KR101606395B1 - Process for the preparation of agomelatine - Google Patents
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Abstract
본 발명은 우울증의 치료제로 사용되는 아고멜라틴을 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법 및 이를 위한 신규한 중간체에 관한 것이다.The present invention relates to a method for economically and efficiently preparing agomelatine used as a therapeutic agent for depression and a novel intermediate for the method.
Description
본 발명은 우울증의 치료제로 사용되는 아고멜라틴의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 경제적이고 효율적으로 아고멜라틴을 제조하는 방법 및 이를 위한 신규한 중간체에 관한 것이다.
The present invention relates to a novel method for producing agomelatine which is used as a therapeutic agent for depression. More specifically, the present invention relates to a method for economically and efficiently producing agomelatin and a novel intermediate for the method.
아고멜라틴은 프랑스 세르비에(Servier)사에 의해 개발되어 밸덕산(Valdoxan)이라는 상품명으로 판매되고 있으며, 5HT2C 수용체의 길항제(antagonist), 멜라토닌 작용제(agonist)로 작용하는 항우울제로 하기 화학식 I의 구조를 가진다. Agomelatine is an antidepressant which is developed by Servier of France and sold under the trade name Valdoxan and is an antidepressant acting as an antagonist and melatonin agonist of the 5HT2C receptor and having the structure of formula I have.
[화학식 I](I)
아고멜라틴은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 VIII의 화합물로부터 화학식 VII의 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄아민을 거쳐 제조할 수 있는 것으로 알려져 있다[유럽 특허 제0447285호 및 중국 특허 제1680284호]. Agomelatine is known to be prepared from the compound of formula VIII via 2- (7-methoxynaphthalen-1-yl) ethanamine of formula VII as shown in Scheme 1 [EP 0447285 And Chinese Patent No. 1680284].
[반응식 1][Reaction Scheme 1]
그러나 상기한 방법은 화학식 VII의 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄아민을 제조하기 위해 매우 위험한 시약인 Raney Ni을 사용해야 하는 단점을 가지고 있다.
However, this method has the disadvantage of using Raney Ni, which is a very dangerous reagent, to prepare 2- (7-methoxynaphthalen-1-yl) ethanamine of formula VII.
한편, 유럽 특허 제02151429호에는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 IX의 화합물로부터 화학식 VII의 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄아민을 거쳐 아고멜라틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다. On the other hand, European Patent No. 02151429 discloses a method for producing agomelatin from 2- (7-methoxynaphthalen-1-yl) ethanamine represented by the formula (VII) from the compound of the formula (IX) .
[반응식 2][Reaction Scheme 2]
그러나, 상기한 방법은 대용량 생산에 적합하지 않은 고가의 BH3를 사용해야 하는 문제점이 있다.
However, the above method has a problem in that expensive BH 3 that is not suitable for mass production is used.
본 발명자들은 아고멜라틴의 제조에 있어 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 아고멜라틴을 비교적 저렴한 시약을 사용하여 위험한 공정 없이 제조할 수 있는 새로운 방법을 개발하였다. The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems in the production of agomelatine, and have developed a new method for producing agomelatine without a dangerous process using relatively inexpensive reagents.
따라서 본 발명의 목적은 아고멜라틴을 위험한 공정 없이 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.It is therefore an object of the present invention to provide a method for economically and efficiently producing agomelatine without a dangerous process.
본 발명의 다른 목적은 아고멜라틴의 제조를 위한 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
It is another object of the present invention to provide novel intermediates for the preparation of agomelatine.
