KR101670967B1 - 유전체 마커의 선택 방법 및 장치 - Google Patents

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Abstract

질병 또는 약물에 관련된 유전체 마커를 선택하기 위한 방법 및 장치가 개시된다. 상기 유전체 마커를 포함하는 유전체 마커 군이 상기 질병 또는 약물에 관련된 정도를 나타내는 평가 지표를 계산하고, 상기 평가 지표에 기초하여 유전체 마커를 선택한다.

Description

유전체 마커의 선택 방법 및 장치 {The method and apparatus for selecting genetic markers}
질병 또는 약물에 관련된 유전체 마커들 중에서 일부를 선택하는 방법 및 이를 실행하기 위한 장치에 관한 것이다.
유전체(genome)란 한 생물이 가지는 모든 유전 정보를 말한다. 개인의 유전체를 분석하는 여러 기술들이 개발되고 있으나, DNA(Deoxyribo Nucleic Acid) 칩(chip) 등과 같은 유전체 분석 장치가 상용화되었을 따름이다. 이와 같은 DNA 칩을 제조하는 회사와 개인별 유전체 분석 서비스를 제공하는 회사와의 연계를 통한 개인별 맞춤 약물 처방에 대한 연구가 진행되고 있다.
대상 유전자와 관련된 유전체 마커들 중 탁월한 성능을 발휘할 수 있는 유전체 마커 군을 선택하는 방법을 제공한다.
상기 선택 방법을 컴퓨터에서 실행시키기 위한 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록 매체를 제공한다.
대상 유전자와 관련된 유전체 마커들 중 탁월한 성능을 발휘할 수 있는 유전체 마커 군을 선택하는 방법을 실행하기 위한 장치를 제공한다.
일 측면에 따르면, 대상 유전자를 제공하는 단계; 상기 대상 유전자에 대응하는 복수 개의 유전체 마커를 수집하는 단계; 상기 복수 개의 유전체 마커의 성능 기대값을 나타내는 기준 평가 지표를 결정하는 단계; 상기 복수 개의 유전체 마커 중 2 이상을 포함하는 유전체 마커 군들의 평가 지표를 계산하는 단계; 및 상기 유전체 마커 군들 중 상기 기준 평가 지표에 대한 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 선택하는 단계를 포함하는 유전체 마커 선택 방법을 제공한다.
상기 유전체 마커 선택 방법은 대상 유전자를 제공하는 단계를 포함한다.
상기 대상 유전자는 질병 또는 약물에 관련된 유전자이다. 예를 들어, 상기 유전자는 질병 또는 약물의 작용점(drug target), 대사(metabolism), 수송(delivery), 독성(toxicity) 등과 관련이 있는 유전자를 포함한다.
상기 대상 유전자에 관한 정보는 사용자가 직접적으로 제공하거나 또는 사용 자가 질병 또는 약물에 관한 정보를 제공하고 상기 제공된 정보를 정보 통신 수단 및/또는 하드웨어 수단에 포함된 정보를 참조하여 간접적으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 항응고제(anticoagulant)인 와파린(Warfarin)과 생물학적 관련성이 있는 유전자는 예를 들어, VKORC1, GAS6, PROS1, PROCR, CYP2C8, TP53, ALB, STAT3, CYP2C9, MGP, CD24 또는 PDGFB가 있는데, 이에 관한 정보는 사용자가 직접 제공할 수 있고, 사용자가 상기 와파린에 관한 정보를 사용자 단말기에 입력하여 유전체 정보 서비스를 제공하는 정보 통신 수단 및/또는 유전체 정보를 저장하고 있는 하드웨어 수단을 참조하여 제공할 수 있다.
상기 유전체 마커 선택 방법은 상기 대상 유전자에 대응하는 복수 개의 유전체 마커를 수집하는 단계를 포함한다.
상기 유전체 마커(genetic marker)는 염색체(chromosome) 상의 특정 위치의 유전자 또는 DNA 서열(sequence)로서 유전체 변이이다. 상기 유전체 마커는 예를 들어, SNP(Single Nucleotide Polymorphism), CNV(Copy Number Variation), STS(Sequence Tagged Site), STR(Short Tandem Repeat), LTR(Long Terminal Repeat) 및 Indel(Insertion Deletion)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 상기 대상 유전자에 대응하는 복수 개의 유전체 마커는 유전체 정보 서비스를 제공하는 정보 통신 수단 및/또는 유전체 정보를 저장하고 있는 하드웨어 수단을 참조하여 수집될 수 있다. 예를 들어, 사용자는 유전자 VKORC1의 유전체 마커인 SNP 35개를 수집할 수 있으며, 또한 수집된 복수 개의 SNP들 각각의 정보, 예를 들어, 염기 서열 내에서의 SNP의 위치 정보 등을 수집할 수 있다.
상기 유전체 마커 선택 방법은 상기 복수 개의 유전체 마커의 기대 성능을 나타내는 기준 평가 지표를 결정하는 단계를 포함한다.
