KR101794242B1 - Sustained-release oral liquid formulations - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물 및 카르복실기 함유 장용성 폴리머를 포함하고, 상기 카르복실기 함유 장용성 폴리머는 매질 중에 용해되어 있는 서방성의 경구용 액상 제제, 및 그 제조방법을 제공한다.
본 발명은 종래의 액상 제제의 매질에 장용성 폴리머를 용해시키는 단순한 방법에 의해, 효과적이면서 경제적인 서방성 액상 제제를 제공할 수 있다. 본 발명의 액상 제제는 위장에서 고형화됨으로써, 약물의 서방성을 가능하게 하여 약물의 투여 양과 회수를 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 위장에서 위산에 의해 불활성화되는 약물을 위산으로부터 보호하고, 위장에 부작용을 유발하는 약물로부터 위장을 보호할 수 있으며, 흡수창이 위장이나 소장 상부에 국한되어 위장에서의 체류시간이 길수록 약물의 흡수가 증가되는 약물의 생체이용율을 증진시킬 수 있다.The present invention provides a sustained-release oral liquid preparation containing a drug and a carboxyl group-containing enteric polymer, wherein the carboxyl group-containing enteric polymer is dissolved in a medium, and a process for producing the same.
The present invention can provide an effective and economical sustained-release liquid preparation by a simple method of dissolving an enteric polymer in a medium of a conventional liquid preparation. The liquid formulation of the present invention is solidified in the stomach to enable the sustained release of the drug, thereby reducing the dose and the number of drug administration, as well as protecting the stomach acid-inactivated drug from stomach acid, The gastrointestinal tract can be protected from the induced drug. The longer the residence time in the gastrointestinal tract is, the more the absorption window is confined to the upper gastrointestinal tract and the small intestine, and the bioavailability of the drug increases.

Description

서방성 경구용 액상 제제{Sustained-release oral liquid formulations}Sustained-release oral liquid formulations < RTI ID = 0.0 >

본 발명은 신규한 액상 제제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 체내에 경구투여시 제제 내에 함유된 약리학적 활성성분이 서서히 방출되어 종래의 용액제나 분산제제에 비해 현저히 지속적인 효과를 나타낼 수 있는 서방성 액상 제제에 관한 것이다. The present invention relates to a novel liquid preparation, and more particularly, to a pharmaceutical composition for sustained release of a pharmacologically active ingredient contained in a preparation when the composition is orally administered into the body and which is capable of exhibiting a remarkably long- ≪ / RTI >

경구용 액상 제제는 약리학적 활성성분(이하, 약물이라고 한다)을 경구투여에 적합한 매질 중에 용해시키거나 분산시킨 제제군이다. 경구용 액상 제제에 속하는 주요한 제형에는 액제, 엘릭실제, 주정제, 시럽제, 방향수제, 리모나아데제 등을 포함하는 용액 제제, 그리고 유제 및 현탁제와 같은 분산제제가 있다. Oral liquid preparations are preparations in which a pharmacologically active ingredient (hereinafter referred to as a drug) is dissolved or dispersed in a medium suitable for oral administration. The main formulations belonging to the oral liquid preparations include liquid preparations such as liquid preparations, elixir preparations, main preparations, syrup preparations, oriental preparations, liquid preparations including Rimona daje, and dispersing agents such as emulsions and suspensions.

경구용 액상 제제는 주로 어린이, 노약자 등 약물을 삼키기 어려운 환자들이 복용하는 제형으로, 정제나 캅셀제 등과 같은 고형 제제에 비해 약물의 양을 몸무게에 따라 적절한 투여양으로 세분하여 투여할 수 있는 장점이 있다.Oral liquid preparations are formulations that are taken by patients who are hard to swallow drugs such as children and elderly people, and are advantageous in that they can be administered in an appropriate dosage depending on their weight in comparison with solid preparations such as tablets and capsules .

경구용 액상 제제는 고형 제제와 같이 제제가 붕해되어 약물이 외부로 방출될 필요 없이, 일반적으로 약물이 적용 부위에서 바로 흡수될 수 있기 때문에 약효의 발현이 빠르다. 그러나, 약물에 따라서는 작용시간을 길게 할 필요가 있는 약물이 있으며, 이러한 경우 경구용 액상제제로 할 경우는 적절하지 않을 수 있다. 또한, 투약을 간편하게 하기 위해 투여 횟수를 줄이고자 할 경우에도 고형제제와 같이 서방화하기 어렵기 때문에 경구용 액상제제가 적절하지 않을 수 있다. 이외에도, 위장에서 불활성화되거나 위장에 부작용을 유발하는 약물의 경우 약물이 그대로 위액에 노출되거나 위에 영향을 미칠 수 있으므로, 경구용 액상 제제로 제제화하기 어렵다. 또한, 액제는 고형제제에 비해 위장에서의 체류 시간이 매우 짧아, 위장 및 소장에서의 체류시간이 길수록 약물의 생체이용율이 증가하는 약물을 제제화하기 부적절하다. Oral liquid preparations do not require the drug to be released to the outside as the solid preparation is disintegrated, and the drug efficacy is generally fast since the drug can be absorbed directly at the application site. However, depending on the drug, there is a drug which needs to be lengthened in the action time. In such a case, it may not be appropriate to use an oral liquid preparation. Oral liquid preparations may not be appropriate because it is difficult to slow the administration as in the case of solid preparations, even when the number of administrations is reduced in order to simplify the administration. In addition, drugs that are inactivated in the stomach or that cause side effects to the stomach are difficult to formulate with oral liquid preparations, since the drug may be exposed to gastric juice or affect the gastric juice. In addition, the liquid agent has a very short residence time in the stomach compared to the solid agent, and it is inappropriate to formulate the drug with a greater bioavailability of the drug as the stomach and the residence time in the small intestine become longer.

약물이 체내에 투여된 후 그 효과를 지속적으로 유지할 수만 있다면, 약물의 투여횟수는 줄일수록 복약 순응도가 높아질 수 있다. 1987년에 Cocburnet 등에 의해 보고된 바에 따르더라도 1일 3회 투여할 때의 복약 순응도는 38%에 불과했지만, 1일 2회, 1일 1회로 투여횟수가 줄어들수록 복약순응도는 69%, 90%로 증가하였다(Cockburnet. Med. J. Australia 147:324-328 (1987)). 따라서, 경구용 액상 제제의 복약 순응도를 증가시키기 위해서는 액상 제제의 서방화가 필요하다.As long as the effect of the drug can be sustained after administration into the body, the number of times the drug is administered can be increased and the compliance with the medication can be enhanced. According to the report by Cocburnet et al. In 1987, the adherence compliance of 3 times a day was only 38%, but as the number of times of administration twice a day, once a day decreased, the adherence compliance was 69%, 90% (Cockburnet. Med. J. Australia 147: 324-328 (1987)). Therefore, in order to increase the adherence of the oral liquid formulation to the medication, the sustained release of the liquid formulation is required.

따라서, 상기한 바와 같은 경구용 액상제제의 단점을 보완한 새로운 제제의 개발이 이루어지고 있다. 미국특허등록 4,876,094는 약물의 서방성을 위해 식용 지방을 포함하는 제1코팅 및 제인(zein)을 포함하는 제2코팅으로 이루어진 이중 코팅된 테오필린 코어를 산성 액상 매질 중에 현탁시킨 액상 제제를 개시하고 있다. 상기 특허는 약물을 서방화 하기 위해, 현탁제를 구성하는 약물 함유 고체상 부분을 서방성 부형제로서 코팅화함으로써, 액상 형태를 가지면서도 약물의 서방화를 가능하게 한 것이다. Accordingly, a new formulation has been developed which overcomes the disadvantages of the aforementioned oral liquid preparations. U.S. Patent No. 4,876,094 discloses a liquid formulation in which a dual coated theophylline core consisting of a first coating comprising edible fat and a second coating comprising zein for the sustained release of the drug is suspended in an acidic liquid medium . The patent discloses that the drug-containing solid phase portion constituting the suspending agent is coated as a sustained-release excipient in order to release the drug, thereby enabling the sustained release of the drug while having a liquid phase.

미국특허공개 2008-0145419는 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트가 액상의 상태로 약물의 제어방출이 가능하게 하는 물질로 사용될 수 있다는 것을 개시하고 있다. 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트는 수중에 용해되어 경구 투여에 적절한 낮은 점도의 물질을 형성할 수 있으며, 경구 투여 시 체내에서 물이 신속하게 그 물질로부터 빠져나와 높은 점도의 액상 물질을 남김으로써, 약물이 체내에서 서서히 방출되도록 할 수 있다. U.S. Patent Publication No. 2008-0145419 discloses that sucrose acetate isobutyrate can be used as a material that enables controlled release of a drug in a liquid state. The sucrose acetate isobutyrate dissolves in water to form a low viscosity material suitable for oral administration, and upon oral administration, the water quickly escapes from the material and leaves a high viscosity liquid material, It can be released gradually.

