KR101753576B1 - 생리학적 압력-유량 관계를 이용한 관상동맥 유량과 압력을 구하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 심장근육조직에 혈액을 공급하는 관상동맥계(coronary arterial system)에서 심장 말초 미세혈관반(peripheral vascular bed)의 혈류 저항변화를 생리학적 압력-유량 관계(physiological pressure-flow relationship)에 근거하여 모델링함으로서 관상동맥 질환의 중요한 진단 및 치료 기준인 심근분획혈류예비력(fractional flow reserve, FFR)을 정확하게 추론하기 위한 새로운 컴퓨터 시뮬레이션 방법을 제안한 것이다.

Description

생리학적 압력-유량 관계를 이용한 관상동맥 유량과 압력을 구하는 방법{METHOD FOR OBTAINING MASS FLOW RATE AND DISTAL PRESSURE OF CORONARY VASCULAR BASED ON PHYSIOLOGICAL PRESSURE-FLOW RELATIONSHIP}

본 발명은 인체 혈류역학에 대한 전산유체역학적 해석 및 이를 이용한 진단기술에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 인체 관상 동맥계의 병변에 따른 말초 미세혈관반의 생리학적 변화를 유량-압력 관계식으로 모사하고, 이에 기초하여 관상동맥 혈류의 전산유체해석을 수행하여 관상 동맥 유량과 관상동맥 내 압력을 구하는 방법에 관한 것이다.

혈류 전산유체역학기술은 관상동맥 내 협착 병변을 진단하기 위하여 협착병변에 대한 혈관 성형수술을 시행하기 전에 시뮬레이션하는 방향으로 전개되고 있다. 그러나 이러한 기술은 아직 완전히 확립되지 않은 기술로, 보다 많은 임상연구와 함께 실용화 단계로 진입할 것으로 내다보고 있다.

인체 심장의 각 부위와 연결되는 관상동맥혈관은, 도 1에서 도시된 바와 같이, 장기 전체에 넓게 분포한 모세혈관 및 소동맥(arteriole)을 포함하는 미세혈관반(microvascular bed)을 통해 해당 조직 세포로 혈액을 공급한다. 그런데, 이러한 미세혈관반은 혈관 내부 압력, 대사 산물(이산화탄소 등) 및 자율신경계의 상태에 따라 쉽게 수축 팽창하는 특징을 가지고 있어서 혈관의 직경 변화가 심하며, 이에 따라 혈류저항 및 혈류량도 급변한다. 따라서 만약 도 1과 같이 병변 상류(proximal) 동맥 내의 압력 P_a(aorta pressure)가 협착과 같은 병변에 의해 하류에서 압력 P_d(distal pressure)로 떨어질 경우, 병변 하류의 모든 혈류의 압력은 P_d 이하가 된다. 협착병변 등에 의한 P_d의 변화는 도 1과 같이 collateral vessel (CV)의 형성으로 인하여 억제될 수 있다. 미세혈관반의 압력 또한 기존의 값보다 떨어져서 미세혈관반의 미세혈관들이 수축하게 되면 미세혈관반의 혈류저항(R_vb)이 증가하여 혈류량 Q가 감소하게 된다. 결국, 동맥계 혈류 Q는 P_d 변화에 따라 결정되는 R_vb에 따라 결정되게 된다.

