KR101735443B1 - Composition of contrast for selective coronary computed tomography angiography and method for injecting the same - Google Patents

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Abstract

본 발명은 선택적 도관 유도 관상동맥 CT 조영술(Selective catheter-directed coronary computed tomography angiography)에서 높은 해상도의 CT 영상을 획득하기 위해 피험체에 조영제를 효과적으로 주입하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 종래에 비하여 조영제 내 요오드를 매우 낮은 농도로 사용하면서도 관심 대상의 혈관 말단부까지도 높은 해상도로 관찰할 수 있도록 한다.
The present invention relates to a method for effectively injecting a contrast agent into a subject to obtain a high resolution CT image in selective catheter-directed coronary computed tomography angiography.
The present invention allows the use of iodine in the contrast medium at a very low concentration and allows observation of the vessel end of interest to high resolution.

Description

선택적 관상동맥 CT 조영용 조영제 및 그 주입 방법{Composition of contrast for selective coronary computed tomography angiography and method for injecting the same}[0001] The present invention relates to a selective coronary artery CT imaging contrast agent,

본 발명은 선택적 도관 유도 관상동맥 CT 조영술(Selective catheter-directed coronary computed tomography angiography)에서 높은 해상도의 CT 영상을 획득하기 위해 사용할 수 있는 조영제 조성물과, 이를 피험체에 효과적으로 주입하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a contrast agent composition that can be used to obtain a high resolution CT image in selective catheter-directed coronary computed tomography angiography, and a method for effectively injecting the composition into a subject.

일반적인 침습성 관상동맥 조영술(invasive coronary angiography)은 하대정맥을 통해 심장 혈관 부위까지 도관(catheter)을 주입한 뒤, 도관에 조영제를 주입하며 수행되는 것으로, 관상동맥 질환(coronary artery disease, CAD)을 분석 및 치료함에 있어서 중요한 판단 기준으로 작용한다.In general, invasive coronary angiography is performed by injecting a catheter into the cardiovascular region through the inferior vein and then injecting a contrast agent into the catheter. The coronary artery disease (CAD) And serves as an important criterion for treatment.

추가적인 이미지를 획득하기 위하여 혈관 내 초음파(intravascular ultrasound, IVUS) 또는 광 간섭성 단층촬영기술(optical coherence tomography, OCT)을 부가적으로 이용하여 내강(luminal) 횡단면 영역, 죽상 경화성 판 부담(atherosclerotic plaque burden) 및 판 특성을 분석하고 있다. In order to obtain additional images, an intravascular ultrasound (IVUS) or optical coherence tomography (OCT) was additionally used to measure the luminal cross-sectional area, atherosclerotic plaque burden ) And plate characteristics.

이러한 정보들은 합병증의 위험을 최소화하기 위해 혈관 재생을 성공적으로 수행함에 있어 결정적인 역할을 하고 있다. 하지만, 상기와 같은 방법은 높은 비용과 침습성 성질로 인한 절차적 위험성의 문제점으로 인해 그 사용에 한계가 있다. This information plays a crucial role in successful vascular regeneration to minimize the risk of complications. However, such a method is limited in its use due to problems of procedural risks due to high cost and invasive properties.

최근에는 정맥 주입형 관상동맥 CT 조영술(intravenous coronary computed tomography angiography, IV CCTA)이 관내강 협착증(luminal stenosis)과 동맥경화반 형태학 및 취약성을 정확히 진단하는 데에 많이 사용되고 있다. 상기한 CCTA는 정확한 흉부 통증을 가진 환자에게서 최소 내강 영역과 영역 협착증을 평가하거나, 심근관류 및 CT-기반 분획 혈류 예비력을 계산함에 있어서 IVUS와 유사한 결과를 나타내고 있다. 이러한 해부학적 및 생리학적 정보들은 관상동맥 중재 시술을 받기 전에 절차적 계획을 세우는 데에 유용하게 사용될 수 있다. Recently, intravenous coronary computed tomography angiography (IVCCTA) has been widely used to accurately diagnose luminal stenosis and atherosclerotic hemangiomas and vulnerabilities. The CCTA described above has similar results to IVUS in evaluating the minimum lumen area and area stenosis in patients with accurate chest pain, or calculating myocardial perfusion and CT-based fractionated blood reserve. These anatomical and physiological information can be useful in establishing procedural planning before undergoing coronary intervention.

상기한 바와 같은 IV CCTA의 장점에도 불구하고, 장치에 대한 접근성의 부족으로 인하여 관상동맥 내 도관 설치 시 CCTA의 이용이 많지 않다. 최근에는 관상동맥 조영술 시스템(INFX-8000C; Toshiba Medical Systems Corporation, Otawara, Japan)과 320-디텍터 로 스캐너(320-detectpr row scanner, Aquilion One ViSION Edition)를 통합한 시스템이 사용되고 있다. 상기한 시스템을 이용하는 경우 관상동맥 내 도관을 주입할 때 환자가 도관 주입실에서 CT 촬영실로 이동할 필요가 없을 뿐만 아니라, 내강 협소화 주변의 죽상 경화성 판의 특징들에 대한 정보를 분석할 수 있고, 그 결과 관상동맥 중재시술을 용이하게 하는 비침습성 및 침습성 접근이 가능하도록 한다. 따라서, 상기와 같이 혈관 조영검사 장비와 CT 장비의 혼합 시스템의 새로운 방식에 맞는 조영제의 혼합 및 주입 방법의 개발이 필수적이다.Despite the advantages of IV CCTA as described above, the lack of accessibility to the device does not lead to much use of CCTA in the setting of coronary artery conduits. Recently, a system incorporating a coronary angiography system (INFX-8000C; Toshiba Medical Systems Corporation, Otawara, Japan) and a 320-detectpr row scanner (Aquilion One ViSION Edition) is used. When using the system described above, it is not necessary for the patient to move from the catheterization chamber to the CT imaging room when inserting the intra-coronary catheter, as well as to analyze information about the features of the atherosclerotic plaque around the lumen narrowing, The result is a non-invasive and invasive approach that facilitates coronary intervention. Therefore, it is necessary to develop a method of mixing and injecting a contrast agent in accordance with a new method of mixing an angiographic examination apparatus and a CT apparatus as described above.

(비특허문헌 01) Radiology. 256(1), 제32-61쪽(2010.07.)(Non-Patent Document 01) Radiology. 256 (1), pp. 32-61 (2010.07.)

(비특허문헌 02) Practical Cardiology. 5(4), 제28-31쪽(2009.)(Non-Patent Document 02) Practical Cardiology. 5 (4), pp. 28-31 (2009.)

본 발명에서는 혈관 조영 검사 장비와 CT 장비의 혼합 시스템에서 사용할 조영제 주입 프로토콜을 정하는 것으로, 조영제 내 요오드를 매우 낮은 농도로 사용하면서도 높은 해상도를 얻을 수 있는 선택적 도관 유도 관상동맥 CT 조영술에서 사용될 수 있는 조영제 조성물과, 이의 주입방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.In the present invention, the contrast injection protocol to be used in the mixing system of the angiographic examination equipment and the CT apparatus is defined. The contrast medium used in the contrast-guided coronary CT angiography, which can obtain high resolution while using the iodine concentration in the contrast medium, And a method for injecting the same.

본 발명의 일 구현 예에 따르면, 요오드(I)를 10 ~ 18mg/ml의 농도로 포함하며, 피험체에 2 ~ 5ml/s의 속도로 주입되는 것을 특징으로 하는 선택적 관상동맥 CT 조영용 조영제 조성물을 제공한다. According to an embodiment of the present invention, there is provided a contrast agent composition for selective coronary artery CT imaging, which comprises iodine (I) at a concentration of 10 to 18 mg / ml and is injected into a subject at a rate of 2 to 5 ml / to provide.