미국특허등록 4,988,679는 중간 체인 길이의 알칸산 또는 정제된 아세틸화 모노글리세라이드의 트리글리세라이드, 높은 HLB의 폴리글리세릴에스테르, 및 콜로이드 이산화규소를 포함하고, 약제학적으로 허용 가능한 다가 양이온에 의해 불용성화될 수 있는, 연장된 시간동안 약물을 방출할 수 있는 경구투여 가능한 액상 조성물을 개시하고 있다. 상기 액상 조성물은 수중에서의 분산은 빠르고 균일하지만, 위장에서의 상태와 유사하게 산을 부가할 경우 투명한 상청액이 빠져나와 응고물이 형성되며, 이러한 응고물로부터 약물이 서서히 방출되어 서방성이 얻어지게 된다. U.S. Patent No. 4,988,679 discloses a composition comprising a triglyceride of an alkanoic acid of medium chain length or of a purified acetylated monoglyceride, a polyglyceryl ester of a high HLB, and a colloidal silicon dioxide, which is insolubilized by a pharmaceutically acceptable polyvalent cation ≪ / RTI > which is capable of releasing the drug for an extended period of time. When the acid is added in a similar manner to that in the stomach, the clear supernatant is removed to form a solidified product, and the drug is gradually released from the solidified product to obtain sustained release do.

이와 같이, 액상 제제이면서 약물이 서방성을 갖는 액상 제제의 개발이 이루어지고 있으나, 경제성, 낮은 서방성 효과 등으로 인해 서방성 액제가 널리 상용화되고 있지 못한 것이 현실이다. 따라서, 보다 우수한 서방성을 나타내면서 간편하게 제조될 수 있으며 경제성을 갖는 서방성 액상 제제의 개발이 여전히 필요하다. As described above, liquid formulations having sustained-release properties while being liquid form preparations have been developed. However, due to their economical efficiency and low sustained-release effects, slow release formulations have not been widely commercialized. Therefore, there is a continuing need to develop a sustained release liquid formulation that can be easily manufactured while exhibiting better sustained release properties and is economical.

이에 본 발명자들은 액상 제제이면서 효과적으로 서방성을 나타낼 수 있는 제제를 개발하기 위해 예의 연구한 결과, 용액제 및 분산제를 포함한 종래의 액상 제제의 매질에 카르복실기 함유 장용성 폴리머를 용해시켜 제제화할 경우 서방성을 얻을 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다. Therefore, the inventors of the present invention have made intensive studies to develop a formulation that can effectively exhibit sustained release while being a liquid preparation, and as a result, it has been found that when a carboxyl group-containing enteric polymer is dissolved in a medium of a conventional liquid preparation containing a solution and a dispersant, And the present invention has been completed.

따라서, 본 발명의 목적은 액상 제제이면서 약물을 서서히 방출할 수 있는 서방성 액상 제제를 제공하는 것이다. It is therefore an object of the present invention to provide a sustained release liquid formulation which is a liquid formulation and which is capable of slowly releasing the drug.

또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 서방성 액상 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for producing the sustained release liquid preparation.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 일 측면에 있어서, 약물 및 카르복실기 함유 장용성 폴리머를 포함하고, 상기 카르복실기 함유 장용성 폴리머는 매질 중에 용해되어 있는 서방성 경구용 액상 제제를 제공한다. In order to achieve the above object, in one aspect, the present invention provides a sustained-release oral liquid preparation comprising a drug and a carboxyl group-containing enteric polymer, wherein the carboxyl group-containing enteric polymer is dissolved in a medium.

본 발명은 다른 측면에 있어서, According to another aspect of the present invention,

약제학적으로 허용가능한 pH 6-9의 전해질 수용액에 카르복실산 함유 장용성 폴리머를 용해하는 단계; 및Dissolving a carboxylic acid-containing enteric polymer in an aqueous electrolyte solution of a pharmaceutically acceptable pH 6-9; And

상기 장용성 폴리머 용액에 약물을 용해시키는 단계를 포함하는 상기 서방성 경구용 액상 제제를 제조하는 방법을 제공한다. And dissolving the drug in the enteric polymer solution. The present invention also provides a method for producing the sustained release liquid preparation.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail.

본 발명에 따른 서방성 액상 제제는 종래의 통상적인 용액제 또는 분산제와 같은 액상 제제의 매질에 카르복실기 함유 장용성 폴리머가 용해되어 있는 것을 특징으로 한다. The sustained release liquid preparation according to the present invention is characterized in that a carboxyl group-containing intolerable polymer is dissolved in a medium of a conventional liquid preparation such as a solution or a dispersant.

카르복실기 함유 장용성 폴리머는 일반적으로 pH 6-9의 전해질 수용액에 용해될 수 있으며, 위장에서와 같은 pH 1-2의 산성환경에서는 불용성화되어 고형화 되는 성질이 있다. 본 발명에 따른 서방성 액상 제제는 매질 중에 용해된 카르복실기 함유 장용성 폴리머를 함유하여, 경구투여시 위 내에서 강산성 환경 하에서 고형화되어 고형화물을 형성하면서 액상 제제 중에 함께 함유되어 있던 약물이 함께 그 고형화물에 포집되도록 함으로써 액상 제제 중의 약물을 서방화한 것이다. 즉, 본 발명에 따른 액상제제는 종래에 장용성 코팅에 사용되어 왔던 장용성 폴리머를 최초로 액상 제제에 함유시켜 액상제제의 활성성분의 서방화를 가능화게 한 것에 특징이 있다.The carboxyl group-containing enteric polymer is generally soluble in an electrolyte aqueous solution of pH 6-9 and is insoluble and solidified in an acidic environment of pH 1-2 as in the stomach. The sustained release liquid preparation according to the present invention contains the carboxyl group-containing enteric polymer dissolved in the medium, and when the oral preparation is solidified under strongly acidic conditions in the stomach to form a solid cargo, the drug contained in the liquid preparation together with the solid cargo Thereby causing the drug in the liquid preparation to be released. That is, the liquid preparation according to the present invention is characterized in that the enteric polymer, which has conventionally been used in an enteric coating, is contained in the liquid preparation for the first time to enable the sustained release of the active ingredient of the liquid preparation.

본 발명에 따른 액상 제제가 경구투여시 위장에서 고형화되어 고형화물을 형성한 다음에는, 그 고형화물이 위장 내에서 머물면서 약물이 고형화물로부터의 방출을 통해 위액으로 서서히 방출되어 나올 수 있다. 또한, 그 고형화물이 시간의 경과에 따라 십이지장을 거쳐 소장에 도달하게 되면 주위 환경이 pH 6-7이 되어 장용성 폴리머의 특성상 고형화물이 용해됨으로써 약물이 방출될 수 있는데, 액상에 비해 고형화물은 위장내에서의 체류시간이 길기 때문에 제제로부터 약물이 방출되어 체내로 흡수되는 데에는 종래의 액상 제제에 비해 현저히 오랜 시간이 소요된다. 또한, 본 발명의 액상 제제가 위장에서 고형화되면 위장에서의 위액상에 부유하게 되어 위장에서의 체류시간이 오래 소요될 수 있으며, 이러한 효과에 의해서도 약물의 방출 및 체내에서의 흡수가 서서히 이루어질 수 있다. After the liquid formulation according to the present invention is solidified in the stomach to form a solid cargo upon oral administration, the solid cargo may stay in the stomach and the drug may be slowly released into the gastric juice through release from the solid cargo. In addition, when the solid cargo reaches the small intestine through the duodenum over time, the surrounding environment becomes pH 6-7, and due to the characteristics of the enteric polymer, the solid cargo is dissolved and the drug can be released. Since the residence time in the gastrointestinal tract is long, it takes a considerably longer time to release the drug from the preparation and absorb it into the body than the conventional liquid preparation. In addition, when the liquid preparation of the present invention is solidified in the stomach, it may float on the stomach lumen in the gastrointestinal tract and may take a long time to stay in the stomach. By this effect, the release of the drug and absorption in the body can be done slowly.

상기 카르복실기 함유 장용성 폴리머로는 약제학적으로 적합한 특성을 가지고, 경구투여시 위장에서 고형화될 수 있기만 하면 특별히 한정되는 것은 아니나, 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜레이트(CAT), 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트(CAB), 카르복시 메틸 에틸 셀룰로오스(CMEC), 쉘락, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 메타크릴산 코폴리머(Eudragit), 또는 이들의 조합이 이용될 수 있다. Examples of the carboxyl group-containing enteric polymer include cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate trimellate (CAT), cellulose acetate phthalate (CAT), and cellulose acetate phthalate Cellulose acetate butyrate (CAB), carboxymethylethylcellulose (CMEC), shellac, polyvinyl acetate phthalate (PVAP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS) Acid copolymers (Eudragit), or combinations thereof.

