러스제, 항염증제, 조영제 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 조영제는 PET 조영제, CT 조영제, MRI 조영제, 광학영상 조영제, US 조영제 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 PET 조영제는 C-11, F-18, O-15, N-13 등의 방사성동위원소를 포함하며, 상기 CT 조영제는 아이오딘(Idoine), 금 나노입자 등을 포함한다. 예를 들어, 상기 MRI 조영제는 가돌리늄, 철 기반 화합물 등을 포함하며, 상기 광학영상 조영제는 가시광선 및 근적외선 형광 프로브 등을 포함하고, 상기 US 조영제는 마이크로 버블 등을 포함한다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 항생제는 본 분야에서 사용 가능한 것이라면 제한 없이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 베타락탐계(β-lactams), 아미노글리코사이드계(aminoglycosides), 마크로라이드계(macrolides), 테트라사이클린계(tetracyclines), 글리코펩티드계(glycopeptides), 린코마이신계(lincosamides), 퀴놀론계(quinolones), 클로람페니콜(chloramphenicol), 설파(sulfa)제, 트리메소프림(trimethoprim), 폴리믹신(polymyxin), 바시트라신(bacitracin), 무피로신(mupirocin), 푸시딘산(fusidic acid), 스트렙토그라민(streptogramin), 옥사졸리디논(oxazolidinone) 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 항암제는 본 분야에서 사용 가능한 것이라면 제한 없이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 프로카르바진(procarbazine), 메클로레타민(mechlorethamine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 멜팔란(melphalan), 클로라부실(chlorambucil), 비술판(bisulfan), 니트로소우레아(nitrosourea), 디악티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 블레오마이신(bleomycin), 플리코마이신(plicomycin), 미토마이신(mitomycin), 에토포시드(etoposide), 탁목시펜(tamoxifen), 파클리탁셀(paclitaxel), 트랜스플라티눔(transplatinum), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 아드리아마이신(adriamycin), 빈크리스틴(vincristin), 빈블라스틴(vinblastin), 메토트렉세이트(methotrexate) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약물 전달용 조성물은 액상 또는 파우더 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 약물 전달용 조성물은 동결건조 공정에 의해 상온에서 저장 가능한 파우더 제형의 형태로 제조될 수 있다. 상기 음이온성 고분자가 동결건조 과정에서 동결건조 보호제(cryoprotectant)로서의 역할을 하여 상기 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질의 안정성을 증가시킬 수 있다.
본원의 제 2 측면은, 용매에 약물을 용해시킨 용액과 음이온성 고분자-함유 수용액을 혼합하여 제 1 용액을 수득하고, 상기 제 1 용액과 콜라겐계 또는 젤라틴계 물질-함유 수용액을 혼합하여 하이드로젤 복합체를 수득하는 것을 포함하는, 약물 전달용 조성물의 제조방법을 제공한다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질과 상기 음전하성 고분자가 분자간 비공유 결합에 의해 연결되어 하이드로젤 복합체를 형성할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
콜라겐계 물질은, 자체의 성질에 의해서 입체적인 입체적 구조(hyper-structure, triple-helix)를 이루는데, 온도가 올라갈수록 입체적 구조가 변화하며 차츰 단순한 랜덤코일(random coil) 구조로 변하게 된다. 하지만, 상온에서 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질(콜라겐의 3 중 나선 구조가 풀린 랜덤 코일 형태)에 음전하를 가지는 음전하성 고분자를 혼합하게 되면, 상기 콜라겐 또는 젤라틴의 구조에서 노출된 양전하성 관능기와 음전하성 고분자의 음전하성 관능기가 결합되어, 정전기적 인력에 의해 불투명한 상태의 이온성 복합체가 형성된다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체는 그의 수성 용액에서 체온 이상의 온도에서 졸-젤 전이 특성을 나타내는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체는 온도 변화에 따라 다단계 상전이 특성을 가지는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다단계 상전이 특성은, 상기 약물 전달용 조성물이 체온 미만의 온도, 예를 들어, 상온인 25℃ 정도에서는 흐름 특성이 있는 졸(sol) 상태로 존재하고, 체온의 온도에서 흐름 특성이 있는 하이드로젤 상태로 상전이되며, 40℃ 초과의 온도, 예를 들어 약 42℃에서 투명한 졸 상태로 상전이되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
