KR101611743B1 - Marker for diagnosing asthma Post-Bronchiolitis and Use thereof - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to a diagnosis of recurrent wheezing or asthma after having bronchiolitis, and to uses of an eosinophil-derived neurotoxin (EDN) marker for diagnosing recurrent wheezing or asthma after having bronchiolitis by analyzing the correlation between an EDN level and recurrent wheezing or asthma after having bronchiolitis.

Description

모세기관지염 후 천식 진단을 위한 마커 및 이의 용도{Marker for diagnosing asthma Post-Bronchiolitis and Use thereof}Markers for Diagnosis of Asthma After Mosaic Bronchitis and Its Use Marker for diagnosing Asthma Post-Bronchiolitis and Use thereof

본 발명은 모세기관지염 후 천식 진단을 위한 마커로서 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 용도에 관한 것이다. The present invention relates to the use of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) as a marker for the diagnosis of asthma after bronchial asthma.

모세기관지염은 호흡기에서 가장 작은 가지인 세기관지에 발생하는 감염성 질환으로 최근에는 모세기관지염이라고 한다. 호흡기는 코에서부터 시작해 상부 기관지를 거쳐 점점 더 작은 기관지로 나뭇가지처럼 분지되어 폐포까지 이르게 되어 있다. 폐포 바로 상부의 가장 작은 기관지 분지를 세기관지라고 하며, 세기관지는 직접 폐포로 공기를 전달하는 역할을 하고 폐포는 이를 받아 혈액으로 산소 공급을 한다.Mosaic bronchitis is an infectious disease that occurs in the bronchus, the smallest branch of the respiratory tract, and is now called capitis bronchitis. The respiratory tract starts from the nose and passes through the upper bronchus to an increasingly smaller bronchus, which branches like a branch to the alveoli. The smallest bronchial branch just above the alveoli is called bronchiectasis, and the bronchiectasis directly serves to deliver air to the alveoli, and the alveoli receive it and supply oxygen to the blood.

기관지에 발생하는 모세기관지염은 주로 바이러스 감염에 의해 발생하며, 바이러스는 기관지 염증 반응을 일으켜 기관지 점막이 붓고 분비물이 많아지게 하며 이로 인해 좁은 세기관지 막힘 현상이 발생하여 폐포로의 산소 공급에 장애를 유발하고 결국에는 전신적인 저산소증 상태가 된다.Bacterial bronchitis in the bronchus is mainly caused by viral infection, and the virus causes bronchial inflammation reaction, resulting in swelling of the bronchial mucosa and increased secretion, resulting in a narrow bronchodilator clogging causing obstruction of oxygen supply to the alveoli Eventually leading to systemic hypoxia.

모세기관지염(bronchiolitis)은 하기도감염에 의해 말초기도의 염증성 폐세로 발생하는 질환으로, 주로 2세 이전의 영아에서 발생한다. 모세기관지염의 주증상은 기침과 천명이며, 바이러스 감염이 원인이 되는데, 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV)가 가장 흔한 원인이고, 기타 파라인플루엔자 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 라이노바이러스, 아데노바이러스, 홍역 바이러스, 마이코플라즈마도 원인이 될 수 있다.Bronchiolitis is a chronic inflammatory pulmonary disease of the peripheral airways caused by lower respiratory tract infections, usually occurring in infants up to 2 years old. Respiratory syncytial virus (RSV) is the most common cause of cough and wheezing and is the cause of viral infection. Other influenza viruses, influenza virus, rhinovirus, adenovirus, measles Viruses and mycoplasma can also be the cause.

특히 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV)는 소아에서 하부 기도 질환을 일으키는 가장 흔한 원인 바이러스로 전 세계적으로 매년 10월경부터 이듬해 4월경 사이에 최소 12주 이상 지속되어 유행을 일으킨다. RSV에 의한 감염은 매우 흔하게 발생하여 50% 정도의 소아들이 생후 1세 이내에 감염되고 3세에 이르면 거의 모든 소아들이 경험하는 것으로 보고된 바 있다. In particular, respiratory syncytial virus (RSV) is the most common cause of lower respiratory tract infections in pediatric populations worldwide. It lasts at least 12 weeks between October and April of each year. Infection by RSV is very common and almost 50% of children are infected within 1 year of age and nearly all children experience infection at 3 years of age.

또한, RSV 감염에 의한 증상은 소아의 연령에 따라 다양하며, 소아에서는 대개 경한 상기도 감염의 증상을 나타내지만, 2세 이하의 영아에서는 심한 하부 기도 질환을 일으키는 경우가 많아 영아에서 발생하는 급성 모세기관지염과 폐렴의 50-90%가 RSV에 의해 발생한다.In addition, the symptoms due to RSV infection vary according to the age of the infant, and usually show mild upper respiratory infections in children, but infants less than 2 years old cause severe lower airway disease, 50-90% of bronchitis and pneumonia are caused by RSV.

RSV에 의한 급성 모세기관지염은 영아에서 가장 중요한 호흡부전의 원인 중 하나이며 사망률은 0.5-1.5% 정도로 낮지만 미숙아, 신경 근육계질환, 만성호흡기 질환, 선천성 심장질환 등을 가지고 있거나 면역 기능이 저하된 상태에 있는 고위험군 환자들에서는 훨씬 높은 사망률을 나타낸다. 자연적인 감염에 의해 얻어진 면역력은 불충분하여 실제로 RSV 감염을 앓은 이후 1-2년 내에 재감염이 일어나는 경우가 많다.Acute bronchial asthma due to RSV is one of the most important causes of respiratory failure in infants and the mortality rate is as low as 0.5-1.5%, but it is associated with premature infants, neuromuscular disease, chronic respiratory disease, congenital heart disease, In high-risk patients. The immunity obtained by natural infection is inadequate, and reinfection often occurs within one to two years after the actual RSV infection.

한편, 영유아기에서 RSV 감염 이후 재발성 천명 발생과 관련이 있다는 것은 여러 역학 연구에서 증명되었다. 알레르기 질환의 유전적 소인과 선천성 기관지 과민성이 모세기관지염 후의 천명과 천식 발생에 관여하는 것으로 알려져 있으며, RSV 감염 자체가 알레르기 염증 반응과 알레르겐 감작 빈도를 높여 천식을 일으킨다는 연구 결과도 있다. 특히 몇몇 연구에서는 첫 1년 이내에 중증의 RSV 모세기관지염을 앓는 소아에서 이후 재발성 천명 및 알레르겐 감작이 일어날 가능성이 높다고 하였다.On the other hand, several epidemiological studies have demonstrated that RSV infection in infancy is associated with recurrent wheezing. It has been reported that genetic predisposition of allergic diseases and congenital bronchial hyperresponses are associated with asthma after bronchial asthma and the fact that RSV infection itself causes asthma by increasing allergic inflammation reaction and allergen sensitization frequency. In particular, some studies have shown that recurrent wheezing and allergic sensitization are more likely to occur in children with severe RSV Mosaic bronchitis within the first year.

영아에서 처음 나타나는 증상은 주로 비폐색, 콧물 등이다. 이후 1-3일에 걸쳐 감염이 하부 기도로 진행하면서 기침이 시작되는데 급성 후두염, 기관지염, 모세기관지염, 폐렴 또는 이들이 복합된 다양한 증상이 나타나게 된다. 이후 증상이 심해지면서 10일 정도 지속되다가 점차 회복된다. 발열은 심하지 않은 경우가 대부분이며 최고 체온이 38℃ 정도이며 열이 없을 수도 있지만, RSV로 감염된 매우 어린 유아에게서는 생명을 위협하는 무호흡증이 발병할 수도 있다.The first symptoms that appear in infants are nasal discharge, runny nose, etc. Over the next 1-3 days, the infection begins to cough as it progresses to lower respiratory tract, where acute laryngitis, bronchitis, capillary bronchitis, pneumonia, or a combination of these manifestations. The symptoms then become worse and last for about 10 days and gradually recover. Most cases of fever are not severe, and the maximum body temperature is around 38 ° C and may be feverless. However, very young infants infected with RSV may develop life-threatening apnea.

RSV에 의한 모세기관지염은 기관지 과민도를 유발하고 상당수에서 영아기의 반복적 천명 혹은 천식 등으로 발전한다. 이들 반복적 천명의 원인으로 첫번째 감염시 중증 정도, 아토피 소견, 환경요소들이 관여할 수 있으나 아직 그 원인이 확실히 알려져 있지 않다. Mosaic bronchitis caused by RSV causes bronchial hyperresponsiveness, and many of them develop into recurrent asthma or asthma in infancy. The cause of these recurrences is severe, atopic findings, and environmental factors at the first infection, but the cause is still unknown.

특히, 영유아의 호흡기 감염을 치료하거나 예방하기 위해, RSV에 의한 모세기관지염 후 2-3년간 반복적 천명을 일으키는 경우를 예측할 수 있다면 향후 천명 진단과 치료에 상당히 도움이 될 것이다.
In particular, if we can predict the recurrence of RSV-induced respiratory infections for 2-3 years after RSV-induced bronchoconstriction, it will be of great help in diagnosis and treatment of asthma.

이에, 본 발명자들은 모세기관지염에 걸린 영아들을 대상으로 천식, 천명, 호흡곤란, 기침 등의 증상정도를 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN) 발현정도와의 상관관계를 조사함으로써, 특정 시점에서 EDN의 수준을 측정할 경우, 모세기관지염 이후 재발될 수 있는 천명 발작 여부를 우수한 정확도로 예측할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다. Accordingly, the present inventors examined the degree of symptoms such as asthma, wheezing, dyspnea, and cough in relation to the degree of expression of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) in infants with bronchial asthma, The present inventors have completed the present invention by confirming that the level of EDN can be predicted with excellent accuracy as to whether or not the epileptic seizure can be recurred after the bronchial asthma.

대한민국 특허출원 2011-0051672Korea patent application 2011-0051672

본 발명의 목적은 모세기관지염 이후 천식 또는 천명 진단에 필요한 정보를 제공하기 위해, 모세기관지염 3개월~5개월째 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 수준을 측정하는 방법을 제공하기 위한 것이다.It is an object of the present invention to provide a method for measuring the level of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) at 3 months to 5 months after bronchial asthma in order to provide information necessary for the diagnosis of asthma or wheeze after bronchial asthma will be.

본 발명의 다른 목적은 모세기관지염 3개월~5개월째의 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 농도를 측정하는 제제를 포함하는, 모세기관지염 이후 재발성 천식 또는 천명(recurrent wheezing) 진단용 키트를 제공하게 위한 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for the diagnosis of recurrent wheezing or recurrent asthma after capillary bronchitis, which comprises an agent for measuring the concentration of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) at 3 months to 5 months To provide a kit.