본 발명에서 사용되는 혈관 조영제는, 이에 한정하는 것은 아니나, 요오드 성분의 방사선 비 투과성 물질로 이루어진다. 혈관 조영제는 두드러기, 호흡 곤란 또는 혈압 저하 등을 유발하기도 하고, 혈관 외 누출로 인한 피부 및 피하조직 손상, 주사부위 동통, 혈관 손상, 혈관 확장, 과민증, 신증 또는 신경 독성 등의 부작용을 일으킬 수 있기 때문에 조영제의 사용량을 작게 하는 것이 바람직하다. 주입 속도를 높임으로써 조영제의 사용량을 줄일 수 있으나, 주입 속도가 빨라지는 경우 조영제를 통한 조영 가능 시간이 줄어들게 된다.The angiographic contrast agent used in the present invention is not limited thereto, but is made of a radiopaque substance of iodine component. Angiographic agents may cause urticaria, dyspnea or hypotension, and may cause side effects such as skin and subcutaneous tissue damage due to extravasation, injection site pain, vascular injury, vasodilation, hypersensitivity, nephropathy or neurotoxicity Therefore, it is preferable to reduce the amount of the contrast agent used. By increasing the infusion rate, the amount of contrast agent can be reduced, but when the infusion rate is increased, the time available for contrast through the contrast agent is reduced.

그런데 본 발명에서는 선택적 도관-유도 관상동맥 CT 조영술(Selective catheter-directed coronary computed tomography angiography, 이하 '선택적 CCTA'라 한다.)을 수행함에 있어서, 조영제의 주입량, 주입 속도 및 그에 포함된 요오드의 농도를 특정한 범위로 조절하는 경우, 요오드를 매우 낮은 함량으로 사용하더라도 높은 해상도의 CT 영상을 획득할 수 있음을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다. However, in the present invention, in performing selective catheter-directed coronary computed tomography angiography (hereinafter, referred to as 'selective CCTA'), the injection amount of the contrast agent, the injection rate, and the concentration of iodine contained therein It has been found that a high resolution CT image can be obtained even when iodine is used in a very low content.

구체적으로 본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 조영제 조성물은 요오드(I)를 10 ~ 18mg/ml의 농도, 보다 바람직하게는 13.13 ~ 17.19mg/ml의 농도로 포함하도록 용매를 이용해 희석된 것일 수 있다. 여기서, 상기 용매의 종류는 특별히 한정하지는 않으나 예를 들어 식염수를 사용하는 것이 바람직하다. Specifically, according to a preferred embodiment of the present invention, the contrast agent composition is diluted with a solvent so as to contain iodine (I) in a concentration of 10 to 18 mg / ml, more preferably in a concentration of 13.13 to 17.19 mg / . Here, the type of the solvent is not particularly limited, but it is preferable to use, for example, saline.

또한, 본 발명의 보다 바람직한 구체예에 따르면, 상기 조영제 조성물은 피험체에 2 ~ 5ml/s의 속도, 보다 바람직하게는 2 ml/s 이상 3ml/s 미만의 속도로 주입될 수 있다. 상기 조영제의 주입 속도가 2ml/s 미만인 경우, CT 영상 해상도가 떨어질 수 있고, 5ml/s를 초과하는 경우 조영 가능 시간이 줄어드는 문제점이 발생할 수 있다.Further, according to a more preferred embodiment of the present invention, the contrast agent composition may be injected into the test object at a rate of 2 to 5 ml / s, more preferably 2 ml / s to less than 3 ml / s. If the injection rate of the contrast agent is less than 2 ml / s, the CT image resolution may be lowered. If the injection rate is more than 5 ml / s, the contrast time may be reduced.

상기 조영제 조성물은 피험체에 15 ~ 30 ml의 양으로, 보다 바람직하게는 15 ~ 20ml의 양으로 주입될 수 있다. The contrast agent composition may be applied to the test specimen in an amount of 15 to 30 ml, more preferably 15 to 20 ml.

또한, 본 발명의 바람직한 한 구체예에서, 상기 조영제 조성물 내 요오드는 피험체에 20 ~ 90mg/s의 속도, 보다 바람직하게는 26.26mg/s 이상 51.57mg/s 미만의 속도로 주입될 수 있다. 상기 요오드의 주입 속도가 20 mg/s 미만인 경우, CT 영상 해상도가 떨어질 수 있고, 90 mg/s를 초과하는 경우 조영 가능 시간이 줄어드는 문제점이 발생할 수 있다.In a preferred embodiment of the present invention, iodine in the contrast agent composition may be injected into the test object at a rate of 20 to 90 mg / s, more preferably 26.26 mg / s to less than 51.57 mg / s. If the iodine infusion rate is less than 20 mg / s, the CT image resolution may be lowered. If the iodine injection rate is more than 90 mg / s, there is a possibility that the imaging time may be reduced.

본 발명의 보다 바람직한 한 구체예에서, 상기 조영제 조성물은 요오드(I)를 13.13 ~ 17.19mg/ml의 농도로 포함하는 것으로, 피험체에 15 ~ 20ml의 양이 2ml/s 이상 3ml/s 미만의 속도로 주입될 수 있다.In a more preferred embodiment of the present invention, the contrast agent composition comprises iodine (I) in a concentration of 13.13 to 17.19 mg / ml, wherein the amount of 15 to 20 ml is not less than 2 ml / s and less than 3 ml / Speed. ≪ / RTI >

본 발명의 다른 구현 예에 따르면, (a) 인간을 제외한 포유동물인 피험체의 혈관에 도관(catheter)을 삽입하는 단계; 및According to another embodiment of the present invention, there is provided a method of preparing a mammal, the method comprising: (a) inserting a catheter into a blood vessel of a mammal other than a human; And

(b) 상기 도관에 요오드(I)를 포함하는 조영제 조성물을 2 ~ 5ml/s의 속도로 주입하는 단계를 포함하는 선택적 관상동맥 CT 조영제의 주입 방법을 제공한다.(b) injecting a contrast agent composition containing iodine (I) into the conduit at a rate of 2 to 5 ml / s.

본 발명의 바람직한 한 구체예에서, 상기 조영제 조성물은 2 ~ 5ml/s의 속도, 보다 바람직하게는 2ml/s 이상 3ml/s 미만의 속도로 주입될 수 있다. 상기 조영제의 주입속도가 2ml/s 미만인 경우 CT 영상 해상도가 떨어질 수 있고, 5ml/s 를 초과하는 경우 조영 가능 시간이 줄어드는 문제점이 발생할 수 있다.In a preferred embodiment of the present invention, the contrast agent composition can be injected at a rate of 2 to 5 ml / s, more preferably at a rate of 2 ml / s to less than 3 ml / s. If the injection rate of the contrast agent is less than 2 ml / s, the resolution of the CT image may be lowered. If the injection rate exceeds 5 ml / s, the contrast time may be reduced.

또한, 본 발명의 바람직한 한 구체예에서, 상기 조영제 조성물은 15 ~ 30 ml의 양으로, 보다 바람직하게는 15 ~ 20ml의 양으로 상기 도관에 주입될 수 있다. Further, in a preferred embodiment of the present invention, the contrast agent composition may be injected into the conduit in an amount of 15 to 30 ml, more preferably in an amount of 15 to 20 ml.

본 발명의 바람직한 한 구체예에서, 상기 조영제 조성물은 요오드(I)를 10 ~ 18mg/ml의 농도, 보다 바람직하게는 13.13 ~ 17.19mg/ml의 농도로 포함하도록 용매를 이용해 희석된 것일 수 있다. 여기서, 상기 용매의 종류는 특별히 한정하지는 않으나 예를 들어 식염수를 사용하는 것이 바람직하다. In a preferred embodiment of the present invention, the contrast agent composition may be diluted with a solvent to include iodine (I) at a concentration of 10 to 18 mg / ml, more preferably at a concentration of 13.13 to 17.19 mg / ml. Here, the type of the solvent is not particularly limited, but it is preferable to use, for example, saline.