상온에서 젤과 유사한 거동을 보이고, 고점도 특성을 나타내는 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질의 용액은 음이온성 고분자의 첨가와 함께, 점도가 급격하게 감소하여 흐름 특성이 우수해 진다. 아울러, 온도가 체온 정도의 온도로 변화하게 되면, 콜라겐의 수소결합과 구조변형 및 위에서 언급한 정전기적 인력의 조합으로 인해, 3 차원 구조를 갖는 신개념의 하이드로젤 복합체가 형성된다. 이에 더하여, 체온으로부터 40℃ 초과의 온도까지 상승함에 따라, 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질 구조의 추가적인 변형으로 인해, 3 차원 구조가 결국에는 파괴되게 됨으로써, 투명한 상태의 졸(sol) 상태로 변화하게 된다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체는 온도 변화에 따라 약물 방출 거동이 조절되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로젤 복합체는 화학적 처리 없이, 즉, 화학적 가교 과정이나 추가적인 합성물을 포함하지 않고도 다단계 상전이 특성을 가질 수 있고, 특정 유용성분을 함유하도록 하여 약물 전달체로서 활용할 경우, 상기 다단계 상전이 특성을 이용하여 일정한 온도 상승 등의 추가적인 자극에 의해 유용성분의 방출 거동을 지능적으로 조절할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체는 열 또는 빛의 조사(light illumination)에 의해 약물 방출 거동이 조절되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로젤 복합체를 빛이나 열 등에 의해, 상기 하이드로젤 복합체를 약 38℃ 이상으로 유도함으로써, 약물의 방출 거동을 제어할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체는 콜라겐 분해 효소에 의해 약물 방출 거동이 조절되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로젤 복합체에 콜라겐 및 폴리감마글루탐산을 분해할 수 있는 효소를 처리함으로써, 상기 하이드로젤 복합체에 봉입된 약물의 방출 거동을 조율할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체는, 상기 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질과 상기 음이온성 고분자가 분자간 비공유 가교결합에 의해 연결되어 3 차원 구조체를 형성한 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 콜라겐계 물질은 콜라겐 또는 정제콜라겐 유도체를 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 정제콜라겐 유도체는 I 형 콜라겐, II 형 콜라겐, III 형 콜라겐, IV 형 콜라겐 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 음이온성 고분자는 카르복실기 또는 히드록시기를 함유하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 음이온성 고분자는 폴리감마글루탐산, 히알루론산, 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 폴리아미노산, 이들의 유도체 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체의 점도는, 약 0.1 Pas 내지 약 5 Pas인 것일 수 있다. 상기 하이드로젤(슈도써모젤) 복합체의 점도가 약 0.1 Pas 내지 약 5 Pas, 약 0.1 Pas 내지 약 3 Pas, 약 0.1 Pas 내지 약 1 Pas, 약 0.1 Pas 내지 약 0.5 Pas, 약 0.5 Pas 내지 약 5 Pas, 약 1 Pas 내지 약 5 Pas 또는 약 3 Pas 내지 약 5 Pas 인 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체의 형성 시, 상기 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질과 상기 음이온성 고분자의 중량비가 약 1 내지 약 4 : 약 1로 포함되는 것일 수 있다. 상기 음이온성 고분자 1 중량부에 대하여, 상기 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질이 약 1 내지 약 4 중량부, 약 1 내지 약 3 중량부, 약 1 내지 약 2 중량부, 약 1 내지 약 1.5 중량부, 약 1.5 내지 약 4 중량부, 약 2 내지 약 4 중량부, 또는 약 3 내지 약 4 중량부로 혼합되는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체에 다양한 분자량, 극성, 친유성, 및 친수성 정도를 갖는 약물을 용이하게 로딩할 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로젤의 젤화가 유도된 후에, 약물의 물리화학적 성질에 따라, 서로 다른 약물 방출 거동을 갖도록 조절할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약물은 하나 이상을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 상기 약물은 면역세포 활성화제, 항암제, 치료용 항체, 항생제, 항박테리아제, 항바이러스제, 항염증제, 조영제 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 조영제는 PET 조영제, CT 조영제, MRI 조영제, 광학영상 조영제, US 조영제 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 PET 조영제는 C-11, F-18, O-15, N-13 등의 방사성동위원소를 포함하며, 상기 CT 조영제는 아이오딘(Idoine), 금 나노입자 등을 포함한다. 