본 발명은 상기 과제를 해결하기 위해, In order to solve the above problems,

본 발명은 모세기관지염 이후 천식 또는 천명 진단에 필요한 정보를 제공하기 위해, 모세기관지염 3개월~5개월째 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 수준을 측정하는 방법을 제공한다.The present invention provides a method for measuring the level of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) at 3 months to 5 months of bronchial asthma to provide information necessary for the diagnosis of asthma or wheeze after bronchial asthma.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 EDN의 수준은 혈청 또는 객담 내 중 EDN의 농도일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the level of EDN may be a concentration of EDN in serum or sputum.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 모세기관지염은 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV), 메타뉴모 바이러스, 아데노바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 라이노바이러스, 아데노바이러스, 홍역 바이러스 및 마이코플라즈마로 이루어진 군 중에서 선택되는 유해균의 감염으로 유발되는 것일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the bronchial asthma is selected from the group consisting of respiratory syncytial virus (RSV), metanomovirus, adenovirus, parainfluenza virus, influenza virus, rhinovirus, adenovirus, measles virus, Which is caused by infection of a harmful microorganism selected from the group consisting of < RTI ID = 0.0 >

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 모세기관지염이 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV)에 의한 감염으로 유발된 경우, RSV 모세기관지염 4개월 째 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 수준이 45ng/ml 이상일 때 재발성 천명의 양성 예측값(positive predictive value, PPV)은 65%, 음성 예측값(negative predictive value, NPV)은 80%, 민감도(sensitivity)는 70% 및 특이도(specificity)는 72% 값을 가질 수 있다.In one embodiment of the present invention, eosinophil-derived neurotoxin (EDN) at 4 months of RSV mucosal bronchitis when induced by infection with respiratory syncytial virus (RSV) The positive predictive value (PPV) was 65%, the negative predictive value (NPV) was 80%, the sensitivity was 70%, and the specificity ) May have a value of 72%.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 모세기관지염이 메타뉴모 바이러스에 의해 유발된 경우, 모세기관지염 3개월 째 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 수준이 50ng/ml 이상일 때 재발성 천명의 양성 예측값(positive predictive value, PPV)은 70%, 음성 예측값(negative predictive value, NPV)은 82%, 민감도(sensitivity)는 75% 및 특이도(specificity)는 70% 값을 가질 수 있다.In one embodiment of the present invention, when the bronchial epithelium is induced by methanomovirus and the level of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) is greater than 50 ng / ml at 3 months, The positive predictive value (PPV) is 70%, the negative predictive value (NPV) is 82%, the sensitivity is 75% and the specificity is 70%.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 모세기관지염이 마이코플라스마에 의해 유발된 경우, 모세기관지염 5개월 째 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 수준이 60ng/ml 이상일 때 재발성 천명의 양성 예측값(positive predictive value, PPV)은 63%, 음성 예측값(negative predictive value, NPV)은 77%, 민감도(sensitivity)는 78% 및 특이도(specificity)는 68% 값을 가질 수 있다.In one embodiment of the present invention, when the bronchial epithelium is induced by mycoplasma and the level of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) is greater than 60 ng / ml at the 5th month of bronchial asthma, The positive predictive value (PPV) is 63%, the negative predictive value (NPV) is 77%, the sensitivity is 78%, and the specificity is 68%.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 방법은 생후 1개월~24개월의 영유아의 혈청 내 EDN 수준을 측정하는 것일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the method may be to measure the level of EDN in the serum of infants from 1 month to 24 months of age.

본 발명의 일실시예에 있어서, RSV 모세기관지염의 자연적인 과정에서 EDN 수준이 100ng/ml 이상인 경우 추후 2회 이상 재발성 천식 또는 천명이 나타날 확률이 75%이고, 메타뉴모 바이러스에 의한 모세기관지염의 자연적인 과정에서 EDN 수준이 80ng/ml 이상인 경우 추후 3회 이상 재발성 천식 또는 천명이 나타날 확률이 80%이고, 마이코플라스마의 자연적인 과정에서 EDN 수준이 130ng/ml 이상인 경우 추후 3회 이상 재발성 천식 또는 천명이 나타날 확률이 83%일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the probability of recurrent asthma or wheezing is more than 75% when the EDN level is 100 ng / ml or more in the natural course of RSV, and the probability of methenomavirus-induced bronchiolitis If the EDN level is more than 80 ng / ml in the natural course, the probability of recurrent asthma or wheezing is more than 3 times in the future. If the EDN level is more than 130 ng / ml in the natural course of mycoplasma, The probability of asthma or wheezing is 83%.

본 발명의 일실시예에 있어서, 객담 시료를 사용하는 경우 상기 모세기관지염이 마이코플라스마에 의해 유발된 경우, 모세기관지염 4개월 째 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 수준이 70ng/ml 이상일 때 재발성 천명의 양성 예측값(positive predictive value, PPV)은 73%, 음성 예측값(negative predictive value, NPV)은 87%, 민감도(sensitivity)는 78% 및 특이도(specificity)는 70% 값을 가질 수 있다.In one embodiment of the present invention, when the bronchial asthma is induced by mycoplasma when the sputum sample is used, the level of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) is 70 ng / ml , Positive predictive value (PPV) was 73%, negative predictive value (NPV) was 87%, sensitivity was 78% and specificity was 70% Lt; / RTI >

본 발명의 일실시예에 있어서, 객담 시료를 사용하여 분석하는 경우에는 7세~10세의 아동기의 객담 내 EDN 수준을 측정할 수 있다. In one embodiment of the present invention, when analyzing sputum samples, the level of EDN in the sputum of children 7 to 10 years of age can be measured.

또한 본 발명은 모세기관지염 3개월~5개월째의 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 농도를 측정하는 제제를 포함하는, 모세기관지염 이후 재발성 천식 또는 천명(recurrent wheezing) 진단용 키트를 제공한다.The present invention also relates to a kit for the diagnosis of recurrent asthma or recurrent wheezing after capillary bronchitis, which comprises an agent for measuring the concentration of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) 3 to 5 months after the bronchial asthma to provide.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 제제는 EDN에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머, 프로브 또는 항체일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the agent may be a primer, a probe, or an antibody capable of specifically binding to EDN.

본 발명은 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN) 수준과 모세기관지염 후 재발성 천식 또는 천명의 유의미한 상관관계를 분석함으로써, EDN을 모세기관지염을 앓았던 영유아 및 아동들에서의 천식 또는 천명의 재발에 대한 예후 예측 및 검증용 마커로 사용할 수 있으며, 모세기관지염의 원인 세균의 종류에 따른 EDN 수준을 객관화 시킴으로써 보다 효과적이고 정확한 진단을 통해 재발성 천식 또는 천명을 치료하며 지속적으로 관리할 수 있는 예방약 및 치료약 개발 등에 유용하게 적용할 수 있다.The present invention analyzes the significant correlation between eosinophil-derived neurotoxin (EDN) levels and recurrent asthma or asthma after capillary bronchitis, suggesting that EDN can be used to treat asthma or asthma in infants and children with Moshe bronchitis It can be used as a marker for prediction and prognosis of recurrence. By objectifying the level of EDN according to the type of bacterial causative bacteria of bronchial asthma, more effective and accurate diagnosis can be made to treat recurrent asthma or cannabis And therapeutic drug development.

본 발명에서 사용되는 용어에 대한 정의는 이하와 같다.
The terms used in the present invention are defined as follows.

"진단"은 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적상, 진단은 모세기관지염 이후 천명 및 천식의 재발 및 진행 여부를 확인하는 것이다. "Diagnosis" means identifying the presence or characteristic of a pathological condition. For the purposes of the present invention, the diagnosis is to ascertain the recurrence and progression of asthma and asthma after bronchial asthma.

"진단용 마커, 진단하기 위한 마커 또는 진단 마커(diagnosis marker)란 본 발명에 따른 질환 발병 대상 세포를 정상 세포와 구분하여 진단할 수 있는 물질로, 정상 세포에 비하여 질환 세포에서 증가양상을 보이는 폴리펩타이드 또는 핵산(예: mRNA 등), 지질 , 당지질, 당단백질, 당(단당류, 이당류, 다당류 등)과 같은 유기 생체 분자 등을 포함한다. "Diagnostic markers, markers for diagnosis, or diagnosis markers are substances capable of diagnosing a disease-causing cell according to the present invention by distinguishing them from normal cells, and are polypeptides showing an increase pattern in diseased cells compared with normal cells And organic biomolecules such as nucleic acids (e.g., mRNA), lipids, glycolipids, glycoproteins, sugars (monosaccharides, disaccharides, polysaccharides and the like).

"예후(Prognosis)"란 질병의 경과와 결과의 예측을 의미하는 것으로, 본 발명에서는 모세기관지염 이후 천명, 천식의 재발(Recurrence) 및 진행(progression)을 예측하는 것을 포함한다. 이에, 천식 또는 천명(wheezing)의 재발 및 진행을 정확히 예측할 수 있는 지표가 매우 중요하며 조직의 분화도와 병기와 같은 임상적 지표를 보완하면서 치료의 반응을 예측할 수 있는 인자가 필요한데, 본 발명에서는 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)이 이러한 지표 기능을 하므로 재발성 천명 예후 인자로 이용할 수 있다는 것을 규명하였다. "Prognosis" refers to the prognosis of disease progression and outcome. The present invention includes predicting wheezing, asthma recurrence and progression after Mosaic bronchitis. Therefore, it is very important to accurately predict the recurrence and progression of asthma or wheezing, and factors that can predict the response of treatment while supplementing clinical indicators such as tissue differentiation and stage are needed. In the present invention, - eosinophil-derived neurotoxin (EDN) can be used as a prognostic factor for recurrent asthma.

"대상" 또는 "환자"는 인간, 소, 개, 기니아 피그, 토끼, 닭, 곤충 등을 포함하여 치료가 요구되는 임의의 단일 개체를 의미한다. 또한, 임의의 질병 임상 소견을 보이지 않는 임상 연구 시험에 참여한 임의의 대상 또는 역학 연구에 참여한 대상 또는 대조군으로 사용된 대상이 대상에 포함된다. "Subject" or "patient" means any single entity that requires treatment, including human, cow, dog, guinea pig, rabbit, chicken, In addition, any subject who participates in a clinical study test that does not show any disease clinical findings, or who participates in epidemiological studies or used as a control group is included.