한편, 현재 임상에서는 협착(stenosis) 병변의 진단을 위해 심근분획 혈류예비력(fractional flow reserve, 이하 FFR)을 측정한다. FFR은 병증의 정도를 파악하는 척도가 된다. FFR은 도 2와 같이 동맥계에 발생한 협착 동맥계(S)의 혈류량을 협착 병변이 없는 동일한 동맥계에 대한 가상의 정상 동맥계(N)의 혈류량으로 나눈 값이다. FFR 값은 정상인 경우 1이 되고 1보다 작을수록 병증의 정도가 심한 것을 나타낸다. 이러한 방법에 대한 구체적인 기술은 미국 특허 제7,775,988호(발명의 명칭: Method for Determining the Blood Flow in a Coronary Artery)에 공개되어 있다. 이 기술에 따르면 협착 동맥계와 동일한 형상을 갖는 가상의 정상 동맥계의 혈류량의 비는 수학식 1과 같이 정의되고, 수학식 2와 같은 압력의 비로 구할 수 있다. 한편 수학식 2의 압력의 비로서 혈류량의 비를 구하기 위하여는 다음과 같은 가정을 한다. 첫째, 심장 근육조직의 미세혈관반의 저항인 R_myo는 혈관반에 adenosine을 투여할 경우 혈관의 최대 확장을 일으켜 충혈(hyperemia)상태를 만들어 최대 혈류를 만들며 동맥계 상류의 협착병변 등에 의한 압력변화와 상관없이 일정하고 가정한다. 둘째, 심장 근육조직의 정맥 압력 P_v는 항상 일정하고 가정한다.

상기와 같이 정의되는 FFR을 구하기 위해서는 환자에게 아데노신(adenosine)을 투여한 후, 동맥 내부로 미세 압력센서가 장착된 pressure guidewire를 넣어 직접 P_a와 P_d를 측정한다. 이와 같은 침습적인 방법으로 FFR을 구할 경우, 환자에게 적지 않은 고통과 경제적 비용 및 위험성을 초래하게 된다.

침습적인 방법으로 FFR을 구할 경우 수반되는 환자의 고통, 경제적 부담, 위험성을 줄이기 위하여, 최근에는 CT 나 MRI 기반의 3차원 영상기술과 혈류시뮬레이션 기술이 활용하여 환자의 심혈관의 3차원 구조를 모델링하는 기술이 개발되고 있다. 미국 공개 특허 제2010/0241404호(발명의 명칭, Patient-specific Hemodynamics of the Cardio Vascular System)에는 이러한 전산 유체역학 해석을 활용한 진단기술(computational fluid dynamics diagnosis, CFDD)이 공개되어 있다. 이러한 전산 유체 역학을 활용한 진단 기술은 먼저 환자의 3차원 관상동맥 형상을 가상공간 상에 복원하여 환자의 가상 동맥계에 대한 3차원 모델을 얻고, 여기에 가상 혈류를 흘려보내는 컴퓨터 시뮬레이션을 수행한다. 모델에서 계산된 3차원 혈류 해석 데이터를 처리하여 임상과 동일한 형식으로 FFR을 구한다.

그러나 상기 미국 공개 특허 제2010/0241404호에 개시된 기술은 상기 미국 특허 제7,775,988호에서 제시된 가정을 근거로 하고 있으나, 최근에 이러한 가정이 잘못되었다는 것을 지적하는 연구결과가 있다. 예를 들면, Spaan, J.A.E. et al.의 연구에 의하면 도 1에서 R_vb는 충혈상태일지라도 동맥계 상류의 압력 변화(P=P_a-P_d)에 따라 변화되고 있음을 보이고 있다(Physiological Basis of Clinically Used Coronary Hemodynamic Indices. Circulation. 2006;113:446-455, 이하 참고 문헌1). 동맥계의 혈류역학에 대한 컴퓨터 해석 모델에 있어서 P_d, Q, R_vb에 대한 관계는 경계조건으로서 결정적인 역할을 한다. 그러나 이러한 경계조건을 얻기 위해 R_vb를 직접 측정하는 방법은 현재로서는 알려져 있지 않다. 또한, 종래의 경계조건을 구하기 위한 가정이 잘못된 것이라는 연구결과가 있다.