상기 유전자 마커는 유전체 분석 장치에 형성될 수 있다. 상기 유전체 분석 장치는 개인에 대한 유전자적 측면에서의 질병 또는 약물의 관련성 등을 검사하기 위하여 개인의 체액, 예를 들어, 혈액 또는 침 등을 이용하여 개인의 유전체 정보를 분석할 수 있는 장치이다. 상기 유전체 분석 장치는 예를 들어, DNA(Deoxyribo Nucleic Acid) 칩, DNA 서열을 이용한 유전체 분석, 유전자 증폭 기술(PCR, Polymerase Chain Reaction)을 이용한 유전체 분석, 항체를 이용한 유전체 분석을 수행하는 장치를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 유전체 마커 군은 보다 많은 유전체 마커를 포함할수록 상기 유전체 분석 장치의 평가 지표는 높아질 수 있다. 보다 많은 개수의 유전체 마커들이 포함된 유전체 마커 군이 선택되면 상기 유전체 마커 군의 평가 지표는 증가할 수는 있지만, 상기 유전체 마커들의 개수는 유전체 분석 장치의 하드웨어 사양 등에 의해 제한될 수 있다. 또한 질병 또는 약물에 관련된 유전자에 대응하는 유전체 마커의 개수는 상기 유전체 분석 장치에 의해 분석 가능한 개수보다 훨씬 많기 때문에 가능한 적은 개수의 유전체 마커를 선택함과 동시에 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 선택할 수 있다. 따라서, 상기 유전체 마커 군에 포함되는 유전체 마커의 개수는 상기 평가 지표 및 유전체 분석 장치의 제반 상황을 고려하여 적절하게 결정된다.
상기 평가 지표는 대상 유전자에 대응하는 유전체 마커 군이 질병 또는 약물에 관련된 정도를 평가할 수 있는 지표이다. 상기 평가 지표는 예를 들어, 상기 유 전체 마커 군이 질병 또는 약물에 관련된 유전자들 각각의 유전체 변이 모두를 커버할 수 있는 비율을 나타내는 커버리지(Coverage) 값, 및 상기 유전체 마커들이 질병 또는 약물에 관련된 유전자들 각각의 유전체 변이를 결정할 수 있는 확률을 나타내는 검정력(statistical power, Power) 값을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 유전체 마커 군의 평가 지표는 상기 수집된 복수 개의 유전체 마커에 관한 정보를 기초로 계산될 수 있다. 상기 커버리지 값은 인구 집단 내의 유전자형 정보를 사용하여 계산하는 것일 수 있다. 상기 인구 집단 내의 유전자형 정보는 알려진 개인 유전체 데이터베이스와 연동하여 실시간 계산될 수 있다. 상기 인구 집단 내의 유전자형 정보는 인구 집단 내의 유전적 위치(genetic locus)에서의 대립인자(allele)의 상대적 비율(relative frequency)을 의미하는 대립인자 비율(allele frequency)을 포함한다. 상기 유전체 마커 군의 커버리지 값은 상기 대립인자 비율과 공통적인 유전체 변이와의 관계를 이용하여 계산될 수 있다. 상기 검정력 값은 질병 또는 약물과 유전체와의 관련성을 나타내는 값과 유전체 변이의 빈도를 나타내는 값을 사용하여 계산될 수 있다. 상기 커버리지값 및 검정력값의 계산 방법은 알려져 있다. 예를 들면, 논문 "Coverage and Power in Genomewide Association Studies, written by Eric Jorgenson and John S. Witte", "Power to Detect Risk Alleles Using Genome-Wide Tag SNP Panels, written by Michael A. Eberle, Pauline C. Ng, Kenneth Kuhn etc", "Evaluating coverage of genome-wide association studies, written by Jeffrey C Barrett, Lon R Cardon" 등에 개시된 다.
예를 들어, 유전자 VKORC1에 대응하는 SNP들의 개수는 35개이고, 이 중 4개의 SNP로 구성된 유전자 마커 군이 선택되는 경우 상기 유전자 마커 군의 커버리지 값 및 검정력 값을 알려진 계산 방법에 의해 계산하면 각각 96%, 86% 값이 산출될 수 있다.
상기 기준 평가 지표는 유전체 분석 장치 또는 유전체 마커에 관한 평가 지표의 성능 기대값을 나타낸다. 상기 기준 평가 지표는 예를 들어, 유전체 분석 장치의 설계자가 유전체 분석 장치의 성능 대비 하드웨어 사양을 고려하여 정할 수 있고, 사용자가 어느 수준의 유전체 분석 서비스를 원하는지에 따라 정하여질 수 있다. 상기 기준 평가 지표가 높을수록 유전체 마커의 선택이 보다 정밀해질 수 있으나, 유전체 분석 장치의 비용 및 유전체 분석 장치가 처리해야 하는 데이터량은 증가될 수 있다. 따라서, 상기 기준 평가 지표는 상기 유전체 분석 장치의 제조 전에 또는 상기 유전체 마커들을 선택하기 전에 미리 결정될 수 있다. 상기 커버리지 값의 기준 평가 지표는 임계 커버리지값(Threshold Coverage, Tc)이고, 상기 검정력 값의 기준 평가 지표는 임계 검정력값(Threshold Power, Tp)이다. 상기 임계 커버리지값은 상기 유전체 분석 장치 또는 유전체 마커에 관한 커버리지 값의 성능 기대값이고, 상기 임계 검정력값은 상기 유전체 분석 장치 또는 유전체 마커에 관한 검정력 값의 성능 기대값이다.
