KR101697773B1 - Modified release composition comprising doxofylline - Google Patents
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Abstract
본 발명은 오직 하루에 한번 투여를 위한, 변형 방출 독소필린-계 약제학적 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a modified release toxin fillin-based pharmaceutical composition for administration only once a day.
독소필린, 약제학적 조성물, 투여Toxin pill, pharmaceutical composition, administration
Description
본 발명은 오직 하루에 한 번 투여하기 위한, 신규한 독소필린 함유 약제학적 조성물, 특히 변형 방출 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to novel toxin pills containing pharmaceutical compositions, especially modified release compositions, for administration only once a day.
독소필린 (7-(1,3-dioxalan-2-ylmethyl)-theophylline)은 가역적인 기도폐쇄에서, 항-염증 작용을 갖는 기관지 확장제(bronchodilator)로서 치료에 사용되는 데오필린으로부터 유래된 약물이다. 그것은 통상적으로 치료학적으로 유효한 혈액 농도가 유지되도록 하루에 두 번 내지 세 번 투약 단위로 섭취를 제공하는 투여에 따라, 경구적으로, 하루에 800 내지 1200mg 범위의 투여량으로 투여된다. 7- (1,3-dioxalan-2-ylmethyl) -theophylline) is a drug derived from theophylline used in therapy as a bronchodilator with anti-inflammatory action in reversible airway obstruction. It is usually administered at a dose ranging from 800 to 1200 mg per day, orally, depending on administration to provide uptake in two to three daily dosage units to maintain therapeutically effective blood levels.
상업적으로 입수가능한 독소필린 정제(tablet)는 일반적으로 활성 성분 400mg를 함유하고 섭취 이후 한 시간 내에 거의 모든 약물을 방출한다. 약물의 반감기는 약 6 내지 7시간이고 이러한 이유로 24-시간 주기 동안 수회의 투여가 필요하다. 명백하게 천식 환자 또는 COPD(만성 폐쇄성 폐질환)으로 고생하는 환자에 있어서 약물의 혈액 농도의 하락(drop)은 예를 들면, 살부타몰(salbutamol)과 같은, 응급 약물에 의지해야만 하는 환자의 경우에, 심각한 결과를 초래할 수 있다. Commercially available toxin fillin tablets generally contain 400 mg of the active ingredient and release almost all of the drug within one hour after ingestion. The half-life of the drug is about 6 to 7 hours, and for this reason several administrations are needed during the 24-hour period. Clearly, a drop in the blood concentration of the drug in asthmatic patients or patients suffering from COPD (chronic obstructive pulmonary disease) can be reduced in the case of patients who must rely on emergency medication, such as, for example, salbutamol , Which can lead to serious consequences.
약물의 변형된 방출을 얻기 위한 약제학적 기술은 얼마 동안 알려져 왔지만, 독소필린의 변형 방출 제제는 알려지지 않았다. 사실 본 발명자는 하루에 한번만 투여될 수 있는 독소필린 제제의 제조가 상당히 어렵다는 것을 관찰하게 되었고 그리고 특히 생물학적 동등성과 관련된 문제에 직면하게 되었다. 다른 공지의 중합체를 이용하여, 변형 방출 시스템으로 독소필린을 제제화하기 위한 다양한 시도는 원하는 결과 즉, 하루에 한번 투여될 수 있고, 현재 시판중인 종래의 조성물로 얻어진 혈장 농도와 생물학적으로 동등한 조성물을 제공하지 않았다. 사실, 현재 활성 성분 400mg을 함유하는 투약 단위는 현재 활성 성분의 평균 약 1000mg 즉, 독소필린의 치료학적 혈액 농도를 유지하는데 필요하다고 고려되는 투여량을 위하여는 하루에 두/세 번 투여된다. Although the pharmaceutical technology for obtaining modified release of the drug has been known for some time, the modified release formulation of the toxin filine is not known. In fact, the inventors have observed that the preparation of toxin filine formulations, which can be administered only once a day, is quite difficult and has faced particular problems relating to biological equivalence. Various attempts to formulate toxin pills with a modified release system using other known polymers may be desired, that is, once a day, a composition that is biologically equivalent to the plasma concentration obtained with a currently available conventional composition Did not do it. In fact, dosing units currently containing 400 mg of the active ingredient are administered on average about 1000 mg of the active ingredient, i.e. two or three times a day for the doses considered necessary to maintain the therapeutic blood concentration of the toxin fillin.