본 발명에 따른 액상 제제에서 상기 카르복실기 함유 장용성 폴리머는 매질 중에 용해되어 있어야 하며, 상기 카르복실기 함유 장용성 폴리머가 용해되기 위해서 상기 매질은 일반적으로 pH 6-9의 전해질 수용액이며 함유되는 장용성 폴리머의 종류에 매질의 조건을 적절히 달리할 수 있다. 상기 전해질은 약제학적으로 허용 가능하면서, 장용성 폴리머를 용해시킬 수 있는 임의의 전해질이 이용될 수 있고, 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 피로인산나트륨, 피로인산칼륨, 제일인산나트륨, 탄산수소암모늄, 인산칼륨, 아세트산나트륨 또는 이들의 조합이 이용될 수 있다. In the liquid preparation according to the present invention, the carboxyl group-containing enteric polymer should be dissolved in the medium. In order to dissolve the carboxyl group-containing enteric polymer, the medium is an electrolyte aqueous solution having a pH of 6-9, Can be suitably varied. The electrolyte may be any electrolyte which is pharmaceutically acceptable and capable of dissolving the enteric polymer. Examples of the electrolyte include sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, sodium pyrophosphate, potassium pyrophosphate, Sodium carbonate, ammonium hydrogen carbonate, potassium phosphate, sodium acetate, or a combination thereof.

본 발명의 액상 제제는 상기 장용성 폴리머 외에 추가로 다른 방출 조절제를 더 포함함으로써 제제의 서방성을 더욱 증가시킬 수 있다. 상기 방출 조절제는 장용성 폴리머와 함께 매질 중에 용해됨으로써 본 발명의 제제 중에 함유될 수 있으며, 예를 들어 사이클로덱스트린, 카제인, 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 디에틸 프탈레이트(DEP), 디메틸 프탈레이트(DMP), 자일리톨, 이눌린, 아밀로스, 키토산, 황산콘드로이친, 덱스트란, 구아검, 펙틴, 및 크실란으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. The liquid preparation of the present invention may further include other release modifiers in addition to the enteric polymer to further increase the sustained release of the preparation. The release modifying agent may be contained in the preparation of the present invention by dissolving in the medium together with the enteric polymer and may be contained in the preparation of the present invention, for example, cyclodextrin, casein, povidone, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), diethyl phthalate (DEP) (DMP), xylitol, inulin, amylose, chitosan, chondroitin sulfate, dextran, guar gum, pectin, and xylan.

상기 사이클로덱스트린은 사이클로덱스트린 α, β, γ, 또는 이들의 조합이 이용될 수 있으며, 사이클로덱스트린은 제제가 위장에서 고형화되어 형성되는 그물구조의 틈을 사이클로덱스트린이 막아 약물의 방출을 저해하는 역할을 함으로써 약물의 용출 속도를 낮출 수 있다.The cyclodextrin may be cyclodextrin, beta, gamma, or a combination thereof. Cyclodextrin may play a role in inhibiting drug release due to cyclodextrin blocking the gap of the net structure formed by solidifying the preparation in the stomach. The dissolution rate of the drug can be lowered.

상기 카제인은 pH 4 부근에서 고형화되는 성질이 있는 유단백질로서, 본 발명에 따른 제제가 경구 투여 시 위장에 도달하면 장용성 폴리머와 함께 고형화되어 약물의 서방성을 더욱 증진시키는 역할을 수행할 수 있다.The casein is a milk protein which is solidified at around pH 4. When the preparation according to the present invention reaches the gastrointestinal tract when orally administered, it solidifies with the enteric polymer and can further promote the sustained release of the drug.

상기 디에틸 프탈레이트(DEP), 디메틸 프탈레이트(DMP)는 장용성 폴리머의 가소제에 해당하며, 디에틸 프탈레이트(DEP), 디메틸 프탈레이트(DMP)의 양이 증가할수록 약물의 용출이 지연된다. The above-mentioned diethyl phthalate (DEP) and dimethyl phthalate (DMP) correspond to a plasticizer of an enteric polymer, and as the amount of diethyl phthalate (DEP) and dimethyl phthalate (DMP) increases, drug elution is delayed.

상기 자일리톨, 이눌린, 아밀로스, 키토산, 황산콘드로이친, 덱스트란, 구아검, 펙틴, 크실란 등은 거대분자의 다당류로서 약물과의 컨쥬게이션(conjugation)을 형성하여 약물의 용출을 저하시키는 역할을 하는 것으로 볼수 있다.The xylitol, inulin, amylose, chitosan, chondroitin sulfate, dextran, guar gum, pectin, xylan, etc. are macromolecular polysaccharides which form a conjugation with the drug to lower the drug elution can see.

상기 약리학적 활성물질은 액제로 하면서 서방화가 필요한 임의의 약물이 이용될 수 있다. 상기 활성물질이 수용성이면 용액제로서 제제화할 수 있으며, 수불용성일 경우에는 유제나 현탁제와 같은 분산제로서 제제화하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제제는 경구투여시 위장 내에서 고형화되어 약물을 포집할 수 있기 때문에, 위장에서 위산에 의해 불활성화되는 약물을 위산으로부터 보호하거나, 위장에 부작용을 유발하는 약물로부터 위장을 보호하는 역할을 수행할 수 있다. 따라서, 위장에서 불활성화되거나 위장에 부작용을 유발하는 약물이기 때문에 종래에 액상 제제로 하기에 부적절했던 약물이, 본 발명의 액상 제제로 유용하게 제제화될 수 있다. 또한, 체내 반감기가 낮아서 너무 잦은 빈도로 투여해야 하는 약물도 투여 간격을 늘리면서 액상 제제로서 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는 경구투여시 통상의 액상 제제에 비해 위장에서의 체류시간이 길고 위장에서 고형화된 장용성 폴리머를 통해 약물이 서서히 방출될 수 있으므로, 흡수창이 위장이나 소장 상부에 존재하여 위장에서의 체류시간이 길수록 약물의 흡수가 증가되는 약물의 생체이용율을 증진시키기 위해서도 본 발명의 제제가 유용할 수 있다. The pharmacologically active substance may be any drug which is required to be a solution and to be sustained. When the active substance is water-soluble, it can be formulated as a solution. When the active substance is water-insoluble, it is preferably formulated as a dispersant such as an oil or a suspension. Since the preparation of the present invention can be solidified in the gastrointestinal tract when taken orally and can capture the drug, it can protect the gastrointestinal tract from drugs that are inactivated by gastric acid in gastrointestinal tract from gastric acid or from drugs that cause side effects in the stomach Can be performed. Therefore, a drug which has been inadequate to be conventionally used as a liquid preparation since it is a drug which is inactivated in the gastrointestinal tract or causes gastrointestinal side effects can be usefully formulated as a liquid preparation of the present invention. In addition, medicines that should be administered at too frequent intervals due to a low half-life in the body can be formulated as a liquid preparation while increasing the administration interval. In addition, since the drug of the present invention can be slowly released through the enteric polymer solidified in the gastrointestinal tract, the absorption window is present in the upper gastrointestinal tract or the small intestine, The formulation of the present invention may also be useful for enhancing the bioavailability of a drug in which absorption of the drug is increased as the residence time of the drug increases.

본 발명은 반감기가 매우 짧은 약물들의 서방화 뿐 아니라 상기 위장에서 불활성화되는 약물인 유산균, 오메프라졸, 프로폭시펜, 메페리딘,메타돈, 펜타조신, 덱사메타존, 에스트로겐, 알도스테론, 프로게스테론, 하이드로코티손 등과 위장에 부작용을 유발하는 약물 등이 있으며 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 비스테로이드성소염진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜 등의 비스테로이드성소염진통제(NSAIDs), 및 아세트아미노펜으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 흡수창이 위장이나 십이지장에 존재하거나 위장 및 소장에서의 체류시간이 길수록 약물의 흡수가 증가되는 약물로는 아시클로버, 비스포스포네이트, 캡토프릴, 퓨로세미드, 메트포르민, 가바펜틴, L-도파, 바클로펜, 또는 사이프로플록사신 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The present invention relates not only to the sustained release of drugs with very short half lives but also to the effects of the gastrointestinal drugs lactobacillus, omeprazole, propoxyphene, meperidine, methadone, pentazocine, dexamethasone, estrogen, aldosterone, progesterone, hydrocortisone And drugs that cause gastrointestinal side effects, and the like. The non-steroidal anti-inflammatory analgesic may be selected from the group consisting of non-steroidal anti-inflammatory analgesics (NSAIDs) such as aspirin, ibuprofen, naproxen and ketoprofen, and acetaminophen. In addition, the drugs whose absorption window is present in the stomach or duodenum or whose residence time in the stomach and small intestine is longer and the absorption of the drug is increased include acyclovir, bisphosphonate, captopril, furosemide, metformin, gabapentin, L-dopa, , Or cyprofloxacin, but the present invention is not limited thereto.

