KR101623316B1 - 헥산디올산을 포함하는 디프테리아의 치료 또는 예방용 조성물 - Google Patents
헥산디올산을 포함하는 디프테리아의 치료 또는 예방용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에서 헥산디올산(Hexanedioic acid)이 디프테리아균의 성장 및 분열증식억제 또는 생육저해작용을 유발함으로써 디프테리아균에 대한 항균활성 또는 항균효과를 가지고 있음이 확인되었으며, 이를 활용한 디프테리아균의 감염으로 유발되는 질환의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물로 사용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명은 헥산디올산(Hexanedioic acid)을 유효성분으로 포함하는 디프테리아의 치료 또는 예방용 약학적 조성물, 예방 또는 개선용 건강식품 조성물, 예방 또는 개선용 사료 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물, 건강식품 조성물 및 사료 조성물은 디프테리아균의 성장 및 분열증식을 억제하고 생존을 저해함으로써 디프테리아의 치료, 개선 또는 예방용 항균제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 헥산디올산(Hexanedioic acid)을 유효성분으로 포함하는 디프테리아의 치료 또는 예방용 약학적 조성물, 예방 또는 개선용 건강식품 조성물, 예방 또는 개선용 사료 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물, 건강식품 조성물 및 사료 조성물은 디프테리아균의 성장 및 분열증식을 억제하고 생존을 저해함으로써 디프테리아의 치료, 개선 또는 예방용 항균제로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 헥산디올산(Hexanedioic acid)을 유효성분으로 포함하는 디프테리아(diphtheriae)의 치료 또는 예방용 약학적 조성물, 예방 또는 개선용 건강식품 조성물 및 예방 또는 개선용 사료 조성물에 관한 것이다.
수백 년 전만 해도 태어난 아이의 10명 중 3명은 1살이 되기 전에 사망하였으며 절반 정도가 10살 이전에 사망하였다. 그 이유는 천연두, 홍역, 말라리아, 콜레라, 이질, 설사, 디프테리아, 페스트 같은 전염성 질병 때문이었다. 이러한 질병의 억제와 치료를 위한 연구 중 페니실린의 발견은 항생물질에 의한 병원균의 억제, 건강보건 향상 및 질병억제에 의한 수명연장에 큰 변화를 유발시키는 전환점이 되었다.
그렇지만, 아직도 병원성 미생물과 내성균에 의한 직접 혹은 간접적인 피해는 경제, 환경, 의학 및 보건학적으로 많은 문제와 질병을 유발시키고 있다. 식품 산업에서의 식품 유통 과정 중 부패로 인한 손실, 농업에서의 농작물에 대한 과량의 화학 살충제의 사용과 수산업 양식 산업에서의 항생제 사용으로 인한 인체의 유해성 및 환경오염, 광범위한 항생제의 오남용으로 인한 항생제 내성 균주의 출현 등 사회 전반에서 많은 문제가 유발되고 있다. 특히, 최근 항생제에 광범위한 내성을 보이는 미생물들이 발견되고 항생제에 대한 내성 문제가 심각해지면서, 새로운 항생물질의 연구개발과 보급이 시급히 요구되고 있다. 또한, 일반적으로 항생제는 인간뿐만 아니라 축산업에 있어서도 매우 중요한 역할을 한다. 과거 농업을 포함하는 축, 수산업의 발전에 따라서 단위 면적당 사육두수가 증가되고 생산성을 향상시키기 위하여 질병의 예방 및 치료는 성공적인 축, 수산업의 중요한 요인으로 작용하였다. 이에 다양한 항생제와 성장촉진제들이 개발 보급되었고, 현장에서 적용되어 사용돼 왔다. 이러한 항생제 사용량의 증가는 축, 수산물에 대한 내성과 오염을 초래하였고, 더 나아가 생물농축현상을 통하여 축, 수산물을 최종 소비하고 섭취하는 인간에게 약물내성을 유발시킬 뿐만 아니라 내성 균주로 하여금 생명을 위협당하는 상황에 이르렀다.