또한, 본 발명의 바람직한 한 구체예에서, 상기 조영제 조성물 내 요오드는 20 ~ 90 mg/s의 속도, 보다 바람직하게는 26.26mg/s 이상 51.51mg/s 미만의 속도로 주입될 수 있다. 상기 요오드의 주입 속도가 20 mg/s 미만인 경우, CT 영상 해상도가 떨어질 수 있고, 90mg/s를 초과하는 경우 조영 가능 시간이 줄어드는 문제점이 발생할 수 있다.In a preferred embodiment of the present invention, iodine in the contrast agent composition may be injected at a rate of 20 to 90 mg / s, more preferably 26.26 mg / s to less than 51.51 mg / s. If the iodine injection rate is less than 20 mg / s, the CT image resolution may be lowered. If the iodine injection rate is more than 90 mg / s, there is a possibility that the imageable time is reduced.

본 발명의 보다 바람직한 구체예에 따르면, 요오드(I)를 13.13 ~ 17.19mg/ml의 농도로 포함하는 조영제 조성물 15 ~ 20 ml을 도관에 2ml/s 이상 3ml/s 미만의 속도로 주입할 수 있다. According to a more preferred embodiment of the present invention, 15 to 20 ml of a contrast agent composition containing iodine (I) at a concentration of 13.13 to 17.19 mg / ml can be injected into the conduit at a rate of 2 ml / s to less than 3 ml / s .

본 발명에서는 조영제의 주입속도를 늦추고, 조영제 사용량과 그에 포함된 요오드 함량을 현저히 낮추었지만, 조영제를 5 ~ 10초 동안 주입함으로써 선명한 CT 영상을 확보할 수 있다. In the present invention, although the injection rate of the contrast agent is slowed down and the amount of the contrast agent and the iodine content therein are significantly lowered, a clear CT image can be obtained by injecting the contrast agent for 5 to 10 seconds.

단, 본 발명에서 상기 조영제를 피험체에 주입하는 위치는 특별히 한정하지는 않으나, 상기 조영제의 주입은 관상동맥의 CT 촬영을 위한 것으로 피험체의 좌관상동맥 또는 우관상동맥에 주입될 수 있다. In the present invention, however, the position of injecting the contrast agent into the subject is not particularly limited, but injection of the contrast agent may be injected into the left coronary artery or the right coronary artery of the subject for CT imaging of the coronary artery.

또한, 본 발명에서 상기 피험체는 인간을 제외한 포유동물일 수 있다.In addition, in the present invention, the subject may be a mammal other than a human.

본 발명에서는 관상동맥 질환(coronary artery disease, CAD)을 분석 및 치료함에 있어서 시술 시 환자에게 기 삽입된 도관 내에 조영제를 주입한 뒤 제자리에서(on-site) CT 촬영을 할 수 있도록 하여, 종래에 환자를 도관 삽입실로부터 CT 촬영실로 이동시켜야하는 번거로움이 줄어들 뿐만 아니라, 사용되는 조영제 내 요오드 함량을 현저히 낮추어 신증 등의 부작용 위험을 낮추면서도 높은 해상도의 3차원적 이미지를 확보할 수 있도록 한다. In the present invention, in the analysis and treatment of coronary artery disease (CAD), it is possible to perform on-site CT imaging after injecting a contrast agent into a pre-inserted conduit in a patient, Not only the inconvenience of moving the patient from the catheter insertion chamber to the CT imaging room is reduced but also the iodine content in the contrast agent used is significantly lowered so that the risk of side effects such as nephropathy is reduced and a high resolution three-

단, 본 발명에서 CT 영상은 피검자의 한쪽에 X선 발생기를 배치하고, 반대쪽에 X선 검출기를 배치하여, 조준된 X선가 단면상 중 원하는 부위를 체계적으로 균일하게 여러 방향에서 통과하게 하고, 감쇄된 X선 양을 상기 검출기로 계측한 후, 전산기로 영상을 구성함으로써 얻어질 수 있다. However, in the CT image of the present invention, the X-ray generator is disposed on one side of the subject and the X-ray detector is disposed on the opposite side so that the target portion of the crossed X-ray is uniformly passed in various directions systematically, The amount of X-rays is measured by the detector, and then the image is formed by a computer.

인체의 단면상은 화소(picture element 또는 pixel)로 구성되며, 상기 화소를 얻기 위해서 실체 인체에서는 가로, 세로 및 높이가 있는 직육면체의 기본입체(voxel)가 필요하다. 인체의 어떤 횡단면의 영상을 얻기 위해서는 일정하게 원하는 두께 또는 높이와 가로 및 세로가 같은 직육면체를 배열해 놓고, 전산기가 계산을 통하여 직육면체 개개의 X선 흡수 정도를 산출함으로써 흡수 정도에 따라 각각 직육면체를 숫자로 적은 후, 그 숫자를 CT 창의 높낮이와 폭에 따라 다양한 정도의 흑백으로 묘사하는 것이다. CT에서 각 화소의 X선 흡수 정도를 CT 수치 또는 HU(Hounsfield Unit)라 한다.The cross section of the human body is composed of pixels (picture elements or pixels), and in order to obtain the pixels, a basic voxel of a rectangular parallelepiped having a width, a height and a height is required. In order to obtain an image of a cross section of the human body, a rectangular parallelepiped having a desired thickness or height and a horizontal and a vertical length is arranged, and the computer calculates the degree of X-ray absorption of each rectangular parallelepiped by calculation, , And then the number is described in various degrees of black and white according to the height and width of the CT window. The degree of X-ray absorption of each pixel in CT is called CT value or HU (Hounsfield Unit).

본 발명은 조영제 내 요오드를 매우 낮은 농도로 사용하면서도 관심 대상의 혈관 말단부까지도 높은 해상도로 관찰할 수 있도록 한다.The present invention allows the use of iodine in the contrast medium at a very low concentration, and enables observation of the vessel's distal end of interest with high resolution.

도 1는 실험예 1에서 조영제의 주입에 따라 선택적 CCTA 스캔을 동시에 수행한 결과를 개략적으로 나타낸 것이다.
도 2은 실험예 1에서 QAngio CT 워크스테이션을 이용하여 대표적인 TAG 측정 이미지를 나타낸 것이다. TAG 값은 QAngio CT를 이용하여 내강 감쇠값을 측정하면 자동적으로 계산될 수 있다. 내강 강도 정보를 위한 직선 경사 식은 P1 프로토콜에 따른 선택적 CCTA에서 스캔된 이미지의 TAG 값을 나타낸다.
도 3은 실험예 1에서 내강 감쇠값의 신뢰구간을 나타낸 것이다. 신뢰구간은 선택적 CCTA에서 증강(enhancement)을 나타낸다.
도 4는 실험예 1에서 P1 프로토콜에 따른 선택적 CCTA에서 LAD 및 RCA 동맥의 대표 이미지를 나타낸 것이다.
도 5는 실험예 1에서 LAD 및 RCA에서 P1 및 PIV 프로토콜에 따른 TAG를 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실험예 2에서 LAD에서 P6과 PIV2 프로토콜에 따른 최고 강도 영사 이미지를 나타낸 것이다.
도 7은 실험예 2에서 LAD에서 P6과 PIV2 프로토콜에 따른 TAG를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 8은 실험예 3에서 PA1~PA17과 P1 프로토콜에 따른 TAG를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
FIG. 1 schematically shows the results of simultaneous selective CCTA scans according to injection of contrast agent in Experimental Example 1. FIG.
FIG. 2 is a representative TAG measurement image using a QAngio CT workstation in Experimental Example 1. FIG. The TAG value can be calculated automatically by measuring the lumen attenuation value using QAngio CT. The linear slope equation for the lumen strength information represents the TAG value of the scanned image in the selective CCTA according to the P1 protocol.
FIG. 3 shows the confidence interval of the lumen decay value in Experimental Example 1. FIG. The confidence interval represents an enhancement in the selective CCTA.
4 shows representative images of LAD and RCA arteries in selective CCTA according to protocol P1 in Experimental Example 1. FIG.
FIG. 5 shows the results of comparing TAGs according to the P1 and PIV protocols in LAD and RCA in Experimental Example 1. FIG.
6 shows the highest intensity projected image according to the protocols P6 and P IV2 in LAD in Experimental Example 2. FIG.
7 is a graph comparing TAG according to the protocol of P6 and P IV2 in LAD in Experimental Example 2. FIG.
FIG. 8 is a graph comparing TAG according to the protocol P1 to P A1 to P A17 in Experimental Example 3. FIG.