본 발명에 따른 액상제제는 용액제 또는 분산제의 제형일 수 있으며, 상기 용액제로는 엘릭실제, 주정제, 시럽제, 방향수제, 리모나아데제 등이 있으며, 상기 분산제로는 유제, 현탁제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 각종 제제의 제제화 방법은 당해 기술분야에 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있으며, 본 발명에 따른 제제는 이러한 종래의 제제의 제조방법에서 매질에 장용성 폴리머, 또는 이와 함께 다른 방출 조절제를 추가로 용해하는 과정에 의해 제조될 수 있다. The liquid preparation according to the present invention may be a formulation of a solution or a dispersant, and examples of the solution include elixir, a main tablet, a syrup, an oriental, and Rimona daje. Examples of the dispersion include emulsions and suspensions , But is not limited thereto. Methods for the preparation of such various preparations are well known to those skilled in the art, and the preparations according to the present invention can be prepared by adding the enteric polymer or other release modifiers to the medium ≪ / RTI >

상기 본 발명의 액상 제제가 함유하는 상기 장용성 폴리머의 양은 경구투여에 적절한 정도이기만 하면 특별히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 상기 장용성 폴리머 0.1-20 중량 %를 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 상기 장용성 폴리머 0.5-6 중량 %와 추가적인 방출 조절제를 포함할 수 있고 바람직한 방출 조절제의 양은 0.1-30 중량%이다. The amount of the enteric polymer contained in the liquid preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is appropriate for oral administration, but it may preferably include 0.1-20% by weight of the enteric polymer, From 0.5 to 6% by weight of the polymer and an additional release modifier, and a preferred amount of the release modifier is from 0.1 to 30% by weight.

상기 본 발명에 따른 서방성 액상 제제는 The sustained release liquid preparation according to the present invention

약제학적으로 허용가능한 pH 6-9의 전해질 수용액에 카르복실산 함유 장용성 폴리머를 용해하는 단계; 및Dissolving a carboxylic acid-containing enteric polymer in an aqueous electrolyte solution of a pharmaceutically acceptable pH 6-9; And

상기 장용성 폴리머 용액에 약물을 용해 또는 분산시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. And dissolving or dispersing the drug in the enteric polymer solution.

상기 서방성 액상 제제가 장용성 폴리머 이외의 방출 조절제를 추가로 더 포함할 경우에는 상기 장용성 폴리머 용액 중에 그 방출 조절제를 용해시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 방출 조절제는 사이클로덱스트린, 카제인, 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 디에틸 프탈레이트(DEP), 디메틸 프탈레이트(DMP), 자일리톨, 이눌린 아밀로스, 키토산, 황산콘드로이친, 덱스트란, 구아검, 펙틴, 크실란, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. If the sustained-release liquid preparation further comprises a release modifier other than the enteric polymer, the step of dissolving the release modifier may further include dissolving the release modifier in the enteric polymer solution. Wherein the release modifying agent is selected from the group consisting of cyclodextrin, casein, povidone, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), diethyl phthalate (DEP), dimethyl phthalate (DMP), xylitol, inulin amylose, chitosan, chondroitin sulfate, dextran, guar gum, , Xylan, and combinations thereof.

상기 장용성 폴리머를 용해하기 위해서는 사용된 장용성 폴리머를 용해하는데 이용될 수 있는 것으로 알려진 적절한 전해질을 물에 가하여 pH 6-9로 조정한 한 다음, 장용성 폴리머를 가하여 용해시킬 수 있으며, 적절한 온도로 가온 및 교반함으로서 용해를 촉진시킬 수 있다. 바람직하게는 약 80-100℃의 수욕중에서 10분-1시간동안 교반함으로써 용해시킬 수 있다. 그런 다음, 약물을 가하여 용해 또는 분산시킬 수 있으며, 적절한 가온 및 교반을 수행할 수 있다. 추가적으로 장용성 폴리머 이외의 다른 방출 조절제를 부가할 경우, 방출 조절제는 상기 약물의 부가 이후에 부가할 수도 있고 약물이 부가되기 전에 부가할 수도 있다. 방출 조절제를 부가하는 경우에도 사용된 방출 조절제에 따른 적절한 교반 및 가온에 의해 용해를 촉진시킬 수 있다. In order to dissolve the enteric polymer, an appropriate electrolyte known to be used for dissolving the enteric polymer used may be added to water to adjust the pH to 6-9, and then the enteric polymer may be added and dissolved. The dissolution can be promoted by stirring. Preferably in a water bath at about 80-100 DEG C for 10 minutes to 1 hour. The drug can then be added to dissolve or disperse, and appropriate warming and stirring can be carried out. In addition, when a release modifier other than the enteric polymer is added, the release modifier may be added after the addition of the drug or before the addition of the drug. Even when an emission modifier is added, dissolution can be promoted by appropriate stirring and warming in accordance with the emission modifier used.

상기 설명한 바와 같이, 본 발명은 종래의 액상 제제의 매질에 장용성 폴리머를 용해하는 단순한 방법에 의해, 효과적이면서 경제적인 서방성 액상 제제를 제공할 수 있다. 본 발명의 액상 제제는 위장에서 고형화됨으로써, 약물의 서방성을 가능하게 하여 약물의 투여 양과 회수를 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 위장에서 위산에 의해 불활성화되는 약물을 위산으로부터 보호하고, 위장에 부작용을 유발하는 약물로부터 위장을 보호할 수 있으며, 흡수창이 위장이나 소장상부에 국한되어 위장에서의 체류시간이 길수록 약물의 흡수가 증가되는 약물의 생체이용율을 증진시킬 수 있다. As described above, the present invention can provide an effective and economical sustained release liquid preparation by a simple method of dissolving an enteric polymer in a medium of a conventional liquid preparation. The liquid formulation of the present invention is solidified in the stomach to enable the sustained release of the drug, thereby reducing the dose and the number of drug administration, as well as protecting the stomach acid-inactivated drug from stomach acid, The gastrointestinal tract can be protected from the induced drug. The longer the residence time in the gastrointestinal tract is, the more the absorption window is confined to the upper gastrointestinal tract and the small intestine, and the bioavailability of the drug increases.