상기 유전체 마커 선택 방법은 상기 복수 개의 유전체 마커 중 2 이상을 포함하는 유전체 마커 군들의 평가 지표를 계산하는 단계; 및 상기 유전체 마커 군들 중 상기 기준 평가 지표에 대한 최적의 성능 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 선택하는 단계를 포함한다.
상기 유전체 마커 군은 상기 수집된 복수 개의 유전체 마커 중 2 이상을 포함하는 조합이다. 상기 유전체 마커 군은 상기 수집된 복수 개의 유전체 마커 중 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 상기 유전체 마커 군은 2 이상의 다양한 수의 유전체 마커들을 포함하는 것일 수 있다. 상기 유전체 마커 군은 복수 개로 존재할 수 있고, 이들 유전체 마커 군들의 평가 지표를 계산하고, 이 중 상기 기준 평가 지표에 대한 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 선택한다.
상기 계산 단계는 상기 유전체 마커 군에 포함된 유전체 마커 중 제1 유전체 마커를 제거한 제1 유전체 마커 군의 평가 지표를 계산하는 단계를 포함한다.
상기 유전체 마커 군은 복수 개의 유전체 마커들을 포함하고, 상기 제1 유전체 마커는 상기 복수 개의 유전체 마커 중 하나 이상의 유전체 마커일 수 있다. 상기 제1 유전체 마커 군은 상기 제1 유전체 마커를 제거한 나머지 유전체 마커들로 구성된 유전체 마커 군일 수 있다. 상기 평가 지표는 제1 유전체 마커가 제거된 제1 유전체 마커 군의 커버리지 값 및/또는 검정력 값일 수 있다.
상기 계산 단계는 상기 제1 유전체 마커를 상기 제1 유전체 마커 군에 복귀시키되, 다른 제2 유전체 마커를 제거한 제2 유전체 마커 군의 평가 지표를 계산하는 단계를 더 포함한다.
상기 제2 유전체 마커는 상기 유전체 마커 군에서 제거된 제1 유전체 마커가 아닌 상기 복수 개의 유전체 마커 중 다른 하나 이상의 유전체 마커일 수 있다. 상 기 제2 유전체 마커 군은 상기 제1 유전체 마커가 상기 제1 유전체 마커 군에 복귀되고, 상기 제2 유전체 마커를 제거한 나머지 유전체 마커들과 상기 제1 유전체 마커로 구성된 유전체 마커 군일 수 있다. 상기 평가 지표는 제2 유전체 마커가 제거된 제2 유전체 마커 군의 커버리지 값 및/또는 검정력 값일 수 있다.
상기 선택 단계는 상기 제1 유전체 마커 군 및 제2 유전체 마커 군 중에서 상기 기준 평가 지표에 대한 더 높은 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 선택하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 기준 평가 지표는 이미 결정된 유전체 분석 장치 또는 유전체 마커에 관한 평가 지표의 성능 기대값으로서, 예를 들어 임계 커버리지 값 및/또는 임계 검정력 값일 수 있다. 상기 기준 평가 지표에 대한 제1 유전체 마커 군의 계산된 평가 지표와 상기 기준 평가 지표에 대한 상기 제2 유전체 마커 군의 계산된 평가 지표들을 비교하여 더 높은 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 선택한다. 이 경우 상기 제1 유전체 마커 군 및/또는 제2 유전체 마커 군의 계산된 평가 지표가 상기 기준 평가 지표보다 낮은 경우에는 해당하는 유전체 마커 군은 선택에서 제외될 수 있다.
상기 제2 유전체 마커 군의 성능 평가 지표를 계산하는 단계는 상기 유전자 마커 군들 중에서 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군이 선택될 때까지 반복될 수 있다.
따라서, 상기 유전체 마커 군에 포함된 상기 복수의 유전체 마커들이 각각 제거된 유전체 마커 군들의 평가 지표들을 비교하여 상기 기준 평가 지표에 대한 더 높은 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 선택함으로써 하나 이상의 유전체 마커가 제거된 유전체 마커 군들 중에서 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군이 선택될 수 있다.
상기 선택된 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군에 대하여 상기 계산 단계 및 선택 단계는 최적의 성능 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군이 선택될 때까지 반복될 수 있다.
따라서, 상기 선택된 유전체 마커 군에 포함된 상기 복수의 유전체 마커들이 각각 제거된 유전체 마커 군들의 평가 지표들을 비교하여 상기 기준 평가 지표에 대한 더 높은 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 선택함으로써 상기 선택된 유전체 마커 군에서 하나 이상의 유전체 마커가 제거된 유전체 마커 군들 중에서 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군이 선택될 수 있다.
다른 일 측면에 따르면, 상기 유전체 마커 선택 방법을 컴퓨터에서 실행시키기 위한 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록 매체를 제공한다.
상기 유전체 마커 선택 방법은 컴퓨터에서 실행될 수 있는 프로그램으로 작성 가능하고, 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체를 이용하여 상기 프로그램을 동작시키는 범용 디지털 컴퓨터에서 구현될 수 있다. 또한, 상기 유전체 마커 선택 방법은 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체에 여러 수단을 통하여 기록될 수 있다. 상기 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체는 마그네틱 저장매체(예를 들면, 롬, 플로피 디스크, 하드 디스크 등), 광학적 판독 매체(예를 들면, 시디롬, 디브이디 등)와 같은 저장매체를 포함한다.