"조직 또는 세포 샘플"은 대상 또는 환자의 조직으로부터 얻은 유사한 세포의 집합체를 의미한다. 조직 또는 세포 샘플의 공급원은 신선한, 동결된 및/또는 보존된 장기 또는 조직 샘플 또는 생검 또는 흡인물로부터의 고형 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 구성분; 객담; 뇨; 대상의 임신 또는 발생의 임의의 시점의 세포일 수 있다. "Tissue or cell sample" refers to a collection of similar cells obtained from a subject or tissue of a patient. The source of the tissue or cell sample may be a solid tissue from fresh, frozen and / or preserved organ or tissue sample or biopsy or aspirate; Blood or any blood components; expectoration; Urine; It may be a cell at any point in the pregnancy or development of the subject.

"표지" 또는 "라벨"는 직접 또는 간접적으로 시약의 검출을 용이하게 하는 화합물 또는 조성물을 의미한다. 표지는 그 자체가 검출될 수 있거나 (예를 들어, 방사성 동위원소 표지 또는 형광 표지), 효소 표지의 경우에, 검출 가능한 기질 화합물 또는 조성물의 화학적 변형을 촉매 할 수 있다."Label" or "label" means a compound or composition that facilitates the detection of a reagent, either directly or indirectly. The label may itself be detected (e. G., A radioactive isotope label or a fluorescent label), in the case of an enzyme label, to catalyze the chemical modification of the detectable substrate compound or composition.

"유효량"은, 이롭거나 바람직한 임상적 또는 생화학적 결과에 영향을 주는 적절한 양이다. 유효량은 한번 또는 그 이상 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 저해제 화합물의 유효량은 질병 상태의 진행을 일시적으로 완화, 개선, 안정화, 되돌림, 속도를 늦춤 또는 지연시키는데 적절한 양이다. 만약, 수혜동물이 조성물의 투여에 견딜 수 있거나, 조성물의 그 동물에의 투여가 적합한 경우라면, 조성물은 "약학적으로 또는 생리학적으로 허용 가능함"을 나타낸다. 투여된 양이 생리학적으로 중요한 경우에는 상기 제제는 "치료학적으로 유효량"으로 투여되었다고 말할 수 있다. 상기 제제의 존재가 수혜 환자의 생리학적으로 검출 가능한 변화를 초래한 경우라면 상기 제제는 생리학적으로 의미가 있다. An "effective amount" is an appropriate amount that affects a beneficial or desired clinical or biochemical outcome. An effective amount may be administered one or more times. For purposes of the present invention, an effective amount of an inhibitor compound is an amount sufficient to temporarily alleviate, ameliorate, stabilize, reverse, slow down, or delay the progression of a disease state. If the recipient animal is capable of enduring the administration of the composition, or the administration of the composition to the animal is suitable, the composition will be "pharmaceutically or physiologically acceptable ". If the dose administered is physiologically significant, it can be said that the formulation is administered in a "therapeutically effective amount ". The formulation is physiologically relevant if the presence of the formulation results in a physiologically detectable change in the recipient.

"치료"는 이롭거나 바람직한 임상적 결과를 수득하기 위한 접근을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해서, 이롭거나 바람직한 임상적 결과는 비제한적으로, 증상의 완화, 질병 범위의 감소, 질병 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질병 진행의 지연 또는 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화 및 경감 (부분적이거나 전체적으로), 검출가능하거나 또는 검출되지 않거나의 여부를 포함한다. 또한, "치료"는 치료를 받지 않았을 때 예상되는 생존율과 비교하여 생존율을 늘이는 것을 의미할 수도 있다. 치료는 치료학적 치료 및 예방적 또는 예방조치 방법 모두를 가리킨다. 상기 치료들은 예방되는 장애뿐만 아니라 이미 발생한 장애에 있어서 요구되는 치료를 포함한다. 질병을 "완화(Palliating)"하는 것은 치료를 하지 않은 경우와 비교하여, 질병상태의 범위 및/또는 바람직하지 않은 임상적 징후가 감소되거나 및/또는 진행의 시간적 추이(time course)가 늦춰지거나 길어지는 것을 의미한다."Treatment" means an approach to obtaining beneficial or desired clinical results. For purposes of the present invention, beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, alleviation of symptoms, reduction in the extent of disease, stabilization (i.e., not worsening) of the disease state, (Either partially or totally), detectable or undetected, whether or not an improvement or temporary relief or reduction Also, "treatment" may mean increasing the survival rate compared to the expected survival rate when not receiving treatment. Treatment refers to both therapeutic treatment and prophylactic or preventative measures. Such treatments include treatments required for disorders that have already occurred as well as disorders to be prevented. &Quot; Palliating " a disease may reduce the extent of the disease state and / or undesirable clinical symptoms and / or delay or slow the time course of the progression, It means to lose.

"약"이라는 것은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 25, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다."About" means that the reference quantity, level, value, number, frequency, percentage, dimension, size, quantity, weight or length is 30, 25, 20, 25, 10, 9, 8, 7, , Level, value, number, frequency, percent, dimension, size, quantity, weight, or length that varies from one to three, two, or one percent.

본 명세서를 통해, 문맥에서 달리 필요하지 않으면, "포함하다" 및 "포함하는"이란 말은 제시된 단계 또는 원소, 또는 단계 또는 원소들의 군을 포함하나, 임의의 다른 단계 또는 원소, 또는 단계 또는 원소들의 군이 배제되지는 않음을 내포하는 것으로 이해하여야 한다.
Throughout this specification, the words " comprising "and" comprising ", unless the context requires otherwise, include the stated step or element, or group of steps or elements, but not to any other step or element, And that they are not excluded.

이하, 본 발명에 대하여 구체적으로 설명한다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명에서 진단하고자 하는 것은 천식 또는 천명(wheezing)의 재발, 특히 병원성 바이러스에 의한 모세기관지염 후 재발되는 천식 또는 천명에 관한 것이다.What is to be diagnosed in the present invention relates to the recurrence of asthma or wheezing, especially asthma or asthma that recurs after bronchial asthma due to pathogenic virus.

3세 이전의 영유아에서 천명의 재발은 흔히 보는 문제이며 영아기에는 알레르기 질환에 의한 천명의 빈도는 적은 반면 바이러스에 의한 호흡기 감염이 천식과 천명의 중요한 원인이 된다. 호흡기 감염을 유발할 수 있는 병원성 인자로서 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV), 메타뉴모 바이러스, 아데노바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 라이노바이러스, 아데노바이러스, 홍역 바이러스, 마이코플라즈마 등이 있다.A recurrence of a thousand people in infants 3 years and younger is a common problem, and infantile respiratory infections are an important cause of asthma and asthma. Pathogenic factors that may cause respiratory infections include respiratory syncytial virus (RSV), metanomovirus, adenovirus, parainfluenza virus, influenza virus, rhinovirus, adenovirus, measles virus, and mycoplasma.

특히 본 발명에서는 모세기관지염을 유발하는 특정 바이러스에 대한 모세기관지염 발생 후, 천식 또는 천명이 재발될 수 있는지의 여부와 질환의 중증도를 예측할 수 있는 마커 및 방법을 제공한다는 점에 특징이 있으며, 또한 호산구 탈과립화(eosinophil degranulation)가 재발성 천명과 상관관계가 있음을 최초로 규명하여, 호산구 탈과립화의 산물인 EDN(eosinophil-derived neurotoxin)을 재발성 천식 또는 천명 예후 진단에 활용할 수 있음을 발견하였다.In particular, the present invention is characterized in that it provides a marker and a method for predicting whether asthma or wheeze can be recurred and severity of disease after the occurrence of the bacterium bronchitis for a specific virus causing the bronchial asthma, We found that eosinophil-derived neurotoxin (EDN), a product of eosinophil degranulation, can be used for the diagnosis of recurrent asthma or wheeze by first identifying the association of eosinophil degranulation with recurrent asthma.

구체적으로 본 발명의 일실시예에서는 세지관지염 유발 원인균 중에서, RSV(respiratory syncytial virus), 마이코플라즈마 및 메타뉴모 바이러스에 감염되어 모세기관지염을 앓은 후 천식 또는 천명이 재발된 환자의 생물학적 시료를 수집한 후, 시료에 함유된 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 수준을 분석하여 모세기관지염의 발생 이후 재발하는 천식 또는 천명과의 연관 관계를 분석하였다.
Specifically, in one embodiment of the present invention, a biological sample of patients suffering from respiratory syncytial virus, respiratory syncytial virus (RSV), mycoplasma, and methanomovirus and having recurred asthma or asthma after suffering from bronchial asthma was collected The level of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) in the sample was analyzed to analyze the association with recurrent asthma or wheeze after the occurrence of bronchial asthma.

진단 Diagnosis 마커Marker 용도 및  Uses and 진단키트Diagnostic Kit

따라서, 본 발명은 일 관점에서 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 모세기관지염 이후 재발성 천식 또는 천명(recurrent wheezing) 예후 진단 마커로서의 용도에 관한 것이다. Thus, in one aspect, the present invention relates to the use of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) as a marker for recurrent asthma or recurrent wheezing prognosis after capillary bronchitis.

특히, 모세기관지염 이후 EDN 수준의 확인을 통해 재발성 천식 또는 천명의 예후를 진단하는 것이 매우 중요하다. 이때 상기 예후는 재발(Recurrence) 및 진행(progression)의 단계를 모두 포함한다. In particular, it is very important to diagnose recurrent asthma or asthma by confirming the level of EDN after bronchial asthma. At this time, the prognosis includes both steps of recurrence and progression.

천명(wheezing)은 기도가 좁아져서 숨을 내쉴 때 쌕쌕거리거나 가랑가랑하는 호흡음이 나타나는 것으로, 호흡 곤란을 일으키는 염증성 기도 폐쇄 질환인 천식에서도 흔히 나타나는 바, 본 발명에서의 천명은 이러한 기침, 호흡곤란 등의 증상 뿐만 아니라, 이러한 증상을 포함하는 질환 포함 개념으로 사용되고 있다.Wheezing is a common symptom in asthma, which is inflammatory airway obstruction that causes dyspnea, and wheezing is caused by narrowing of the airway and causing wheezing or cramping when breathing is extinguished. It is used not only as a symptom of difficulty but also as a concept including diseases including such symptoms.

천식은 폐 속에 있는 기관지가 아주 예민해진 상태로, 때때로 기관지가 좁아져서 숨이 차고 가랑가랑하는 숨소리가 들리면서 기침을 심하게 하는 증상을 나타내는 질환이다. Asthma is a condition in which the bronchus in the lung is very sensitive, sometimes with a narrowing of the bronchus, and breathing, cramping and breathing sounds and coughing.