현재 사용되고 있는 대부분의 항생제는 화학적인 합성을 통해 제조된 것으로서 상기와 같은 내성, 오염 및 부작용을 유발하는 등의 많은 한계를 나타내고 있다. 따라서 최근에는 동물, 식물, 미생물 및 다양한 한약재와 약용식물을 포함하는 천연물로부터 새로운 항균물질을 분리, 개발하고자 하는 연구가 활발하게 진행되고 있으며 항생제의 기능을 대체할 수 있는 인간 친화적 물질의 개발이 중요한 과제로 부각되고 있다. 하지만 이러한 새로운 항균물질의 연구, 개발이 쉽지만은 않은 실정이다. 새로운 항균물질을 개발하기 위해서는 항균 스펙트럼이 광범위하고 기존 내성 균주에도 항균효과를 나타내며 장기간 투여하여도 부작용없이 안전하여야 한다는 점 등을 고려해야 한다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자는 새로운 항균물질을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 화학물질로 알려진 "Hexanedioic acid"가 디프테리아 균주에서 높은 생육저해작용을 유발하고 항균활성을 가짐을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 하나의 목적은 헥산디올산(Hexanedioic acid)을 유효성분으로 포함하는 디프테리아의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 헥산디올산(Hexanedioic acid)을 유효성분으로 포함하는 디프테리아의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 헥산디올산(Hexanedioic acid)을 유효성분으로 포함하는 디프테리아의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 헥산디올산(Hexanedioic acid)을 유효성분으로 포함하는 디프테리아의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “Hexanedioic acid”는 “Adipic acid” 또는 “hexane-1,6-dioic acid” 라고도 불리며 백색 결정(White crystals)으로 화학구조식은 C6H10O4이고 몰 질량(Molar mass)은 146.14g/mole 이다. 본 발명에서는 Hexanedioic acid를 증류수로 녹여 농도별로 용액을 제조한 후 항균활성을 측정하였다. 본 발명의 일실시 예에서는 상기 Hexanedioic acid가 디프테리아균의 성장 및 분열증식을 억제하고, 디프테리아균의 생존을 저해함으로써 디프테리아균에 대한 생육저해작용 또는 항균활성이 있음을 확인하였다(도 1 내지 2).
본 발명에서 사용되는 “디프테리아(diphtheriae)”는 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae)에 감염됨으로서 유발되는 급성전염병으로 현재 법정전염병 제2군에 속하는 급성 감염성 질환이다. 주로 호흡기의 점막이 침해를 받기 쉽고 어린이에게 많이 전염된다. 유행기는 가을과 겨울이며 균에 침범당한 부위에 따라 증세가 현저하게 다르며 구협 디프테리아(faucial diphtheria), 후두기관 디프테리아(laryngotracheal diphtheria), 비 디프테리아(nasal diphtheria), 피부 디프테리아(cutaneous diphtheria)가 있다. 코, 인두, 편도, 후두 및 그 주위 조직에 위막을 형성하며 증상은 침범 부위에 따라 다르고 독소에 의해 심근염(myocarditis), 급성 신괴사(acute tubular necrosis) 및 말초신경병증 등의 치명적인 합병증이 발생할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물로 예방 또는 치료가 가능한 디프테리아는 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게는 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae)에 의하여 발생하는 디프테리아일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae)”은 그람 양성의 간균이며, 포자, 편모, 협막은 없으며 호기성이고 운동성이 없으며 디프테리아를 일으키는 원인균이다. 디프테리아균은 감염 후 2~7일의 잠복기를 거쳐 인두점막에 침입증식하고 위막을 만들어 기계적으로 호흡을 방해하고 그곳에서 생성된 독소는 흡수되어 온몸을 돌아서 독혈증의 형이 되어 신장, 심장 및 신경을 침범한다. 또한 독소가 혈류에 들어가 전신으로 퍼져서 전신장애를 일으킨다.
본 발명에서 상기 약학적 조성물의 디프테리아의 치료 또는 예방 효과는 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae)의 성장 및 분열증식을 억제하고 생존을 저해함으로써 디프테리아균에 대한 생육저해작용 또는 항균활성을 가짐으로써 달성되는 것일 수 있다. 본 발명의 일실시 예에서는 Hexanedioic acid가 상기 디프테리아균에 대한 생육저해작용 또는 항균활성을 가짐을 확인함으로써 디프테리아의 치료 또는 예방 효과를 달성할 수 있음을 확인하였다(도 1 내지 2).
