KR101717010B1 - Nanoparticle sensitive to bioenvironment comprising poly(amino acid) for early diagnosis or treatment of cancers - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 암의 조기 진단 또는 치료용 폴리아미노산 기반의 생체환경 감응형 나노입자에 관한 것이다.The present invention relates to a polyamino acid-based bio-environment-sensitive nanoparticle for early diagnosis or treatment of cancer.
암세포는 불규칙적으로 성장하며, 유산소와 무산소 환경에서 모두 해당과정을 높은 비율로 형성함에 따라 젖산이 생성이 되고, pH가 감소되며, 혈관형성 성장인자(Angiogenic growth factors)들이 급격히 배출된다. 따라서, 종양 미세환경을 구분할 수 있는 이미징 프로브가 필요하다.Cancer cells grow irregularly, and lactic acid is formed, pH is decreased, and angiogenic growth factors are rapidly released by forming a high proportion of the process in both aerobic and anaerobic environments. Therefore, imaging probes are needed that can distinguish the tumor microenvironment.
이러한 이미징 프로브로 종래에는 4급 아민을 이용하여 pH-감응형 코어를 갖는 이온화 소수성 블록(ionizable hydrophobic block)의 마이셀을 제조하였으며, 소수성 흡광단을 사용하여 Homo FRET을 구현하여 pH 7.4에서 6.7로 감소할 경우 흡광 강도가 102 배가 증가하는데 이는 소분자 pH 센서(small-molecule pH sensors)가 2~3 배 증가하는 점을 감안하면 매우 민감한 것이다. 그러나, 4급 아민은 세포 괴사를 일으키고, 나노입자 역시 생체 내 독성을 유발하며, 형성된 나노입자가 작동하기 위해서는 반드시 세포막을 통과하는 과정인 엔도사이토시스가 일어나야 하는 문제점이 있다.Micelles of an ionizable hydrophobic block having a pH-sensitive core using a quaternary amine as a conventional imaging probe were prepared. Homo FRET was performed using a hydrophobic light-absorbing terminal to decrease the pH from 7.4 to 6.7 , The extinction intensity increases by a factor of 102, which is very sensitive considering that the small-molecule pH sensors increase by a factor of two to three. However, quaternary amines cause cell necrosis, nanoparticles also cause toxicity in vivo, and endocytosis, which is a process of passing through the cell membrane, must occur in order for the formed nanoparticles to work.
따라서, 종래에 주형으로 주로 사용된 폴리스티렌에 비해 생체친화성이 우수하고, 4급 아민의 사용에 따른 생체 내 독성을 줄이며, 좀 더 민감하게 생체환경에 감응하여 암을 진단하기 위한 이미징 프로브의 개발이 필요한 실정이다.Therefore, development of an imaging probe which is superior in biocompatibility to polystyrene which has been conventionally used as a template, reduces in vivo toxicity caused by the use of quaternary amine, and more sensitive to the environment to diagnose cancer .
본 발명의 목적은 생체 내 독성을 줄이고, 생체환경에 감응하여 암을 진단할 수 있는 이미징용 폴리아미노산 기반 나노입자 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.An object of the present invention is to provide an imaging polyamino acid-based nanoparticle capable of reducing toxicity in vivo and diagnosing cancer in response to a living environment, and a method for producing the same.
본 발명의 다른 목적은 상기 나노입자의 약제학적 용도를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical use of said nanoparticles.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은In order to achieve the above object,
코어;core;
상기 코어를 둘러싸는 복수 개의 전도성 고분자층; 및A plurality of conductive polymer layers surrounding the core; And
상기 전도성 고분자층을 둘러싸고, 친수성 고분자와 폴리 아미노산의 공중합체로 이루어진 쉘을 포함하는, 나노입자를 제공한다.And a shell surrounding the conductive polymer layer and made of a copolymer of a hydrophilic polymer and a polyamino acid.
본 발명은 또한 친수성 고분자와 폴리 아미노산의 공중합체와 서로 다른 2종 이상의 전도성 단량체를 혼합하여 서로 다른 2종 이상의 전도성 단량체가 담지된 나노입자를 제조하는 단계; 및The present invention also relates to a method for producing nanoparticles comprising the steps of: preparing a nanoparticle containing two or more different types of conductive monomers by mixing a copolymer of a hydrophilic polymer and a polyamino acid and two or more different conductive monomers; And
상기 서로 다른 2종 이상의 전도성 단량체의 중합을 유도하여 상기 나노입자 내부에 복수 개의 전도성 고분자층을 형성하는 단계를 포함하는, 본 발명의 나노입자의 제조방법을 제공한다.And inducing polymerization of the two or more different conductive monomers to form a plurality of conductive polymer layers within the nanoparticles.
본 발명은 또한 본 발명의 나노입자; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암 진단용 조영제 조성물을 제공한다.The present invention also relates to nanoparticles of the present invention; And a pharmaceutically acceptable carrier.
본 발명은 또한 본 발명의 나노입자; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암 치료용 조성물을 제공한다.The present invention also relates to nanoparticles of the present invention; And a pharmaceutically acceptable carrier.
본 발명은 생체환경에 특이적으로 감응하는 폴리아미노산 기반의 나노입자를 사용하여 pH 4.5 내지 7.8 에 따라 암세포를 인식하고 암 질환을 진단하는 효과를 제공한다.The present invention provides an effect of recognizing cancer cells according to pH 4.5 to 7.8 using polyamino acid-based nanoparticles that specifically respond to a living environment and diagnosing cancer diseases.
또한, 본 발명의 나노입자는 암 치료에 사용하는 약물을 담지할 수 있어 암의 치료에 사용할 수 있다.In addition, the nanoparticles of the present invention can carry a drug used in cancer treatment and can be used for the treatment of cancer.