예를 들어, 상기 MRI 조영제는 가돌리늄, 철 기반 화합물 등을 포함하며, 상기 광학영상 조영제는 가시광선 및 근적외선 형광 프로브 등을 포함하고, 상기 US 조영제는 마이크로 버블 등을 포함한다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 항생제는 본 분야에서 사용 가능한 것이라면 제한 없이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 베타락탐계(β-lactams), 아미노글리코사이드계(aminoglycosides), 마크로라이드계(macrolides), 테트라사이클린계(tetracyclines), 글리코펩티드계(glycopeptides), 린코마이신계(lincosamides), 퀴놀론계(quinolones), 클로람페니콜(chloramphenicol), 설파(sulfa)제, 트리메소프림(trimethoprim), 폴리믹신(polymyxin), 바시트라신(bacitracin), 무피로신(mupirocin), 푸시딘산(fusidic acid), 스트렙토그라민(streptogramin), 옥사졸리디논(oxazolidinone) 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 항암제는 본 분야에서 사용 가능한 것이라면 제한 없이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 프로카르바진(procarbazine), 메클로레타민(mechlorethamine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 멜팔란(melphalan), 클로라부실(chlorambucil), 비술판(bisulfan), 니트로소우레아(nitrosourea), 디악티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 블레오마이신(bleomycin), 플리코마이신(plicomycin), 미토마이신(mitomycin), 에토포시드(etoposide), 탁목시펜(tamoxifen), 파클리탁셀(paclitaxel), 트랜스플라티눔(transplatinum), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 아드리아마이신(adriamycin), 빈크리스틴(vincristin), 빈블라스틴(vinblastin), 메토트렉세이트(methotrexate) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 복합체를 동결건조하는 것을 추가 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약물 전달용 조성물은 액상 또는 파우더 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 약물 전달용 조성물은 동결건조 공정에 의해 상온에서 저장 가능한 파우더 제형의 형태로 제조될 수 있다. 상기 음이온성 고분자가 동결건조 과정에서 동결건조 보호제(cryoprotectant)로서의 역할을 하여 상기 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질의 안정성을 증가시킬 수 있다.
본원의 제 3 측면은, 상기 본원의 제 1 측면에 따른, 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질, 및 음이온성 고분자를 함유하는 하이드로젤 복합체를 포함하는 약물 전달용 조성물을 포함하는 약물 전달 시스템을 제공한다.
본원에 따른 약물 전달용 조성물에 함유되는, 콜라겐계 물질 또는 젤라틴계 물질과 음이온성 고분자의 혼합물은 정전기적 인력과 같은 비공유성 결합에 의해서 졸-젤 거동을 보일 뿐만 아니라, 체온과 추가적인 온도 변화에 따라서, 다단계 상전이 특성을 갖는 온도 감응성도 가질 수 있기 때문에, 온도 변화에 의해 젤로 변하는 성질을 이용하여 손쉽게 각종 약물을 봉입하고, 목적에 맞는 온도 조건에서 상전이로 유도되는 흐름 특성과 서방형 방출 현상을 이용함으로써, 다양한 약물 전달체계에 응용이 가능할 뿐만 아니라, 백신 또는 항암치료용 조성물, 또는 약제학적 또는 화장품용 보조제(adjuvant)에서부터 각종 필러 및 연골 그리고 조직공학용 생체 재료 또는 치과 재료로의 활용이 가능하다는 이점을 갖는다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약물 전달용 조성물은, 인체 내에서 일정 시간 경과 후 자연적으로 용해, 가수분해되기 쉬우며 생체적합성을 가지므로, 약물 전달체, 조직공학용 생체 재료 또는 치과 재료 등으로 사용하여 인체 내에 유입시킨 후에, 이를 제거하기 위한 추가의 과정이 불필요하다는 장점을 갖는다.