본 발명에서 사용되는“항균”이란 세균에 저항하는 효능, 보다 상세하게는 약제나 생리활성물질 또는 알려진 화학물질에 의한 세균 및 진균의 성장억제, 분열증식 억제 또는 생육저해작용을 의미하는 것으로서, 본 발명의 목적상 상기 디프테리아균의 성장 및 분열증식 억제 또는 생육저해작용을 의미한다. 본 발명의 일실시 예에서는 TB assay를 통하여 상기 Hexanedioic acid가 디프테리아균에 대한 생육저해작용 또는 항균활성을 가짐을 확인하였다(도 1 내지 2).
본 발명의 Hexanedioic acid는 이에 제한되지는 않으나, 화학적 합성에 의해 얻어지는 합성물질이나 동물, 식물 및 곤충에서 유래되는 물질일 수 있다. 상기 Hexanedioic acid는 당업계에 공지된 일반적인 합성방법, 동물, 식물 및 곤충에서 유래되는 추출방법이나 분리 및 정제방법을 이용하여 얻어질 수 있다. 또한, 상기 추출물의 추출방법은 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게는 유기용매추출, 열탕 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 방법을 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 Hexanedioic acid를 분리, 정제하거나 제조하기 위한 추출물의 추출에 사용되는 용매는 당업계에서 통상적으로 사용하는 물이나 유기용매를 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않으나 물, 헥산, 클로로포름, 탄소수 1 내지 6의 알코올 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 헥산, 클로로포름, 에탄올, 메탄올, 부탄올, 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 벤젠, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 “예방”은 상기 조성물의 투여로 상기 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며 “치료”는 상기 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 그 투여용량에 특별한 제약은 없고, 체내 흡수도, 체중, 환자의 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 유효량 범위를 고려하여 제조하도록 하며, 이렇게 제형화된 단위 투여형 제제는 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나 일정 시간 간격으로 수회 투여할 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 헥산디올산(Hexanedioic acid)을 유효성분으로 포함하는 디프테리아의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다. 상기 건강식품 조성물은 바람직하게는 디프테리아균의 성장 및 분열증식을 억제하고 생존을 저해함으로써 디프테리아균에 대한 생육저해작용 또는 항균활성을 가짐으로써 달성되는 것일 수 있으며, 이에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 조성물을 건강식품의 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 건강식품 또는 그 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용목적에 따라 적합하게 결정될 수 있으며, 본 발명의 조성물은 혼합량에 큰 제한은 없다.
본 발명의 건강식품의 종류에는 기능성식품, 식품첨가물, 영양보조제 등의 형태를 포함하며 특별한 제한은 없다. 상기 조성물을 첨가할 수 있는 건강식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 헥산디올산(Hexanedioic acid)을 유효성분으로 포함하는 디프테리아의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다. 상기 사료 조성물은 바람직하게는 디프테리아균의 성장 및 분열증식을 억제하고 생존을 저해함으로써 디프테리아균에 대한 생육저해작용 또는 항균활성을 가짐으로써 달성되는 것일 수 있으며, 이에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 조성물을 사료 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 사료 성분과 함께 혼합하여 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용목적에 따라 적합하게 결정될 수 있으며 본 발명의 조성물은 혼합량에 큰 제한은 없다.
본 발명의 사료의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 조성물은 보조 성분으로 아미노산, 무기염류, 비타민, 항산화, 미생물 제제 등과 같은 각종 보조제 및 분쇄 또는 파쇄된 밀, 보리, 옥수수 등의 식물성 단백질사료, 혈분, 육분, 생선분 등의 동물성 단백질 사료, 동물성 지방 및 식물성 지방과 같은 주성분 이외에도 영양 보충제, 성장 촉진제, 소화 흡수 촉진제, 질병 예방제와 함께 사용될 수 있다. 상기 사료의 투여 형태, 방법 및 제형은 다양할 수 있으며, 이는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 사료 조성물은 포유류, 가금류, 어류 및 갑각류를 포함하는 다수의 동물 식이 즉, 사료에 적용할 수 있다. 상업용으로 중요한 소, 돼지, 말, 사슴, 염소 등의 가축을 포함하는 포유류, 코끼리, 낙타, 기린, 원숭이 등의 동물원 동물, 개, 고양이 등의 애완동물에게 사용할 수 있으며, 닭, 오리, 거위, 비둘기 등의 가금류 및 붕어, 잉어, 송어, 숭어, 새우와 같은 상업적으로 사육되는 어류 및 갑각류에 사용할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물, 건강식품 조성물 및 사료 조성물은 디프테리아균의 성장 및 분열증식을 억제하고 생존을 저해함으로써 디프테리아균에 대한 생육저해작용 또는 항균활성을 가짐으로써 디프테리아의 예방, 개선 또는 치료용으로 사용할 수 있는 항균제를 제공할 수 있다.