발명의 목적Object of the invention
본 발명의 한 목적은 현재 사용되는 치료와 생물학적으로 동등하고 하루에 수회 투여할 필요성을 제거하여, 환자의 치료 순응도를 개선하는 독소필린의 변형 방출 조성물을 제공하는 것이다. It is an object of the present invention to provide a modified release composition of toxin pills that is biologically equivalent to currently used treatments and eliminates the need to administer multiple doses per day to improve patient compliance.
본 발명의 다른 목적은 종래 조성물에서 발생하는 초기 혈액 피크(peak) 및 종래의 조성물에서 발생되는 1차 통과효과(first-pass effect)를 제거하는 독소필린의 조성물을 제공하는 것이다. It is another object of the present invention to provide a composition of toxin pills that eliminates the initial blood peaks that occur in conventional compositions and the first-pass effect that occurs in conventional compositions.
본 발명의 다른 목적은 24-시간 주기에 걸쳐 기관지 확장 및 항-염증 효과가 충분히 발휘되도록 혈액내에 약물의 유효 농도를 유지하여, 환자의 기관지 병력 및 심각한 결과의 위험성을 줄이는 독소필린 조성물을 제공하는 것이다. It is a further object of the present invention to provide a toxin pillin composition that maintains the effective concentration of the drug in the blood to sufficiently expose the bronchodilator and anti-inflammatory effects over a 24-hour period, thereby reducing the risk of bronchial history and serious consequences in the patient will be.
본 발명의 또 다른 목적은 급성 천식 발작 및 기관지 병력을 극복하기 위하여, 살부타몰과 같은, 응급 약물에 대한 의존의 필요성이 없는 변형 방출 독소필린 조성물을 제공하는 것이다. It is another object of the present invention to provide a modified release toxin fillin composition that does not require reliance on an emergency medication, such as salbutamol, to overcome acute asthmatic seizures and bronchial history.
상기 목적은 또한, 통상적으로 사용되는 하루 투여량보다 놀랍도록 낮은 활성 성분 투여량을 포함하는 본 발명의 조성물을 이용하여 예기치 못하게 얻어진다. The above object is also unexpectedly obtained using the composition of the present invention which comprises a surprisingly low active ingredient dose that is generally less than the daily dose used.
발명의 상세한 설명DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
본 발명의 구체예 중 하나에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 독소필린, 및 약제학적으로 수용가능한 셀룰로오스 유도체, 약제학적으로 수용가능한 메타크릴레이트 유도체, 그들의 혼합물, 및 그것들의 약제학적으로 수용가능한 염으로부터 선택된 중합체를 포함하는 변형 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다. According to one embodiment of the present invention, the present invention relates to a composition comprising a toxin filine as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable cellulosic derivative, a pharmaceutically acceptable methacrylate derivative, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof ≪ RTI ID = 0.0 > modified < / RTI > pharmaceutical composition.
독소필린(또는 doxophylline) (7-(1,3-dioxalan-2-ylmethyl)-theophylline)은 하기의 구조식을 갖고, 본 명세서에서 또한 "활성 성분" 또는 "API"(활성 약제학적 성분)으로 불린다. 7- (1,3-dioxalan-2-ylmethyl) -theophylline) has the following structure and is also referred to herein as "active ingredient" or "API" (active pharmaceutical ingredient) .
본 발명에 따르면, "변형 방출 약제학적 조성물"은 종래 조성물보다 긴 시간 주기 동안 활성 성분을 보유하고 원하는 치료 효과가 충분히 발휘되도록 약물의 충분한 혈장 농도를 최대한 유지하기 위하여 천천히 방출하는 약제학적 조성물이다. 상기 제제는 본 명세서에서 또한 "BET"(생체 이용률 강화 기술) 제제로 불린다. According to the present invention, a "modified release pharmaceutical composition" is a pharmaceutical composition that slowly releases the active ingredient for a longer period of time than the conventional composition to maximize the sufficient plasma concentration of the drug so that the desired therapeutic effect is sufficiently exerted. The formulation is also referred to herein as a "BET" (bioavailability enhancing technology) formulation.
본 발명에 따르면, 용어 "중합체"는 조성물로부터 활성 성분의 방출 시간을 지연하는데 적합한, 약제학적으로 수용 가능한 방출 조절자 중합체 또는 공중합체를 나타낸다. 상기 중합체는 하기에서 또한 "방출 조절 중합체"로서 단순히 나타낼 것이다. According to the present invention, the term "polymer" refers to a pharmaceutically acceptable release modulator polymer or copolymer suitable for delaying the release time of the active ingredient from the composition. The polymer will simply appear below and also as a "release modifying polymer ".