도 1은 본 발명의 나노입자의 구조 및 이의 제조방법을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 나노입자의 NMR 결과, FT-IR 결과 및 TEM 사진도를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 나노입자(PASome), 폴리아닐린 나노입자(Pani) 및 폴리피롤 나노입자(Ppy)의 형태를 보여주는 TEM 및 SEM 사진도로, (a) 및 (d)는 Ppy, (b) 및 (e)는 Pani, (c) 및 (f)는 PASome 의 이미지이다.
도 4는 독소루비신의 농도에 따른 흡광도 (λ=480 nm)를 나타낸 것이다.
도 5는 나노입자/독소루비신의 농도에 따른 세포생존율을 나타낸 것이다.
도 6은 pH 별 나노입자의 파장에 따른 UV 흡광도 변화를 나타낸 것이다.1 shows the structure of the nanoparticles of the present invention and a method for producing the same.
2 shows the NMR, FT-IR and TEM photographs of the nanoparticles of the present invention.
Figure 3 is a TEM and SEM photograph showing the morphology of the nanoparticles (PASome), the polyaniline nanoparticles (Pani) and the polypyrrole nanoparticles (Ppy) of the present invention, Figures (a) and (d) e) Pani, (c) and (f) are images of PASome.
4 shows the absorbance (? = 480 nm) according to the concentration of doxorubicin.
5 shows the cell survival rate according to the concentration of nanoparticles / doxorubicin.
6 shows changes in UV absorbance according to the wavelength of nanoparticles by pH.
이하, 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.Hereinafter, the configuration of the present invention will be described in detail.
본 발명은The present invention
코어;core;
상기 코어를 둘러싸는 복수 개의 전도성 고분자층; 및A plurality of conductive polymer layers surrounding the core; And
상기 전도성 고분자층을 둘러싸고, 친수성 고분자와 폴리 아미노산의 공중합체로 이루어진 쉘을 포함하는, 나노입자에 관한 것이다.And a shell surrounding the conductive polymer layer and comprising a copolymer of a hydrophilic polymer and a polyamino acid.
또한, 본 발명은In addition,
친수성 고분자와 폴리 아미노산의 공중합체와 서로 다른 2종 이상의 전도성 단량체를 혼합하여 서로 다른 2종 이상의 전도성 단량체가 담지된 나노입자를 제조하는 단계; 및Preparing a nanoparticle in which two or more conductive monomers are supported by mixing a copolymer of a hydrophilic polymer and a polyamino acid and two or more different conductive monomers; And
상기 서로 다른 2종 이상의 전도성 단량체의 중합을 유도하여 상기 나노입자 내부에 복수 개의 전도성 고분자층을 형성하는 단계를 포함하는, 본 발명의 나노입자의 제조방법을 제공한다.And inducing polymerization of the two or more different conductive monomers to form a plurality of conductive polymer layers within the nanoparticles.
본 발명의 나노입자는 생체환경에 특이적으로 감응하는 폴리 아미노산 기반 나노 플랫폼으로, pH-감응형 특성을 가지고 있어 약 pH 7.4 정도의 중성의 pH 범위를 갖는 정상세포 환경과 약 pH 5.4 내외의 약산성의 pH 범위를 갖는 암세포 환경에서 흡광 강도에서 차이를 나타내므로 정상세포와 암세포를 구분하여 인식할 수 있으므로 암세포 진단이 가능하다. 다시 말해, 암세포를 추적할 수 있는 표적 성분없이도 암세포를 인식할 수 있어 암세포 진단이 가능하다. 또한, 본 발명의 나노입자는 코어-쉘 구조를 가지고 있어 약물 담지가 가능하므로, 나노입자가 세포질로 들어가게 되면 농도 구배에 의해 약물이 방출되어 암세포 치료가 가능하다. 뿐만 아니라 본 발명의 나노입자는 전도성 고분자층을 코어에 포함하고 있어 암세포의 산성 환경에서 근적외선 조사 시 광열반응을 나타내므로 암세포의 광열요법에 사용할 수 있는 것을 특징으로 한다. The nanoparticles of the present invention are polyamino-acid-based nanoparticles that specifically respond to a living environment. The nanoparticles of the present invention have a pH-responsive property and exhibit a normal cell environment having a neutral pH range of about pH 7.4 and a weakly acidic , The cancer cell can be distinguished from normal cells and cancer cells and diagnosed as cancer cells. In other words, cancer cells can be recognized without a target component that can track cancer cells, and cancer cell diagnosis is possible. In addition, since the nanoparticles of the present invention have a core-shell structure and are capable of carrying a drug, when the nanoparticles enter the cytoplasm, the drug is released by a concentration gradient, and cancer cells can be treated. In addition, since the nanoparticles of the present invention include a conductive polymer layer in the core, the nanoparticles of the present invention exhibit a photothermal reaction upon irradiation with near infrared rays in an acidic environment of cancer cells, and thus can be used for phototherapy of cancer cells.
본 발명의 나노입자는 생체친화적인 친수성 고분자와 폴리 아미노산의 공중합체인 양친매성 고분자의 자기조립체가 내부에 전도성 고분자층을 포함하고 있는 구조를 가지고 있다.The nanoparticles of the present invention have a structure in which a self-assembly of an amphipathic polymer, which is a biocompatible hydrophilic polymer and a polyamino acid copolymer, contains a conductive polymer layer therein.
본 발명의 나노입자는 전도성 고분자에 의한 생체환경, 즉, pH 변화에 따른 파장의 변화, 흡광 소거 변화 등에 따라 흡광 이미징이 가능하다. 예컨대, 코어에 형성된 전도성 고분자는 내부에서 전자를 이동시켜 전달하는 기능을 가짐과 동시에 전자를 흡수, 방출하는 기능을 가진다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, pH7.8(정상세포 환경)에서 흡광도 측정 시 pH5.4(암세포 환경)에서 보다 흡광의 세기가 더 커 pH 변화에 따른 흡광도 변화를 통해 암세포와 정상세포 환경을 구분할 수 있다. The nanoparticles of the present invention can be subjected to absorption imaging according to changes in wavelength, change in absorbance, and the like depending on the biological environment by the conductive polymer, that is, the pH change. For example, the conductive polymer formed on the core has a function of transferring and transferring electrons from inside and has a function of absorbing and releasing electrons. According to one embodiment of the present invention, the absorbance at pH 7.8 (normal cell environment) is higher than that at pH 5.4 (cancer cell environment) in absorbance measurement, and the absorbance of the cancer cells and the normal cell environment .