본 발명은 동맥계 유체역학적 해석에 적용하기 위한 새로운 생리학적 경계조건을 구하는 방법을 제공하고, 이를 이용하여 보다 정확한 생리학적 압력-유량 관계에 기초한 관상동맥 유량과 관상동맥내 압력을 구하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 인체 혈류 역학에 대한 전산유체역학적 해석을 통하여 FFR을 구하는 방법을 제공한다. 혈관 내의 유체의 흐름을 해석할 때, 해석하고자 하는 영역에 대한 지배 방정식과 경계조건 및 초기 조건이 필요하다. 혈관내에서의 혈류의 흐름을 지배하는 지배방적식으로 비압축성 나비에 스톡 방정식을 사용하여 해석할 수 있다. 또한, 혈관내에서의 혈류의 흐름은 뉴톤 유체의 흐름으로 가정할 수 있다. 또한, 나비에 스톡 방정식을 삼차원 유한 요소 법으로 해석할 수 있다. 미국 특허 공개 제2010/0241404호에는 유한 요소법으로 혈관내의 유체의 흐름을 해석하는 방법이 공개되어 있다.

본 발명은, 혈관 내의 유체의 흐름을 해석할 때, 협착 병변이 있는 관상 동맥의 경계 조건으로 관상동맥 유량(MFR)과 관상동맥 내의 압력(P_dist)의 관계식을 이용하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 컴퓨터를 이용한 관상동맥 유량(MFR)과 관상동맥내의 압력(P_dist)을 구하는 방법은, 생리학적인 관상 동맥 유량(mass flow rate, MFR)과 관상동맥 내의 압력(P_dist) 을 근사하고, 근사된 관상동맥 유량(MFR)과 관상동맥 내의 압력(P_dist) 을 경계조건으로 관상동맥 혈류역학 지배방정식의 만족하는 수치해를 구하는 단계와, 구해진 수치해가 사전에 정해식 관상동맥 유량(MFR)과 관상동맥 내의 압력(P_dist)과의 관계식을 만족할 때까지 관상동맥 유량을 조절하는 단계를 포함한다. 또한, 상기 정해진 수학식은 MFR= 0.0186exp(Pdist/44464.308)-0.01982 을 만족하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 환자의 심혈관 3차원 구조를 3차원 영상기술을 이용하여 가상공간상에 복원된 가상 관상동맥계에 대한 3차원 모델에 대하여 생리학적인 경계조건을 적용하여 가상 혈류에 대한 유체역학적 컴퓨터 시뮬레이션을 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 방법은 기존의 CFDD 기술에서 적용하고 있는 생리학적 경계조건의 오류 및 한계를 극복할 수 있는 타당한 생리학적 경계조건 수립의 방법을 제안하고 이를 통해 보다 정확한 예측진단 기술을 확보하는 데 기여한다.

도 1은 병변이 있는 환자의 관상동맥의 모델을 나타내는 개략도
도 2는 FFR을 구하는 방법을 설명하기 위한 관상동맥의 개략도
도 3은 관상 동맥 출구의 a-k 커플된 관상 동맥 모델
도 4는 도 3에 도시된 모델에서 종래의 방법으로 협착 병변이 있는 관상동맥의 유량과 압력을 구하는 방법의 순서도
도 5는 관상 동맥 내의 압력과 유량의 관계를 나타내는 설명도
도 6은 본 발명에 따른 방법으로 협착 병변이 있는 관상동맥의 유량과 압력을 구하는 방법의 순서도
도 7은 본 발명에 따른 방법으로 구한 FFR과 종래의 방법으로 구한 FFR의 비교 그래프

미국 공개특허 제2010/0241404호에는, 관상동맥 질병의 진단과 시술을 지원하기 위한 심혈관 시스템의 혈류역학을 예측하고 계량화하기 위한 전산 유체역학적인 방법이 개시되어 있다. 도 3은 상기 특허에서 제시된 coronary outlets a-k coupled to lumped parameter coronary vascular model이다. 상기 특허에서는 관상동맥 모델을 유한요소법으로 해석할 때, 정맥 압력 P_v가 일정한 값을 가지는 것으로 가정하였다. 또한, 미세혈관반의 저항인 R_a-micro, R_v-micro도 일정한 값으로 가정하였다. 일정한 값으로 가정된 미세혈관반 저항들을 바탕으로 관상동맥계 압력-유량관계를 얻어기 위하여는 도 4에 도시된 것과 같은 알고리즘을 이용하여 연산을 한다. 우선 초기 R_a-micro, R_v-micro 등의 말단의 parameter들을 일정한 값으로 정하고 CFD 과정을 수행한다. 그런 후, 관상동맥의 평균 유량 (Q_{c_mean})을 심박출량의 약 4.0%로 가정하여 Q_{c_mean}이 심박출량의 4.0%가 될 때 까지 도 3의 혈관 컴플라이언스(vascular compliance) C_a와 C_im 등을 조절한다. 따라서 동맥계 말단 미세혈관반의 저항이 고정된 상태에서, 근사화된 Q_{c_mean} 및 정상 동맥압 파형에 기초하여 동맥계의 C 값들을 조절함으로써 동맥계 유량을 결정하고 있다.