도 1은 장용성 폴리머의 종류를 달리하여 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 아세트아미노펜 서방성 액제를 대한약전의 용출시험법 중 2법 패들법에 따라 pH 1.2 액중에서 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 사이클로덱스트린의 부가 여부를 달리하여 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 아세트아미노펜 서방성 액제를 대한약전의 용출시험법 중 2법 패들법에 따라 pH 1.2 액중에서 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 사이클로덱스트린의 양을 달리하여 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 아세트아미노펜 서방성 액제를 대한약전의 용출시험법 중 2법 패들법에 따라 pH 1.2 액중에서 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 사이클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 부가 여부를 달리하여 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 아세트아미노펜 서방성 액제를 대한약전의 용출시험법 중 2법 패들법에 따라 pH 1.2 액중에서 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 양을 달리하여 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 아세트아미노펜 서방성 액제를 대한약전의 용출시험법 중 2법 패들법에 따라 pH 1.2 액중에서 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 아세트아미노펜의 양을 달리하여 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 아세트아미노펜 서방성 액제를 대한약전의 용출시험법 중 2법 패들법에 따라 pH 1.2 액중에서 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 L-세트리진 및 아시클로버 서방성 액제를 대한약전의 용출시험법 중 2법 패들법에 따라 pH 1.2 액중에서 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 약물과 사이클로덱스트린의 부가 순서를 달리하여 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 아시클로버 서방성 액제를 대한약전의 용출시험법 중 2법 패들법에 따라 pH 1.2 액중에서 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 카제인 또는 이눌린의 부가 여부 및 함량을 달리하여 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 아시클로버 서방성 액제를 대한약전의 용출시험법 중 2법 패들법에 따라 pH 1.2 액중에서 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 카제인, 이눌린, 자일리톨, 및 장용성 폴리머의 조성을 달리하여 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 아시클로버 서방성 액제를 대한약전의 용출시험법 중 2법 패들법에 따라 pH 1.2 액중에서 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 유산균 액제를 pH 1.2 액에서 방치하는 시간을 달리한 다음 광학 현미경으로 관찰하고 촬영한 사진이다. FIG. 1 is a graph showing the dissolution test of the acetaminophen solution prepared according to one embodiment of the present invention with different types of enteric polymer in a pH 1.2 solution according to the two-method paddle method to be.
FIG. 2 shows the dissolution test of the acetaminophen solution prepared according to one embodiment of the present invention in the pH 1.2 solution according to the two-method paddle method in the dissolution test method of the pharmacopoeia according to the present invention with or without addition of cyclodextrin Graph.
FIG. 3 is a graph showing the dissolution test of the acetaminophen solution prepared according to one embodiment of the present invention by varying the amount of cyclodextrin in the pH 1.2 solution according to the two-method paddle method to be.
Fig. 4 is a graph showing the dissolution profile of acetaminophen solution prepared according to one embodiment of the present invention, with or without addition of cyclodextrin, polyvinylpyrrolidone, and hydroxypropylmethylcellulose, Which is a graph showing the results of dissolution test in a pH of 1.2.
FIG. 5 shows the results of elution test of acetaminophen solution prepared according to one embodiment of the present invention in the amount of hydroxypropylmethylcellulose in pH 1.2 solution according to the two-method paddle method in the dissolution test method of the pharmacopoeia Fig.
FIG. 6 is a graph showing the dissolution test of the acetaminophen solution prepared according to one embodiment of the present invention by varying the amount of acetaminophen in the pH 1.2 solution according to the two-method paddle method to be.
FIG. 7 is a graph showing the dissolution test of L-set lysine and an asclover sustained release liquid prepared according to an embodiment of the present invention in a pH 1.2 solution according to the two-method paddle method in the dissolution test method of the pharmacopoeia.
FIG. 8 shows the result of dissolution test of the asclover sustained release liquid prepared according to one embodiment of the present invention in the order of addition of drug and cyclodextrin in pH 1.2 solution according to the two-method paddle method in the dissolution test method of the pharmacopoeia Fig.
FIG. 9 is a graph showing the results of dissolution test of the asclover sustained release liquid prepared according to one embodiment of the present invention in the pH 1.2 solution according to the two-method paddle method in the dissolution test method of the pharmacopoeia according to the present invention with or without addition of casein or inulin Fig.
FIG. 10 shows the dissolution test of the asclover sustained release liquid prepared according to one embodiment of the present invention in different compositions of casein, inulin, xylitol, and enteric polymer according to the two-method paddle method Fig.
FIG. 11 is a photograph of a lactic acid bacteria solution prepared according to an embodiment of the present invention, observed and photographed with an optical microscope after being subjected to different periods of time in which the solution was kept at a pH of 1.2.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, these embodiments are provided to aid understanding of the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereto in any sense.

실시예Example 1:  One: 아세트아미노펜Acetaminophen 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 및 실험(1) Manufacturing and testing (1)

(1) (One) 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 Produce

0.1N NaHCO3 수용액 100 mL에 장용성 폴리머로서 CAP(셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트), HPMCP(히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트), 또는 HPMCAS(히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트) 3 중량%를 첨가한 후, 90∼100℃의 수욕상에서 가온하면서 약 30분간 교반하여 장용성 폴리머를 용해하였다. 3% by weight of CAP (cellulose acetate phthalate), HPMCP (hydroxypropylmethylcellulose phthalate) or HPMCAS (hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate) as an enteric polymer was added to 100 mL of an aqueous 0.1N NaHCO 3 solution, And the mixture was stirred for about 30 minutes while heating in a water bath at 100 캜 to dissolve the enteric polymer.

상기 장용성 폴리머 용액에 아세트아미노펜 4 g을 가하고 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시킨 다음 냉각하여 액제를 완성하였다.
4 g of acetaminophen was added to the insoluble polymer solution, followed by heating and stirring in a water bath for about 15 minutes to dissolve the solution, followed by cooling to complete the solution.

*(2) 용출시험방법 * (2) Leaching test method

대한약전(제9개정) 용출시험법중 제2법 패들법에 따라 용출시험을 수행하였다. 상기 제조된 액제 5 ml를 정확히 취하여 투약컵에 넣고 용출기에 패들의 회전을 멈추고 약액을 투입하였다. 용출액은 대한약전 pH 1.2 액 900 ml, 패들회전속도는 50 rpm, 자외부 흡광광도계는 243 nm의 조건으로 하여 방출된 아세트아미노펜의 농도를 측정하여 용출율을 산출하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. The dissolution test was performed according to the second method paddle method in the Korean Pharmacopoeia (ninth revision) dissolution test method. 5 ml of the above-prepared liquid agent was precisely taken out and placed in a dosing cup, the rotation of paddles was stopped in the elution machine, and a chemical solution was added. The dissolution rate was calculated by measuring the concentration of acetaminophen released at 900 ml of Pharmacopoeia pH 1.2, the rotation speed of the paddle at 50 rpm, and the ultraviolet absorption spectrophotometer at 243 nm. The results are shown in Fig.

도 1의 결과에 따르면, 액제의 제조에 사용된 장용성 폴리머 전반에 걸쳐 위액에 해당하는 제1액에서 10-60 분에 걸쳐 방출되는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 위장에서 약물이 단순 액제에 비해 서방성을 나타내는 것으로 확인되었다.
According to the results shown in Fig. 1, it was confirmed that the enteric polymer used for the preparation of the liquid preparation was released over 10-60 minutes from the first liquid corresponding to gastric juice. Therefore, it has been confirmed that the drug according to the present invention exhibits slow release of the drug in the gastrointestinal tract as compared with the simple liquid drug.

실시예Example 2:  2: 아세트아미노펜Acetaminophen 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 및 실험(2) Manufacturing and testing (2)

(1) (One) 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 Produce

0.1N NaHCO3 수용액 100 mL에 장용성 폴리머로서 CAP 또는 CMEC를 3 중량% 첨가한 후, 90∼100℃의 수욕상에서 가온하면서 약 30분간 교반하여 장용성 폴리머를 용해하였다. 3% by weight of CAP or CMEC as an enteric polymer was added to 100 mL of an aqueous solution of 0.1 N NaHCO 3, and the mixture was stirred for about 30 minutes while heating in a water bath at 90 to 100 캜 to dissolve the enteric polymer.

선택적으로, 상기 장용성 폴리머 용액에 아세트아미노펜 2 g을 가하고 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시켰다. 그런 다음, CD-S(사이클로덱스트린 α,β, 및 γ의 혼합물, ㈜대상) 15 g을 가하고 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시키고, 냉각하여 액제를 완성하였다.Optionally, 2 g of acetaminophen was added to the enteric polymer solution, and the mixture was heated and stirred in the water bath for about 15 minutes to dissolve. Then, 15 g of CD-S (a mixture of cyclodextrins?,?, And?) Was added thereto, and heating and stirring were carried out in the water bath for about 15 minutes to dissolve and cool to complete the solution.

(2) 용출시험방법 (2) Elution test method

상기 실시예 1에서의 용출시험법과 동일한 방법으로 방출된 아세트아미노펜의 농도를 측정하여 용출율을 산출하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다. The dissolution rate was calculated by measuring the concentration of acetaminophen released by the same method as the dissolution test method in Example 1 above. The results are shown in Fig.

도 2의 결과에 따르면, 사이클로덱스트린을 더 부가할 경우에 약물의 서방성이 더욱 증진되는 것으로 확인되었다.
According to the results shown in Fig. 2, it was confirmed that the sustained release of the drug was further enhanced when the cyclodextrin was further added.

실시예Example 3:  3: 아세트아미노펜Acetaminophen 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 및 실험(3) Manufacturing and testing (3)

(1) (One) 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 Produce

0.1N NaHCO3 수용액 100 mL에 장용성 폴리머로서 CAP, CMEC, HPMCP, 또는 HPMCAS를 3 중량%를 첨가한 후, 90∼100℃의 수욕상에서 가온하면서 약 30분간 교반하여 장용성 폴리머를 용해하였다. 3% by weight of CAP, CMEC, HPMCP or HPMCAS as an enteric polymer was added to 100 mL of an aqueous solution of 0.1N NaHCO 3 and stirred for about 30 minutes while heating in a water bath at 90 to 100 캜 to dissolve the enteric polymer.

상기 장용성 폴리머 용액에 아세트아미노펜 2 g을 가하고 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시켰다. 그런 다음, CD-S(사이클로덱스트린 α,β, 및 γ의 혼합물, ㈜대상) 15 g 또는 20g을 가하고 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시키고, 냉각하여 액제를 완성하였다.2 g of acetaminophen was added to the insoluble polymer solution, followed by heating and stirring in a water bath for about 15 minutes to dissolve. Then, 15 g or 20 g of CD-S (a mixture of cyclodextrins?,?, And?) Was added thereto, followed by warming and stirring in a water bath for about 15 minutes to dissolve and cool down to complete the solution.