본 발명의 나노입자의 제조 방법은 도 1을 참고하여 구체적으로 설명한다.The method for producing nanoparticles of the present invention will be described in detail with reference to Fig.
우선, 나노입자의 쉘을 형성하는 생체친화적인 양친매성 블록 공중합체는 친수성 고분자와 폴리 아미노산의 화학적 결합을 통해 제조될 수 있다.First, a biocompatible amphipathic block copolymer that forms a shell of nanoparticles can be prepared by chemical bonding of a hydrophilic polymer and a polyamino acid.
상기 친수성 고분자는 폴리알킬렌글리콜, 폴리에틸렌옥시드, 폴리옥사졸린, 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리비닐알콜, 폴리히드록시에틸메타크릴에이트, 덱스트란, 폴리세린, 폴리트레오닌, 폴리티로신, 폴리 리신, 폴리아르기닌, 폴리히스티딘, 폴리아스파르트산 또는 폴리글루탐산 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다. 바람직하게는, 분자량이 1000 내지 5000인 폴리알킬렌글리콜 또는 이의 유도체 등을 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는, 분자량이 1000 내지 5000인 메톡시 아미노 폴리에틸렌글리콜을 사용할 수 있다. Wherein the hydrophilic polymer is selected from the group consisting of polyalkylene glycols, polyethylene oxides, polyoxazolines, poly (N-vinylpyrrolidone), polyvinyl alcohol, polyhydroxyethyl methacrylate, dextran, polyserin, polythreonine, , Polylysine, polyarginine, polyhistidine, polyaspartic acid or polyglutamic acid, etc. may be used alone or in combination of two or more. Preferably, a polyalkylene glycol having a molecular weight of 1000 to 5000 or a derivative thereof can be used. More preferably, methoxyaminopolyethylene glycol having a molecular weight of 1000 to 5000 can be used.
상기 친수성 고분자는 폴리 아미노산과의 결합을 위해 공지의 기술을 이용하여 적절히 변형될 수 있다. 일 구현예에 따르면, mPEG-OH → mPEG-TsCl → mPEG-N3→ mPEG-NH2의 변형 과정을 거쳐 mPEG-NH2의 형태로 사용할 수 있다.The hydrophilic polymer may be suitably modified for bonding with polyamino acid using a known technique. According to one embodiment, after the deformation process of the mPEG-OH → mPEG-TsCl → mPEG-
상기 폴리 아미노산은 하기 화학식 1로 표시되는 호모 폴리 아미노산일 수 있다:The polyamino acid may be a homopolyamino acid represented by the following formula (1): < EMI ID =
[화학식 1][Chemical Formula 1]
(poly-M)n(poly-M) n
여기서,here,
M은 루신, 이소루신, 발린, 페닐알라닌, 프롤린, 글리신 또는 메티오닌이고,M is leucine, isoleucine, valine, phenylalanine, proline, glycine or methionine,
n은 10 내지 100을 나타낸다.and n represents 10 to 100.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 변형된 친수성 고분자와 소수성 폴리 페닐알라닌의 펩타이드 결합을 통해 양친매성 블록 공중합체(A)인 mPEG-b-poly phenylalanine(mPEG-b-pPhe)을 합성할 수 있다.According to an embodiment of the present invention, an amphiphilic block copolymer (A), mPEG-b-poly phenylalanine (mPEG-b-pPhe) can be synthesized through peptide bonding between the modified hydrophilic polymer and hydrophobic polyphenylalanine .
다음으로, 본 발명의 나노입자는 쉘 내부에 복수 개의 전도성 고분자층이 중간층을 형성하고 있으며, 상기 중간층이 속이 비어 있는 코어를 둘러싸고 있다.Next, in the nanoparticle of the present invention, a plurality of conductive polymer layers form an intermediate layer in a shell, and the intermediate layer surrounds a hollow core.
상기 전도성 고분자층은 폴리아세틸렌(polyacetylene), 폴리아닐린(polyaniline), 폴리피롤(polypyrrole), 폴리티오펜(polythiophene), 폴리(1,4-페닐렌비닐렌)(poly(1,4-phenylenevinylene)), 폴리(1,4-페닐렌 설파이드)(poly(1,4-phenylene sulfide)), 폴리(플루오레닐렌에티닐렌)(poly(fluorenyleneethynylene)) 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 전도성 고분자로 이루어진 복수 개의 층일 수 있다. 보다 바람직하게는, 폴리피롤층 및 폴리아닐린층의 이중층일 수 있다.The conductive polymer layer may be formed of a material selected from the group consisting of polyacetylene, polyaniline, polypyrrole, polythiophene, poly (1,4-phenylenevinylene) At least one conductive polymer selected from the group consisting of poly (1,4-phenylene sulfide), poly (fluorenyleneethynylene), poly (fluorenyleneethynylene) And the like. More preferably, it may be a double layer of a polypyrrole layer and a polyaniline layer.
본 발명의 나노입자는, 친수성 고분자와 폴리 아미노산의 공중합체, 피롤 단량체 및 아닐린 단량체를 혼합하여 교반하면, 상기 공중합체의 자기조립이 일어나고, 상기의 자기조립체는 피롤 단량체 및 아닐린 단량체를 담지한 상태가 된다.When the hydrophilic polymer and the polyamino acid copolymer, the pyrrole monomer, and the aniline monomer are mixed and stirred, the nanoparticles of the present invention undergo self-assembly of the copolymer, and the above-mentioned self assembly of the nanoparticles of the present invention is a state in which the pyrrole monomer and the aniline monomer are supported .