그러나 이러한 방법은 동맥계 말단 미세혈관반의 저항변화를 정밀하게 반영하는 방법이 아니며, 근사화된 Q_{c_mean}과 압력 파형을 기준으로 동맥계의 C 값들을 조절하므로 정확한 FFR값 추산에는 여러 한계점을 지니고 있다.

최근 연구 결과에 따르면, R_vb는 충혈상태에서도 압력차(ΔP=P_a-P_d)에 따라서 변동하는 것으로 밝혀졌다. 도 4는 참고문헌 1에서 제시된 인체의 관상 동맥 내의 압력(P_dist)과 유량(Q)과의 관계를 나타낸다. 도 4를 참조하면, 관상동맥 내에 발생된 협착병변 등에 의해 ΔP가 증가될 경우 P_dist가 정상적인 수준인 100 mmHg (= P_a,ΔP=0) 보다 떨어지게 된다. 이때 관상동맥 내의 유량은 생리학적 압력 수준 (P_dist > 약 40 mmHg) 에서는 선형적으로 감소하며 이보다 낮은 압력 수준 (P_dist < 약 40 mmHg)에서는 비선형적으로 감소하고 있음을 보여준다. 따라서 이때 최소 R_{vb_min.}의 값은 ΔP/Q = tanΘ 와 같음을 알 수 있다.

본 발명은 이러한 관상동맥계 상부 병변의 압력변화에 따른 말초혈관에서의 생리학적 유량변화를 동맥계 말단의 압력 및 유량의 경계조건으로 모델링하는 방법을 제공한다.

우선 도 4에 도시된 인체 동맥계의 생리학적 압력-유량관계를 도 5와 같이 curve fitting하여 아래의 수학식 3과 같은 유량(mass flow rate, MFR)을 압력으로 나타내는 압력-유량 관계식을 유도한다.

이러한 수학식 3은 도 5의 압력-유량의 관계에 대해 어느 정도의 오차를 가질 수 있다. 또한, 도 5와 같은 압력-유량의 관계는 환자마다 조금씩 다르기 때문에 이에 따른 오차가 어느 정도 존재한다. 그러나 수학식 3의 압력-유량 관계는 관상동맥계 내의 압력변동으로 인한 미세혈관반 혈류저항 R_vb의 변화를 압력에 따른 유량변동으로 대체할 수 있다. 따라서 기존의 고정된 R_vb를 갖는 경계조건을 사용하는 것보다는 좀 더 타당한 FFR 해석결과를 얻을 수 있게 된다.