다른 일 측면에 따르면, 대상 유전자에 대응하는 복수 개의 유전체 마커 중 2 이상의 유전체 마커를 포함하는 유전체 마커 군들의 평가 지표를 계산하는 계산부; 및 상기 유전체 마커 군들 중 상기 복수 개의 유전체 마커의 성능 기대값을 나타내는 기준 평가 지표에 대한 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 선택하는 선택부를 포함하는 유전체 마커 선택 장치를 제공한다.
예를 들어, 상기 유전체 마커 선택 장치는 상기 대상 유전자에 관한 정보를 제공하는 단계 및 복수 개의 유전체 마커의 성능 기대값을 나타내는 기준 평가 자료를 결정하는 단계를 수행하는 통신부; 다양한 질병 또는 약물에 대한 생물학적 관련성이 있는 유전자들의 목록이 기록된 제1 데이터베이스 및 다양한 유전자에 대한 유전체 마커들의 정보가 기록된 제2 데이터베이스를 포함하는 스토리지; 상기 통신부에서 제공된 대상 유전자에 관한 정보 및 상기 통신부에서 결정된 기준 평가 지표를 생성하는 데이터부, 상기 복수 개의 유전체 마커 중 2 이상을 포함하는 유전체 마커 군들의 평가 지표를 계산하는 단계를 수행하는 계산부, 및 상기 유전체 마커 군들 중 상기 기준 평가 지표에 대한 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 선택하는 단계를 수행하는 선택부를 포함하는 프로세서; 및 상기 선택부에서 선택된 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군의 정보를 출력 또는 유전체 분석 장치의 제조 회사의 서버 등으로 출력하는 출력부를 포함할 수 있다.
상기 데이터부, 계산부 및 선택부를 포함하는 프로세서는 다수의 논리 게이트들의 어레이로 구현되거나 또는 범용적인 마이크로프로세서와 상기 마이크로프로세서에서 실행될 수 있는 프로그램이 저장된 메모리의 조합으로 구현될 수 있다.
상기 통신부는 사용자 단말에 연결되어 사용자 입력 정보를 수신할 수 있고, 상기 출력부는 유전체 분석 장치에 연결되어 유전체 분석 장치에 최종적으로 선택된 유전체 마커 군에 관한 정보를 제공할 수 있다. 예를 들어, 상기 선택된 최적의 유전체 마커 군의 정보는 유전체 분석 장치의 제조 회사에 제공되며, 유전체 분석 장치의 제조 회사는 상기 선택된 최적의 유전체 마커 군의 정보가 반영된 유전체 분석 장치, 예를 들면 DNA 칩을 제조하게 된다. 또한, 상기 선택된 최적의 유전체 마커 군의 정보가 유전체 분석 장치에 바로 입력되어 유전체 분석 장치가 이러한 정보를 활용할 수도 있다.
대상 유전자와 관련된 유전체 마커 군의 평가 지표에 기초하여 탁월한 성능을 발휘할 수 있는 유전체 마커 군을 선택할 수 있다.
이하, 도면을 참조하여 실시예들을 상세히 설명한다.
도 1은 일 실시예에 따른 유전체 마커 선택 방법을 수행하는 유전체 마커 선택 장치 및 정보의 흐름도를 나타낸다.
상기 유전체 마커 선택 장치(3)는 통신부(31); 제1 데이테베이스(DB1, 321) 및 제2 데이터베이스(DB2, 322)를 포함하는 스토리지(32); 데이터부(331), 계산부(332) 및 선택부(333)를 포함하는 프로세서(33); 출력부(34)를 포함한다. 상기 유전체 마커 선택 장치(3)의 통신부(31)는 사용자 단말(1)에 사용자가 입력한 정보를 수신할 수 있도록 연결된다. 상기 출력부(34)는 상기 선택부(333)에 연결되어 최적의 유전체 마커 군에 관한 정보를 유전체 분석 장치(2)에 제공한다.
사용자는 사용자 단말(1)에 상기 대상 유전자에 관한 정보를 입력하여 상기 데이터부(331)에 제공할 수 있고(도시되지 않음), 사용자 단말(1)에 질병 또는 약물에 관한 정보를 입력하고, 통신부(31) 및/또는 스토리지(32)에 포함된 제1 데이터베이스(321)를 참조하여 상기 질병 또는 약물에 관한 정보와 생물학적 관련성이 있는 대상 유전자에 관한 정보를 상기 데이터부(33)에 제공할 수 있다. 또한, 사용자는 유전체 마커 군의 기대 성능을 나타내는 기준 평가 지표를 결정하여 이를 사용자 단말(1)에 입력하고, 상기 기준 평가 지표는 상기 데이터부(33)에 제공될 수 있다. 이 경우 상기 제1 데이터베이스(321)는 다양한 질병 또는 약물에 대한 생물학적 관련성이 있는 유전자들의 목록이 기록된 데이터베이스이다. 상기 통신부(31)는 인터넷 등과 같은 광역 네트워크 또는 유무선 랜(LAN, Local Area Network) 등을 통하여 상기 정보를 수신할 수 있다. 상기 통신부(31)는 이더넷(ethernet) 카드 등과 같은 네트워크 카드로 구현될 수 있다.