본 발명은 하기 화학식 I의 아고멜라틴의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은The present invention relates to a process for the preparation of agomelatine of formula (I)
(i) 하기 화학식 II의 (7-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올의 히드록시기를 이탈기로 전환하여 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;(i) converting the hydroxy group of (7-methoxynaphthalen-1-yl) methanol of formula (II) to a leaving group to give a compound of formula (III)
(ii) 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물 또는 하기 화학식 V의 화합물을 짝지음 반응시키고, 탈탄산 반응시켜 하기 화학식 VI의 3-(7-메톡시나프탈렌-1-일)프로파노익산을 수득하는 단계; (ii) reacting a compound of the formula (III): ?????????? ????? (IV) ????? (IV) ???????? ;
(iii) 하기 화학식 VI의 3-(7-메톡시나프탈렌-1-일)프로파노익산을 커티어스 반응(Curtius rearrangement)시켜 하기 화학식 VII의 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄아민을 수득하는 단계; 및(iii) Curtius rearrangement of 3- (7-methoxynaphthalen-1-yl) propanoic acid of formula VI to give 2- (7-methoxynaphthalen- Amine; And
(iv) 하기 화학식 VII의 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄아민을 아세틸화 반응시키는 단계를 포함한다.(iv) acetylating 2- (7-methoxynaphthalen-1-yl) ethanamine of formula VII:
[화학식 I](I)
[화학식 II] ≪ RTI ID = 0.0 &
[화학식 III] (III)
[화학식 IV] (IV)
[화학식 V](V)
[화학식 VI] (VI)
[화학식 VII] (VII)
상기 식에서,In this formula,
X는 이탈기, 구체적으로는 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide), 아이오다이드(iodide), 메탄설포네이트(OMs) 또는 p-톨루엔설포네이트(OTs)이고,X is a leaving group, in particular chloride, bromide, iodide, methanesulfonate (OMs) or p-toluenesulfonate (OTs)
R1은 C1-C6의 알킬기, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필이다.
R 1 is a C 1 -C 6 alkyl group, specifically methyl, ethyl, n-propyl or i-propyl.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
As used herein, the C 1 -C 6 alkyl group means a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, Butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 3을 참조로 보다 상세히 설명한다. Hereinafter, the production method of the present invention will be described in more detail with reference to Reaction Scheme 3 below.
[반응식 3][Reaction Scheme 3]
제1단계 : 화학식 III의 화합물의 합성Step 1: Synthesis of Compound (III)
화학식 III의 화합물은 2-메톡시나프탈렌으로부터 쉽게 얻을 수 있는 화학식 II의 (7-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올((7-methoxynaphthalen-1-yl)methanol)의 히드록시기를 이탈기로 전환하여 제조한다. The compound of formula (III) can be prepared by converting the hydroxyl group of (7-methoxynaphthalen-1-yl) methanol, which is easily obtainable from 2-methoxynaphthalene, into a leaving group do.
상기 전환 반응은 SOCl2, PCl5, PCl3, POCl3, PBr3, PI3, CCl4/PPh3, MsCl, TsCl 등을 사용하여 수행할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The conversion reaction can be carried out using SOCl 2 , PCl 5 , PCl 3 , POCl 3 , PBr 3 , PI 3 , CCl 4 / PPh 3 , MsCl, TsCl and the like, but is not limited thereto.
상기 전환 반응은 염기의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하며, 염기로는 트리에틸아민, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. The conversion reaction is preferably carried out in the presence of a base, and examples of the base include triethylamine, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and the like, but are not limited thereto.
반응온도는 -20 내지 80℃일 수 있으며, 반응용매로는 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있다.
The reaction temperature may be in the range of -20 to 80 ° C. Examples of the reaction solvent include acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, methylene chloride, chloroform, acetonitrile and the like.
제2단계 : 화학식 VI의 화합물의 합성Step 2: Synthesis of compound of formula (VI)
화학식 VI의 3-(7-메톡시나프탈렌-1-일)프로파노익산(3-(7-methoxynaphthalen-1-yl)propanoic acid)은 상기 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물을 짝지음 반응시키고, 탈탄산 반응시켜 수득한다. 3- (7-methoxynaphthalen-1-yl) propanoic acid of formula VI can be prepared by reacting a compound of formula III with a compound of formula IV or a compound of formula V Are reacted with each other and subjected to a decarboxylation reaction.