상기의 자기조립체에 산화제를 부가하면, 피롤 단량체와 아닐린 단량체의 중합이 유도되어 폴리피롤층과 폴리아닐린층이 형성된다.When an oxidizing agent is added to the above magnetic assembly, the polymerization of the pyrrole monomer and the aniline monomer is induced to form a polypyrrole layer and a polyaniline layer.
따라서, 친수성 고분자와 폴리 아미노산의 공중합체는 쉘을 형성하고, 상기 쉘 내부에는 폴리아닐린층과 폴리피롤층이 순차적으로 형성되고, 폴리피롤층의 내부인 코어는 속이 빈 구조를 이루게 된다.Therefore, the copolymer of the hydrophilic polymer and the polyamino acid forms a shell, and a polyaniline layer and a polypyrrole layer are sequentially formed in the shell, and the core inside the polypyrrole layer has a hollow structure.
상기 피롤 단량체는 친수성 고분자와 폴리 아미노산의 공중합체 1 중량부에 대하여 282 내지 330 중량부로 포함될 수 있다.The pyrrole monomer may be contained in an amount of 282 to 330 parts by weight based on 1 part by weight of the copolymer of the hydrophilic polymer and the polyamino acid.
상기 아닐린 단량체은 친수성 고분자와 폴리 아미노산의 공중합체 1 중량부에 대하여 282 내지 330 중량부로 포함될 수 있다.The aniline monomer may be contained in an amount of 282 to 330 parts by weight based on 1 part by weight of the copolymer of the hydrophilic polymer and the polyamino acid.
상기 피롤 단량체 및 아닐린 단량체의 혼합 비율은 1 : 1 몰비율로 사용할 수 있다.The mixing ratio of the pyrrole monomer and the aniline monomer may be 1: 1 molar ratio.
상기 친수성 고분자와 폴리 아미노산의 공중합체의 자기조립체는 친수성 고분자와 폴리 아미노산의 공중합체, 피롤 단량체 및 아닐린 단량체의 혼합물을 용매에 분산시켜 초음파를 가하거나, 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 과량의 물로 유기용매를 추출 또는 증발시키거나, 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 과량의 물로 투석하는 등의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. The self-assembly of a copolymer of a hydrophilic polymer and a polyamino acid may be performed by dispersing or dissolving a mixture of a hydrophilic polymer and a polyamino acid copolymer, a pyrrole monomer and an aniline monomer in a solvent, applying ultrasonic waves, or dispersing or dissolving the mixture in an organic solvent, The organic solvent may be prepared by extraction or evaporation, or dispersion or dissolution in an organic solvent followed by dialysis with excess water.
상기 유기용매는 클로로포름, 헥산, 헵탄, 메틸렌클로라이드, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 아세톤 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.The organic solvent may be chloroform, hexane, heptane, methylene chloride, benzene, toluene, tetrahydrofuran, acetone or a mixture thereof, but is not particularly limited thereto.
상기 친수성 고분자와 폴리 아미노산의 공중합체의 자기조립체 내에 담지된 피롤 단량체 및 아닐린 단량체의 중합은 산화제의 도입을 통해 피롤 단량체와 아닐린 단량체의 산화-환원을 통해 유도될 수 있다.The polymerization of the pyrrole monomer and the aniline monomer carried in the self-assembly of the copolymer of the hydrophilic polymer and the polyamino acid can be induced through oxidation-reduction of the pyrrole monomer and the aniline monomer through the introduction of an oxidizing agent.
상기 산화제로, 암모늄퍼설페이트(ammonium persulfate)와 같은 퍼설페이트, 하이드로과산화물와 철(2가) 이온 등을 사용할 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.As the oxidizing agent, persulfates such as ammonium persulfate, hydroperoxide and iron (divalent) ions may be used, but there is no particular limitation thereto.
상기 과정을 거쳐 제조된 나노입자는 평균 입경 200 nm 이하일 수 있다. 바람직하게는 50 내지 200 nm일 수 있다. The nanoparticles prepared through the above process may have an average particle diameter of 200 nm or less. Preferably 50 to 200 nm.
본 발명의 나노입자는 코어에 형성된 전도성 고분자의 파장이 상이한 흡광물질을 추가로 포함할 수 있다. 상기 흡광물질은 코어에 담지되거나, 중간층 또는 쉘에 물리화학적 봉입 또는 결합되어 있을 수 있다.The nanoparticles of the present invention may further include a light absorbing material having a different wavelength of the conductive polymer formed on the core. The light absorbing substance may be supported on the core, physically chemically enclosed or bonded to the intermediate layer or the shell.
상기 흡광물질은 가시광선 영역 또는 근적외선의 흡광을 발광하는 흡광체일 수 있고, 일 예로써, 플루오레신(fluorescein), 보디피(BODYPY), 테트라메틸로드아민(Trtramethylrhodamine), 알렉사(Alexa), 시아닌(Cyanine), 알로피코시아닌(allopicocyanine) 또는 기타의 흡광을 발생시키는 흡광물질이 사용될 수 있다. 또한, 양자 수득량(quantaum yield)이 높은 흡광물질을 사용할 수 있다. 또한, 친수성 또는 소수성 염료일 수 있다.The light absorbing material may be a light absorbing material that emits light in the visible light region or near-infrared light absorbing material. Examples of the light absorbing material include fluorescein, BODYPY, Trtramethylrhodamine, Alexa, (Cyanine), allopicocyanine, or other light absorbing substance can be used. Further, a light absorbing substance having a high quanta yield can be used. It may also be a hydrophilic or hydrophobic dye.
또한, 본 발명의 나노입자는 질환 치료를 위한 약제학적 활성성분을 더 포함할 수 있다. 상기 약제학적 활성성분은 코어에 담지되거나, 중간층 또는 쉘에 물리화학적 봉입 또는 결합되어 있을 수 있다.In addition, the nanoparticles of the present invention may further comprise a pharmaceutically active ingredient for treating diseases. The pharmaceutically active ingredient may be carried on the core or physicochemically encapsulated or bound to the intermediate layer or shell.