표현 "약제학적으로 수용 가능한 셀룰로오스 유도체"는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 그들의 혼합물 및 그들의 염처럼, 약제학적으로 수용 가능한 셀룰로오스 에스테르 및 에테르와 같은, 조성물로부터 약물의 방출 시간을 지연하는데 적합한 유도체를 나타낸다.The expression "pharmaceutically acceptable cellulose derivative" means a cellulose derivative such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate trimellitate (CAT) Such as propyl methylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, mixtures thereof, and salts thereof, which are suitable for delaying the release time of the drug from the composition, such as pharmaceutically acceptable cellulose esters and ethers.
표현 "약제학적으로 수용 가능한 메타크릴레이드 유도체"는 예를 들면, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/에틸 메타크릴레이트 공중합체, 그들의 혼합물 및 그들의 염과 같은, 조성물로부터 약물의 방출 시간을 지연하는데 적합한 유도체를 나타낸다. The expression "pharmaceutically acceptable methacrylate derivatives" refers to those derived from a composition such as, for example, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, methacrylic acid / ethyl methacrylate copolymer, Lt; RTI ID = 0.0 > of the < / RTI >
본 발명에 따르면, 바람직한 방출 조절 중합체는 약제학적으로 수용가능한 셀룰로오스 유도체이며, 유리하게는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 그들의 혼합물로부터 선택된다. According to the present invention, the preferred release modifying polymer is a pharmaceutically acceptable cellulose derivative and is advantageously selected from methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and mixtures thereof.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 하루에 한번 경구 투여에 적합한 투약 단위 형태, 유리하게는 정제 형태인 조성물이다. The compositions of the present invention are preferably in the form of dosage units, advantageously in tablet form, suitable for oral administration once a day.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 또한 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 락토오즈, 탈크, 미세결정 셀룰로오스와 같은 충전제, 압축 보조제와 같은 이의 가공에 유용한 부형제 및, 만약 필요하거나 원하면, 당업자에게 잘 알려진, 방향제, 감미료, 방부제, 등과 같은 다른 부형제를 포함한다. The compositions of the present invention are also preferably formulated with a lubricant such as, for example, magnesium stearate, fillers such as lactose, talc, microcrystalline cellulose, excipients useful in their processing, such as compression aids, Other excipients such as well known, fragrances, sweeteners, preservatives, and the like are included.
본 발명의 조성물은 바람직하게 600 내지 800mg, 바람직하게는 625 내지 700mg, 유리하게는 약 650mg 양의 활성 성분을 포함한다. The composition of the present invention preferably comprises an active ingredient in an amount of 600 to 800 mg, preferably 625 to 700 mg, advantageously about 650 mg.
상기 투여량은 나이, 몸무게 및 환자의 건강 상태에 따라 변경할 수 있다고 이해된다. 그러나, 뜻밖에도 생물학적 동등성 검사 동안, 현재 시판중인 종래 조성물의 하루 투여량(하루에 평균 1,000mg으로, 하루에 두/세 번 400mg)과 동일한 양의 활성 성분을 투여하는 것이 필요하지 않으며, 본 발명의 조성물로 인하여, 심지어 매우 낮은 투여량에서, 예를 들면, 650mg의 활성성분으로 생물학적으로 동등한 혈장 농도를 얻는 것이 가능하다는 것을 발견하였다. It is understood that the dosage can vary depending on the age, weight and health condition of the patient. However, unexpectedly, during the bioequivalence study, it is not necessary to administer the same amount of the active ingredient as the daily dose of the presently marketed conventional composition (average 1,000 mg per day, twice / three times a day, 400 mg) It has been found that it is possible, even with very low doses, for example, to obtain biologically equivalent plasma concentrations of 650 mg of active ingredient due to the composition.
이러한 예기치못한 사실은 특히 활성 성분의 낮은 투여량, 심지어 약 35%보다 낮은 투여량으로도 동일한 치료학적 효과를 얻도록 하기 때문에 중요하고, 따라서 부작용을 감소시켜 환자에게 현저히 이로우며, 그리고 이와 동시에 활성 성분의 생산과 가공에 따른 산업상 비용을 감소시킨다. This unexpected fact is particularly important because it allows the same therapeutic effect to be obtained even at low doses of the active ingredient, even at doses lower than about 35%, and thus is significantly beneficial to the patient by reducing side effects, Thereby reducing the industrial costs associated with the production and processing of the ingredients.