상기 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물의 짝지음 반응은 염기의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 염기로는 트리에틸아민, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 소듐에톡사이드, 소듐메톡사이드, 소듐하이드라이드 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The coupling reaction of the compound of formula (III) with the compound of formula (IV) or the compound of formula (V) is preferably carried out in the presence of a base. Examples of the base include, but are not limited to, triethylamine, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, and sodium hydride.
반응용매로는 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 자일렌, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 사용할 수 있다. As the reaction solvent, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, methylene chloride, chloroform, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropanol and the like can be used.
반응온도는 -20 내지 80℃일 수 있고, 반응시간은 2 내지 24시간일 수 있다.
The reaction temperature may be from -20 to 80 캜, and the reaction time may be from 2 to 24 hours.
상기 탈탄산 반응은 산 또는 염기의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하며, 염기로는 수산화칼륨, 수산화나트륨 등이 사용될 수 있으며, 산으로는 염산, 황산, 브롬산 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. The decarboxylation is preferably carried out in the presence of an acid or a base. As the base, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like can be used. As the acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, bromic acid and the like can be used, no.
반응용매로는 물을 기본적으로 사용하며, 반응물의 용해를 위하여 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 등을 사용할 수 있다. As a reaction solvent, water is basically used, and toluene, tetrahydrofuran, dioxane, ethanol, methanol, isopropanol and the like can be used for dissolving the reactants.
반응온도는 50 내지 120℃가 일반적이며, 반응시간은 4 내지 24시간일 수 있다.
The reaction temperature is generally from 50 to 120 DEG C, and the reaction time may be from 4 to 24 hours.
제3단계 : 화학식 VII의 화합물의 합성Step 3: Synthesis of Compound of Formula VII
화학식 VII의 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄아민(2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethanamine)은 화학식 VI의 3-(7-메톡시나프탈렌-1-일)프로파노익산을 커티어스 반응시켜 수득할 수 있다.2- (7-methoxynaphthalen-1-yl) ethanamine of formula VII is reacted with 3- (7-methoxynaphthalen-l-yl) Can be obtained by a Coulter reaction.
구체적으로 화학식 VI의 3-(7-메톡시나프탈렌-1-일)프로파노익산을 에스테르화 반응시키고, 히드라진과 반응시킨 다음, 아질산나트륨과 반응시켜 수득할 수 있다. Specifically, 3- (7-methoxynaphthalen-1-yl) propanoic acid of the formula (VI) can be esterified, reacted with hydrazine and then reacted with sodium nitrite.
상기 에스테르화 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 염산, 황산과 같은 산의 존재 하에 반응시켜 수행할 수 있다. 반응온도는 50 내지 80℃가 일반적이며, 반응시간은 4 내지 24시간일 수 있다.
The esterification reaction can be carried out by reacting methanol, ethanol, isopropanol or the like in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid. The reaction temperature is generally from 50 to 80 DEG C, and the reaction time may be from 4 to 24 hours.
히드라진과의 반응은 15 내지 50℃가 일반적이며, 반응시간은 12 내지 24시간일 수 있다. 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 사용할 수 있으며, 별도의 반응용매 없이 히드라진을 용매로 사용하여 반응시킬 수도 있다.
The reaction with hydrazine is generally from 15 to 50 DEG C, and the reaction time can be from 12 to 24 hours. As the solvent, methanol, ethanol, isopropanol or the like may be used, or hydrazine may be used as a solvent without a separate reaction solvent.
아질산나트륨과의 반응은 산의 존재 하에 수행할 수 있다. 상기 산으로는 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. The reaction with sodium nitrite can be carried out in the presence of an acid. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, and the like, but are not limited thereto.
반응용매로는 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 자일렌 등을 사용할 수 있다.As the reaction solvent, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, methylene chloride, chloroform, toluene, xylene and the like can be used.