한편, 유의성 있는 진단 마커의 선택과 적용은 진단 결과의 신뢰도를 결정짓는다. 유의성 있는 진단 마커란, 진단하여 얻은 결과가 정확하여 타당도(validity)가 높고 반복 측정시에도 일관된 결과를 나타내도록 신뢰도(reliability)가 높은 마커를 의미한다. 본 발명의 재발성 천식 또는 천명 예후 진단 마커는, 천명 또는 천식의 재발과 함께 직접적 또는 간접적 요인으로 발현이 변화하는 반복된 실험에도 동일한 결과를 나타내며, 발현 수준의 차이가 대조군과 비교할 때 매우 커서 잘못된 결과를 내릴 확률이 거의 없는 신뢰도가 높은 마커들이다.On the other hand, the selection and application of significant diagnostic markers determine the reliability of diagnostic results. Significant diagnostic markers are those markers that are highly reliable with high validity and consistency in repeated measurements. The recurrent asthma or asthma diagnosis marker of the present invention shows the same results in repeated experiments in which the expression changes directly or indirectly with the recurrence of asthma or asthma and the difference in expression level is very large when compared with the control group, They are highly reliable markers with little chance of yielding results.

그러므로 본 발명의 유의성 있는 진단 마커 EDN의 수준을 측정하여 얻은 결과를 토대로 진단된 결과는 타당하게 신뢰할 수 있다.Therefore, the results diagnosed based on the results obtained by measuring the level of the significant diagnostic marker EDN of the present invention can be reasonably reliable.

특히, 본 발명의 EDN의 수준은, 바람직하게는 모세기관지염 이후 3개월~5개월째의 EDN 수준을 측정할 수 있다.In particular, the level of EDN of the present invention is preferably capable of measuring the level of EDN from 3 months to 5 months after bronchial asthma.

나아가 본 발명에서는 모세기관지염을 유발하는 유해 원인 바이러스, 세균, 미생물 등에 대해 각 유발 원인균에 대한 EDN 수준을 정량적으로 측정 및 분석함으로써 특정 원인균에 의한 모세기관지염 이후의 천식 또는 천명의 재발 가능성을 예측할 수 있다.Further, in the present invention, by quantitatively measuring and analyzing the level of EDN for each causative organism causing harmful causative viruses, bacteria and microorganisms causing bronchial asthma, it is possible to predict the possibility of recurrence of asthma or asthma after the bronchial asthma caused by specific causative bacteria .

상기 'EDN 수준 측정'이란, 혈청 또는 객담을 포함하는 생물학적 시료 등에서 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 농도를 측정하는 것을 말하며, 생물학적 시료로는 EDN의 농도를 측정할 수 있는 것으로 뇨, 혈액, 타액, 객담 등을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 혈청 또는 객담을 사용한다. 상기 EDN의 농도는 공지의 방법을 이용하여 당업자가 적절히 측정할 수 있는데, 바람직하게는 EDN에 특이적인 프라이머, 프로브 또는 항체를 사용하여 측정할 수 있다. The 'EDN level measurement' refers to measuring the concentration of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) in a biological sample containing serum or sputum, and the biological sample can measure the concentration of EDN Urine, blood, saliva, sputum and the like can be used, but preferably serum or sputum is used. The concentration of EDN can be measured by a person skilled in the art using a known method, preferably by using a primer, a probe or an antibody specific for EDN.

본 발명에서 상기 EDN은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있고, EDN 단백질은 서열번호 2의 염기서열로 암호화되어 있다.In the present invention, the EDN may be composed of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and the EDN protein is encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 2.

본 발명에서는 모세기관지염 3개월~5개월째 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 수준을 측정한 결과를 이용하여 모세기관지염 이후의 천식 또는 천명에 대한 재발 및 질병의 상태를 진단할 수 있는 특징이 있다.In the present invention, the results of measurement of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) level at 3 months to 5 months of the diagnosis of bronchial asthma can be used to diagnose the condition of asthma or asthma after asthma or bronchial asthma There are features.

또한, 상기 방법은 모세기관지염의 환자로부터 분리된 생물학적 시료로부터 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN) 수준을 측정하는 단계; 및 상기 EDN 수준을 정상 대조군 시료의 해당 EDN 수준과 비교하는 단계를 포함할 수 있다. The method may also include measuring eosinophil-derived neurotoxin (EDN) levels from a biological sample isolated from patients with bronchial asthma; And comparing the EDN level to a corresponding EDN level of a normal control sample.

이 때, EDN의 수준측정은 모세기관지염 3개월~5개월째 측정하는 것이 바람직하다.At this time, it is desirable to measure the level of EDN at 3 to 5 months after bronchial asthma.

또한 EDN의 수준을 측정하기 전에, 환자의 모세기관지염 원인 균이 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV), 메타뉴모 바이러스, 아데노바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 라이노바이러스, 아데노바이러스, 홍역 바이러스 또는 마이코플라즈마에 의한 것인지 확인하는 단계를 미리 거치는 것이 좋다.In addition, before measuring the level of EDN, the patient's bronchiolitis causing respiratory syncytial virus (RSV), metanomovirus, adenovirus, parainfluenza virus, influenza virus, rhinovirus, adenovirus, measles virus Or by microwave plasma.

본 발명의 일실시예에 따르면, 모세기관지염이 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV)에 의한 감염으로 유발된 경우, RSV 모세기관지염 4개월 째 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 수준이 45ng/ml 이상일 때 재발성 천명의 양성 예측값(positive predictive value, PPV)은 65%, 음성 예측값(negative predictive value, NPV)은 80%, 민감도(sensitivity)는 70% 및 특이도(specificity)는 72% 값을 가진다는 사실을 확인하였고, 나아가 RSV 모세기관지염의 자연적인 과정에서 EDN 수준이 100ng/ml 이상인 경우 추후 2회 이상 재발성 천식 또는 천명이 나타날 확률이 75%이라는 것을 확인할 수 있었다.According to one embodiment of the present invention, when the bronchial epithelium is caused by infection with respiratory syncytial virus (RSV), eosinophil-derived neurotoxin (EDN) at 4 months of RSV- The positive predictive value (PPV) was 65%, the negative predictive value (NPV) was 80%, the sensitivity was 70%, and the specificity was 45 ng / And 72%, respectively. Furthermore, it was confirmed that the probability of recurrent asthma or wheezing was more than 75% when the EDN level was more than 100 ng / ml in the natural course of bronchial asthma.

또한, 모세기관지염이 메타뉴모 바이러스에 의해 유발된 경우, 모세기관지염 3개월 째 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 수준이 50ng/ml 이상일 때 재발성 천명의 양성 예측값(positive predictive value, PPV)은 70%, 음성 예측값(negative predictive value, NPV)은 82%, 민감도(sensitivity)는 75% 및 특이도(specificity)는 70% 값을 가진다는 것을 확인할 수 있었고, 나아가 메타뉴모 바이러스에 의한 모세기관지염의 자연적인 과정에서 EDN 수준이 80ng/ml 이상인 경우 추후 3회 이상 재발성 천식 또는 천명이 나타날 확률이 80%임을 확인할 수 있었다.The positive predictive value of recurrent wheezing when the level of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) was greater than 50 ng / ml at 3 months after bronchial bronchiolitis induced by methanomovirus The sensitivity and specificity of PPV were 70%, 82%, and 75% and 70%, respectively, and further, In the natural course of bronchial asthma, the probability of recurrent asthma or wheezing more than 3 times was 80% when the EDN level was 80 ng / ml or more.

또한, 모세기관지염이 마이코플라스마에 의해 유발된 경우, 모세기관지염 5개월 째 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 수준이 60ng/ml 이상일 때 재발성 천명의 양성 예측값(positive predictive value, PPV)은 63%, 음성 예측값(negative predictive value, NPV)은 77%, 민감도(sensitivity)는 78% 및 특이도(specificity)는 68% 값을 가진다는 것을 알 수 있었으며, 나아가 마이코플라스마의 자연적인 과정에서 EDN 수준이 130ng/ml 이상인 경우 추후 3회 이상 재발성 천식 또는 천명이 나타날 확률이 83%라는 것을 확인할 수 있었다.The positive predictive value (PPV) of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) levels above 60 ng / ml at 5 months after induction of mycoplasma by methicillin- ) Was 63%, the negative predictive value (NPV) was 77%, the sensitivity was 78%, and the specificity was 68%. Furthermore, the natural course of mycoplasma , It was confirmed that the probability of recurrent asthma or wheezing was 83% more than 3 times in case of EDN level of 130 ng / ml or more.

따라서 이렇게 측정되어 분석된 EDN에 대한 각각의 정량적 수치는 모세기관지염 유발 특정 원인균에 따라 천식 또는 천명의 재발 가능성 및 중증도를 예측 및 진단하기 위한 객관적인 정보로 사용할 수 있다.Therefore, each quantitative value of the measured and analyzed EDN can be used as objective information for predicting and diagnosing the likelihood of recurrence or severity of asthma or asthma depending on the causative agent of the bronchial asthma.

상기 기술된 수치 범위는 혈청을 시료로 하여 분석한 결과인 반면, 객담을 시료로 하는 경우에 대해서도 정량적인 결과를 토대로 한 객관적 진단 범위를 제공할 수 있다.While the numerical range described above is the result of analyzing serum as a sample, it can provide an objective diagnostic range based on quantitative results even when the sputum is used as a sample.

즉, 본 발명의 일실시예에 따르면 객담 시료를 사용하는 경우 상기 모세기관지염이 마이코플라스마에 의해 유발된 경우, 모세기관지염 4개월 째 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 수준이 70ng/ml 이상일 때 재발성 천명의 양성 예측값(positive predictive value, PPV)은 73%, 음성 예측값(negative predictive value, NPV)은 87%, 민감도(sensitivity)는 78% 및 특이도(specificity)는 70% 값을 가진다는 것을 알 수 있었고, 나아가 마이코플라스마의 자연적인 과정에서 EDN 수준이 130ng/ml 이상인 경우 추후 3회 이상 재발성 천식 또는 천명이 나타날 확률이 83%인 것으로 확인할 수 있었다. That is, according to one embodiment of the present invention, when the bronchial asthma is induced by mycoplasma when the sputum sample is used, the level of the eosinophil-derived neurotoxin (EDN) ml, positive predictive value (PPV) of 73%, negative predictive value (NPV) of 87%, sensitivity of 78% and specificity of 70% , And furthermore, in the natural course of mycoplasma, when the EDN level was 130 ng / ml or more, the probability of recurrent asthma or wheezing was 83%.