상기 데이터부(331)에 생성된 대상 유전자에 대응하는 유전체 마커에 관한 정보는 제2 데이터베이스(322)를 참조하여 수집될 수 있다. 이 경우 상기 제2 데이터베이스(322)는 다양한 유전자에 대한 유전체 마커들의 정보가 기록된 데이터베이스이다. 또한, 상기 유전체 마커에 관한 정보는 상기 통신부(31)를 참조하여 수집될 수 있다(도시되지 않음).
상기 계산부(332)는 상기 데이터부(331)로부터 제공된 대상 유전자에 대응하는 유전체 마커들을 선택하고, 상기 유전체 마커들을 포함하는 유전체 마커 군이 질병 또는 약물에 관련된 정도를 평가하기 위한 평가 지표를 계산할 수 있다.
상기 선택부(333)는 상기 계산부(332)에 의해 계산된 평가 지표를 기초로 상기 대상 유전자에 대응하는 유전체 마커들이 포함된 유전체 마커 군을 선택하고, 상기 계산부(332)와 선택부(333)는 최적의 유전체 마커 군을 선택하기 위해 서로 연동하여 동작할 수 있다.
상기 출력부(34)는 상기 선택부(333)에서 선택된 최적의 유전체 마커 군에 관한 정보를 유전체 분석 장치(2) 또는 유전체 분석 장치(2)의 제조 회사의 서버 등으로 출력할 수 있다. 상기 최적의 유전체 마커 군에 관한 정보는 유전체 분석 장치(2)의 제조 회사에 제공되며, 상기 유전체 분석 장치(2)의 제조 회사는 상기 최적의 유전체 마커 군이 반영된 유전체 분석 장치(2), 예를 들면 DNA 칩을 제조하게 된다. 또한, 상기 최적의 유전체 마커 군의 정보가 유전체 분석 장치(2)에 바로 입력되어 유전체 분석 장치(2)가 상기 정보를 활용할 수 있다. 따라서, 특정 질병 또는 약물에 대한 최적의 유전체 마커들을 포함하는 유전체 마커 군이 선택될 수 있다. 상기 특정 질병 또는 약물에 대한 최적의 유전체 마커 군은 유전적 측면에서 개인별 맞춤 약물 처방에 활용될 수 있으며, 복수 개의 약물들에 대한 최적의 유전체 마커 군은 유전적 측면에서의 약물군의 복합 처방(combi-therapy)에 활용될 수 있다.
도 2는 일 실시예에 따른 유전체 마커 선택 방법의 계산 단계 및 선택 단계를 나타낸다.
I 단계는 대상 유전자를 제공하는 단계 및 상기 대상 유전자에 대응하는 복 수 개의 유전체 마커를 수집하는 단계를 나타낸다. 제공된 대상 유전자(S)에 대응하는 5개의 유전체 마커들(s1, s2, s3, s4, s5)을 수집한다.
상기 복수 개의 유전체 마커의 성능 기대값을 나타내는 기준 평가 지표를 결정한다. 상기 기준 평가 지표는 0.05의 거리값(D)으로 결정한다.
상기 거리값(D)는 유전체 마커들을 포함하는 유전체 마커 군의 커버리지 값(C)과 검정력 값(P)을 기초로 산출된 평가 지표이다.
Figure 112009066515219-pat00001
상기 식에서 C는 커버리지 값, P는 검정력 값, w1 및 w2는 커버리지 및 검정력에 대한 가중치(weight)로서, w1+w2=1 범위에서 각 평가 지표에 대한 가중치를 부여할 수 있다. 예를 들어, 최종적으로 선택될 유전체 마커 군의 커버리지 값의 비중을 높이고자 하면, w1+w2=1 범위에서 w1 값을 증가시키고, 검정력 값의 비중을 높이고자 하면 w1+w2=1 범위에서 w2 값을 증가시킨다. 따라서, 유전체 마커 군의 커버리지 값(C)와 검정력 값(P)를 모두 반영한 하나의 지표인 상기 거리값(D)을 활용함으로써 계산을 용이하게 할 수 있다.
II 단계 내지 IV 단계는 상기 수집된 복수 개의 유전체 마커 중 2 이상을 포함하는 유전체 마커 군들의 평가 지표를 계산하는 단계 및 상기 유전체 마커 군들 중 상기 기준 평가 지표에 대한 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 선택하는 단계를 나타낸다.
II 단계는 상기 유전체 마커 군에 포함된 유전체 마커 중 제1 유전체 마커를 제거한 제1 유전체 마커 군의 평가 지표를 계산하는 단계를 나타낸다.
상기 수집된 5개의 유전체 마커(s1, s2, s3, s4, s5) 중 제1 유전체 마커(s1)을 제거한 제1 유전체 마커 군(s2, s3, s4, s5)의 커버리지 값(C)과 검정력값(P)를 기초로 거리값(D)를 계산한다. 계산된 거리값(D)는 0.04를 나타낸다.
또한, II 단계는 상기 제1 유전체 마커를 상기 제1 유전체 마커 군에 복귀시키되, 다른 제2 유전체 마커를 제거한 제2 유전체 마커 군의 평가 지표를 계산하는 단계를 포함한다.
상기 제1 유전체 마커(s1)을 상기 제1 유전체 마커 군(s2, s3, s4, s5)에 복귀시키되(s1, s2, s3, s4, s5), 다른 제2 유전체 마커(s2)를 제거한 제2 유전체 마커 군(s1, s3, s4, s5)의 커버리지 값(C)과 검정력값(P)를 기초로 거리값(D)를 계산한다. 계산된 거리값(D)는 0.03를 나타낸다.