(2) 용출시험방법 (2) Elution test method

상기 실시예 1에서의 용출시험법과 동일한 방법으로 방출된 아세트아미노펜의 농도를 측정하여 용출율을 산출하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다. The dissolution rate was calculated by measuring the concentration of acetaminophen released by the same method as the dissolution test method in Example 1 above. The results are shown in Fig.

도 3의 결과에 따르면, 사이클로덱스트린의 양을 증가시킬 경우 서방성이 증가하는 경향이 있는 것으로 확인되었다.
According to the results shown in Fig. 3, it was confirmed that when the amount of cyclodextrin was increased, the sustained release tended to increase.

실시예Example 4:  4: 아세트아미노펜Acetaminophen 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 및 실험(4) Manufacturing and testing (4)

(1) (One) 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 Produce

0.1N NaHCO3 수용액 100 mL에 장용성 폴리머로서 CAP 3 중량%를 첨가한 후, 90∼100℃의 수욕상에서 가온하면서 약 30분간 교반하여 장용성 폴리머를 용해하였다. 3% by weight of CAP as an enteric polymer was added to 100 mL of an aqueous solution of 0.1N NaHCO 3 and stirred for about 30 minutes while heating in a water bath at 90 to 100 캜 to dissolve the enteric polymer.

상기 장용성 폴리머 용액에 아세트아미노펜 2 g을 가하고 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시켰다. 그런 다음, CD-S(사이클로덱스트린 α,β, 및 γ의 혼합물, ㈜대상) 30 g 또는 35 g을 가하거나, kollidon SR(BASF) 3 중량%, 또는 metolose 60sh(ShinEtsu) 3 중량%를 가하고 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시키고, 냉각하여 액제를 완성하였다.2 g of acetaminophen was added to the insoluble polymer solution, followed by heating and stirring in a water bath for about 15 minutes to dissolve. Subsequently, 30 g or 35 g of CD-S (a mixture of cyclodextrins a, b, and y, target) was added or 3% by weight of kollidon SR (BASF) or 3% by weight of metolose 60sh (ShinEtsu) In the above water bath, warming and stirring were performed for about 15 minutes to dissolve and cooled to complete the solution.

(2) 용출시험방법 (2) Elution test method

상기 실시예 1에서의 용출시험법과 동일한 방법으로 방출된 아세트아미노펜의 농도를 측정하여 용출율을 산출하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다. The dissolution rate was calculated by measuring the concentration of acetaminophen released by the same method as the dissolution test method in Example 1 above. The results are shown in Fig.

도 4의 결과에 따르면, 사이클로덱스트린의 양을 증가시킬 경우 서방성이 증가하는 경향이 있으며, 포비돈 또는 HPMC를 부가하면 서방성이 더욱 증진되는 것으로 확인되었다. According to the results of FIG. 4, when the amount of cyclodextrin was increased, the sustained release tended to increase, and when povidone or HPMC was added, the sustained release was further enhanced.

실시예Example 5:  5: 아세트아미노펜Acetaminophen 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 및 실험(5) Manufacturing and testing (5)

(1) (One) 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 Produce

0.1N NaHCO3 수용액 100 mL에 장용성 폴리머로서 CAP 3 중량%를 첨가한 후, 90∼100℃의 수욕상에서 가온하면서 약 30분간 교반하여 장용성 폴리머를 용해하였다.
3% by weight of CAP as an enteric polymer was added to 100 mL of an aqueous solution of 0.1N NaHCO 3 and stirred for about 30 minutes while heating in a water bath at 90 to 100 캜 to dissolve the enteric polymer.

*상기 장용성 폴리머 용액에 아세트아미노펜 2 g을 가하고 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시켰다. 그런 다음, CD-S(사이클로덱스트린 α,β, 및 γ의 혼합물, ㈜대상) 20g을 가하고, metolose 60sh(ShinEtsu)를 2g, 1g, 0.5g, 또는 0.1g 가한 다음, 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시키고, 냉각하여 액제를 완성하였다.2 g of acetaminophen was added to the enteric polymer solution, and the mixture was heated and stirred in the water bath for about 15 minutes to dissolve. Then, 20 g of CD-S (a mixture of cyclodextrins alpha, beta, and gamma, product of KK) was added, and 2 g, 1 g, 0.5 g, or 0.1 g of metolose 60sh (ShinEtsu) was added and then heated and stirred For about 15 minutes to dissolve and cool to complete the solution.

(2) 용출시험방법 (2) Elution test method

상기 실시예 1에서의 용출시험법과 동일한 방법으로 방출된 아세트아미노펜의 농도를 측정하여 용출율을 산출하였다. 용출시험을 위해 용출기에 패들의 회전을 멈추고 약을 투입 시 천천히 따라 부을 경우는 표면적이 넓은 면가닥처럼 고형화되고 투입을 한 번에 하면 덩어리 형태로 고형화되어 표면적이 작아지는 것으로 나타났다. 이러한 영향으로 약물의 용출에 있어서 정확한 비교는 어려웠으나, 가급적 동일한 방식으로 투입하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다. The dissolution rate was calculated by measuring the concentration of acetaminophen released by the same method as the dissolution test method in Example 1 above. For the dissolution test, when the pellets were stopped by rotating the pellet and the pellets were slowly poured into the pellet, the surface area became solid like a wide surface strand and the pellet was solidified into a solid form at once. Due to these effects, accurate comparison of drug elution was difficult, but was applied in the same manner as possible. The results are shown in Fig.

도 5의 결과에 따르면, HPMC(메톨로오스 60sh)의 양이 증가할수록 약물의 방출속도가 낮아지는 것으로 나타났다.
5, the release rate of the drug was found to decrease as the amount of HPMC (metformose 60sh) increased.

실시예Example 6:  6: 아세트아미노펜Acetaminophen 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 및 실험(6) Manufacturing and testing (6)

(1) (One) 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 Produce

0.1N NaHCO3 수용액 100 mL에 장용성 폴리머로서 CAP 3 중량%를 첨가한 후, 90∼100℃의 수욕상에서 가온하면서 약 30분간 교반하여 장용성 폴리머를 용해하였다. 3% by weight of CAP as an enteric polymer was added to 100 mL of an aqueous solution of 0.1N NaHCO 3 and stirred for about 30 minutes while heating in a water bath at 90 to 100 캜 to dissolve the enteric polymer.

상기 장용성 폴리머 용액에 아세트아미노펜 1 g 또는 0.5 g을 가하고 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시켰다. 그런 다음, CD-S 15g을 가한 다음, 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시키고, 냉각하여 액제를 완성하였다.1 g or 0.5 g of acetaminophen was added to the enteric polymer solution, and the mixture was heated and stirred in the water bath for about 15 minutes to dissolve. Then, 15 g of CD-S was added, followed by warming and stirring in the above water bath for about 15 minutes to dissolve, and the solution was cooled to complete the solution.

(2) 용출시험방법 (2) Elution test method

상기 실시예 1에서의 용출시험법과 동일한 방법으로 방출된 아세트아미노펜의 농도를 측정하여 용출율을 산출하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었다. The dissolution rate was calculated by measuring the concentration of acetaminophen released by the same method as the dissolution test method in Example 1 above. The results are shown in Fig.

도 6의 결과에 따르면, 아세트아미노펜의 많고 적음에 영향을 받지 않고, 용출 양상이 유사한 것으로 확인되었다. 이러한 결과로부터 사이클로덱스트린은 약물을 포접하는 것이 아니라, 본 발명의 제제가 위액에서 고형화시 생성되는 그물 구조에서 틈새를 물리적으로 좁히는 역할에 의해 서방화시키는 것으로 추측된다.
According to the results shown in Fig. 6, it was confirmed that the dissolution profiles were similar, without being affected by the presence of acetaminophen. From these results, it is assumed that cyclodextrin does not encapsulate the drug, but the preparation of the present invention is caused to physically narrow the gap in the net structure formed upon solidification in gastric juice.

실시예Example 7:  7: 세트리진Setridin 및  And 아시클로버Asclover 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 및 실험(1) Manufacturing and testing (1)

(1) (One) 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 Produce

0.1N NaHCO3 수용액 100 mL에 장용성 폴리머로서 CAP 3 중량%를 첨가한 후, 90∼100℃의 수욕상에서 가온하면서 약 30분간 교반하여 장용성 폴리머를 용해하였다. 3% by weight of CAP as an enteric polymer was added to 100 mL of an aqueous solution of 0.1N NaHCO 3 and stirred for about 30 minutes while heating in a water bath at 90 to 100 캜 to dissolve the enteric polymer.