반응온도는 10 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 70℃이고, 반응시간은 6 내지 24시간일 수 있다.
The reaction temperature may be 10 to 120 ° C, preferably 20 to 70 ° C, and the reaction time may be 6 to 24 hours.
제4단계 : 화학식 I의 화합물의 합성Step 4: Synthesis of compounds of formula (I)
화학식 I의 아고멜라틴은 화학식 VII의 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄아민을 공지된 방법에 따라 무수초산 또는 아세틸클로라이드를 사용하여 아세틸화 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다[참고문헌: Journal of medicinal chemistry 1994, 37, 3231; 미국 특허 제7,470,806호]
Agomelatin of formula (I) can be readily prepared by acetylation of 2- (7-methoxynaphthalen-1-yl) ethanamine of formula (VII) using acetic anhydride or acetyl chloride according to known methods Reference: Journal of medicinal chemistry 1994, 37, 3231; U.S. Patent No. 7,470,806]
다른 한편으로, 본 발명은 아고멜라틴의 제조를 위한 신규한 중간체인 화학식 VI의 3-(7-메톡시나프탈렌-1-일)프로파노익산에 관한 것이다.On the other hand, the present invention relates to 3- (7-methoxynaphthalen-1-yl) propanoic acid of formula VI which is a novel intermediate for the preparation of agomelatine.
[화학식 VI](VI)
본 발명의 제조방법에 따르면, 아고멜라틴을 비교적 저렴한 원료를 사용하여 위험한 공정 없이 경제적이고 효율적으로 제조할 수 있다.
According to the production method of the present invention, agomelatine can be produced economically and efficiently without a dangerous process using relatively inexpensive raw materials.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. It should be apparent to those skilled in the art that these embodiments are for illustrative purpose only and that the scope of the present invention is not limited to these embodiments.
실시예 1: 3-(7-메톡시나프탈렌-1-일)프로파노익산(화학식 VI의 화합물)의 합성Example 1: Synthesis of 3- (7-methoxynaphthalen-1-yl) propanoic acid (compound of formula VI)
화학식 II의 (7-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올 18.8g, 트리에틸아민 11g 및 메탄설포닐클로라이드(MsCl) 12g을 메틸렌클로라이드 120ml에 녹인 후 20~25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 정제수 120ml를 가한 후 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후 감압 농축하여 화학식 III의 (7-메톡시나프탈렌-1-일)메틸 메탄설포네이트 25.7g을 얻었다. 18.8 g of (7-methoxynaphthalen-1-yl) methanol of the formula (II), 11 g of triethylamine and 12 g of methanesulfonyl chloride (MsCl) were dissolved in 120 ml of methylene chloride, followed by stirring at 20 to 25 ° C for 12 hours. 120 ml of purified water was added to the reaction solution, followed by stirring for 30 minutes. The organic layer was then separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, 25.7 g of (7-methoxynaphthalen-1-yl) methyl methanesulfonate of formula (III) was obtained.
상기 화학식 III의 (7-메톡시나프탈렌-1-일)메틸 메탄설포네이트에 디에틸말로네이트 15g과 무수 에탄올 250ml를 가하고 0 ~ 5℃로 냉각하였다. 소듐에톡사이드 6.8g을 천천히 가한 후 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 용매를 감압 농축하여 제거하고, 진한 염산 30g과 정제수 50g 및 테트라하이드로푸란 100ml를 가한 후 70℃에서 12시간 동안 반응시켰다.15 g of diethyl malonate and 250 ml of anhydrous ethanol were added to (7-methoxynaphthalen-1-yl) methyl methanesulfonate of the above formula (III) and cooled to 0 to 5 ° C. 6.8 g of sodium ethoxide was slowly added thereto, followed by stirring at 40 DEG C for 16 hours. Then, the solvent was removed by concentration under reduced pressure, 30 g of concentrated hydrochloric acid, 50 g of purified water, and 100 ml of tetrahydrofuran were added, followed by reaction at 70 ° C for 12 hours.