또한, II 단계는 상기 제1 유전체 마커 군 및 제2 유전체 마커 군 중에서 상기 기준 평가 지표에 대한 더 높은 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 선택하는 단계를 포함한다.
상기 제1 유전체 마커 군(s2, s3, s4, s5) 및 제2 유전체 마커 군(s1, s3, s4, s5)의 거리값은 각각 0.04 및 0.03이다. 이 경우 더 높은 평가 지표를 갖는 제1 유전체 마커 군(s2, s3, s4, s5)이 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군으로 선택될 수 있다. 그러나, 상기 제1 유전체 마커 군 및 제2 유전체 마커 군의 거리값은 모두 상기 기준 평가 지표인 거리값(D=0.05)보다 낮으므로, 다른 유전체 마커 군들의 평가 지표를 계산하는 단계를 반복한다.
또한, II 단계는 상기 유전자 마커 군들 중에서 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군이 선택될 때까지 반복되는 것을 포함한다.
상기 제2 유전체 마커(s2)을 상기 제2 유전체 마커 군(s1, s3, s4, s5)에 복귀시키되(s1, s2, s3, s4, s5), 다른 제3 유전체 마커(s3)를 제거한 제3 유전체 마커 군(s1, s2, s4, s5)의 커버리지 값(C)과 검정력값(P)를 기초로 거리값(D)를 계산한다. 계산된 거리값(D)는 0.16를 나타낸다. 상기 제3 유전체 마커 군(s1, s2, s4, s5)의 거리값(D)은 상기 제1 유전체 마커 군(s2, s3, s4, s5) 및 제2 유전체 마커 군(s1, s3, s4, s5)의 각각의 거리값(0.04 및 0.03)보다 더 높다. 따라서, 제3 유전체 마커 군(s1, s2, s4, s5)이 선택된다. 또한 상기 제3 유전체 마커 군(s1, s2, s4, s5)은 상기 기준 평가 지표(D=0.05)보다 높다. 따라서, 상기 기준 평가 지표에 대한 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군으로 선택된다. 뒤이어 제4 유전체 마커 군(s1, s2, s3, s5) 및 제5 유전체 마커 군(s1, s2, s3, s4)의 거리값을 계산한 결과, 각각 0.02 및 0.04이고, 이는 제3 유전체 마커 군(s1, s2, s4, s5)의 거리값(D=0.16)보다 높지 않으므로, II 단계에서 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군은 제3 유전체 마커 군(s1, s2, s4, s5)으로 선택된다.
III 단계는 상기 선택된 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군(s1, s2, s4, s5)에 대하여 상기 계산 단계 및 선택 단계는 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군이 선택될 때까지 반복되는 것을 나타낸다.
상기 선택된 최적의 평가 지표를 갖는 제3 유전체 마커 군(s1, s2, s4, s5) 중 제1 유전체 마커(s1), 제2 유전체 마커(s2), 제3 유전체 마커(s4) 및 제4 유전체 마커(s5)를 각각 제거한 제1 유전체 마커 군(s2, s4, s5), 제2 유전체 마커 군(s1, s4, s5), 제3 유전체 마커 군(s1, s2, s5), 및 제4 유전체 마커 군(s1, s2, s4)의 커버리지 값(C)과 검정력값(P)를 기초로 거리값(D)를 계산한다. 계산된 거리값(D)는 각각 0.09, 0.02, 0.01, 및 0.03을 나타낸다. 이 중 제1 유전체 마커 군(s2, s4, s5)이 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군으로 선택된다.
IV 단계는 상기 선택된 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군(s2, s4, s5)에 대하여 상기 계산 단계 및 선택 단계는 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군이 선택될 때까지 반복되는 것을 나타낸다.
상기 선택된 최적의 평가 지표를 갖는 제1 유전체 마커 군(s2, s4, s5) 중 제1 유전체 마커(s2), 제2 유전체 마커(s4), 및 제3 유전체 마커(s5)를 각각 제거한 제1 유전체 마커 군(s4, s5), 제2 유전체 마커 군(s2, s5), 및 제3 유전체 마커 군(s4, s5)의 커버리지 값(C)과 검정력값(P)를 기초로 거리값(D)를 계산한다. 계산된 거리값(D)는 각각 0.03, 0.11, 및 0.06을 나타낸다. 이 중 제2 유전체 마커 군(s2, s5)이 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군으로 선택된다. 또한 상기 제2 유전체 마커 군(s2, s5)의 거리값(D=0.11)은 상기 기준 평가 지표(D=0.05)보다 높다. 따라서, 최종적으로 상기 제2 유전체 마커 군(s2, s5)이 상기 기준 평가 지표에 대한 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군으로 선택된다. 또한, 상기 제2 유전체 마커 군(s2, s5)은 이에 포함된 유전체 마커의 개수가 상기 유전체 마커 군 중에서 가장 작다. 따라서, 유전체 분석 장치(2)에 반영되는 최소 수의 유전체 마 커를 확보하여 가장 높은 평가 지표 및 최소의 개수를 갖는 최적의 성능을 갖는 유전체 마커 군을 선택할 수 있다.