도 1은 Hexanedioic acid를 TB assay에 적용하여 디프테리아균의 성장 및 분열증식 억제에 대한 Hexanedioic acid의 농도별 생육저해작용 또는 항균활성 측정 결과를 도표로 나타낸 것이다. 또한 "+" 는 디프테리아균에 대한 상기 시험물질의 생육저해작용 또는 항균활성을 나타낸다.
도 2는 Hexanedioic acid를 TB assay에 적용하여 디프테리아균의 성장 및 분열증식 억제에 대한 Hexanedioic acid의 농도별 생육저해작용 또는 항균활성 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 Hexanedioic acid를 TB assay에 적용하여 디프테리아균의 성장 및 분열증식 억제에 대한 Hexanedioic acid의 농도별 생육저해작용 또는 항균활성 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시 예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1:
TB
assay
에 의한 시험물질의 항균활성 측정
디프테리아균에 대한 Hexanedioic acid의 생육저해작용 또는 항균활성 및 효과를 측정하기 위하여 Hexanedioic acid와 증류수를 사용하여 Hexanedioic acid용액을 농도별로 제조한 후 TB assay에 적용하여 디프테리아균에 대한 상기 시험물질의 항균활성을 측정하였다.
TB assay의 과정은 다음과 같다. 먼저 유리 플라스크나 병에 LB(Luria-Bertani broth) 액체 배지를 담은 후 LB(Luria-Bertani broth) 액체 배지에 상기 시험균주를 접종하고 37℃ 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 이후, 시험균주를 96-웰 플레이트(96-well plate)의 각 웰에 150㎕씩 첨가하고 상기 시험 용액을 농도별로 투여한 후, 12시간 후에 각 균주의 흡광도를 측정하고 시험 용액을 투여하지 않은 정상 배양 균주의 흡광도와 비교 측정하여 항균활성 %를 계산하였다.
그 결과, TB assay 실험을 통하여, 상기 시험물질인 Hexanedioic acid는 디프테리아균에 농도-의존적으로 매우 높은 항균활성을 가지고 있음이 확인되었다(도 1 내지 2). 이러한 결과는 Hexanedioic acid가 디프테리아균에 대한 항균용 조성물로서 이용 가능함을 의미한다.
Claims (5)
- 헥산디올산(Hexanedioic acid)을 유효성분으로 포함하는 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae)으로 유발되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 디프테리아균의 생육저해작용을 유발하는 것을 특징으로하는 것인 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 디프테리아균으로 유발되는 질환은 구협 디프테리아(faucial diphtheria), 후두기관 디프테리아(laryngotracheal diphtheria), 비 디프테리아(nasal diphtheria) 및 피부 디프테리아(cutaneous diphtheria)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로하는 것인 약학적 조성물.
- 헥산디올산(Hexanedioic acid)을 유효성분으로 포함하는 디프테리아의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
- 헥산디올산(Hexanedioic acid)을 유효성분으로 포함하는 디프테리아의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150148387A KR101623316B1 (ko) | 2015-10-25 | 2015-10-25 | 헥산디올산을 포함하는 디프테리아의 치료 또는 예방용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020150148387A KR101623316B1 (ko) | 2015-10-25 | 2015-10-25 | 헥산디올산을 포함하는 디프테리아의 치료 또는 예방용 조성물 |
Related Parent Applications (1)
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| KR1020120072044A Division KR101580008B1 (ko) | 2012-07-03 | 2012-07-03 | 헥산디올산을 포함하는 폐렴의 치료 또는 예방용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150125635A KR20150125635A (ko) | 2015-11-09 |
| KR101623316B1 true KR101623316B1 (ko) | 2016-05-20 |
Family
ID=54605057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1020150148387A KR101623316B1 (ko) | 2015-10-25 | 2015-10-25 | 헥산디올산을 포함하는 디프테리아의 치료 또는 예방용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101623316B1 (ko) |
-
2015
- 2015-10-25 KR KR1020150148387A patent/KR101623316B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| INCTION AND IMMUNITY, Vol. 17, No. 2, Aug. 1977, p. 303-312 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20150125635A (ko) | 2015-11-09 |
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