본 발명에서 제공하는 진단 방법에 있어서 상기 환자는 생후 1개월~24개월의 영유아의 혈청 내 EDN 수준을 측정할 수 있고, 객담을 시료로 하는 경우에는 7세~10세의 아동기의 객담 내 EDN 수준을 측정할 수 있다.In the diagnostic method provided by the present invention, the patient can measure the EDN level in the serum of infants 1 month to 24 months old, and when the sputum is used as a sample, the EDN level in the sputum of children 7 to 10 years old Can be measured.

나아가 본 발명은 모세기관지염 3개월~5개월째의 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 농도를 측정하는 제제를 포함하는, 모세기관지염 이후 재발성 천식 또는 천명(recurrent wheezing) 진단용 조성물을 제공할 수 있고, 상기 조성물을 포함하는 진단용 키트를 제공할 수 있다.  Further, the present invention relates to a composition for the diagnosis of recurrent asthma or recurrent wheezing after capillary bronchitis, which comprises an agent for measuring the concentration of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) at 3 months to 5 months And a diagnostic kit comprising the composition can be provided.

상기 키트는 모세기관지염 3개월~5개월째의 EDN 농도를 분석하여 모세기관지염 이후의 재발성 천식 또는 천명의 예후를 판단하는데 사용할 수 있다. 이를 위해, 상기 키트는 EDN 농도를 측정할 수 있도록 설계된다. 본 발명의 키트는 선택적으로, EDN 농도 분석에 필요한 시약, 인자, 조성물 등을 포함할 수 있다. The kit can be used to determine the prognosis of recurrent asthma or wheeze after bronchial asthma by analyzing the EDN concentration at 3 to 5 months of bronchial asthma. For this, the kit is designed to be able to measure the EDN concentration. The kits of the present invention may optionally include reagents, factors, compositions, etc., required for EDN concentration analysis.

구체적으로 본 발명의 키트가 만일 PCR 증폭 과정에 적용되는 경우, 본 발명의 키트는 선택적으로, PCR 증폭에 필요한 시약, 예컨대, 완충액, DNA 중합효소 [예컨대, Thermus aquaticus (Taq), Thermus thermophilus (Tth), Thermus filiformis, Thermis flavus, Thermococcus literalis 또는 Pyrococcus furiosus (Pfu)로부터 수득한 열 안정성 DNA 중합효소], DNA 중합 효소 조인자 및 dNTPs를 포함할 수 있다.Specifically, if the kit of the present invention is applied to a PCR amplification process, the kit of the present invention may optionally comprise a reagent necessary for PCR amplification, such as a buffer, a DNA polymerase (e.g., Thermus aquaticus (Taq), Thermus thermophilus Thermostable DNA polymerases obtained from Thermus filiformis, Thermis flavus, Thermococcus literalis or Pyrococcus furiosus (Pfu), DNA polymerase joins and dNTPs.

또한 본 발명의 키트가 면역효소요법을 이용하는 경우, 본 발명의 키트는 EDN에 특이적인 항체 및 이의 용이한 검출을 위한 형광표지자와 함께 항체 반응을 위한 시약 등을 포함할 수 있다. In addition, when the kit of the present invention employs an immunoenzymatic therapy, the kit of the present invention may include an antibody specific for EDN and a reagent for antibody reaction together with a fluorescent marker for easy detection thereof.

본 발명의 키트는 상기한 시약 성분을 포함하는 다수의 별도 패키징 또는 컴파트먼트로 제작될 수 있다. 바람직하게, 상기 진단 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액 또는 장치를 더 포함하여 구성될 수 있다. 일 구체예로서, 본 발명의 키트는 샘플을 담는 구획된 캐리어 수단, EDN 농도를 검출하는 수단이 함유된 용기를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. The kit of the present invention may be made from a number of separate packaging or compartments containing the above reagent components. Preferably, the diagnostic kit may further comprise one or more other component compositions, solutions or devices suitable for the assay method. In one embodiment, the kit of the present invention may comprise one or more containers comprising a container containing partitioned carrier means for containing a sample, means for detecting EDN concentration.

이처럼, 본 발명에서는 모세기관지염 환자에게서 호산구의 과립화 현상이 일어나는 것을 이용하여 이의 산물인 EDN의 농도를 측정함으로써, 특히 바람직하게는 모세기관지염 3개월~5째의 EDN 농도를 측정함으로써 재발성 천명 또는 천식의 예후를 판단할 수 있음을 확인하였고, 이를 활용하여, 재발성 천명 또는 천식 진단 및 치료제를 개발 또는 연구할 수 있음을 시사한다.
Thus, in the present invention, granulocytosis of eosinophils occurs in patients with bronchial asthma, and the concentration of EDN, which is a product thereof, is measured. Particularly preferably, the concentration of EDN in the third to fifth months of bronchial epithelium is measured, And it is possible to evaluate the prognosis of asthma and suggest that it is possible to develop or study recurrent asthma or asthma diagnosis and treatment.

실시예Example

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다. Kim et al(2010)의 문헌을 참조하여 실험을 수행하였다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. It is to be understood by those skilled in the art that these examples are for illustrative purposes only and that the scope of the present invention is not construed as being limited by these examples. Experiments were performed with reference to the literature of Kim et al (2010).

실험 방법Experimental Method

1~24개월의 영유아들 중에서 RSV(respiratory syncytial virus), 마이코플라즈마 및 메타뉴모 바이러스에 대해 첫 발작을 가진 100명의 각 환자들을 대상으로 하되, 임의적, 더이중 맹검(double-blind), 플라시보(위약)-조절, 병력군(paralle group)으로 나누었으며, 1~24개월의 영유아들로부터는 분석을 위한 시료로서 혈청을 사용하였다.Each 100 patients with a first seizure of RSV (respiratory syncytial virus), mycoplasma and metanomavirus among infants aged 1 to 24 months were randomly assigned to receive a double-blind, placebo ) -Controlled, and paralle group. Serum was used as a sample for analysis from infants aged 1 to 24 months.

또한, 분석 시료로서 객담을 사용하는 경우에는 7~10세의 아동들 중에서 RSV(respiratory syncytial virus), 마이코플라즈마 및 메타뉴모 바이러스에 대해 첫 발작을 가진 100명의 각 환자들을 대상으로 상기 영유아들과 동일한 군으로 그룹핑하여 분석을 수행하였다. In the case of using sputum as an analytical sample, 100 patients with the first seizure of RSV (respiratory syncytial virus), mycoplasma and metanomavirus among children aged 7-10 years And analyzed by grouping them into groups.

천식 증상 또는 항-천식 치료의 병력을 가진 모세기관지염 환자들은 제외하였고 모세기관지염 이전에 천명이 있는 아이들 역시 제외시켰다. 36주 임신 전에 태어나고 만성적 질환을 앓고 있는 경우도 제외시켰다. 백신 접종을 잘 한 1~24개월의 50명의 정상 아이를 대조군으로 등록하였다. 이들은 알러지 질환, 천식 또는 공기를 통한 어떠한 감염도 없었다.Patients with bronchial asthma or bronchial asthma who have a history of anti-asthmatic therapy were excluded, and children with aspiration prior to COPD were also excluded. 36 weeks of pregnancy before the birth of a chronic illness was also excluded. Fifty normal children aged 1 to 24 months who were vaccinated were enrolled as controls. They did not have any infection from allergic diseases, asthma or air.

한편, 모세기관지염의 중증도 평가는 이전에 공지된 증상 스코어링 시스템을 기초로 하여 이루어졌다(Parkin et al. 1996): 호흡율(respiratory rate), 천명(wheezing), 퇴축(retraction), 호흡곤란(dyspnea) 및 흡기대 호기 비율(inspiratory-to-expiratory ratio) 항목들을 0, 1, 2 범위로 나누고, 최종 스코어는 최대값 10으로 요약하였다. 그리고, 바이러스 감염을 간접적 면역형광법에 의해 비인두 흡입에서 바이러스성 항원에 의해 확인하였다. 모든 영유아들은 입원동안 ß2-아고니스트를 이용한 통상적인 치료를 받았지만 코르티코스테로이드 처방은 받지 않았다.(Parkin et al., 1996): respiratory rate, wheezing, retraction, dyspnea, and respiratory distress syndrome. In addition, the severity rating of bronchial asthma was based on a previously known symptom scoring system (Parkin et al. And inspiratory-to-expiratory ratio items were divided into ranges of 0, 1, and 2, and the final score was summarized as a maximum value of 10. Viral infection was confirmed by viral antigens in nasopharyngeal aspiration by indirect immunofluorescence. All infants received conventional treatment with ß 2 - agonists during hospitalization but did not receive a corticosteroid regimen.

12주 동안 하기와 같은 그룹을 대상으로 하루에 한번 저녁에 4mg을 투여하였다. Merck&Co., Inc.로부터 플라시보(위약)로서 불활성, 경구 유사 그래뉼을 제공받았다. 블라인딩(blinding)의 활성 및 위약 그래뉼을 약제과로부터 컴퓨터-생성된 임의적 할당 스케쥴에 따라 제공받았다. 모든 실험 및 환자들을 전체 실험 기간동안 블라인드 상태로 유지하였다. ß2-아고니스트 이외 처방된 추가의 천식 치료는 이루어지지 않았다.For 12 weeks, 4 mg was given once a day to the following groups. Received an inert, oral-like granule as a placebo from Merck & The activity of blinding and placebo granules were provided according to a computer-generated random allocation schedule from the drug. All experiments and patients were kept blind during the entire study period. No additional asthma treatment was prescribed other than 2 -agonist treatment.

병력, 물리적 검토 및 일상적인 혈액 테스트가 전체 환자들에 대해 수행되었고 증상 스코어를 기록하였다. 팔로우(추적)-업 데이터를 12개월 동안 매 1개월마다 수집하였고(즉, 0, 1, 2, 3, 4,,,,12 월), 천명 또는 천식에 대한 2주마다의 전화 또는 의사 방문을 통해 천식 약물 치료에 대한 조사를 행하였다.History, physical examination, and routine blood tests were performed on all patients and symptom scores were recorded. Follow-up data were collected every 12 months for 12 months (ie 0, 1, 2, 3, 4 ,,,, December) Were used to study asthma medication.

이 때, 실험군 및 대조군 환자의 부모들의 동의 및 병원 윤리 위원회의 승인을 받았다.
At this time, the consent of the parents of the experimental and control patients and the approval of the Hospital Ethics Committee were obtained.