이하, 본 발명의 구성요소와 기술적 특징을 다음의 실시예들을 통하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 하기 실시예들은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the components and technical features of the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the following examples are intended to illustrate the contents of the present invention and are not intended to limit the scope of the invention.

본 발명에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물, 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.Various embodiments described in the present invention are described with reference to the drawings. In the following description, for purposes of complete understanding of the present invention, various specific details are set forth, such as specific forms, compositions, and processes, and the like. However, certain embodiments may be practiced without one or more of these specific details, or with other known methods and forms. In other instances, well-known processes and techniques of manufacture are not described in any detail, in order not to unnecessarily obscure the present invention. Reference throughout this specification to "one embodiment" or "embodiment" means that a particular feature, form, composition, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment of the invention. Accordingly, the appearances of the phrase " in one embodiment "or" the embodiment "in various places throughout this specification are not necessarily indicative of the same embodiment of the present invention. In addition, a particular feature, form, composition, or characteristic may be combined in any suitable manner in one or more embodiments.

[실험예 1] 돼지 모델 실험[Experimental Example 1] Pig model experiment

실험 대상 준비Preparation for the experiment

본 발명에 따른 선택적 관상동맥 CT 조영술은 35 ~ 40kg의 암컷 돼지 4마리를 대상으로 실시하였다. CT 촬영을 위하여 4마리의 돼지에게 엔로플락신(enrofloxacin) 5mg/kg과 아트로핀(atropine) 0.05mg/kg의 혼합물을 근육 내에 주사하고 진정제로 틸레타민(Zoletil 50; Virbac) 5mg/kg과 자일라진(Rompun; Bayer)의 혼합물을 주입하였다. 그 후 정맥 주사를 위하여 귀 정맥에 20-게이지 도관(catheter)을 주입하였다. 근이완을 위하여 2% 아이소플루레인(isoflurane, Forane)과 브롬화베쿠로니움 5mg(0.10mg/kg)을 혼합하여 정맥에 주입하였다. The selective coronary CT angiography according to the present invention was performed on four female pigs of 35 to 40 kg. Four pigs were injected intramuscularly with a mixture of 5 mg / kg of enrofloxacin and 0.05 mg / kg of atropine, and 5 mg / kg of tyletramine (Zoletil 50; Virbac) A mixture of Rompun (Bayer) was injected. A 20-gauge catheter was then injected into the ear vein for intravenous injection. For muscle relaxation, 2% isoflurane (Forane) and 5 mg of beclomium bromide (0.10 mg / kg) were mixed and injected intravenously.

도관을 관상동맥으로 주입하기 위하여 안내 시스(sheath)를 이용하여 돼지의 오른쪽 경동맥을 절단하고, 삽입된 시스를 통하여 가이드 도관(Cordis, JL 5-3.5)을 삽입한 뒤, CCTA 분석을 위하여 상기 도관을 선택적으로 우관상동맥(right coronary artery, RCA) 또는 좌관상동맥(left anterior descending, LAD)에 삽입하였다. The right carotid artery of the pig was cut using a guide sheath to inject the catheter into the coronary artery, and a guide catheter (Cordis, JL 5-3.5) was inserted through the inserted sheath, Were inserted into the right coronary artery (RCA) or the left anterior descending artery (LAD).

도관 삽입이 적절히 되었는지 확인하기 위하여, 통상적인 관상동맥 조영술로 320mg/ml 농도의 이오딕사놀(iodixanol) 조영제 5ml(Vispaque; GE Healthcare, Princeton, NJ)를 주입하였다. 심박동수는 에스모롤 40mg의 IV 볼루스를 주입하여 초기 100 ~ 120 박동/분의 범위에서 70 ~ 80박동/분으로 조정하였다. 5 ml of iodixanol contrast medium (Vispaque; GE Healthcare, Princeton, NJ) at a concentration of 320 mg / ml was injected by conventional coronary angiography to confirm proper catheterization. The heart rate was adjusted to 70-80 beats / min in the initial 100-120 beats / min by injecting IV bolus of Esmorol 40mg.

CT 프로토콜CT protocol

CT 스캔을 위하여 320-멀티디텍터 CT 스캐너(Aquilion ONE; Toshiba Medical Systems Corporation, Otawara, Japan)을 이용하였고, 산소 호흡기는 CT 스캐닝 동안에 호흡 정지를 위하여 잠시 그 작동을 멈추었다. CT 스캔은 후향 심전도 동기(retrospective electrocardiogram gating)를 이용하여 콜리메이션 및 절편 두께, 0.5 mm; 재구성 증가(reconstruction increment), 0.3mm; 튜브 회전 시간, 0.35초; 튜브 전압, 120kV(p); 전류, 550mA; 및 재구성 시각 범위(reconstruction field of a view), 109 ~ 123mm의 파라미터의 조건으로 두개골부터 꼬리까지 행하였다. 모든 실험에서 데이터는 R-R 길이의 75%로 복원되었다. 만약 동작 잡음이 존재한다면, 다른 심장 단계를 선택하였다. 이하의 모듈레이션을 복원에 이용하였다: 커널(kernel), FC43; 재구성 알고리즘(reconstruction algorithm), AIDR 3D(Adaptive Iterative Dose Reduction 3D).A 320-multi-detector CT scanner (Aquilion ONE; Toshiba Medical Systems Corporation, Otawara, Japan) was used for CT scans and the oxygen respirator temporarily stopped its operation for respiratory arrest during CT scanning. CT scans were performed using retrospective electrocardiogram gating, collimation and slice thickness, 0.5 mm; Reconstruction increment, 0.3 mm; Tube rotation time, 0.35 seconds; Tube voltage, 120 kV (p); Current, 550mA; And reconstruction field of a view, from 109 to 123 mm, from the skull to the tail. In all experiments the data were restored to 75% of the R-R length. If there is motion noise, another heart step was chosen. The following modulations were used for reconstruction: kernel, FC43; A reconstruction algorithm, AIDR 3D (Adaptive Iterative Dose Reduction 3D).

선택적 CCTA 실험Selective CCTA experiments

최적의 관상동맥 조영 증강을 위하여 조영제(Iomeron 400mg/ml; Bracco, Milan, Italy)를 생리식염수에 희석하였다. 120kV(p)의 CT 전압 하에서 350HU 수치를 얻기 위하여 조영제 내 요오드의 농도를 13.13mg/ml로 조절하였다. 이중 헤드 파워 인젝터(dual-head power injector)(Medrad Stellant Injector; Medrad Indianola, PA)를 이용하여 하기의 프로토콜에 따라 희석된 조영제를 돼지 모델에 주입하였다. 프로토콜 1(P1), 주입 속도, 조영제 부피, 2ml/s, 20ml; 프로토콜 2(P2), 3ml/s, 20ml; 프로토콜 3(P3), 3ml/s, 30ml; 프로토콜 4(P4), 4ml/s, 20ml; 및 프로토콜 5(P5), 4ml/s, 30ml. 이러한 프로토콜 파라미터들은 하기 표 1에 요약하여 기재하였다. 선택적 CCTA 스캔은 조영제의 주입과 동시에 수행하였다. 후향적 ECG 동조화(retrospective ECG gating)를 양 조절 없이 수행하였으며, 스캐닝 기간은 각각의 프로토콜에서 주입 속도와 볼륨을 무시할 수 있도록 10초로 고정하였다. 따라서 각각의 프로토콜마다 실제 주입 시간은 상이하였다(도 1). 10초의 스캔 동안 연속적인 볼륨들(각 볼륨마다 평균 6-7 세트)을 얻었다. 각각의 주입마다 간격은 5분으로 하여 관상동맥으로부터 조영제를 제거하고, 실험 동물의 컨디션을 의학적으로 안정하게 유지하였다. 상기한 프로토콜은 우관상동맥 또는 좌관상동맥을 분리하여 수행할 수 있으므로, 좌, 우 관상동맥 각각에 대하여 선택적으로 CT 이미지를 획득할 수 있었다. Contrast medium (Iomeron 400 mg / ml; Bracco, Milan, Italy) was diluted in physiological saline for optimal coronary angiographic enhancement. The concentration of iodine in the contrast medium was adjusted to 13.13 mg / ml to obtain a 350HU value under a CT voltage of 120 kV (p). The diluted contrast agent was injected into the pig model using a dual-head power injector (Medrad Stellant Injector, Medrad Indianola, PA) according to the following protocol. Protocol 1 (P1), injection rate, contrast medium volume, 2 ml / s, 20 ml; Protocol 2 (P2), 3 ml / s, 20 ml; Protocol 3 (P3), 3 ml / s, 30 ml; Protocol 4 (P4), 4 ml / s, 20 ml; And Protocol 5 (P5), 4ml / s, 30ml. These protocol parameters are summarized in Table 1 below. An optional CCTA scan was performed simultaneously with the injection of the contrast agent. Retrospective ECG gating was performed without volume control, and the scanning period was fixed at 10 seconds so that the injection rate and volume were negligible in each protocol. Therefore, the actual injection time for each protocol was different (Fig. 1). Continuous volumes (6-7 sets on average per volume) were obtained during a 10 second scan. The contrast was removed from the coronary arteries at intervals of 5 minutes for each injection, and the condition of the experimental animals was kept medically stable. Since the above protocol can be performed by separating the right coronary artery or the left coronary artery, a CT image can be obtained selectively for each of the left and right coronary arteries.