상기 장용성 폴리머 용액에 L-세트리진 또는 아시클로버 500 mg을 가하고 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시켰다. 그런 다음, CD-S 15g을 가한 다음, 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시키고, 냉각하여 액제를 완성하였다.To the enteric polymer solution, 500 mg of L-set lysine or acyclovir was added, and heating and stirring were carried out in the water bath for about 15 minutes to dissolve. Then, 15 g of CD-S was added, followed by warming and stirring in the above water bath for about 15 minutes to dissolve, and the solution was cooled to complete the solution.

(2) 용출시험방법 (2) Elution test method

상기 실시예 1에서의 용출시험법과 동일한 방법으로 수행하되, 자외부 흡광광도계는 세트리진의 경우 231 nm, 아시클로버의 경우 255 nm의 조건으로 측정하여 용출율을 산출하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다. The dissolution rate was calculated in the same manner as in the dissolution test method in Example 1, except that the ultraviolet absorption spectrophotometer was measured under conditions of 231 nm for the settigin and 255 nm for the acyclovir. The results are shown in Fig.

도 7의 결과에 따르면, 세트리진 액제 및 아시클로버 액제 모두 서방성을 나타내었으며, 아시클로버 액제의 경우가 서방성이 더 높은 것으로 나타났다.
According to the results shown in Fig. 7, both the sertraline and acyclovir solutions exhibited sustained release, while the asclover solutions showed higher sustained release.

실시예Example 8:  8: 아시클로버Asclover 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 및 실험(2) Manufacturing and testing (2)

*(1) 서방성 액제의 제조 * (1) The castle Manufacture of liquid agent

0.1N NaHCO3 수용액 100 mL에 장용성 폴리머로서 CAP 3 중량%를 첨가한 후, 90∼100℃의 수욕상에서 가온하면서 약 30분간 교반하여 장용성 폴리머를 용해하였다. 3% by weight of CAP as an enteric polymer was added to 100 mL of an aqueous solution of 0.1N NaHCO 3 and stirred for about 30 minutes while heating in a water bath at 90 to 100 캜 to dissolve the enteric polymer.

상기 장용성 폴리머 용액에 아시클로버 500 mg을 가하고 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시켰다. 그런 다음, CD-S 15g을 가한 다음, 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시키고, 냉각하여 액제를 완성하였다. 또한, CD-S의 부가를 아시클로버보다 먼저하여 동일하게 액제를 제조하였다. 500 mg of acyclovir was added to the above-mentioned enteric polymer solution, followed by heating and stirring in a water bath for about 15 minutes to dissolve. Then, 15 g of CD-S was added, followed by warming and stirring in the above water bath for about 15 minutes to dissolve, and the solution was cooled to complete the solution. In addition, the addition of CD-S was preceded by the acyclover, and the same liquid preparation was prepared.

(2) 용출시험방법 (2) Elution test method

상기 실시예 1에서의 용출시험법과 동일한 방법으로 수행하되, 자외부 흡광광도계의 조건을 255 nm 로 측정하여 용출율을 산출하였다. 그 결과를 도 8에 나타내었다. The dissolution rate was calculated in the same manner as in the dissolution test method in Example 1 except that the condition of the ultraviolet absorptiometer was measured at 255 nm. The results are shown in Fig.

도 8의 결과에 따르면, CD-S를 아시클로버보다 먼저 부가하는지 여부는 액제의 서방성에 별다른 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
According to the results shown in Fig. 8, whether or not CD-S is added before the asclover has no significant influence on the sustained release of the liquid agent.

실시예Example 9:  9: 아시클로버Asclover 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 및 실험(3) Manufacturing and testing (3)

(1) (One) 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 Produce

0.1N NaHCO3 수용액 100 mL에 장용성 폴리머로서 CAP 3 중량%를 첨가한 후, 90∼100℃의 수욕상에서 가온하면서 약 30분간 교반하여 장용성 폴리머를 용해하였다. 3% by weight of CAP as an enteric polymer was added to 100 mL of an aqueous solution of 0.1N NaHCO 3 and stirred for about 30 minutes while heating in a water bath at 90 to 100 캜 to dissolve the enteric polymer.

상기 장용성 폴리머 용액에 아시클로버 500 mg을 가하고 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시켰다. 그런 다음, CD-S 15g을 가하고, 카제인 1, 2, 3 g 또는 자일리톨 10 g을 가한 다음 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시켰다. 그런 다음, 냉각하여 액제를 완성하였다. 500 mg of acyclovir was added to the above-mentioned enteric polymer solution, followed by heating and stirring in a water bath for about 15 minutes to dissolve. Subsequently, 15 g of CD-S was added, and 1, 2, 3 g of casein or 10 g of xylitol was added, followed by heating and stirring in a water bath for about 15 minutes to dissolve. Then, the solution was cooled to complete the liquid agent.

(2) 용출시험방법 (2) Elution test method

상기 실시예 1에서의 용출시험법과 동일한 방법으로 수행하되, 자외부 흡광광도계의 조건을 255 nm 로 측정하여 용출율을 산출하였다. 그 결과를 도 9에 나타내었다. The dissolution rate was calculated in the same manner as in the dissolution test method in Example 1 except that the condition of the ultraviolet absorptiometer was measured at 255 nm. The results are shown in Fig.

도 9의 결과에 따르면, 카제인을 부가할 경우는 부가하지 않는 경우에 비해 서방성의 효과가 증대되는 것으로 보이며, 자일리톨을 다량 함유시킬 경우 서방성이 더욱 증대되는 것으로 확인되었다.
According to the results shown in Fig. 9, the addition of casein appears to increase the effect of sustained release compared to the case of no addition, and it was confirmed that the sustained release was further increased when xylitol was contained in a large amount.

실시예Example 10:  10: 아시클로버Asclover 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 및 실험(4) Manufacturing and testing (4)

(1) (One) 서방성Sue castle 액제의Liquid 제조 Produce

0.1N NaHCO3 수용액 100 mL에 장용성 폴리머로서 CAP 3 중량%를 첨가한 후, 90∼100℃의 수욕상에서 가온하면서 약 30분간 교반하여 장용성 폴리머를 용해하였다. 3% by weight of CAP as an enteric polymer was added to 100 mL of an aqueous solution of 0.1N NaHCO 3 and stirred for about 30 minutes while heating in a water bath at 90 to 100 캜 to dissolve the enteric polymer.

상기 장용성 폴리머 용액에 아시클로버 500 mg을 가하고 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시켰다. 그런 다음, CD-S 15g을 가하고, 카제인 3g 및 자일리톨 5g; 이눌린 2.5g; 또는 카제인 3g 및 이눌린 2.5g을 가한 다음, 상기 수욕 중에서 가온 및 교반을 약 15분간 수행하여 용해시켰다. 그런 다음, 냉각하여 액제를 완성하였다. 500 mg of acyclovir was added to the above-mentioned enteric polymer solution, followed by heating and stirring in a water bath for about 15 minutes to dissolve. Then, 15 g of CD-S was added, 3 g of casein and 5 g of xylitol; 2.5 g inulin; Or 3 g of casein and 2.5 g of inulin, followed by heating and stirring in the above water bath for about 15 minutes to dissolve. Then, the solution was cooled to complete the liquid agent.

별도로 0.1N NaHCO3 수용액 100 mL에 장용성 폴리머로서 HPMCP, HPMCAS, CAP, CMEC, Eudragit L100 5.5를 각각 600mg씩 총 3g, 아시클로버 , 500mg, CD-S 15g, 자일리톨 10g을 사용하여 동일한 방식으로 액제를 제조하였다. Separately, 100 mL of 0.1 N NaHCO 3 aqueous solution was prepared in the same manner using a total of 3 g of each of HPMCP, HPMCAS, CAP, CMEC and Eudragit L100 5.5 as an enteric polymer in total, acyclovir, 500 mg, CD-S 15 g and xylitol 10 g Respectively.

(2) 용출시험방법 (2) Elution test method

상기 실시예 1에서의 용출시험법과 동일한 방법으로 수행하되, 자외부 흡광광도계의 조건을 255 nm 로 측정하여 용출율을 산출하였다. 그 결과를 도 10에 나타내었다. The dissolution rate was calculated in the same manner as in the dissolution test method in Example 1 except that the condition of the ultraviolet absorptiometer was measured at 255 nm. The results are shown in Fig.

도 10의 결과에 따르면, 카제인, 이눌린, 자일리톨 등의 부가에 의해 서방성이 적절히 조절되는 것으로 확인되었으며, 장용성 폴리머 종류의 변경에 의해서도 액제의 서방성이 조절될 수 있는 것으로 나타났다.
According to the results shown in FIG. 10, it was confirmed that the sustained release was properly controlled by the addition of casein, inulin, and xylitol, and it was found that the sustained release of the liquid can be controlled by changing the type of enteric polymer.