도 1은, 본원에 따른 하이드로젤 소재 기반의 약물 전달 시스템에 대한 모식도이다. 구체적으로는, 상온에서 졸(sol) 상태이고 체온 근처에서 젤(gel) 상태를 가지며, 온도, 빛, 효소 등의 자극에 감응하여 젤 상태에서 졸 상태로 다단계 상전이(multistep phase transition)를 일으키면서 약물 방출 거동을 선택적으로 제어할 수 있는 콜라겐과 폴리감마글루탐산 하이드로젤 복합체로 구성된 신규 하이드로젤 소재 기반 약물 전달 시스템에 대한 것이다. 이러한 다단계 상전이 특성을 갖는 콜라겐/폴리감마글루탐산 하이드로젤 복합체에 다양한 분자량, 극성, 친유성, 및 친수성 정도를 갖는 약물이 로딩되었을 때, 약물의 물리화학적인 특성에 의해 다양한 약물 방출 거동을 보일 수 있으며, 특히, 빛이나 열에 의해 콜라겐/폴리감마글루탐산 하이드로젤 복합체의 온도를 특정 온도 이상으로 유도함으로써, 약물의 방출 거동을 제어할 수 있는 신규한 약물 전달 시스템을 제공할 수 있다.
본원의 제 3 측면에 있어서, 본원의 제 1 측면 또는 제 2 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본원의 제 1 측면 또는 제 2 측면에 대해 설명한 내용은 본원의 제 3 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.
이하, 본원에 대하여 실시예를 이용하여 좀더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예는 본원의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본원의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1. 콜라겐과 폴리감마글루탐산 혼합 용액 제조
콜라겐[(주)바이오렌드, 대한민국]을 PBS(phosphate buttered saline) 용액에 약 20 mg/ml의 농도로 약 하루 동안 용해시켰다. 다양한 분자량을 갖는 폴리감마글루탐산[5 kDa, 50 kDa, 500 kDa, 및 2000 kDa, (주)바이오리더스, 대한민국]을 PBS 용액에 약 20 mg/ml의 농도로 완전하게 녹을 때까지 저어주었다. 상기 콜라겐 용액과 상기 폴리감마글루탐산 용액을 약 4:1의 부피비로 혼합하였다. 용도에 따라, 상기 혼합 용액은 4℃ 또는 상온에서 제조하였다.
실시예 2. 약물 전달용 조성물의 제조
다양한 약물이 로딩된 콜라겐/폴리감마글루탐산 혼합 용액을 다음의 방법에 의해 제조하였다. 친수성 약물을 녹인 1 ml의 PBS 용액[CpG(unmethylated cytosine-guanosine oligodeoxynucleotides), 0.6 mg/ml, (주)바이오니아, 대한민국) 및 단백질(GM-CSF(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), 0.5 mg/ml), R&D systems, USA)]을 1 ml 폴리감마글루탐산 수용액(20 mg/ml)에 혼합하였다. 양이온성 특성이 있는 약물[독소루비신(doxorubicin), 시그마알드리치, 미국, 9 mg/ml]을 PBS 용액에 녹인 후에, 1 ml의 약물 함유 용액을 1 ml의 폴리감마글루탐산 수용액(20 mg/ml)과 혼합하였다. 상기와 같이 제조된 폴리감마글루탐산/약물을 콜라겐 용액(250 μl)과 1:4의 부피비로 직접 혼합하여 약물이 로딩된 콜라겐/폴리감마글루탐산 혼합 용액을 제조하였다. 상기 혼합 용액을 바로 사용하거나, 동결건조를 통하여 파우더 형태 제조해 저장할 수 있다. 상기 파우더는 사용 시 콜라겐 용액과 혼합하여 혼합 용액을 제조할 있다.
실시예 3. 콜라겐과 폴리감마글루탐산 혼합 용액의 상전이 거동 분석
실시예 1에서와 같이 제조된 혼합 용액을 다양한 온도를 갖는 항온조에 둔 후, 여러 온도에서 혼합 용액의 다단계 상전이 거동을 관찰하고 그 결과를 도 2에 나타냈다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 제조된 하이드로젤 복합체는 25℃의 온도에서는 흐름성이 있는 불투명한 졸 상태를 나타내고, 체온과 같은 37℃에서는 불투명하고 흐름성이 있는 하이드로젤 상태로 상전이 되며, 42℃에서는 투명한 졸 상태로 상전이 되는 것을 확인할 수 있다.
실시예 4. 약물 전달용 조성물의 온도에 따른 약물 방출 거동 분석
실시예 2에서와 같이 제조된 약물이 함유된 콜라겐/폴리감마글루탐산 용액을 체온 조건에 맞추어 하이드로젤을 형성한 후에, 트랜스웰(transwell)을 이용하여, 다양한 온도에 로딩된 약물 방출 거동을 분석하였다. 방출되는 약물의 양은 분광계(UV-Vis spectrometer)를 이용하여 정량하였다.