프로토콜protocol 전압(kVp)Voltage (kVp) 전류(mA)Current (mA) 조영제 농도(mg/ml)Contrast agent concentration (mg / ml) 부피(ml)Volume (ml) 주입속도(ml/s)Infusion rate (ml / s) 요오드 흐름(ml/s)Iodine flow (ml / s) P1P1 120120 550550 13.1313.13 2020 22 26.2626.26 P2P2 120120 550550 13.1313.13 2020 33 39.3939.39 P3P3 120120 550550 13.1313.13 3030 33 39.3939.39 P4P4 120120 550550 13.1313.13 2020 44 52.5252.52 P5P5 120120 550550 13.1313.13 3030 44 52.5252.52

IV CCTA 실험IV CCTA experiment

IV CCTA 실험을 위해서는 돼지의 정맥에 하기의 프로토콜로 조영제를 직접 주입한 뒤 CT 촬영을 수행하였다. 구체적인 프로토콜(PIV)로는 요오드가 400mg/ml의 농도로 포함된 조영제(Bracco사의 Iomeron 400) 60ml를 5ml/s의 속도로 이중 헤드 파워 인젝터를 통해 주입하고, 식염수 30ml를 동일한 속도로 주입하며 수행하였다. 타이밍-볼루스 기술(timing-bolus technique)을 상행대동맥에서 조영 수치를 모니터링하며 사용하였다. 볼루스 추적을 위한 순차적인 모니터링은 조영제를 적은 용량 주입(120kV, 20mAs)하며 시작하였다. 상행대동맥에서 조영 수치가 180HU에 도달하면, 후향적 ECG 동조화를 이용하여 CT 스캔을 자동적으로 시작하였다. For the IV CCTA experiment, the contrast agent was directly injected into the vein of the pig by the following protocol and CT was performed. For the specific protocol (P IV ), 60 ml of contrast medium (Iomeron 400 from Bracco) containing iodine at a concentration of 400 mg / ml was injected at a rate of 5 ml / s through a dual head power injector and 30 ml of saline was injected at the same rate Respectively. The timing-bolus technique was used to monitor contrast values in the ascending aorta. Sequential monitoring for bolus tracking began with a low dose of contrast medium (120 kV, 20 mAAs). CT scans were automatically initiated using retrospective ECG synchronization when the imaging value reached 180 HU in the ascending aorta.

이미지 분석Image analysis

얻어진 선택적 CCTA 이미지들을 워크스테이션(Vitrea fx6 4; Vital Images)으로 이동시킨 뒤 선택적 CCTA 프로토콜을 알지 못하는 레벨 3 수준의 CT 리더(reader)에게 각각의 프로토콜 별 대표 이미지로, 예를 들어 동작 잡음을 최소화할 수 있고, 3차원(3D) 이미지를 사용하여 동맥의 원위부를 증강시키며, 영사 이미지 강도의 최대치를 높일 수 있는 최고 상태의 이미지를 선택하도록 하였다. After transferring the obtained selective CCTA images to a workstation (Vitrea fx6 4; Vital Images), a level 3 level CT reader which does not know the optional CCTA protocol is used as a representative image for each protocol, for example, (3-D) images were used to enhance the distal portion of the artery and select the best-in-focus image to maximize the projected image intensity.

선택된 대표 이미지들은 USB를 이용하여 다른 단독형 워크스테이션(QAngio CT workstation, Version 2.0.2; Medis Medical Imaging Systems, Leiden, the Nerhterlands)로 이동시켜 내강 경계를 기술하고, 내강 강도를 분석하였다. SCCT(Society of Cardiovascular Computed Tomography)의 해부학 정의를 이용하여 RCA 및 LAD 근처, 중간 및 먼 부위를 모두 측정하였다. 단면 강도는 0.5mm 간격으로 자동 기록되었다. 내강 CT 값과 측정된 관상동맥의 중심선 길이 사이의 직선 회귀계수(regression coefficient)로 알려진 TAG(transluminal attenuation gradient)가 사용되었다. TAG 측정의 대표적인 예시는 도 2에 나타내었다. Selected representative images were transferred to another standalone workstation (QAngio CT workstation, Version 2.0.2; Medis Medical Imaging Systems, Leiden, the Nerhterlands) using USB to describe the lumen boundary and analyze the strength of the lumen. The anatomy definition of the Society of Cardiovascular Computed Tomography (SCCT) was used to measure both the middle and distant sites near RCA and LAD. Section strength was automatically recorded at 0.5 mm intervals. A transluminal attenuation gradient (TAG), known as a linear regression coefficient between the lumen CT value and the measured centerline length of the coronary artery, was used. A representative example of the TAG measurement is shown in Fig.

통계적 방법Statistical method

Bonferroni 보정을 이용한 최소 제곱 평균(least squared means)과 관련된 혼합 모델을 상기 두 실험 사이 감쇠값의 통계적 중요성을 평가하기 위해 사용하였다. 감쇠값은 평균과 표준 오차(standard error, SE)로 나타내었고, 95% 신뢰구간은 250 ~ 350HU의 적절한 증강 범위와 부합하는 연관성을 보고하기 위하여 사용되었다. 각 부분에서 프로토콜에 따른 평균값의 차이를 비교하기 위하여 최소 제곱 평균에서의 차이점을 이용하였다. 모든 통계적 분석은 SAS 통계적 소프트웨어(SAS System for Windows; Version 9.2, SAS Institute, Cary, NC)를 사용하여 수행하였다. A mixed model involving least squared means using Bonferroni correction was used to evaluate the statistical significance of the attenuation values between the two experiments. The attenuation values were expressed as mean and standard error (SE), and 95% confidence intervals were used to report associations consistent with the appropriate enhancement range of 250 to 350 HU. The differences in the least mean squares were used to compare the differences of the mean values according to the protocol in each part. All statistical analyzes were performed using SAS statistical software (SAS System for Windows; Version 9.2, SAS Institute, Cary, NC).

실험 결과Experiment result

선택적 CCTA(P1, P2, P3, P4 및 P5) 및 IV CCTA(PIV)에서 평균 감쇠값(HU) 은 하기 표 2에 나타내었으며, 각 프로토콜에 따른 관상 동맥 CT 촬영 내강 감쇠값의 신뢰구간을 도 3에 나타내었다. The mean decay values (HU) for the selective CCTA (P1, P2, P3, P4 and P5) and IV CCTA (P IV ) are shown in Table 2 below, and the confidence intervals of the coronary CT 3.