실시예Example 11:  11: 락토바실루스아시도필루스Lactobacillus acidophilus 유산균  Lactobacillus 액제의Liquid 제조 및 실험 Manufacturing and Experiment

(1) 유산균 (1) lactic acid bacteria 액제의Liquid 제조 Produce

0.1N NaHCO3 수용액 100 mL에 장용성 폴리머로서 CAP 3 중량%를 첨가한 후, 90∼100℃의 수욕상에서 가온하면서 약 30분간 교반하여 장용성 폴리머를 용해하였다. 3% by weight of CAP as an enteric polymer was added to 100 mL of an aqueous solution of 0.1N NaHCO 3 and stirred for about 30 minutes while heating in a water bath at 90 to 100 캜 to dissolve the enteric polymer.

상기 장용성 폴리머 용액을 냉각시킨 후 락토바실루스아시도필루스 유산균 1.7g을 넣어 15분간 교반하여 현탁시키고 자일리톨 5g을 넣어 교반 후 냉각하여 액제를 제조하였다.After the enteric polymer solution was cooled, 1.7 g of Lactobacillus acidophilus lactic acid bacteria was added thereto, followed by stirring for 15 minutes to suspend, and 5 g of xylitol was added thereto, followed by stirring and cooling to prepare a liquid preparation.

(2) 유산균의 (2) 내산성Acid resistance 시험 방법  Test Methods

상기 실시예 1에서의 용출시험법과 동일한 방법으로 수행하되 상기 실시예 11에서 제조된 유산균 액제를 각각 10 ml씩 취하여 pH 1.2액에 투입하고, 각각 30, 60, 90, 120 분 후에 고형화된 액제의 잔류물을 수거하여 0.1N NaHCO3 수용액에 넣어 용해한 후 0.1N NaHCO3을 넣어 각각 100 ml로 한 다음, 광학현미경으로 관찰하고 사진을 촬영하여 도 11에 나타내었다(C:30분, D:60분, E:90분, F:120분). 비교를 위해, 락토바실루스아시도필루스 유산균만을 pH 1.2액에 녹인 후 120분 경과한 검체(A), 및 상기 실시예 11에서 제조된 유산균 액제(B)에 대해서도 동일하게 광학 현미경으로 관찰하고 사진을 촬영하여 도 11에 나타내었다. 10 ml of each of the lactic acid bacteria solution prepared in Example 11 was put into a pH 1.2 solution, and the solution was added to the solidified solution after 30, 60, 90 and 120 minutes, respectively. The residue was collected and dissolved in 0.1 N NaHCO 3 aqueous solution, and then 0.1 N NaHCO 3 was added thereto to make 100 ml. Each sample was observed under an optical microscope and photographed and shown in FIG. 11 (C: 30 minutes, D: 60 Min, E: 90 min, F: 120 min). For comparison, the specimen (A) after 120 minutes of dissolution of only lactobacillus acidophilus lactic acid bacteria in a pH 1.2 solution and the lactic acid bacteriostatic agent (B) prepared in Example 11 were also observed under an optical microscope, And is shown in Fig.

도 11의 결과에 따르면, 단순 액제에 해당하는 사진 (A)의 경우는 살아있는 유산균이 거의 관찰되지 않은데 반해, 유산균 함유 액제의 내산성 시험에서 30, 60, 90, 120분의 경과 시간에 따라 유산균의 수가 감소하기는 하지만, pH 1.2액에서 120분까지 유산균이 생존한다는 것을 확인할 수 있었다.According to the results shown in Fig. 11, in the case of the photograph (A) corresponding to the simple liquid agent, live lactic acid bacteria were hardly observed, whereas in the acid resistance test of the lactic acid bacteria-containing liquid agent, It was confirmed that the lactic acid bacteria survived from pH 1.2 to 120 minutes.

AAP: 아세트아미노펜
CD-S: 사이클로덱스트린AAP: acetaminophen
CD-S: Cyclodextrin

Claims (9)

유산균 및 카르복실기 함유 장용성 폴리머를 포함하고, 상기 카르복실기 함유 장용성 폴리머는 매질 중에 용해되어 있는 서방성 경구용 액상 제제.Containing lactic acid bacteria and a carboxyl group-containing enteric polymer, wherein the carboxyl group-containing enteric polymer is dissolved in a medium. 제 1 항에 있어서, 상기 카르복실기 함유 장용성 폴리머는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜레이트 (CAT), 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트(CAB), 카르복시 메틸 에틸 셀룰로오스(CMEC), 쉘락, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 메타크릴산 코폴리머(Eudragit), 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 제제. The method of claim 1, wherein the carboxyl group-containing enteric polymer is selected from the group consisting of cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate trimellate (CAT), cellulose acetate butyrate (CAB), carboxymethylethylcellulose (CMEC), shellac, polyvinyl acetate phthalate (PVAP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS), methacrylic acid copolymer (Eudragit), or a combination thereof. 제 1 항에 있어서, 상기 매질은 약제학적으로 허용가능한 pH 6-9의 전해질 수용액인 것을 특징으로 하는 제제.The formulation according to claim 1, wherein the medium is a pharmaceutically acceptable aqueous electrolyte solution of pH 6-9. 제 3 항에 있어서, 상기 전해질은 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 피로인산나트륨, 피로인산칼륨, 제일인산나트륨, 탄산수소암모늄, 인산칼륨, 아세트산나트륨, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 제제.The electrolyte according to claim 3, wherein the electrolyte is sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide, sodium pyrophosphate, potassium pyrophosphate, sodium phosphate monobasic, ammonium bicarbonate, potassium phosphate, sodium acetate or a combination thereof The formulation. 제 1 항에 있어서, 상기 매질 중에 사이클로덱스트린, 카제인, 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 디에틸프탈레이트(DEP), 디메틸프탈레이트(DMP), 자일리톨, 이눌린, 아밀로스, 키토산, 황산콘드로이친, 덱스트란, 구아검, 펙틴, 및 크실란으로 구성된 그룹에서 선택된 방출 조절제가 더 용해되어 있는 것을 특징으로 하는 제제. The method of claim 1, wherein the medium further comprises at least one compound selected from the group consisting of cyclodextrin, casein, povidone, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), diethyl phthalate (DEP), dimethyl phthalate (DMP), xylitol, inulin, amylose, chitosan, chondroitin sulfate, Wherein the release control agent selected from the group consisting of tran, guar gum, pectin, and xylan is further dissolved. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 액상 제제는 경구용 엘릭실제, 주정제, 시럽제, 방향수제, 리모나아데제, 유제, 또는 현탁제인 것을 특징으로 하는 제제. 6. The preparation according to any one of claims 1 to 5, wherein the oral liquid preparation is an oral elixir, a main tablet, a syrup, an oriental, Rimonadense, an emulsion or a suspension. 제 5 항에 있어서, 상기 장용성 폴리머는 0.1-20 중량%, 방출 조절제는 0.1-30 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 제제. The preparation according to claim 5, wherein the enteric polymer is contained in an amount of 0.1 to 20% by weight and the release-controlling agent is contained in an amount of 0.1 to 30% by weight. 약제학적으로 허용가능한 pH 6-9의 전해질 수용액에 카르복실산 함유 장용성 폴리머를 용해하는 단계; 및
상기 장용성 폴리머 용액에 유산균을 용해 또는 분산시키는 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 제제를 제조하는 방법. Dissolving a carboxylic acid-containing enteric polymer in an aqueous electrolyte solution of a pharmaceutically acceptable pH 6-9; And
The method according to any one of claims 1 to 5, comprising the step of dissolving or dispersing the lactic acid bacteria in the enteric polymer solution. 제 8 항에 있어서, 상기 장용성 폴리머 용액에 유산균을 용해 또는 분산시키는 단계 전이나 후에, 상기 장용성 폴리머 용액에 사이클로덱스트린, 카제인, 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 디에틸 프탈레이트(DEP), 디메틸 프탈레이트(DMP), 자일리톨, 이눌린, 아밀로스, 키토산, 황산콘드로이친, 덱스트란, 구아검, 펙틴, 및 크실란으로 구성된 그룹에서 선택된 방출 조절제를 용해시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.9. The method according to claim 8, wherein the enteric polymer solution is mixed with cyclodextrin, casein, povidone, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), diethyl phthalate (DEP) Characterized in that it further comprises the step of dissolving a release modifier selected from the group consisting of dimethyl phthalate (DMP), xylitol, inulin, amylose, chitosan, chondroitin sulfate, dextran, guar gum, pectin and xylan.
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