본 발명의 특히 바람직한 양상에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 독소필린 약 650mg, 및 상술한 바와 같은 방출 조절 중합체를 포함하며, 유리하게는 충전제 및/또는 윤활제와 조합되는, 변형 방출 조성물에 관한 것이다. According to a particularly preferred aspect of the present invention, the present invention relates to a modified release composition comprising about 650 mg of a toxin filine as active ingredient, and a release modifying polymer as described above, advantageously combined with a filler and / or a lubricant .
방출 조절 중합체는 단독으로 또는 혼합하여, 정제 당 30mg 내지 200mg, 바람직하게는 40mg 내지 130mg의 양, 예를 들면, 투여단위당 50, 100 또는 125mg으로 사용된다. The release modulating polymer, alone or in combination, is used in an amount of from 30 mg to 200 mg, preferably from 40 mg to 130 mg per tablet, for example, 50, 100 or 125 mg per dosage unit.
본 발명의 조성물은 활성 성분의 변형 방출에 특히 적합하다는 것이 입증되었고, 그리고 하나의 단일 경구 투여로 현재 판매중인 종래 조성물에서 특징적인 과도한 혈액 피크를 피하는 동안, 독소필린의 유효한 혈액 농도가 24시간 동안 유지되도록 한다. The compositions of the present invention have been shown to be particularly suitable for the modified release of active ingredients and the effective blood concentration of the toxin fillin is maintained for up to 24 hours while avoiding the characteristic excessive blood peak in conventional compositions currently on sale with one single oral administration .
본 발명의 바람직한 조성물은 유리하게는 또한 예를 들면, 투약 단위당 1 내지 15mg, 바람직하게는 3 내지 10mg, 예를 들면, 약 5mg 양으로 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제를 포함한다. Preferred compositions of the present invention advantageously also comprise, for example, lubricants such as magnesium stearate in an amount of from 1 to 15 mg, preferably from 3 to 10 mg, for example, about 5 mg per dosage unit.
본 발명의 바람직한 조성물은 유리하게는 또한 투약 단위당, 예를 들면 10 내지 200mg, 예를 들면, 20 내지 150mg, 유리하게는 30, 50, 70 또는 100mg 총량으로 탈크, 락토오즈 또는 미세결정 셀룰로오스와 같은 하나 이상의 충전제를 포함한다. The preferred compositions of the present invention advantageously also contain a total amount of the active ingredient, such as talc, lactose or microcrystalline cellulose, in a total amount of, for example, 10 to 200 mg, such as 20 to 150 mg, advantageously 30, 50, One or more fillers.
본 발명의 조성물은 정제 형태가 바람직하고, 그리고 당업계에서 알려진 방법에 따라, 활성 성분, 방출 조절 중합체(또는 중합체의 혼합물) 및 기타 성분을 혼합하고 그것들을 적당한 경도로 압축하여 제조될 수 있다. The compositions of the present invention are preferably in tablet form and may be prepared by mixing the active ingredient, release modulating polymer (or mixture of polymers) and other ingredients according to methods known in the art and compressing them to appropriate hardness.
본 발명의 다른 양상에 따르면, 본 발명은 모든 형태의 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 치료용, 항-염증 작용을 갖는 기관지 확장 약제를 제조하기 위한 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다. According to another aspect of the present invention, the present invention relates to the use of the composition of the present invention for the treatment of all forms of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), for the preparation of bronchodilating agents having anti-inflammatory action.
본 발명의 추가적인 양상에 따르면, 본 발명은 오직 하루에 한번 경구 투여용 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다. According to a further aspect of the present invention, the present invention relates to the use of the composition of the present invention for the manufacture of a medicament for oral administration only once a day.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 조성물을 그것들이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 모든 형태의 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 기관지 확장 치료를 위한 방법에 관한 것이다. In accordance with another aspect of the present invention, the present invention provides a method of treating bronchodilation in all forms of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), including administering a therapeutically effective amount of a composition according to the present invention to a patient in need thereof. And a method for treatment.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 본 발명은 정제 형태로, 본 발명의 조성물의 제조방법을 포함하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:According to another aspect of the present invention, the present invention comprises a method of preparing a composition of the present invention in tablet form, said method comprising the steps of:
(a) 독소필린을 방출 조절 중합체 및 선택적으로 충전제와 혼합하는 단계;(a) mixing toxin pills with a release-regulating polymer and optionally a filler;
(b) 혼합물(a)을 예비-압축하는 단계;(b) pre-compressing the mixture (a);
(c) (b)에서 압축된 혼합물을 연마하는 단계;(c) polishing the compressed mixture in (b);
(d) 선택적으로 (c)에서 연마된 혼합물을 다른 원하는 부형제와 혼합하는 단계;(d) optionally (c) mixing the polished mixture with another desired excipient;
(e) 혼합물(d)를 압축하는 단계.(e) compressing the mixture (d).