P1P1 P2P2 P3P3 P4P4 P5P5 PIV P IV 혈관
(HU)
blood vessel
(HU)
LAD LAD 270.3±20.4270.3 ± 20.4 262.9±20.4262.9 ± 20.4 276.8±20.4276.8 ± 20.4 268.0±20.4268.0 ± 20.4 251.3±20.4251.3 + - 20.4 389.9±20.5389.9 ± 20.5
RCARCA 322.6±7.4322.6 ± 7.4 264.7±7.4264.7 ± 7.4 274.0±7.4274.0 + - 7.4 277.7±7.4277.7 ± 7.4 334.7±7.4334.7 ± 7.4 354.4±7.7354.4 ± 7.7 부위
(HU)
part
(HU)
pLADpLAD 284.2±23.1284.2 ± 23.1 294.7±23.1294.7 ± 23.1 300.4±23.1300.4 ± 23.1 287.2±23.1287.2 ± 23.1 294.6±23.1294.6 ± 23.1 425.9±23.2425.9 ± 23.2
mLADmLAD 297.6±19.9297.6 ± 19.9 277.5±19.9277.5 ± 19.9 277.4±19.9277.4 ± 19.9 284.7±19.9284.7 ± 19.9 250.2±19.9250.2 ± 19.9 413.4±18.5413.4 ± 18.5 dLADdLAD 230.0±18.4230.0 ± 18.4 216.4±18.4216.4 ± 18.4 240.5±18.5240.5 ± 18.5 232.8±18.4232.8 ± 18.4 205.1±18.4205.1 ± 18.4 335.6±18.5335.6 ± 18.5 pRCApRCA 341.6±8.0341.6 + - 8.0 282.7±8.0282.7 ± 8.0 294.2±8.0294.2 ± 8.0 289.1±8.0289.1 + - 8.0 351.0±8.0351.0 + - 8.0 357.4±8.8357.4 ± 8.8 mRCAmRCA 319.3±7.4319.3 ± 7.4 275.1±7.4275.1 + - 7.4 265.6±7.5265.6 ± 7.5 291.2±7.4291.2 + - 7.4 352.5±7.4352.5 ± 7.4 361.8±8.0361.8 ± 8.0 dRCAdRCA 302.4±16.7302.4 ± 16.7 230.8±16.7230.8 ± 16.7 253.3±16.8253.3 + - 16.8 254.4±16.7254.4 + 16.7 296.8±16.7296.8 ± 16.7 349.2±16.8349.2 + - 16.8 심박동수
(beat/min)
Heart rate
(beat / min)
64±264 ± 2 66±366 ± 3 65±465 ± 4 66±466 ± 4 65±165 ± 1 64±364 ± 3

상기 표 2 및 도 3에서 보는 바와 같이, 혈관 분석에 있어서, 본 발명에 따른 선택적 CCTA 프로토콜의 평균 감쇠값은 일반적으로 최적의 조영 증강 범위로 알려진 250 내지 350HU의 범위 내에 속하는 것을 볼 수 있다. 각 부위별 선택적 CCTA 실험의 평균 감쇠값의 경우, 관상동맥 근위부 및 중간 부위에서는 제안된 적절한 조영 증강 범위에 속하는 것을 볼 수 있었고, 일반적으로 좌관상동맥보다 우관상동맥에서 상기 평균 감쇠값이 더 높게 측정되는 것을 볼 수 있었다. As shown in Table 2 and FIG. 3, in the blood vessel analysis, it can be seen that the average decay value of the selective CCTA protocol according to the present invention generally falls within the range of 250 to 350 HU, which is known as the optimal contrast enhancement range. The mean decay value of the selective CCTA test at each site was found to be within the appropriate range of enhancement suggested in the proximal and middle coronary arteries. Generally, the mean decay value was higher in the right coronary artery than in the left coronary artery I could see that it was measured.

이처럼 본 발명에 따른 선택적 CCTA 프로토콜은 각각의 평균 감쇠값이 최적 범위에 속하는 것을 봤을 때 의료학적 용도로 매우 적절함을 알 수 있었고, 특히 P1은 감쇠 범위의 95% 신뢰구간이 최적의 조영 증강 범위(mid-LAD, mid-RCA, distal RCA) 내에 속하는 것을 보았을 때 매우 바람직한 프로토콜에 속함을 볼 수 있었다. 상기 P1의 대표 이미지는 도 4에 추가로 도시하였다. 도 4의 A는 LAD의 3차원 이미지를, B는 LAD의 최고 강도 영사 이미지를, C는 LAD의 굽은 다중 평면의 재구성 이미지를 나타낸 것이고, D는 RCA의 3차원 이미지를, E는 RCA의 최고 강도 영사 이미지를, F는 RCA의 굽은 다중 평면의 재구성 이미지를 나타낸 것이다. As described above, the selective CCTA protocol according to the present invention is very suitable for medical applications when the average decay value of each CCTA belongs to the optimal range. In particular, P1 indicates that the 95% confidence interval of the decay range is the optimal contrast enhancement range (mid-LAD, mid-RCA, distal RCA). The representative image of P1 is further shown in Fig. FIG. 4A shows a 3D image of LAD, B is the highest intensity projected image of LAD, C is a reconstructed image of a curved multi-plane of LAD, D is a three-dimensional image of RCA, Intensity projection image, and F is a reconstructed image of a bending multi-plane of RCA.

한편, IV CCTA는 조영제 1.5ml/kg를 사용하여 수행한 결과, 모든 프로토콜에서 과증강되어, 감쇠값이 350HU를 초과하는 것을 볼 수 있었고, 95% 신뢰구간은 최적 증강 범위에 벗어나는 것을 볼 수 있었다(도 3).On the other hand, IV CCTA was performed with 1.5 ml / kg of contrast medium, and it was observed that the attenuation value exceeded 350 HU, and the 95% confidence interval deviates from the optimal enhancement range in all protocols (Fig. 3).

감쇠값의 균질성을 확인하기 위하여, P1과 PIV의 TAG 값을 높은 동질성을 함축하는 제로에 가까운 값으로 비교하였다. 도 5는 좌관상동맥과 우관상동맥에서 대표 케이스인 P1과 PIV의 TAG를 비교하여 나타낸 것으로, A는 IV 실험의 PIV에서 LAD의 확대 사진을 나타낸 것이고, B는 선택적 CCTA의 P1에서 LAD의 확대 사진을 나타낸 것이며, C는 PIV과 P1에 있어서 LAD에 대한 경관적 감쇠 기울기를 비교하여 나타낸 것이다(-1.5245, -1.7558, 각각). D는 IV 실험의 PIV에서 RCA의 확대 사진을 나타낸 것이고, E는 선택적 CCTA의 P1에서 RCA의 확대 사진을 나타낸 것이며, F는 PIV과 P1에 있어서 RCA에 대한 경관적 감쇠 기울기를 비교하여 나타낸 것이다(0.0459, 0.0799, 각각). 이러한 도 5에서 보는 바와 같이, P1의 TAG는 PIV에서 보다 더욱 균일한 것을 확인할 수 있었다(LAD: -1.5245 vs -1.7558, p<0.001; RCA: 0.0459 vs 0.0799, p<0.001).To confirm the homogeneity of the attenuation values, the TAG values of P1 and P IV were compared to zero, which implies high homogeneity. Figure 5 illustrates by comparing the representative case of TAG of P1 and P IV from the left coronary artery and the right coronary artery, A will showing a close-up photo of the LAD in the P IV IV experiments, B is LAD in the selective CCTA P1 , And C is a comparison of the landscape attenuation slope for LAD in P IV and P 1 (-1.5245, -1.7558, respectively). D is an enlarged picture of RCA in P IV of IV experiment, E is an enlarged picture of RCA in P1 of selective CCTA, F is a comparison of RCA with RCA in P IV and P 1 (0.0459, 0.0799, respectively). As shown in this FIG 5, the TAG P1 has been confirmed that more uniform than in the P IV (LAD: -1.5245 vs -1.7558 , p <0.001; RCA: 0.0459 vs 0.0799, p <0.001).

일반적으로 요오드를 포함하는 조영제를 사용하는 경우 농도 의존적으로 신증이 유발된다. 따라서, 조영 유도 신증을 방지하기 위해서는 조영제의 사용량을 최소한으로 줄여야 한다. In general, when iodine-containing contrast agents are used, nephropathy is induced in a concentration-dependent manner. Therefore, the use of contrast media should be minimized to prevent contrast-induced nephropathy.