[분석대상 그룹][Analysis target group]

(1) montelukast oral granules[RSV-Montelukast(RSV-MONT) 그룹]처리군 & 매칭 플라시보[RSV-Placebos(RSV-PLC)그룹] 처리군(1) montelukast oral granules [RSV-Montelukast (RSV-MONT) group] and matched placebo [RSV-Placebos

(2) 메타뉴모바이러스 치료제 처리군[메타뉴모바이러스-Montelukast oral granules) 그룹] & 매칭 플라시보 처리군(2) metanomovirus treatment group [metronu- mast oral granules group] & matching placebo treatment group

(3) 마이코플라스마 치료제[마이코플라스마-클라리스로마이신 그룹]처리군 & 매칭 플라시보 처리군
(3) Mycoplasma treatment [Mycoplasma-clarithromycin group] treatment group & matching placebo treatment group

혈청 및 객담의 수집과 분석Collection and analysis of serum and sputum

먼저, 각 실험군 및 대조군으로부터 혈청을 수집하고 혈정 내 EDN 수준을 프로토콜(MBL, Woburn, MA)의 설명서에 따라 ELISA에 의해 측정하였고, 결과들을 ng/ml로 표시하였다. 이러한 ELISA <0.62ng/ml의 최소검출 한계, >300ng/ml의 최대 검출 한계 및 ECP와 교차반응 없이 인간 EDN을 검출하였다. 모든 분석은 2회씩 수행하였고, 평균값으로 통계학적 분석에 이용되었다. Serum was collected from each experimental group and control group, and the level of EDN in the blood was measured by ELISA according to the protocol of the protocol (MBL, Woburn, Mass.) And the results were expressed in ng / ml. This ELISA detected human EDN with a minimum detection limit of <0.62 ng / ml, a maximum detection limit of> 300 ng / ml and no cross-reactivity with ECP. All analyzes were performed twice and were used for statistical analysis as mean values.

또한, 객담의 수집은 모든 실험군 및 대조군을 대상으로 DeVilbiss UltraNeb 99 ultrasonic nebulizer을 이용하여 제조한 3% 고장액 식염수 연무를 흡입시켜 객담을 유도하였고, 이때 타액이나 후비류의 오염을 방지하기 위해 생리식염수로 입을 헹군 후 코를 푼 다음 3% 고장액 식염수 연무를 흡입하게 한 다음, 소독된 용기에 매 2분마다 객담 배출을 시도하게 하여 객담을 수집하였고, 객담 내 EDN의 측정은 EDN에 대한 항체를 사용한 면역측정법을 이용하여 측정하였다.
In addition, sputum collection was induced by inhalation of 3% hypertonic saline mist produced by DeVilbiss UltraNeb 99 ultrasonic nebulizer in all experimental and control groups. In order to prevent contamination of saliva and posterior beef, The rats were rinsed, rinsed with 3% saline saline mist, and sputum was collected every 2 minutes for disinfected containers. Sputum was collected and the sputum was measured for EDN antibody Were measured using the immunoassay method used.

통계학적 분석Statistical analysis

모든 데이터들은 처리 코드에 따라 그룹핑되어 모세기관지염 후 호산구 탈과립(eosinophil degranulation)이 천명과 관련이 있는지 여부를 1차 결과로 결정지었다. 천명(wheezing) 또는 천식 재발의 마커로서, 각 측정 순간의 EDN수준을 조사하였다. All data were grouped according to treatment code to determine whether eosinophil degranulation was associated with asthma after primary bronchiolitis. As a marker of wheezing or asthma recurrence, EDN levels at each measurement instant were examined.

3그룹에서 차이를 나타내는 데이터들의 스크리닝은 Kruskall-Wallis test를 이용하여 수행하였고, 유의미한 차이점이 확인되었을 때, Mann-Whitney U test를 이용하여 개별적 그룹들을 비교하고 호산구 탈과립화의 마커 및 다른 파라미터 측정에 사용하였다. Spearman 상관계수를 계산하여 값들 사이의 상관관계를 평가하였다. P-value가 0.05 이하일 때 통계학적으로 유의미한 것으로 간주하였다.
Screening of the data representing differences in the 3 groups was performed using the Kruskall-Wallis test, and when significant differences were identified, the Mann-Whitney U test was used to compare individual groups and to measure marker and other parameters of eosinophil degranulation Respectively. Spearman correlation coefficients were calculated to evaluate the correlation between the values. A P-value of less than 0.05 was considered statistically significant.

실시예Example 1 :  One : EDNEDN 과 재발성 천식/천명과의 상관관계 확인And recurrent asthma / wheeze

실험에 사용된 환자 정보는 다음과 같다. 특히 영유아 생후 1~24개월에 해당하는 발병 원인균에 의한 모세기관지염 발병 영유아들을 아래와 같이 그룹핑하여 이들 환자군 및 정상 대조군으로부터 상기 기술된 바와 같이 혈청 및 객담을 수집하여 상관관계를 분석하였다.The patient information used in the experiment is as follows. In particular, the infants born with bronchial asthma due to the causative organisms of infants 1 to 24 months of age were grouped as follows, and the serum and sputum were collected from the patient group and the normal control group as described above and the correlation was analyzed.

<1> (RSV-MONT, RSV-PLC, 대조군 각각):<1> (RSV-MONT, RSV-PLC, control group respectively):

- n : 71,79,28- n: 71, 79, 28

- 연령범위(혈청시료 분석대상): 1-23개월, 1-23개월, 1-23개월- Age range (for serum sample analysis): 1-23 months, 1-23 months, 1-23 months

- 연령범위(객담시료 분석대상): 7~10세, 7~10세, 7~10세- Age range (for sputum sample analysis): 7 to 10 years, 7 to 10 years, 7 to 10 years

- 성별 M:F : 54:25, 46:25, 12:16- Sex M: F: 54:25, 46:25, 12:16

- 아토피성 유전(atopic heredity) % : 18.5, 16.2, 0.0- Atopic heredity%: 18.5, 16.2, 0.0

- 혈중 호산구 mm3, 평균(범위) : 190(11-809), 168(39-900), 91(49-334)- blood eosinophils mm3, mean (range): 190 (11-809), 168 (39-900), 91 (49-334)

- 증상 스코어, 1-10, 평균(범위) : 6.1(4-9), 5.9(4-9), n/a
- Symptom Score, 1-10, Mean (range): 6.1 (4-9), 5.9 (4-9), n / a

<2> (메타뉴모 바이러스-치료제 처리군, 메타뉴모 바이러스-플라시보 군, 대조군 각각):&Lt; 2 > (metanomovirus-treated group, metanomovirus-placebo group, control group, respectively)

- n : 70,80,27- n: 70, 80, 27

- 연령범위: 1-23개월, 1-23개월, 1-23개월- Age range: 1-23 months, 1-23 months, 1-23 months

- 연령범위(객담시료 분석대상): 7~10세, 7~10세, 7~10세- Age range (for sputum sample analysis): 7 to 10 years, 7 to 10 years, 7 to 10 years

- 성별 M:F : 55:27, 44:26, 11:18- Sex M: F: 55:27, 44:26, 11:18

- 아토피성 유전(atopic heredity) % : 18.0, 15.2, 0.0- Atopic heredity%: 18.0, 15.2, 0.0

- 혈중 호산구 mm3, 평균(범위) : 190(11-809), 168(39-900), 91(49-334)- blood eosinophils mm3, mean (range): 190 (11-809), 168 (39-900), 91 (49-334)

- 증상 스코어, 1-10, 평균(범위) : 6.1(4-9), 5.9(4-9), n/a
- Symptom Score, 1-10, Mean (range): 6.1 (4-9), 5.9 (4-9), n / a

<3> (마이코플라스마(M. pneumoniae )-치료제 처리군, 마이코플라스마-플라시보 군, 대조군 각각):<3> (Mycoplasma (M. pneumoniae) - therapeutic treatment group, mycoplasma-placebo group, the control group, respectively):

- n : 68,78,27- n: 68, 78, 27

- 연령범위: 1-22개월, 1-24개월, 1-21개월- Age range: 1-22 months, 1-24 months, 1-21 months

- 연령범위(객담시료 분석대상): 7~10세, 7~10세, 7~10세- Age range (for sputum sample analysis): 7 to 10 years, 7 to 10 years, 7 to 10 years

- 성별 M:F : 53:24, 40:26, 13:14- Sex M: F: 53:24, 40:26, 13:14

- 아토피성 유전(atopic heredity) % : 18.0, 15.2, 0.0- Atopic heredity%: 18.0, 15.2, 0.0

- 혈중 호산구 mm3, 평균(범위) : 190(11-809), 168(39-900), 91(49-334)- blood eosinophils mm3, mean (range): 190 (11-809), 168 (39-900), 91 (49-334)

- 증상 스코어, 1-10, 평균(범위) : 6.1(4-9), 5.9(4-9), n/a
- Symptom Score, 1-10, Mean (range): 6.1 (4-9), 5.9 (4-9), n / a

여기서 상기 치료제 처리군은 질병군이고 플라시보 처리군은 안정기 군이며, 대조군은 질병에 걸리지 않은 건강한 정상군을 말한다. Here, the therapeutic agent group is a disease group, the placebo treatment group is a stabilizer group, and the control group is a healthy normal group that does not become diseased.

또한 구체적으로, 기준선, 1개월, 2개월, 3개월에서 12개월까지 매월 혈청 EDN 수준 및 천식과 천명 사이의 상관관계를 조사하였다.
Specifically, serum EDN level and serum asthma were correlated with baseline, 1 month, 2 months, 3 months to 12 months.

<결과 1-1><Result 1-1>

혈청 EDN 분석을 통해 RSV-PLC 그룹(r=0.70, P<0.0001) 및 RSV-MONT 그룹(r=0.52, P<0.001) 에서는 12개월 천명 발작의 전체 횟수와 4개월(치료 마지막)에서의 혈청 EDN 수준이 유의적으로 상관관계가 있었고, 반면, 12개월 째 전체 천명 발작 수와 4개월 미만인 2개월, 3개월 및 4개월을 초과한 5~12개월째의 EDN 수준 사이에는 유의미한 상관관계가 나타나지 않았다.Serum EDN analysis showed that the total number of 12-month lunate seizures and serum at 4 months (final treatment) in the RSV-PLC group (r = 0.70, P <0.0001) and RSV-MONT group (r = 0.52, P < There was a significant correlation between EDN levels and the number of epileptic seizures at 12 months, and EDN levels at 2, 3, and 4 to 5 months after 4 months I did.