상기 약제학적 활성성분은 특별히 제한하지는 않으나, 항암제, 항생제, 호르몬, 호르몬길항제, 인터루킨, 인터페론, 성장 인자, 종양 괴사 인자, 엔도톡신, 림포톡시, 유로키나제, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성제, 프로테아제 저해제, 알킬포스포콜린, 방사선 동위원소로 표지된 성분, 심혈관계 약물, 위장관계 약물, 또는 신경계 약물 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다. The pharmaceutically active ingredient may be selected from the group consisting of anticancer agents, antibiotics, hormones, hormone antagonists, interleukins, interferons, growth factors, tumor necrosis factors, endotoxins, lymphotoxins, urokinase, Alkylphosphocholine, radioisotope labeled compounds, cardiovascular drugs, gastrointestinal drugs, or nervous system drugs may be used alone or in combination of two or more.
본 발명의 나노입자는 생체환경, 즉, pH 등에 민감하게 감응하므로 이러한 생체환경 인자의 변화를 보이는 암세포에서 세포를 인지하고 흡광 변화를 통해 진단이 가능하다.Since the nanoparticles of the present invention are sensitively sensitive to the biomedical environment, that is, the pH, they can recognize the cells in the cancer cells showing the change of the bio-environmental factors and diagnose them through the change of the absorption.
따라서, 본 발명은 본 발명의 나노입자; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암 진단용 조영제 조성물을 제공한다.Accordingly, the present invention provides nanoparticles of the present invention; And a pharmaceutically acceptable carrier.
상기 조성물이 이미징할 수 있는 암은, 예를 들어 편평상피세포암, 자궁암, 자궁경부암, 전립선암, 두경부암, 췌장암, 뇌종양, 유방암, 간암, 피부암, 식도암, 고환암, 신장암, 대장암, 직장암, 위암, 신장암, 방광암, 난소암, 담관암, 담낭암 등이 있으나, 이에 제한하지는 않는다. Cancers which can be imaged by the composition include, for example, squamous cell carcinoma, cervical cancer, cervical cancer, prostate cancer, head and neck cancer, pancreatic cancer, brain tumor, breast cancer, liver cancer, skin cancer, esophageal cancer, testicular cancer, , Stomach cancer, kidney cancer, bladder cancer, ovarian cancer, cholangiocarcinoma, gallbladder cancer and the like, but the present invention is not limited thereto.
상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 의약 분야에서 통상 사용되는 담체 및 비히클을 포함하며, 구체적으로 이온 교환 수지, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예, 각종 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물), 물, 염 또는 전해질(예, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소캄륨, 염화나트륨 및 아연 염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 양모지 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. Such pharmaceutically acceptable carriers include carriers and vehicles commonly used in the medical field and specifically include ion exchange resins, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins (e.g., human serum albumin), buffer substances Water, salts or electrolytes (e.g., protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride and zinc salts), colloidal silicon dioxide But are not limited to, silica, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulose based substrate, polyethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, polyarylate, wax, polyethylene glycol or wool.
또한, 본 발명의 조영제 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 또는 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.In addition, the contrast agent composition of the present invention may further include a lubricant, a wetting agent, an emulsifier, a suspending agent, or a preservative in addition to the above components.
한 양태로서, 본 발명에 따른 조영제 조성물은 비경구 투여를 위한 수용성 용액으로 제조할 수 있으며, 바람직하게는 한스 용액(Hank's solution), 링거 용액(Ringer's solution) 또는 물리적으로 완충된 염수와 같은 완충 용액을 사용할 수 있다. 수용성 주입(injection) 현탁액은 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 솔비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시킬 수 있는 기질을 첨가할 수 있다.In one embodiment, the contrast agent composition according to the present invention may be prepared as an aqueous solution for parenteral administration, preferably a buffer solution such as Hank's solution, Ringer's solution or physically buffered saline solution Can be used. Aqueous injection suspensions may contain a substrate capable of increasing the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethylcellulose, sorbitol or dextran.
본 발명의 조영제 조성물의 다른 바람직한 양태는 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들면 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 본 분야에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다.Another preferred embodiment of the contrast agent composition of the present invention may be in the form of a sterile injectable preparation of a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. Such suspensions may be formulated according to techniques known in the art using suitable dispersing or wetting agents (e. G., Tween 80) and suspending agents.
또한, 상기 멸균 주사용 제제는 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액(예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 사용될 수 있는 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하여 자극성이 적은 비휘발성 오일은 그 어느 것도 사용할 수 있다.The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent (for example, a solution in 1,3-butanediol). Vehicles and solvents that may be used include mannitol, water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, nonvolatile oils are conventionally used as a solvent or suspending medium. For this purpose, any non-volatile oil including synthetic mono or diglycerides and less irritant may be used.
본 발명의 조영제 조성물은 진단 대상에서 분리한 조직 또는 세포에 투여하여 나노입자가 발산하는 신호를 감지하여 영상을 수득하는데 이용될 수 있다.The contrast agent composition of the present invention can be used to obtain images by sensing signals emitted by nanoparticles by administering them to tissues or cells isolated from a subject to be diagnosed.
상기 나노입자에 의해 발산되는 신호를 감지하기 위해서는 자기공명영상장치(MRI)와 광학 이미징의 이용이 바람직하다. It is preferable to use magnetic resonance imaging (MRI) and optical imaging to sense signals emitted by the nanoparticles.