본 발명에서는 선택적 CCTA에 주입되는 조영제의 주입 속도와 사용량을 특정 범위로 한정함으로써 상기한 조영제 내에 포함되는 요오드의 함량을 현저히 낮추어도 우수한 조영 수치를 얻을 수 있다. 보다 상세하게는 상기 P1 프로토콜에서는 요오드를 263mg으로 사용하고 있는데, 이는 PIV에서 사용된 요오드 함량의 1.09% 수준에 불과하지만, 250 ~ 350HU 정도의 우수한 조영 수치를 얻을 수 있으며, 이는 IV CCTA와 비교할 때 안정적인 조영 증강 효율을 갖는 것을 볼 수 있다.In the present invention, by limiting the injection rate and amount of the contrast agent injected into the selective CCTA to a specific range, it is possible to obtain an excellent contrast value even if the content of iodine contained in the contrast agent is significantly lowered. More specifically, the P1 protocol uses 263 mg of iodine, which is only 1.09% of the amount of iodine used in P IV , but an excellent contrast value of 250 to 350 HU is obtained, which is comparable to IV CCTA It can be seen that it has a stable contrast enhancement efficiency.

[실험예 2] 임상 환자 실험[Experimental Example 2] Clinical patient experiment

선택적 CCTA 실험Selective CCTA experiments

71세 여성 환자(키: 155.0cm, 체중: 66kg)의 하대정맥을 통해 관상동맥까지 도관을 삽입한 뒤, 이중 헤드 파워 인젝터를 이용하여 상기 도관을 통해 하기의 프로토콜(P6)로 조영제를 주입하였다. 조영제 내 요오드 농도: 17.19mg/ml, 조영제 추입 총량 15ml, 조영제 주입 속도 5ml/s, 요오드 주입 속도 85.95mg/s; 선택적 CCTA 스캔은 조영제의 주입과 동시에 수행하였으며, 환자에게 가해지는 방사선 피폭량을 줄이기 위하여 CT 전압을 100kVp로 하였다. 후향적 ECG 동조화(retrospective ECG gating)를 양 조절 없이 수행하였으며, 스캐닝 기간은 각각의 프로토콜에서 주입 속도와 볼륨을 무시할 수 있도록 10초로 고정하였다. 스캐닝 시 상기한 프로토콜은 우관상동맥 또는 좌관상동맥을 분리하여 수행할 수 있으므로, 좌, 우 관상동맥 각각에 대하여 선택적으로 CT 이미지를 획득할 수 있었다. A 71-year-old female patient (height: 155.0 cm, weight: 66 kg) was inserted through the inferior vein into the coronary artery and then injected with the following protocol (P6) through the catheter using a double head power injector . Concentration of iodine in the contrast medium: 17.19 mg / ml, Contrast agent total volume 15 ml, Contrast agent injection rate 5 ml / s, Iodine injection rate 85.95 mg / s; The selective CCTA scan was performed simultaneously with the injection of the contrast agent, and the CT voltage was set to 100 kVp to reduce the radiation dose to the patient. Retrospective ECG gating was performed without volume control, and the scanning period was fixed at 10 seconds so that the injection rate and volume were negligible in each protocol. At the time of scanning, the above protocol could be performed by separating the right coronary artery or the left coronary artery, so that a CT image could be selectively obtained for each of the left and right coronary arteries.

IV CCTA 실험IV CCTA experiment

환자의 정맥에 하기의 프로토콜로 조영제를 직접 주입한 뒤 CT 촬영을 수행하였다. 구체적인 프로토콜(PIV2)로는 요오드가 400mg/ml의 농도로 포함된 조영제(Bracco사의 Iomeron 400) 60ml를 5ml/s의 속도로 이중 헤드 파워 인젝터를 통해 주입하고, 식염수 30ml를 동일한 속도로 주입하며 수행하였다. 타이밍-볼루스 기술을 상행대동맥에서 조영 수치를 모니터링하며 사용하였다. 볼루스 추적을 위한 순차적인 모니터링은 조영제를 적은 용량 주입(120kV, 20mAs)하며 시작하였다. 상행대동맥에서 조영 수치가 180HU에 도달하면, 후향적 ECG 동조화를 이용하여 CT 스캔을 자동적으로 시작하였다. CT was performed after direct injection of contrast agent into the patient's vein using the following protocol. For the specific protocol (P IV2 ), 60 ml of contrast medium (Iomeron 400 from Bracco) containing iodine at a concentration of 400 mg / ml was injected at a rate of 5 ml / s through a dual head power injector and 30 ml of saline was injected at the same rate Respectively. Timing-bolus techniques were used to monitor contrast values in the ascending aorta. Sequential monitoring for bolus tracking began with a low dose of contrast medium (120 kV, 20 mAAs). CT scans were automatically initiated using retrospective ECG synchronization when the imaging value reached 180 HU in the ascending aorta.

통계적 방법Statistical method

Bonferroni 보정을 이용한 최소 제곱 평균(least squared means)과 관련된 혼합 모델을 상기 두 실험 사이 감쇠값의 통계적 중요성을 평가하기 위해 사용하였다. 감쇠값은 평균과 표준 오차(standard error, SE)로 나타내었고, 95% 신뢰구간은 250 ~ 350HU의 적절한 증강 범위와 부합하는 연관성을 보고하기 위하여 사용되었다. 각 부분에서 프로토콜에 따른 평균값의 차이를 비교하기 위하여 최소 제곱 평균에서의 차이점을 이용하였다. 모든 통계적 분석은 SAS 통계적 소프트웨어(SAS System for Windows; Version 9.2, SAS Institute, Cary, NC)를 사용하여 수행하였다.A mixed model involving least squared means using Bonferroni correction was used to evaluate the statistical significance of the attenuation values between the two experiments. The attenuation values were expressed as mean and standard error (SE), and 95% confidence intervals were used to report associations consistent with the appropriate enhancement range of 250 to 350 HU. The differences in the least mean squares were used to compare the differences of the mean values according to the protocol in each part. All statistical analyzes were performed using SAS statistical software (SAS System for Windows; Version 9.2, SAS Institute, Cary, NC).

실험 결과Experiment result

선택적 CCTA(P6) 및 IV CCTA(PIV2)에서 평균 감쇠값과 SE 값은 하기 표 3에 나타내었고, P6과 PIV2 각각에서의 최고 강도 영사 이미지를 도 6에 나타내었으며, 상기 프로토콜에 따른 TAG를 비교하여 도 7에 그래프로 나타내었다. The average attenuation values and SE values in the selective CCTA (P6) and IV CCTA (P IV2 ) are shown in Table 3 below, and the highest intensity projected images in P6 and P IV2 are shown in FIG. 6, Are shown in FIG. 7 as a graph.

Q1(HU)Q1 (HU) Median(HU)Median (HU) Q3(HU)Q3 (HU) Mean(HU)Mean (HU) SD(HU)SD (HU) 조영술Angiography 선택적 CCTAOptional CCTA 258.74258.74 277.26277.26 277.26277.26 285.78285.78 37.4837.48 IV CCTAIV CCTA 195.33195.33 240.40240.40 284.14284.14 245.44245.44 55.7955.79

상기 표 3 및 도 6에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 선택적 CCTA 프로토콜(P6)의 감쇠값은 최적의 조영 증강 범위로 알려진 250 내지 350HU의 범위 내에 속하는 것을 볼 수 있고, 이미지 사진을 보더라도 도 6의 (a)는 P6 프로토콜에 따른 관상동맥 사진을, (b)는 PIV2 프로토콜에 따른 관상동맥 사진을 나타낸 것인데, 두 이미지에서 밝기 값의 차이가 크지 않은 것을 볼 수 있었다. As shown in Table 3 and FIG. 6, the attenuation value of the selective CCTA protocol (P6) according to the present invention falls within the range of 250 to 350 HU, which is known as the optimal enhancement range. (A) shows the coronary artery photograph according to the P6 protocol, and (b) shows the coronary artery photograph according to the P IV2 protocol.