한편, V 단계는 상기 선택된 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군(s2, s5)에 대하여 상기 계산 단계 및 선택 단계는 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군이 선택될 때까지 반복되는 것을 나타낸다. 이 경우 제1 유전체 마커 군(s2) 및 제2 유전체 마커 군(s5)의 거리값(0.06 및 0.06)은 비록 상기 기준 평가 지표(D=0.06)보다 높은 평가 지표를 갖지만, 상기 유전체 마커 군(s2, s4)의 거리값(D=0.11)보다 모두 낮기 때문에 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군으로 선택되지 않는다.
도 3은 일 실시예에 따른 유전체 마커 선택 방법에서 커버리지 값(C)와 검정력 값(P)를 기초로 한 거리값(D)를 계산하는 방법을 나타낸다.
일 실시예로서, 유전자 TNFRSF10A에 관한 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 선택하는 단계를 이하 설명한다. 상기 유전자 TNFRSF10A는 인간 유전자로서, 상기 유전자에 의해 인코딩되는 단백질인 TNF-수용체 일종(superfamily)이다. 상기 수용체는 리간드(TNFSF10/TRAIL)를 유도하는 세포 사멸 유도 물질(tumor necrosis factor-related apoptosis)에 의해 활성화되어, 세포 사멸 신호를 변환시켜 세포 사멸(cell apoptosis)를 유도한다. 상기 평가 지표를 계산함에 있어서, 유전자에 대한 인구 집단은 CEU(30 trios of U.S, residents of northern and western European ancestry) 내의 유전자형 정보를 사용하여 계산한다. 상기 유전자의 염색체 번호는 8, 상기 염색체 내의 시작(Start) 위치는 23104914, 종료 위치(End)는 23138584이고, 유전체 마커로서 SNP를 선택하고, 수집된 SNP의 개수는 177이며, 이 중 42개의 SNP를 대상으로 시험한다.
표 1은 상기 42개의 SNP 중 일부를 포함하는 유전체 마커들의 평가 지표를 계산한 결과를 나타낸다.
Figure 112009066515219-pat00002
(중략)
Figure 112009066515219-pat00003
상기 표 1에 있어서, SNP 세트 크기(SNP set size)는 유전체 마커 군에 포함된 SNP의 개수이고, 인덱스(index)는 상기 유전체 마커 군들의 번호이고, 커버리지(Coverage), 검정력(power)는 상기 유전체 마커 군의 계산된 커버리지 값 및 검정력 값이고, 거리(Distance)는 상기 커버리지 값과 검정력 값을 기초로 계산된 거 리값(D)이고, 임계 커버리지(Thershold coverage) 및 임계 검정력(Thershodl power)는 기준 평가 지표인 임계 커버리지 값(Tc) 및 임계 검정력 값(Tp)이고, 최적 선택(Best in iteration)은 상기 유전체 마커 군 중 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 표시하는 항목이다.
상기 기준 평가 지표는 임계 커버리지값(Tp) 0.941, 임계 검정력값(Tc) 0.971로 결정한다(소수점 네자리 이하는 생략).
먼저, 총 42개의 SNP를 포함하는 유전체 마커 군에 포함된 SNP들 중 임의의 하나가 제거된 41개의 유전체 마커 군들(SNP set size = 41)의 커버리지 값(C)과 검정력 값(P)를 계산하고, 이들 값을 기초로 거리값(D)를 계산하여 총 41개의 SNP들을 포함하는 유전체 마커 군들(총 41개의 인덱스 중 편의상 5개를 표시함) 중 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군(인덱스 34)을 선택한다.
도 3은 총 42개의 SNP를 포함하는 유전체 마커 군에 포함된 SNP들 중 임의의 하나가 제거된 41개의 유전체 마커 군들(SNP set size = 41) 중 인덱스 0, 2, 10, 24, 34의 임계값에 대한 유전체 마커 군의 거리값(D)를 나타낸다. 그 결과, 임계값에 대한 거리값(D)이 가장 높은 유전체 마커 군(인덱스 34)이 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군으로 선택된다.
뒤이어, 상기 선택된 인덱스 34의 유전체 마커 군에 포함된 SNP들 중 임의의 하나가 제거된 40개의 유전체 마커 군들(SNP set size = 40)의 커버리지 값(C)과 검정력 값(P)를 계산하고, 이들 값을 기초로 거리값(D)를 계산하여 총 40개의 SNP들을 포함하는 유전체 마커 군들(총 40개의 인덱스 중 편의상 4개를 표시함) 중 최 적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군(인덱스 24)을 선택한다.
상기 선택된 유전체 마커 군에 포함된 SNP들 중 임의의 하나를 제거하고 남은 유전체 마커들을 포함하는 유전체 마커 군들 중 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 선택하는 단계를 반복한다.
최종적으로, 상기 16개의 SNP들을 포함하는 유전체 마커 군들(SNP set size=16, 총 16개의 인덱스 중 편의상 3개를 표시함) 중 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군(인덱스 4)을 선택한다. 상기 인덱스 4의 유전체 마커 군은 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군으로서, 상기 유전체 분석 장치에 반영된다.
도 1은 일 실시예에 따른 유전체 마커 선택 방법을 수행하는 유전체 마커 선택 장치 및 정보의 흐름도를 나타낸다.