자기공명영상장치는 강력한 자기장 속에 생체를 넣고 특정 주파수의 전파를 조사하여 생체조직에 있는 수소 등의 원자핵에 에너지를 흡수시켜 에너지가 높은 상태로 만든 후, 상기 전파를 중단하여 상기 수소 등의 원자핵 에너지가 방출되게 하고 이 에너지를 신호로 변환하여 컴퓨터로 처리하여 영상화한 장치이다. 자기 또는 전파는 골에 방해를 받지 않기 때문에 단단한 골 주위 또는 뇌나 골수의 종양에 대하여 종단, 횡단, 임의의 각도에서 선명한 입체적인 단층상을 얻을 수 있다. 특히 상기 자기공명영상장치는 T2 스핀-스핀 이완 자기공명영상장치인 것이 바람직하다.A magnetic resonance imaging apparatus puts a living body in a strong magnetic field and irradiates a radio wave of a specific frequency to absorb energy into an atomic nucleus such as hydrogen in a biological tissue to make the state high in energy, And the energy is converted into a signal, processed by a computer, and imaged. Since the magnetic or radio waves are not disturbed by the bone, a sharp three-dimensional tomographic image can be obtained at the end, transverse, or any angle with respect to the hard bone around or the brain or the bone marrow. In particular, the magnetic resonance imaging apparatus is preferably a T2 spin-spin relaxation magnetic resonance imaging apparatus.
본 발명은 또한 본 발명의 나노입자; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암 질환 치료용 조성물을 제공한다. The present invention also relates to nanoparticles of the present invention; And a pharmaceutically acceptable carrier.
본 발명의 나노입자는 약제학적 활성성분, 예컨대, 암 질환 치료에 사용하는 항암제 등을 코어에 담지할 수 있어 암 질환의 치료에 사용할 수 있다. The nanoparticles of the present invention can be loaded on a core with a pharmaceutically active ingredient, for example, an anticancer agent used for the treatment of cancer, and can be used for the treatment of cancer.
암의 종류는 상기에서 기재한 바와 같다.The kind of cancer is as described above.
약제학적으로 허용 가능한 담체, 부가성분, 조성물의 투여 방식 등은 상술한 조영제 조성물에 사용되는 것과 유사하며, 중복 기재를 피하기 위해 구체적인 설명은 생략한다.The pharmaceutically acceptable carrier, the additional ingredient, the mode of administration of the composition and the like are similar to those used in the above contrast agent composition, and a detailed description thereof is omitted in order to avoid redundant description.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, the following examples are illustrative of the present invention, and the present invention is not limited to the following examples.
<실시예 1> 양친성 나노입자의 제조≪ Example 1 > Preparation of amphiphilic nanoparticles
도 1은 나노입자 및 이의 제조 과정을 간략히 도시한 것으로, 친수성 고분자와 폴리 아미노산의 블록 공중합체를 제조하기 위해, 친수성 고분자로 분자량 2000을 갖는 메톡시 아미노 폴리 에틸렌글리콜(mPEG-NH2, 0.2 mmol)과 페닐알라닌-NCA 를 사용하였다. 이를 위해, 페닐알라닌과 triphosgene을 이용하여 페닐알라닌-NCA 을 형성하는 과정을 거쳤다. In order to prepare a block copolymer of a hydrophilic polymer and a polyamino acid, methoxyaminopolyethylene glycol (mPEG-NH 2 , 0.2 mmol) having a molecular weight of 2000 as a hydrophilic polymer ) And phenylalanine-NCA were used. For this, phenylalanine-NCA was formed using phenylalanine and triphosgene.
상기에서 제조된 양친매성 블록 공중합체와 동 몰비의 피롤 단량체 및 아닐린 단량체를 혼합하고 교반하여 피롤 단량체 및 아닐린 단량체를 담지한 상기 공중합체의 자기조립체를 제조하였다. 여기에 산화제로 암모늄 퍼설페이트를 부가하면, 피롤 단량체와 아닐린 단량체의 중합이 유도되어 폴리피롤층 및 폴리아닐린층을 함유하는 나노입자가 제조되었다.The amphiphilic block copolymer prepared above was mixed with an equivalent molar ratio of pyrrole monomer and aniline monomer and stirred to prepare a self assembly of the copolymer carrying the pyrrole monomer and the aniline monomer. When ammonium persulfate was added as an oxidizing agent thereto, polymerization of the pyrrole monomer and the aniline monomer was induced to produce nanoparticles containing a polypyrrole layer and a polyaniline layer.
(1H-NMR)( 1 H-NMR)
실시예 1에서 제조된 고분자의 1H-NMR은 CDCl3를 사용하여 측정하였다.The 1 H-NMR of the polymer prepared in Example 1 was measured using CDCl 3 .
(FT-IR)(FT-IR)
실시예 1에서 제조된 고분자의 적외선 분광(FT-IR) 스펙트럼은 PerkinElmer 社의 적외선 분광기를 사용하여 측정하였다.The infrared spectroscopy (FT-IR) spectrum of the polymer prepared in Example 1 was measured using a PerkinElmer infrared spectrometer.
도 2는 실시예 1에서 제조된 나노입자의 1H-NMR 및 FT-IR 결과를 보여주는 것으로, 1H-NMR을 통하여 양친매성 블록 공중합체의 mPEG 분율을 확인하였다. 또한, FT-IR을 통하여 공중합체 내 메톡시 폴리 에틸렌 글라이콜과 페닐알라닌의 존재와 공중합을 확인하였다.FIG. 2 shows the 1 H-NMR and FT-IR results of the nanoparticles prepared in Example 1. The mPEG fraction of the amphiphilic block copolymer was confirmed by 1 H-NMR. In addition, presence and copolymerization of methoxypolyethylene glycol and phenylalanine in the copolymer were confirmed through FT-IR.
<비교예 1> 폴리아닐린 나노입자 및 폴리피롤 나노입자의 제조Comparative Example 1 Production of polyaniline nanoparticles and polypyrrole nanoparticles
상기 실시예 1의 양친매성 블록 공중합체와 아닐린 단량체 또는 피롤 단량체를 각각 사용하여 전도성 고분자층이 단일층으로 형성되는 폴리아닐린 나노입자 또는 폴리피롤 나노입자를 제조하는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하였다. Except that the polyaniline nanoparticles or the polypyrrole nanoparticles in which the conductive polymer layer was formed into a single layer by using the amphiphilic block copolymer and the aniline monomer or the pyrrole monomer of Example 1 were prepared, Were used.