또한, 상승된 EDN 수준의 컷 오프(cut-off)로서 45ng/ml(median+2SD)을 이용하여, 12 개월 동안 누적되는 재발 천명에 대한 4 개월째 EDN 수준의 양성 예측값(positive predictive value, PPV)은 65%였고, 음성 예측값(negative predictive value, NPV)은 80%, 민감도(sensitivity)는 70% 그리고 특이도(specificity)는 72%였다. In addition, positive predictive value (PPV) of 4-month EDN level for the 12-month recurrence rate using 45 ng / ml (median + 2SD) as the cut- ) Were 65%, negative predictive value (NPV) was 80%, sensitivity was 70% and specificity was 72%.

또한, RSV-PLC 그룹(RSV 모세기관지염의 자연적인 과정)에서는 EDN이 100ng/ml 이상인 경우 추후 2회 이상 재발성 천명이 나타날 확률은 75%인 것으로 나타났다. 즉, EDN이 100ng/ml 이상인 경우 2번 이상 천명이 발생한 확률이 75%임을 알 수 있었다.In addition, in the RSV-PLC group (a natural course of RSV mucosal bronchitis), the probability of recurrent wheezing more than two times in the case of EDN> 100 ng / ml was 75%. That is, the probability of occurrence of wheezing more than 2 times when the EDN was 100 ng / ml or more was 75%.

흥미롭게도, RSV-PLC 그룹(즉, RSV 모세기관지염의 자연적인 과정)에서의 최초의 전체 호산구는 12개월째(spearman r=0.4044, P=0.0059) 천명 발작의 누적적 수와 관련이 있었던 반면, RSV-MONT 그룹(spearman r=0.4-0.05470, P=0.6553)에서 이러한 2 값 사이에는 상관관계가 없었다.
Interestingly, the first total eosinophil in the RSV-PLC group (ie the natural course of RSV Mosaic bronchitis) was associated with a cumulative number of lunate seizures at 12 months (spearman r = 0.4044, P = 0.0059) There was no correlation between these two values in the RSV-MONT group (spearman r = 0.4-0.05470, P = 0.6553).

그 결과, 혈청 EDN 분석을 통해 RSV-PLC 그룹(r=0.70, P<0.0001) 및 RSV-MONT 그룹(r=0.52, P<0.001) 에서는 12개월 천명 발작의 전체 횟수와 4개월(치료 마지막)에서의 혈청 EDN 수준이 유의적으로 상관관계가 있었고, 반면, 12개월 째 전체 천명 발작 수와 4개월 미만인 2개월, 3개월 및 4개월을 초과한 5~12개월째의 EDN 수준 사이에는 유의미한 상관관계가 나타나지 않았다.RESULTS: Serum EDN analysis showed that the total number of 12-month recurrent seizures and 4 months (final treatment) were significantly higher in the RSV-PLC group (r = 0.70, P <0.0001) and RSV-MONT group (r = 0.52, P < There was a significant correlation between serum EDN levels at 12 months and EDN levels at 5 months and 12 months after 2 months, 3 months, and 4 months, The relationship did not appear.

또한, 상승된 EDN 수준의 컷 오프(cut-off)로서 45ng/ml(median+2SD)을 이용하여, 12 개월 동안 누적되는 재발 천명에 대한 4 개월째 EDN 수준의 양성 예측값(positive predictive value, PPV)은 65%였고, 음성 예측값(negative predictive value, NPV)은 80%, 민감도(sensitivity)는 70% 그리고 특이도(specificity)는 72%였다. In addition, positive predictive value (PPV) of 4-month EDN level for the 12-month recurrence rate using 45 ng / ml (median + 2SD) as the cut- ) Were 65%, negative predictive value (NPV) was 80%, sensitivity was 70% and specificity was 72%.

또한, RSV-PLC 그룹(RSV 모세기관지염의 자연적인 과정)에서는 EDN이 100ng/ml 이상인 경우 추후 2회 이상 재발성 천명이 나타날 확률은 75%인 것으로 나타났다. 즉, EDN이 100ng/ml 이상인 경우 2번 이상 천명이 발생한 확률이 75%임을 알 수 있었다.In addition, in the RSV-PLC group (a natural course of RSV mucosal bronchitis), the probability of recurrent wheezing more than two times in the case of EDN> 100 ng / ml was 75%. That is, the probability of occurrence of wheezing more than 2 times when the EDN was 100 ng / ml or more was 75%.

흥미롭게도, RSV-PLC 그룹(즉, RSV 모세기관지염의 자연적인 과정)에서의 최초의 전체 호산구는 12개월째(spearman r=0.4044, P=0.0059) 천명 발작의 누적적 수와 관련이 있었던 반면, RSV-MONT 그룹(spearman r=0.4-0.05470, P=0.6553)에서 이러한 2 값 사이에는 상관관계가 없었다.
Interestingly, the first total eosinophil in the RSV-PLC group (ie the natural course of RSV Mosaic bronchitis) was associated with a cumulative number of lunate seizures at 12 months (spearman r = 0.4044, P = 0.0059) There was no correlation between these two values in the RSV-MONT group (spearman r = 0.4-0.05470, P = 0.6553).

<결과 1-2><Results 1-2>

혈청 EDN 분석을 통해 메타뉴모 바이러스 치료제 처리군(r=0.50, P<0.0001, 메타뉴모 바이러스 플라시보 처리군(r=0.68, P<0.0001) 에서는 12개월 천식 및 천명 발작의 전체 횟수와 3개월(치료 마지막)에서의 혈청 EDN 수준이 유의적으로 상관관계가 있었고, 반면, 12개월 째 전체 천명 발작 수와 3개월 미만인 2개월, 1개월 및 3개월을 초과한 4~12개월째의 EDN 수준 사이에는 유의미한 상관관계가 나타나지 않았다.Serum EDN analysis showed that the total number of asthma and asthma attacks in 12 months and 3 months (r = 0.50, P <0.0001, metanomovirus placebo treatment group (r = 0.68, P <0.0001) Serum EDN levels were significantly correlated with serum EDN levels at the end of the study period, while EDN levels at 4 months and 12 months after 2 months, 1 month, and 3 months, No significant correlation was found.

또한, 상승된 EDN 수준의 컷 오프(cut-off)로서 50ng/ml(median+2SD)을 이용하여, 12 개월 동안 누적되는 재발 천명에 대한 3 개월째 EDN 수준의 양성 예측값(positive predictive value, PPV)은 70%였고, 음성 예측값(negative predictive value, NPV)은 82%, 민감도(sensitivity)는 75% 그리고 특이도(specificity)는 70%였다. In addition, positive predictive value (PPV) of EDN at 3 months for recurrence of 12 months was calculated using 50 ng / ml (median + 2SD) as the cut-off of the elevated EDN level ) Were 70%, negative predictive value (NPV) was 82%, sensitivity was 75% and specificity was 70%.

또한, 메타뉴모 바이러스에 의한 모세기관지염의 자연적인 과정에서 EDN이 80ng/ml 이상인 경우 추후 3회 이상 재발성 천식 및 천명이 나타날 확률은 80%인 것으로 나타났다. 즉, EDN이 80ng/ml 이상인 경우 3번 이상 천식 및 천명이 발생한 확률이 80%임을 알 수 있었다.
In addition, the probability of recurrent asthma and wheezing more than three times in the natural course of methenomavirus-induced bronchiolitis with 80 ng / ml or more of EDN was 80%. That is, the probability that asthma and wheezing occurred more than 3 times when EDN was 80 ng / ml or more was 80%.

<결과 1-3><Results 1-3>

혈청 EDN 분석을 통해 마이코플라스마 치료제 처리군(r=0.50, P<0.0001), 마이코플라스마 플라시보 처리군(r=0.68, P<0.0001) 에서는 12개월 천식 및 천명 발작의 전체 횟수와 5개월(치료 마지막)에서의 혈청 EDN 수준이 유의적으로 상관관계가 있었고, 반면, 12개월 째 전체 천명 발작 수와 5개월 미만인 1~4개월 및 5개월을 초과한 6~12개월째의 EDN 수준 사이에는 유의미한 상관관계가 나타나지 않았다.Serum EDN analysis showed that the total number of 12-month asthma and cannabis seizures and the 5-month follow-up of treatment (r = 0.50, P <0.0001) and mycoplasma placebo treatment group (r = 0.68, P <0.0001) ), Whereas there was a significant correlation between serum EDN levels at 12 months and the total number of epileptic seizures at 1 to 4 months and 5 to 6 months The relationship did not appear.

또한, 상승된 EDN 수준의 컷 오프(cut-off)로서 60ng/ml(median+2SD)을 이용하여, 12 개월 동안 누적되는 재발 천명에 대한 5 개월째 EDN 수준의 양성 예측값(positive predictive value, PPV)은 63%였고, 음성 예측값(negative predictive value, NPV)은 77%, 민감도(sensitivity)는 78% 그리고 특이도(specificity)는 68%였다. In addition, positive predictive value (PPV) of 5-month EDN level for the 12-month recurrence rate using 60 ng / ml (median + 2SD) as the cut- ) Were 63% and negative predictive value (NPV) was 77%, sensitivity was 78% and specificity was 68%.

또한, 마이코플라스마에 의한 모세기관지염의 자연적인 과정에서 EDN이 130ng/ml 이상인 경우 추후 3회 이상 재발성 천식 및 천명이 나타날 확률은 83%인 것으로 나타났다. 즉, EDN이 130ng/ml 이상인 경우 3번 이상 천식 및 천명이 발생한 확률이 83%임을 알 수 있었다.
In the natural course of mycoplasmal bronchitis caused by mycoplasma, the probability of recurrent asthma and wheezing more than three times in the case of EDN> 130ng / ml was 83%. That is, the probability that asthma and wheezing occurred more than 3 times when EDN was 130ng / ml or more was 83%.

<결과 1-4><Results 1-4>

상기 결과 <1-3>의 내용은 실험군과 대조군의 혈청을 대상으로 분석한 결과라면 본 내용은 객담 시료를 대상으로 분석한 결과를 나타낸 것으로, 마이코플라스마에 의한 감염으로 모세기관지염이 유발된 아동들을 대상으로 분석을 수행하였다.As a result of the analysis of the results of the above <1-3> in the test group and the control group, the results of the analysis of the sputum samples showed that children infected with mycoplasma due to mycoplasma The analysis was performed.