도 2는 일 실시예에 따른 유전체 마커 선택 방법의 계산 단계 및 선택 단계를 나타낸다.
도 3은 일 실시예에 따른 유전체 마커 선택 방법에서 커버리지 값(C)와 검정력 값(P)를 기초로 한 거리값(D)를 계산하는 방법을 나타낸다.

Claims (11)

  1. 대상 유전자를 제공하는 단계;
    상기 대상 유전자에 대응하는 복수 개의 유전체 마커를 수집하는 단계;
    상기 복수 개의 유전체 마커의 성능 기대값을 나타내는 기준 평가 지표를 결정하는 단계로서, 상기 기준 평가 지표는 임계 커버리지(Threshold Coverage, Tc) 값, 임계 검정력(Threshold Power, Tp) 값, 또는 이들의 조합인 단계;
    상기 복수 개의 유전체 마커 중 2 이상을 포함하는 유전체 마커 군들의 평가 지표를 계산하는 단계로서,
    상기 계산하는 단계는 상기 유전체 마커 군에 포함된 유전체 마커 중 제1 유전체 마커를 제거한 제1 유전체 마커 군의 평가 지표를 계산하는 단계, 및
    상기 제1 유전체 마커를 상기 제1 유전체 마커 군에 복귀시키되, 다른 제2 유전체 마커를 제거한 제2 유전체 마커 군의 평가 지표를 계산하는 단계를 포함하고,
    상기 평가 지표는 커버리지(coverage) 값, 검정력(statistical power) 값, 거리 값, 또는 이들의 조합인 것인 단계; 및
    상기 제1 유전체 마커 군 및 제2 유전체 마커 군 중에서 상기 기준 평가 지표에 대해 더 높은 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 선택하는 단계를 포함하는 유전체 마커 선택 방법으로서,
    상기 커버리지 값은 상기 유전체 마커들이 질병 또는 약물에 관련된 유전자들 각각의 유전체 변이 모두를 커버할 수 있는 비율을 나타내는 값이고,
    상기 검정력 값은 상기 유전체 마커들이 질병 또는 약물에 관련된 유전자들 각각의 유전체 변이를 결정할 수 있는 확률을 나타내는 값이고,
    상기 거리 값은 하기 식에 의해 산출되는 값으로서,
    Figure 112016027035895-pat00007
    상기 식에서 D는 거리 값이고, C는 커버리지 값이고, P는 검정력 값이고, w1 및 w2는 각각 커버리지 및 검정력에 대한 가중치(weight)인 것인, 유전체 마커 선택 방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 제2 유전체 마커 군의 평가 지표를 계산하는 단계는 상기 유전체 마커 군들 중에서 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군이 선택될 때까지 반복되는 것인 유전체 마커 선택 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 선택된 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군에 대하여 상기 계산 단계 및 선택 단계는 최적의 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군이 선택될 때까지 반복되는 것인 유전체 마커 선택 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 유전체 마커는 SNP(Single Nucleotide Polymorphism), CNV(Copy Number Variation), STS(Sequence Tagged Site), STR(Short Tandem Repeat), LTR(Long Terminal Repeat) 및 Indel(Insertion Deletion)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 유전체 마커 선택 방법.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 상기 커버리지 값은 인구 집단 내의 유전자형 정보를 사용하여 계산하는 것인 유전체 마커 선택 방법.
  10. 제1항, 제5항 내지 제7항, 및 제9항 중 어느 한 항의 방법을 컴퓨터에서 실행시키기 위한 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록 매체.
  11. 대상 유전자에 대응하는 복수 개의 유전체 마커 중 2 이상의 유전체 마커를 포함하는 유전체 마커 군들의 평가 지표를 계산하는 계산부로서,
    상기 유전체 마커 군에 포함된 유전체 마커 중 제1 유전체 마커를 제거한 제1 유전체 마커 군의 평가 지표를 계산하는 수단, 및
    상기 제1 유전체 마커를 상기 제1 유전체 마커 군에 복귀시키되, 다른 제2 유전체 마커를 제거한 제2 유전체 마커 군의 평가 지표를 계산하는 수단을 포함하고,
    상기 평가 지표는 커버리지 값, 검정력 값, 거리 값, 또는 이들의 조합인 것인 계산부; 및
    상기 유전체 마커 군들 중 기준 평가 지표에 대해 더 높은 평가 지표를 갖는 유전체 마커 군을 선택하는 선택부로서,
    상기 기준 평가 지표는 임계 커버리지(Tc) 값, 임계 검정력(Tp) 값, 또는 이들의 조합인 것인 선택부를 포함하는 유전체 마커 선택 장치로서,
    상기 커버리지 값은 상기 유전체 마커들이 질병 또는 약물에 관련된 유전자들 각각의 유전체 변이 모두를 커버할 수 있는 비율을 나타내는 값이고,
    상기 검정력 값은 상기 유전체 마커들이 질병 또는 약물에 관련된 유전자들 각각의 유전체 변이를 결정할 수 있는 확률을 나타내는 값이고,
    상기 거리 값은 하기 식에 의해 산출되는 값으로서,
    Figure 112016027035895-pat00008
    상기 식에서 D는 거리 값이고, C는 커버리지 값이고, P는 검정력 값이고, w1 및 w2는 각각 커버리지 및 검정력에 대한 가중치(weight)인 것인, 유전체 마커 선택 장치.
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