도 3은 실시예 1에서 제조된 나노입자(PASome), 폴리아닐린 나노입자(Pani) 및 폴리피롤 나노입자(Ppy)의 TEM 및 SEM 사진도로, PASome(a, d) 및 Ppy(b, e) 100 - 200 nm 직경의 구형이고, Pani(c, f)는 1 ㎛의 직경과 얇은 두께를 갖는 원통형이다. PASome은 Ppy과 비교하여 낱개로 떨어져 물에 대한 분산도가 좋다.3 is a TEM and SEM photograph of the nanoparticles (PASome), polyaniline nanoparticles (Pani) and polypyrrole nanoparticles (Ppy) prepared in Example 1, PASome (a, d) and
<실시예 2> 세포독성 실험<Example 2> Cytotoxicity test
상기 실시예 1 에서 제조된 나노입자의 세포독성을 실험하였다. 포함되는 약제학적 활성성분으로 독소루비신(doxorubicin)을 사용하였다.The cytotoxicity of the nanoparticles prepared in Example 1 was examined. Doxorubicin was used as the active pharmaceutical ingredient.
상기 나노입자를 유기 용매에 용해시킨 상기 독소루비신과 혼합하고 초음파를 가한 뒤 과량의 물로 투석하여 나노입자에 담지되지 않은 독소루비신을 제거하였다.The nanoparticles were mixed with the doxorubicin dissolved in an organic solvent, and the mixture was sonicated and then dialyzed with excess water to remove doxorubicin not carried by the nanoparticles.
실험에 사용된 세포는 개의 신장 상피세포인 MDCK(Madin-Darby Canine Kidney Epithelial) 세포를 사용하였다.The cells used in the experiment were MDCK (Madin-Darby Canine Kidney Epithelial) cells, which are kidney epithelial cells.
상기에서 제조된 독소루비신을 담지한 나노입자의 세포독성을 MTT assay를 사용하여 측정하였다.The cytotoxicity of the prepared nanoparticles loaded with doxorubicin was measured using MTT assay.
도 4는 독소루비신의 농도에 따른 흡광도 (?=480 nm)를, 도 5는 나노입자/독소루비신의 농도에 따른 세포생존율을 나타낸 것으로, FIG. 4 shows the absorbance (? = 480 nm) according to the concentration of doxorubicin, FIG. 5 shows the cell survival rate according to the concentration of nanoparticles / doxorubicin,
도 5에 나타난 바와 같이, 약제학적 활성성분만으로 치료할 때보다 상기 나노입자에 포함하여 함께 치료할 때 더 치료효과가 높은 것을 확인할 수 있었다.As shown in FIG. 5, it was confirmed that the therapeutic effect was further enhanced when the nanoparticles were treated together with the pharmaceutical active ingredient alone.
<실시예 3> 나노입자의 pH 에 따른 흡광 소거 변화 실험≪ Example 3 >
상기 실시예 1에서 제조된 폴리아닐린 나노입자의 pH 에 따른 흡광도 변화를 실험하여 생체환경 감응형 나노입자로서의 특성을 확인하였다. 상기 생체환경으로 pH를 특정하고, 암세포 환경을 위한 pH5.4와 정상세포 환경을 위한 pH7.8을 특정하였다.The properties of the polyaniline nanoparticles prepared in Example 1 as the biosensor-sensitive nanoparticles were examined by examining the change of absorbance according to the pH. The pH was specified in the above-mentioned living environment, and pH 5.4 for cancer cell environment and pH 7.8 for normal cell environment were specified.
상기 실시예 1에서 제조된 폴리아닐린 나노입자를 용해시킨 유기용매를 혼합하고 24 시간 이상 세계 흔든 뒤 과량의 물로 투석하거나, 원심분리하였다.The organic solvent in which the polyaniline nanoparticles prepared in Example 1 was dissolved was mixed and dialyzed with excess water after the shaking for 24 hours or more, or centrifuged.
상기 폴리아닐린 나노입자의 pH 에 따른 흡광도 변화는 UV-vis spectroscopy를 사용하여 측정하였다.The change in absorbance of the polyaniline nanoparticles according to pH was measured using UV-vis spectroscopy.
도 6은 pH 별 나노입자의 파장에 따른 UV 흡광도를 나타낸 것으로, pH 7.8 에서 흡광의 세기가 pH 5.4에서 흡광의 세기보다 세다는 것을 확인하였다.FIG. 6 shows the UV absorbance according to the wavelength of the nanoparticles by pH. It was confirmed that the absorbance at pH 7.8 was higher than the absorbance at pH 5.4.
따라서, 본 발명의 나노입자는 흡광 세기의 차이를 통해 정상세포 환경과 암세포 환경을 구분할 수 있는 것으로 보이며, 이를 통해 암세포 진단이 가능한 것으로 사료된다.Therefore, the nanoparticles of the present invention can distinguish the normal cell environment from the cancer cell environment through the difference in the absorption intensity, and it is believed that the cancer cells can be diagnosed through this.
Claims (15)
상기 코어를 둘러싸는 서로 다른 복수 개의 전도성 고분자층; 및
상기 전도성 고분자층을 둘러싸고, 친수성 고분자와 하기 화학식 1로 표시되는 소수성 호모 폴리 아미노산의 양친매성 공중합체로 이루어진 쉘을 포함하며,
상기 전도성 고분자층은 폴리아세틸렌(polyacetylene), 폴리아닐린(polyaniline), 폴리피롤(polypyrrole), 폴리티오펜(polythiophene), 폴리(1,4-페닐렌비닐렌)(poly(1,4-phenylenevinylene)), 폴리(1,4-페닐렌 설파이드)(poly(1,4-phenylene sulfide)) 및 폴리(플루오레닐렌에티닐렌)(poly(fluorenyleneethynylene))로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 전도성 고분자로 이루어진 복수 개의 층인, 나노입자:
[화학식 1]
(poly-M)n
여기서,
M은 루신, 이소루신, 발린, 페닐알라닌, 프롤린, 글리신 또는 메티오닌이고,
n은 10 내지 100을 나타낸다.