상기 기술한 바와 같이, 7세~10세의 아동들을 대상으로 분석한 결과, 상승된 EDN 수준의 컷 오프(cut-off)로서 70ng/ml(median+2SD)을 이용하여, 12 개월 동안 누적되는 재발 천명에 대한 4개월째 EDN 수준의 양성 예측값(positive predictive value, PPV)은 73%였고, 음성 예측값(negative predictive value, NPV)은 87%, 민감도(sensitivity)는 78% 그리고 특이도(specificity)는 70%였다. As described above, children aged 7 to 10 years were analyzed using the 70 ng / ml (median + 2SD) as the cut-off of the elevated EDN level, The positive predictive value (PPV) of the EDN at 4 months was 73%, the negative predictive value (NPV) was 87%, the sensitivity was 78%, and the specificity, Was 70%.

마이코플라스마에 의한 모세기관지염의 자연적인 과정에서 EDN이 80ng/ml 이상인 경우 추후 3회 이상 재발성 천식 및 천명이 나타날 확률은 88%인 것으로 나타났다. 즉, EDN이 80ng/ml 이상인 경우 3번 이상 천식 및 천명이 발생한 확률이 88%임을 알 수 있었다.
In the natural course of mycoplasmal bronchitis caused by mycoplasma, the probability of recurrent asthma and wheezing more than three times in the case of EDN of 80 ng / ml or more was 88%. That is, the probability that asthma and wheezing occurred more than 3 times when EDN was more than 80ng / ml was 88%.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명을 테스트하기 위한 실행에서 사용될 수 있다.
Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Any methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice of testing the present invention.

<110> Industry Academic Cooperation Foundation of Inje University <120> Marker for diagnosing asthma Post-Bronchiolitis and Use thereof <130> pn1406-160 <160> 2 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 161 <212> PRT <213> EDN aminiacid sequence <400> 1 Met Val Pro Lys Leu Phe Thr Ser Gln Ile Cys Leu Leu Leu Leu Leu 1 5 10 15 Gly Leu Leu Ala Val Glu Gly Ser Leu His Val Lys Pro Pro Gln Phe 20 25 30 Thr Trp Ala Gln Trp Phe Glu Thr Gln His Ile Asn Met Thr Ser Gln 35 40 45 Gln Cys Thr Asn Ala Met Gln Val Ile Asn Asn Tyr Gln Arg Arg Cys 50 55 60 Lys Asn Gln Asn Thr Phe Leu Leu Thr Thr Phe Ala Asn Val Val Asn 65 70 75 80 Val Cys Gly Asn Pro Asn Met Thr Cys Pro Ser Asn Lys Thr Arg Lys 85 90 95 Asn Cys His His Ser Gly Ser Gln Val Pro Leu Ile His Cys Asn Leu 100 105 110 Thr Thr Pro Ser Pro Gln Asn Ile Ser Asn Cys Arg Tyr Ala Gln Thr 115 120 125 Pro Ala Asn Met Phe Tyr Ile Val Ala Cys Asp Asn Arg Asp Gln Arg 130 135 140 Arg Asp Pro Pro Gln Tyr Pro Val Val Pro Val His Leu Asp Arg Ile 145 150 155 160 Ile <210> 2 <211> 486 <212> DNA <213> EDN cDAN sequence <400> 2 atggttccaa aactgttcac ttcccaaatt tgtctgcttc ttctgttggg gcttctggct 60 gtggagggct cactccatgt caaacctcca cagtttacct gggctcaatg gtttgaaacc 120 cagcacatca atatgacctc ccagcaatgc accaatgcaa tgcaggtcat taacaattat 180 caacggcgat gcaaaaacca aaatactttc cttcttacaa cttttgctaa cgtagttaat 240 gtttgtggta acccaaatat gacctgtcct agtaacaaaa ctcgcaaaaa ttgtcaccac 300 agtggaagcc aggtgccttt aatccactgt aacctcacaa ctccaagtcc acagaatatt 360 tcaaactgca ggtatgcgca gacaccagca aacatgttct atatagttgc atgtgacaac 420 agagatcaac gacgagaccc tccacagtat ccggtggttc cagttcacct ggatagaatc 480 atctaa 486 <110> Industry Academic Cooperation Foundation of Inje University <120> Marker for diagnosing asthma Post-Bronchiolitis and Use thereof <130> pn1406-160 <160> 2 <170> Kopatentin 2.0 <210> 1 <211> 161 <212> PRT <213> EDN aminacid sequence <400> 1 Met Val Pro Lys Leu Phe Thr Ser Gln Ile Cys Leu Leu Leu Leu Leu   1 5 10 15 Gly Leu Leu Ala Val Glu Gly Ser Leu His Val Lys Pro Pro Gln Phe              20 25 30 Thr Trp Ala Gln Trp Phe Glu Thr Gln His Ile Asn Met Thr Ser Gln          35 40 45 Gln Cys Thr Asn Ala Met Gln Val Ile Asn Asn Tyr Gln Arg Arg Cys      50 55 60 Lys Asn Gln Asn Thr Phe Leu Leu Thr Thr Phe Ala Asn Val Val Asn  65 70 75 80 Val Cys Gly Asn Pro Asn Met Thr Cys Pro Ser Asn Lys Thr Arg Lys                  85 90 95 Asn Cys His His Ser Gly Ser Gln Val Pro Leu Ile His Cys Asn Leu             100 105 110 Thr Thr Pro Ser Pro Gln Asn Ile Ser Asn Cys Arg Tyr Ala Gln Thr         115 120 125 Pro Ala Asn Met Phe Tyr Ile Val Ala Cys Asp Asn Arg Asp Gln Arg     130 135 140 Arg Asp Pro Pro Gln Tyr Pro Val Val Pro Val His Leu Asp Arg Ile 145 150 155 160 Ile     <210> 2 <211> 486 <212> DNA <213> EDN cDAN sequence <400> 2 atggttccaa aactgttcac ttcccaaatt tgtctgcttc ttctgttggg gcttctggct 60 gtggagggct cactccatgt caaacctcca cagtttacct gggctcaatg gtttgaaacc 120 cagcacatca atatgacctc ccagcaatgc accaatgcaa tgcaggtcat taacaattat 180 caacggcgat gcaaaaacca aaatactttc cttcttacaa cttttgctaa cgtagttaat 240 gtttgtggta acccaaatat gacctgtcct agtaacaaaa ctcgcaaaaa ttgtcaccac 300 agtggaagcc aggtgccttt aatccactgt aacctcacaa ctccaagtcc acagaatatt 360 tcaaactgca ggtatgcgca gacaccagca aacatgttct atatagttgc atgtgacaac 420 agagatcaac gacgagaccc tccacagtat ccggtggttc cagttcacct ggatagaatc 480 atctaa 486

Claims (13)

모세기관지염 3개월~5개월째 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 수준을 항체를 이용하여 측정하며,
상기 EDN의 수준은 생후 1개월~24개월의 영유아의 혈청 내 EDN 수준 또는 7세~10세의 아동기의 객담 내 EDN 수준을 측정하고,
모세기관지염 3개월 째 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 수준이 50ng/ml 이상일 때 재발성 천명의 양성 예측값(positive predictive value, PPV)은 70%, 음성 예측값(negative predictive value, NPV)은 82%, 민감도(sensitivity)는 75% 및 특이도(specificity)는 70% 값을 가지면 상기 모세기관지염은 메타뉴모 바이러스에 의해 유발된 것으로 판단하고,
모세기관지염 5개월 째 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 수준이 60ng/ml 이상일 때 재발성 천명의 양성 예측값(positive predictive value, PPV)은 63%, 음성 예측값(negative predictive value, NPV)은 77%, 민감도(sensitivity)는 78% 및 특이도(specificity)는 68% 값을 가지면 상기 모세기관지염은 마이코플라스마에 의해 유발된 것으로 판단하는 것을 특징으로 하는,
모세기관지염 이후 천식 또는 천명의 진단을 위한 정보제공방법.The level of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) was measured using an antibody at 3 months to 5 months after bronchial asthma.
The level of EDN was measured by the EDN level in the serum of infants 1 month to 24 months old or the EDN level in the sputum of children 7 to 10 years old,
At 3 months, the positive predictive value (PPV) of the recurrent wheezing was 70% and the negative predictive value (NPV) of the eosinophil-derived neurotoxin (EDN) ) Was 82%, the sensitivity was 75%, and the specificity was 70%, it was judged that the bronchial asthma was caused by metanomovirus,
At 5 months, the positive predictive value (PPV) of recurrent wheezing was 63% and the negative predictive value (NPV) of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) ) Is 77%, the sensitivity is 78%, and the specificity is 68%, it is judged that the bronchial asthma is caused by mycoplasma.
Methods for providing information for the diagnosis of asthma or asthma after bronchial asthma. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서,
RSV 모세기관지염의 자연적인 과정에서 EDN 수준이 100ng/ml 이상인 경우 추후 2회 이상 재발성 천식 또는 천명이 나타날 확률이 75%이고,
메타뉴모 바이러스에 의한 모세기관지염의 자연적인 과정에서 EDN 수준이 80ng/ml 이상인 경우 추후 3회 이상 재발성 천식 또는 천명이 나타날 확률이 80%이고,
마이코플라스마의 자연적인 과정에서 EDN 수준이 130ng/ml 이상인 경우 추후 3회 이상 재발성 천식 또는 천명이 나타날 확률이 83%인 것을 특징으로 하는 방법.The method according to claim 1,
If the EDN level is above 100 ng / ml in the natural course of RSV bronchiolitis, the probability of recurrent asthma or wheezing is 75%
In the natural course of methicillin-induced bronchiolitis caused by methanemovirus, the probability that recurrent asthma or wheezing occurs more than three times in the case of EDN level of 80 ng / ml or more is 80%
Wherein the probability of recurrent asthma or wheezing occurring more than three times is 83% when the EDN level is above 130 ng / ml in the natural course of mycoplasma. 제1항에 있어서,
객담 시료를 사용하는 경우 상기 모세기관지염이 마이코플라스마에 의해 유발된 경우, 모세기관지염 4개월 째 호산구-유래 신경독(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)의 수준이 70ng/ml 이상일 때 재발성 천명의 양성 예측값(positive predictive value, PPV)은 73%, 음성 예측값(negative predictive value, NPV)은 87%, 민감도(sensitivity)는 78% 및 특이도(specificity)는 70% 값을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.The method according to claim 1,
Positive predictive value of recurrent wheezing when the level of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) is greater than 70 ng / ml at 4 months after bronchial asthma induced by mycoplasma in the case of bronchial asthma using the sputum sample positive predictive value (PPV) is 73%, negative predictive value (NPV) is 87%, sensitivity is 78%, and specificity is 70%. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete
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