도 3 내지 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 콜라겐/폴리감마글루탐산 하이드로젤 복합체에 물리화학적 특성이 다른 다양한 약물을 로딩하였을 때, 서로 다른 약물 거동을 보임을 알 수 있었다. 약물로서 올리고뉴클레오티드 계열인 CpG가 하이드로젤 복합체에 로딩되었을 때, 약물 방출 거동이 지연되어, 서방형으로 방출되며, 48 시간 후에는 대부분의 약물이 방출됨을 확인할 수 있었다[도 3의 (a) 및 (b)]. 실험 도중에 온도를 37℃에서 42℃로 변화시킨 경우에는, 약물 방출 속도가 더욱 증가함을 보였다. 또 다른 약물로서 양이온성 특성을 갖는 독소루비신이 하이드로젤 복합체에 로딩되었을 때는, 대조군과 더욱 큰 차이를 갖는 방출 거동을 확인할 수 있었다. 대조군에서는 24 시간 후에 대부분의 약물이 모두 방출된 반면에, 하이드로젤 복합체를 이용한 그룹에서는 96 시간 후에도 약 18% 약물만이 방출됨을 확인할 수 있었다[도 4의 (a) 및 (b)]. 실험 도중에 온도를 37℃에서 42℃로 변화시킨 경우에는, 약물 방출속도가 더욱 증가함을 보였다.
또 다른 약물로서, 상대적으로 분자량이 큰 단백질(GM-CSF)이 로딩되었을 경우, 약물 방출 속도는 더욱 감소하였으며, 실험 도중에 온도를 37℃에서 42℃로 변화시킨 경우에는, 단백질 약물 방출속도가 더욱 증가함을 확인하였다(도 5).
실시예 5. 약물 전달용 조성물의 빛에 의한 상전이 분석
빛에 의한 콜라겐/폴리감마글루탐산 하이드로젤의 상전이를 조사하기 위하여, 실시예 2에서와 같이 제조된 약물이 함유된 콜라겐/폴리감마글루탐산 용액에 근적외선 영역의 빛을 흡수할 수 있는 인도시아닌그린[(주) 동인당제약, 대한민국]을 혼합하였다. 근적외선 레이져(795 nm)를 하이드로젤 복합체에 조사해 주면서, 이러한 근적외선 처리 후에 하이드로젤 복합체에서 방출되는 약물의 양을 실시예 4에서와 같은 방법으로 분석하였다.
근적외선 빛이 약 2 분 정도 조사되었을 때, 조사된 부위에서 젤 상태에서 졸 상태로 상 전이가 일어남을 확인하였다(도 6). 빛을 흡수하여 온도를 상승시킬 수 있는 인도시아닌그린의 농도가 증가할수록, 하이드로젤 복합체의 붕괴가 쉽게 일어남을 관찰할 수 있었다.
실시예 6. 약물 전달용 조성물의 효소에 의한 약물 방출 거동 조절
실시예 2에서와 같이 제조된 독소루비신 약물이 함유된 콜라겐/폴리감마글루탐산 용액에 콜라겐 분해효소인 콜라겐네이즈(collagenase, 2 mg/ml)를 처리한 후에, 하이드로젤 복합체에서 시간에 따라 방출되는 하이드로젤 복합체에서 방출되는 약물의 양을 실시예 4에서와 같은 방법으로 분석하였다.
도 7의 (a)에서 볼 수 있는 바와 같이, 트랜스웰 바깥 부분에서 붉은색의 독소루비신의 양이 시간에 따라 증가함을 알 수 있었다. 분광계를 이용하여 정량화한 데이터는 도 7의 (b)에 나타냈다. 도 7의 (b)에 나타낸 바와 같이, 콜라겐 분해 효소인 콜라겐네이즈를 첨가한 약물 전달용 조성물에서 시간에 따라 약물인 독소루비신의 양이 증가하는 것을 확인할 수 있다.