Hollow core;
A plurality of different conductive polymer layers surrounding the core; And
A shell surrounding the conductive polymer layer and composed of an amphipathic copolymer of a hydrophilic polymer and a hydrophobic homopolyamino acid represented by the following formula 1,
The conductive polymer layer may be formed of a material selected from the group consisting of polyacetylene, polyaniline, polypyrrole, polythiophene, poly (1,4-phenylenevinylene) A plurality of conductive polymers comprising at least one conductive polymer selected from the group consisting of poly (1,4-phenylene sulfide) and poly (fluorenyleneethynylene) Layer, nanoparticle:
[Chemical Formula 1]
(poly-M) n
here,
M is leucine, isoleucine, valine, phenylalanine, proline, glycine or methionine,
and n represents 10 to 100.
전도성 고분자층은 폴리피롤층 및 폴리아닐린층을 포함하는, 나노입자.
The method according to claim 1,
Wherein the conductive polymer layer comprises a polypyrrole layer and a polyaniline layer.
친수성 고분자는 폴리알킬렌글리콜, 폴리에틸렌옥시드, 폴리옥사졸린, 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리비닐알콜, 폴리히드록시에틸메타크릴에이트, 덱스트란, 폴리세린, 폴리트레오닌, 폴리티로신, 폴리 리신, 폴리아르기닌, 폴리히스티딘, 폴리아스파르트산 및 폴리글루탐산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 나노입자.
The method according to claim 1,
The hydrophilic polymer may be selected from the group consisting of polyalkylene glycols, polyethylene oxides, polyoxazolines, poly (N-vinylpyrrolidone), polyvinyl alcohol, polyhydroxyethyl methacrylate, dextran, polyserine, polythreonine, Wherein the nanoparticle is at least one selected from the group consisting of polylysine, polyarginine, polyhistidine, polyaspartic acid and polyglutamic acid.
친수성 고분자는 메톡시 아미노 폴리에틸렌글리콜을 포함하는, 나노입자.
The method according to claim 1,
Wherein the hydrophilic polymer comprises methoxyaminopolyethylene glycol.
나노입자는 평균 입경이 50 내지 200 nm인, 나노입자.
The method according to claim 1,
The nanoparticles have an average particle size of 50 to 200 nm.
나노입자는 흡광물질을 추가로 포함하는, 나노입자.
The method according to claim 1,
The nanoparticle further comprises a light absorbing material.
나노입자는 약제학적 활성성분을 추가로 포함하는, 나노입자.
The method according to claim 1,
The nanoparticle further comprises a pharmaceutically active ingredient.
나노입자는 생체환경 감응형인, 나노입자.
The method according to claim 1,
Nanoparticles are bio-environmentally sensitive, nanoparticles.
생체환경은 pH 4.5 내지 7.8인, 나노입자.
11. The method of claim 10,
Wherein the bio environment is pH 4.5 to 7.8.
상기 서로 다른 2종 이상의 전도성 단량체의 중합을 유도하여 상기 나노입자 내부에 서로 다른 복수 개의 전도성 고분자층을 형성하는 단계를 포함하고,
상기 전도성 고분자층은 폴리아세틸렌(polyacetylene), 폴리아닐린(polyaniline), 폴리피롤(polypyrrole), 폴리티오펜(polythiophene), 폴리(1,4-페닐렌비닐렌)(poly(1,4-phenylenevinylene)), 폴리(1,4-페닐렌 설파이드)(poly(1,4-phenylene sulfide)) 및 폴리(플루오레닐렌에티닐렌)(poly(fluorenyleneethynylene))로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 전도성 고분자로 이루어진 복수 개의 층인, 제1항의 나노입자의 제조방법:
[화학식 1]
(poly-M)n
여기서,
M은 루신, 이소루신, 발린, 페닐알라닌, 프롤린, 글리신 또는 메티오닌이고,
n은 10 내지 100을 나타낸다.
Preparing an nanoparticle having two or more different conductive monomers supported thereon by mixing a hydrophilic polymer, an amphipathic copolymer of a hydrophobic homopolyamino acid represented by the following formula (1) and two or more different conductive monomers; And
And inducing polymerization of the two or more conductive monomers to form a plurality of different conductive polymer layers inside the nanoparticles,
The conductive polymer layer may be formed of a material selected from the group consisting of polyacetylene, polyaniline, polypyrrole, polythiophene, poly (1,4-phenylenevinylene) A plurality of conductive polymers comprising at least one conductive polymer selected from the group consisting of poly (1,4-phenylene sulfide) and poly (fluorenyleneethynylene) Wherein the method comprises:
[Chemical Formula 1]
(poly-M) n
here,
M is leucine, isoleucine, valine, phenylalanine, proline, glycine or methionine,
and n represents 10 to 100.
전도성 고분자층은 폴리피롤층 및 폴리아닐린층을 포함하는, 나노입자의 제조방법.
13. The method of claim 12,
Wherein the conductive polymer layer comprises a polypyrrole layer and a polyaniline layer.
약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암 진단용 조영제 조성물.
The nanoparticle of claim 1; And
A composition for diagnostic imaging of cancer comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암 질환 치료용 조성물.
The nanoparticle of claim 1; And
A composition for treating cancer diseases, comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
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|---|---|---|---|
| KR1020160005320A KR101717010B1 (en) | 2016-01-15 | 2016-01-15 | Nanoparticle sensitive to bioenvironment comprising poly(amino acid) for early diagnosis or treatment of cancers |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| KR101717010B1 true KR101717010B1 (en) | 2017-03-15 |
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|---|---|---|---|
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2016
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