본 발명의 다른 바람직한 양상에 따르면, 단계(b)에서 압축은 1 내지 3kg/cm2의 정제 경도를 얻도록 수행된다. According to another preferred aspect of the present invention, the compression in step (b) is performed to obtain a tablet hardness of 1 to 3 kg / cm < 2 & gt ;.
본 발명의 더욱 바람직한 양상에 따르면, 단계(d)에서 윤활제 및/또는 충전제가 혼합된다. According to a more preferred aspect of the present invention, lubricant and / or filler are mixed in step (d).
본 명세서의 실험 부분에 기재된 실시예는 본 발명의 조성물을 예시하는 구체예를 제공한다. The examples set forth in the experimental part of this specification provide specific examples illustrating the compositions of the present invention.
본 발명의 조성물은 또한 코팅된 펠렛(pellet) 형태로 제조될 수 있다. The compositions of the present invention may also be prepared in the form of coated pellets.
본 발명의 조성물에 대하여 또한 그것들의 체내에서의 생체 이용률뿐만 아니라, 그것들의 용해도 프로파일, 안정성을 평가하기 위하여 다양한 시험이 수행되었다. Various tests have been carried out to evaluate the compositions of the present invention as well as their bioavailability, their solubility profile, and stability in their body.
수행된 시험 결과, 본 발명자들은 본 발명의 조성물, 특히 상술한 바와 같이, 정제 형태의 바람직한 조성물이 안정하고 24시간 동안 유효한 독소필린의 혈액 농도를 유지하기 위한 최적의 용해도 프로파일을 갖는다고 결론내릴 수 있었다. As a result of the tests carried out, the inventors conclude that the compositions of the present invention, in particular the preferred compositions in tablet form, as described above, have an optimal solubility profile to maintain the blood concentrations of the toxin fillins that are stable and effective for 24 hours there was.
또한, 상술한 바와 같이, 정제 형태의 바람직한 조성물에 대하여 수행된 생체 이용률 시험은 우수한 결과를 제공하였고, 그리고 독소필린의 종래 조성물(예를 들면, 하루에 두/세 번 400mg)과 비교할 때, 그것들은 생체 이용률 면에서 예기치 못한 개선을 보였다. 따라서, 본 발명의 조성물은 놀랍게도 종래 제제의 하루 투여량보다 심지어 약 35% 낮은 투여량으로도 하루에 오직 한번 투여하는데 적합하다.In addition, as described above, the bioavailability studies performed on the preferred compositions in tablet form provided excellent results and, when compared to conventional compositions of toxin fillins (e. G., 400 mg twice / day three times a day) Showed unexpected improvements in terms of bioavailability. Thus, the compositions of the present invention surprisingly are suitable for administration only once per day at doses that are about 35% lower than the daily dose of conventional agents.
실시예Example 1 One
변형 방출 조성물은 정제 형태로 제조되며, 각 정제 마다 하기를 함유한다:The modified release composition is prepared in tablet form and contains, for each tablet, the following:
독소필린 650.00mgToxin fillin 650.00mg
셀룰로오스 에스테르 및/또는 에테르 50.00mgCellulose ester and / or ether 50.00 mg
미세결정 셀룰로오스 30.00mgMicrocrystalline cellulose 30.00 mg
마그네슘 스테아레이트 5.00mgMagnesium stearate 5.00 mg
실시예Example 2 2
변형 방출 조성물은 정제 형태로 제조되며, 각 정제 마다 하기를 함유한다:The modified release composition is prepared in tablet form and contains, for each tablet, the following:
독소필린 650.00mgToxin fillin 650.00mg
셀룰로오스 에스테르 및/또는 에테르 125.00mgCellulose ester and / or ether 125.00 mg
미세결정 셀룰로오스 100.00mgMicrocrystalline cellulose 100.00 mg
마그네슘 스테아레이트 7.00mgMagnesium stearate 7.00 mg
탈크 18.00mgTalc 18.00mg
실시예Example 3 3
변형 방출 조성물은 정제 형태로 제조되며, 각 정제 마다 하기를 함유한다:The modified release composition is prepared in tablet form and contains, for each tablet, the following:
독소필린 600.00mg600.00mg of toxin filine
셀룰로오스 에스테르 및/또는 에테르 50.00mgCellulose ester and / or ether 50.00 mg
미세결정 셀룰로오스 30.00mgMicrocrystalline cellulose 30.00 mg
마그네슘 스테아레이트 5.00mgMagnesium stearate 5.00 mg
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