도 7은 본 발명에 따라서 동맥계 내의 압력변동에 따른 유량변화를 미세혈관반의 혈류저항인 R_vb의 변화에 따라 구하는 방법을 나타낸다. 먼저, 생리학적인 관상 동맥 유량(mass flow rate, MFR)과 관상동맥 내의 압력(P_dist) 을 근사하고, 근사된 관상동맥 유량(MFR)과 관상동맥 내의 압력(P_dist) 을 경계조건으로 관상동맥 혈류역학 지배방정식의 만족하는 수치해를 구한다. 수치해를 구하기 위하여는 상기 미국 공개특허 제2010/0241404에 공개된 것과 같은 나비에 스토크 방정식을 지배방정식으로 이용하여 혈관내의 혈류를 해석한다. 다음으로 지배 방정식을 만족하는 수치해가 사전에 정해식 관상동맥 유량(MFR)과 관상동맥 내의 압력(P_dist)과의 관계식을 만족하는지 판단한다. 만약 사전에 정해진 관계식을 만족하지 않으면, 반복적으로 구해진 관상동맥 유량 값을 약간씩 조절하여(섭동 방법, perturbation method) 지배방적식을 풀어서 정해진 오차 범위에 들어올 때까지 반복한다.
도 7에 도시된 단계를 보다 상세히 설명하면, 먼저 [수학식 3]과 같은 생리학적인 관상 동맥 유량(mass flow rate, MFR)과 관상동맥 내의 압력(P_dist) 사이의 근사 관계식을 사전에 정한다. 이는 생리학적 압력-유량관계를 커브 피팅하여 구한다. 다음으로, 정해진 근사 관계식에 의해서 초기 관상동맥 내의 압력(P_dist)에 대한 관상동맥 유량(MFR)을 구한다. 초기 관상동맥 내의 압력(P_dist)은 생리학적 압력 수준에 적합하도록 임의의 값을 선택한다. 다음으로, 근사 관계식에 의해서 근사된 관상동맥 유량(MFR)과 관상동맥 내의 압력(P_dist)을 경계조건으로 관상동맥 혈류역학 지배방정식인 나비에 스토크 방정식을 만족하는 수치해를 구한다. 다음으로, 구해진 수치해가 사전에 정해진 생리학적 관상 동맥 유량(MFR)과 관상동맥 내의 압력(P_dist) 사이의 근사 관계식을 만족할 때까지 관상동맥 유량(MFR)을 조절한다.

도 8은 협착 병변으로 인해 정상보다 떨어진 P_dist의 경우, 수학식 1을 이용하여 FFR을 계산한 결과이다. 사각형의 점으로 도시된 값은 도 4에 도시된 방법인 constant R_myo를 적용한 방법으로 구한 FFR 값을 나타낸다. 원형의 점으로 도시된 값은 도 7에 도시된 본 발명에 따른 방법인 variable R_myo를 적용한 방법으로 구한 FFR 값을 나타낸다. 도면에 도시된 것과 같이, 본 발명에 따른 방법으로 구한 FFR값이 종래의 방법으로 구한 FFR 값보다 낮게 나타난는 것을 알 수 있다. 특히, 병변의 중증을 판단하는 기준이 되는 FFR = 0.8 값 에서 constant R_myo 방법의 FFR 값은 variable R_myo 방법의 FFR 값 보다 10 %이상의 오차를 보여주고 있어서 병변의 증상이 심각한 데도 그보다 덜 심각한 것으로 진단할 수 있는 가능성이 있다는 것을 보여 준다.

Claims (2)

1. 컴퓨터를 이용한 관상동맥 유량(MFR)과 관상동맥 내의 압력(P_dist)을 구하는 방법으로,
   생리학적인 관상동맥 유량(mass flow rate, MFR)과 관상동맥 내의 압력(P_dist) 사이의 근사 관계식을 사전에 정하는 단계와,
   정해진 근사 관계식에 의해서 초기 관상동맥 내의 압력(P_dist)에 대한 관상동맥 유량(MFR)을 구하는 단계와,
   근사된 관상동맥 유량(MFR)과 관상동맥 내의 압력(P_dist)을 경계조건으로 관상동맥 혈류역학 지배방정식인 나비에 스토크 방정식을 만족하는 수치해를 구하는 단계와,
   구해진 수치해가 사전에 정해진 생리학적 관상동맥 유량(MFR)과 관상동맥 내의 압력(P_dist) 사이의 근사 관계식을 만족할 때까지 관상동맥 유량(MFR)을 조절하는 단계를 포함하고,
   상기 생리학적인 관상동맥 유량(mass flow rate, MFR)과 관상동맥 내의 압력(P_dist) 사이의 근사 관계식은,
   

   

   
   인 관상동맥 유량과 관상동맥 내의 압력을 구하는 방법.
2. 삭제

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