실시예 7. 면역 억제 환경 제어 항체약물 전달용 조성물의 제조 및 약물 방출 거동 분석
면역 억제 환경(immunosuppressive environment)을 제어하는 항체 물질로 알려진 안티-피디원(anti-PD1) 약물을 포함하는 콜라겐/폴리감마글루탐산 혼합 용액을 다음의 방법에 의해 제조하였다. 안티-피디원(anti-PD1) (Biolegend, San Diego, CA, USA) 약물 10 mg 및 30 mg 각각을 녹인 1 ml의 PBS 용액을 1 ml 폴리감마글루탐산 수용액(20 mg/ml)에 혼합하였다. 상기와 같이 제조된 폴리감마글루탐산/안티-피디원 용액을 콜라겐 용액(250 μl)과 1:4의 부피비로 직접 혼합하여 약물이 로딩된 콜라겐/폴리감마글루탐산 혼합 용액을 제조하였다. 상기 혼합 용액을 바로 사용하거나, 동결건조를 통하여 파우더 형태 제조해 저장할 수 있다. 상기 파우더는 사용 시 콜라겐 용액과 혼합하여 혼합 용액을 제조할 있다. 실시예 2에서와 같은 방법을 이용하여 제조된 약물이 함유된 콜라겐/폴리감마글루탐산 용액을 체온 조건에 맞추어 하이드로젤을 형성한 후에, 트랜스웰(transwell)을 이용하여, 다양한 온도에 로딩된 약물 방출 거동을 분석하였다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 상대적으로 분자량이 적은 안티-피디원 항체 약물이 로딩되었을 경우 약물 방출 속도는 더욱 감소하였으며, 약물 방출이 30 일까지 지속됨을 확인할 수 있었다(도 8).
전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수도 있다.
본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위, 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (18)

  1. 콜라겐계 물질 및 폴리감마글루탐산을 함유하는 하이드로젤 복합체를 포함하며, 온도 변화, 빛의 조사(light illumination), 콜라겐 분해 효소 또는 이들의 조합에 의해 약물 방출 거동이 조절되는 것인 약물 전달용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 하이드로젤 복합체에 로딩된 약물을 추가 포함하는, 약물 전달용 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 2 항에 있어서,
    상기 약물은 면역세포 활성화제, 항암제, 치료용 항체, 항생제, 항박테리아제, 항바이러스제, 항염증제, 조영제 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것인, 약물 전달용 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 하이드로젤 복합체는, 상기 콜라겐계 물질 및 상기 폴리감마글루탐산을 1 내지 4 : 1의 중량비로 포함하는 것인, 약물 전달용 조성물.
  10. 용매에 약물을 용해시킨 용액과 폴리감마글루탐산-함유 수용액을 혼합하여 제 1 용액을 수득하고,
    상기 제 1 용액과 콜라겐계 물질-함유 수용액을 혼합하여 하이드로젤 복합체를 수득하는 것
    을 포함하며, 온도 변화, 빛의 조사(light illumination), 콜라겐 분해 효소 또는 이들의 조합에 의해 약물 방출 거동이 조절되는 약물 전달용 조성물의 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 하이드로젤 복합체를 동결건조하는 것을 추가 포함하는, 약물 전달용 조성물의 제조방법.
  12. 삭제
  13. 제 10 항에 있어서,
    상기 약물은 면역세포 활성화제, 항암제, 치료용 항체, 항생제, 항박테리아제, 항바이러스제, 항염증제, 조영제 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것인, 약물 전달용 조성물의 제조방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 10 항에 있어서,
    상기 하이드로젤 복합체는, 상기 콜라겐계 물질, 및 상기 폴리감마글루탐산을 1 내지 4 : 1의 중량비로 포함하는 것인, 약물 전달용 조성물의 제조방법.
  18. 제 1 항, 제 2 항, 제 8 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에 따른, 콜라겐계 물질 및 폴리감마글루탐산을 함유하는 하이드로젤 복합체를 포함하며, 온도 변화, 빛의 조사(light illumination), 콜라겐 분해 효소 또는 이들의 조합에 의해 약물 방출 거동이 조절되는 약물 전달용 조성물을 포함하는, 약물 전달 시스템.
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KR100750287B1 (ko) * 2006-10-16 2007-08-20 한국화학연구원 상전이가 가능한 생체적합성의 소장점막하조직 파우더 및이의 제조방법
KR101379380B1 (ko) * 2011-04-19 2014-04-02 주식회사 엠아이텍 생체적합성 히알루론산 가교물을 포함하는 약물 전달 조성물

Patent Citations (2)

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Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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NEWS & INFORMATION FOR CHEMICAL ENGINEERS(2010)*
POLYMER SCIENCE AND TECHNOLOGY(2012)*

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