더욱이, 도 7에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 선택적 CCTA 프로토콜(P6)에 의하는 경우 혈관 내 밝기 값의 저하가 거의 발생하지 않았으나, IV CCTA(PIV2)에 의하는 경우 심문(ostium)으로부터 거리가 멀어질수록 밝기 값이 감소하는 것을 볼 수 있었다. Further, as shown in FIG. 7, when the selective CCTA protocol (P6) according to the present invention did not cause a decrease in the intravascular brightness value, the IV CCTA (P IV2 ) As the distance increases, the brightness decreases.

상기한 실험예 2의 인체를 대상으로 한 실험에서는 인체의 세포, 지방 및 주변 장기 등에서 흡수되는 방사선량을 고려하여 조영제 내 포함되는 요오드의 함량을 17.19mg/ml의 수준으로 높였지만, 이는 종래 일반적으로 사용되는 IV CCTA에 비하여 요오드를 매우 극소량으로 사용하는 것을 볼 수 있다. In the above Experimental Example 2, the amount of iodine contained in the contrast agent was increased to 17.19 mg / ml in consideration of the amount of radiation absorbed in cells, fat and surrounding organs of the human body. However, The use of iodine in very small amounts can be seen compared to the IV CCTA used.

[실험예 3]프로토콜 실험 [Experimental Example 3] Protocol experiment

상기 실험예 1에서 준비한 돼지 모델에 거치된 도관에 하기 표 4에 기재된 프로토콜로 조영제(요오드 농도: 400mg/ml, Bracco사의 Iomeron 400)를 용매에 희석하여 주입함과 동시에 선택적 CCTA 스캔을 수행하였고, 각각의 프로토콜에 따른 TAG를 비교하여 도 8에 그래프로 나타내었다. A contrast agent (iodine concentration: 400 mg / ml, Iomeron 400 from Bracco) was diluted in a solvent and injected into a conduit fixed to the pig model prepared in Experimental Example 1 at the same time as the protocol described in Table 4, and a selective CCTA scan was performed. The TAGs according to the respective protocols are compared and shown graphically in FIG.

프로토콜protocol 전압(kVp)Voltage (kVp) 전류(mA)Current (mA) 조영제:용매 부피비Contrast agent: solvent volume ratio 조영제 농도(mg/ml)Contrast agent concentration (mg / ml) 부피(ml)Volume (ml) 주입속도
(ml/s)
Injection rate
(ml / s)
요오드 흐름(ml/s)Iodine flow (ml / s)
PA1 P A1 120120 300300 1:151:15 2525 4040 44 100100 PA2 P A2 120120 450450 1:151:15 2525 4040 44 100100 PA3 P A3 100100 550550 1:151:15 2525 4040 44 100100 PA4 P A4 120120 300300 1:151:15 2525 5050 55 125125 PA5 P A5 100100 550550 1:151:15 2525 5050 55 125125 PA6 P A6 120120 300300 1:151:15 2525 6060 66 150150 PA7 P A7 120120 450450 1:151:15 2525 6060 66 150150 PA8 P A8 100100 550550 1:151:15 2525 6060 66 150150 PA9 P A9 120120 300300 1:161:16 23.5323.53 4040 44 9494 PA10 P A10 120120 450450 1:161:16 23.5323.53 4040 44 9494 PA11 P A11 100100 550550 1:161:16 23.5323.53 4040 44 9494 PA12 P A12 120120 300300 1:161:16 23.5323.53 5050 55 117117 PA13 P A13 120120 450450 1:161:16 23.5323.53 5050 55 117117 PA14 P A14 100100 550550 1:161:16 23.5323.53 5050 55 117117 PA15 P A15 120120 300300 1:161:16 23.5323.53 6060 66 141141 PA16 P A16 120120 450450 1:161:16 23.5323.53 6060 66 141141 PA17 P A17 100100 550550 1:161:16 23.5323.53 6060 66 141141 P1P1 120120 550550 1:30.461: 30.46 13.1313.13 2020 22 26.2626.26

통계적 방법Statistical method

Bonferroni 보정을 이용한 최소 제곱 평균(least squared means)과 관련된 혼합 모델을 상기 두 실험 사이 감쇠값의 통계적 중요성을 평가하기 위해 사용하였다. 감쇠값은 평균과 표준 오차(standard error, SE)로 나타내었고, 95% 신뢰구간은 250 ~ 350HU의 적절한 증강 범위와 부합하는 연관성을 보고하기 위하여 사용되었다. 각 부분에서 프로토콜에 따른 평균값의 차이를 비교하기 위하여 최소 제곱 평균에서의 차이점을 이용하였다. 모든 통계적 분석은 SAS 통계적 소프트웨어(SAS System for Windows; Version 9.2, SAS Institute, Cary, NC)를 사용하여 수행하였다. A mixed model involving least squared means using Bonferroni correction was used to evaluate the statistical significance of the attenuation values between the two experiments. The attenuation values were expressed as mean and standard error (SE), and 95% confidence intervals were used to report associations consistent with the appropriate enhancement range of 250 to 350 HU. The differences in the least mean squares were used to compare the differences of the mean values according to the protocol in each part. All statistical analyzes were performed using SAS statistical software (SAS System for Windows; Version 9.2, SAS Institute, Cary, NC).

실험 결과Experiment result

도 8에서 보는 바와 같이, 조영제 내 요오드 함량을 높이고, 조영제 사용량 및 주입 속도를 높게 한 경우(PA1~PA17), 최적 조영 증강 범위(250~350HU)를 넘어선 밝기 값을 나타내고 있지만, 본 발명에 따른 선택적 CCTA 프로토콜(P1)에 의하는 경우, 최적 조영 증강 범위 내에서 안정적인 감쇠값을 나타내는 것을 볼 수 있다. As shown in FIG. 8, the brightness values exceeding the optimal enhancement range (250 to 350 HU) are shown when the content of iodine in the contrast medium is increased, the amount of contrast agent used and the injection rate are increased (P A1 to P A17 ) , It can be seen that a stable attenuation value is exhibited within the optimum enhancement range.

이상에서 본 발명의 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is to be understood that the invention is not limited to the disclosed exemplary embodiments, but, on the contrary, It will be obvious to those of ordinary skill in the art.

Claims (12)

삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete (a) 인간을 제외한 포유동물인 피험체의 좌관상동맥 또는 우관상동맥에 도관(catheter)을 삽입하는 단계; 및
(b) 요오드(I)를 13.13 ~ 17.19 mg/ml의 농도로 포함하는 조영제 조성물 15 ~ 20 ml의 양을 2 ~ 5ml/s의 속도로 상기 도관을 통하여 상기 피험체의 좌관상동맥 또는 우관상동맥에 바로 주입하는 단계를 포함하는, 선택적 도관-유도 관상동맥 CT 조영제의 주입 방법.
(a) inserting a catheter into a left or right coronary artery of a mammalian subject other than a human; And
(b) an amount of 15 to 20 ml of a contrast agent composition containing iodine (I) at a concentration of 13.13 to 17.19 mg / ml is injected through the conduit at a rate of 2 to 5 ml / s into the left coronary artery or right coronary artery And injecting the selected conduit-induced coronary CT contrast agent directly into the artery.
삭제delete 제7항에 있어서,
상기 조영제 조성물은 용매를 포함하는, 선택적 도관-유도 관상동맥 CT 조영제의 주입 방법.
8. The method of claim 7,
Wherein the contrast agent composition comprises a solvent.
제9항에 있어서,
상기 용매는 식염수인, 선택적 도관-유도 관상동맥 CT 조영제의 주입 방법.
10. The method of claim 9,
Wherein the solvent is saline.
제7항에 있어서,
상기 조영제 조성물 내 요오드는 26.26 ~ 85.95mg/s의 속도로 주입되는, 선택적 도관-유도 관상동맥 CT 조영제의 주입 방법.
8. The method of claim 7,
Wherein the iodine in the contrast agent composition is injected at a rate of 26.26 to 85.95 mg / s.
삭제delete
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