그런 다음, 용매를 감압 농축하고 메틸렌클로라이드 100ml와 정제수 100ml를 가한 후 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 후 감압 농축하였다. 그런 다음, 초산에틸과 헥산으로 재결정하여 표제 화합물 18.3g(79%)을 얻었다.Then, the solvent was concentrated under reduced pressure, 100 ml of methylene chloride and 100 ml of purified water were added, and the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Then, recrystallization from ethyl acetate and hexane gave 18.3 g (79%) of the title compound.
1H NMR (DMSO-d3, 400MHz) δ 11.6(brs, 1H), 7.9~7.0(m, 6H), 3.8(s, 3H), 3.25(m, 2H), 3.0(m, 2H)
1 H NMR (DMSO-d 3 , 400MHz) δ 11.6 (brs, 1H), 7.9 ~ 7.0 (m, 6H), 3.8 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.0 (m, 2H)
실시예 2: 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄아민(화학식 VII 의 화합물)염산염의 합성Example 2: Synthesis of 2- (7-methoxynaphthalen-1-yl) ethanamine (Compound of Formula VII) hydrochloride
실시예 1에서 수득한 화학식 VI의 3-(7-메톡시나프탈렌-1-일)프로파노익산 23g과 메탄올 300ml를 가하고 황산을 1g 가한 후 4시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 냉각한 후 탄산수소나트륨을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 20ml 메탄올로 세척하였다. 23 g of 3- (7-methoxynaphthalen-1-yl) propanoic acid of the formula VI obtained in Example 1 and 300 ml of methanol were added, 1 g of sulfuric acid was added, and the mixture was refluxed for 4 hours. After the reaction solution was cooled, sodium bicarbonate was added thereto, and the resulting solid was filtered and washed with 20 ml of methanol.
여과된 용액에 히드라진 6g을 가한 후 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 농축한 후 테트라하이드로푸란 60ml에 용해하고 정제수 60ml를 가하였다. 6 g of hydrazine was added to the filtered solution, followed by stirring at room temperature for 20 hours. After concentrating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran and 60 ml of purified water was added.
그런 다음, 아질산나트륨(NaNO2) 14g을 가한 후 0 ~ 5℃로 냉각하였다. 진한 염산 10m를 천천히 가한 후 6시간 동안 5℃에서 교반하고 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압 농축하고, 에탄올에서 재결정하여 표제 화합물 16.5g(85%)를 얻었다. Then, 14 g of sodium nitrite (NaNO 2 ) was added, followed by cooling to 0 to 5 ° C. After 10 m of concentrated hydrochloric acid was slowly added, the mixture was stirred at 5 ° C for 6 hours and then at room temperature for 12 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure and recrystallized in ethanol to obtain 16.5 g (85%) of the title compound.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.6(s, 3H), 7.9~7.0(m, 6H), 4.0(s, 3H), 3.45(m, 2H), 3.1(m, 2H)
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.6 (s, 3H), 7.9 ~ 7.0 (m, 6H), 4.0 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.1 (m, 2H)
실시예 3: 아고멜라틴(화학식 I의 화합물)의 합성Example 3 Synthesis of Agomelatin (Compound of Formula I)
실시예 2에서 수득한 화학식 VII의 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄아민 23g에 정제수 400ml와 메틸렌클로라이드 600ml를 가하고 탄산칼륨 138g을 가하였다. 0~5℃로 냉각한 후 아세틸클로라이드 10g을 천천히 적하하였다. 상온에서 2시간 교반한 후 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조 후 증류하여 조 아고메라틴을 수득 후, 톨루엔/헵탄으로 재결정하여 표제 화합물 21.5g(91%)을 수득하였다.400 ml of purified water and 600 ml of methylene chloride were added to 23 g of 2- (7-methoxynaphthalen-1-yl) ethaneamine of the formula VII obtained in Example 2, and 138 g of potassium carbonate was added. After cooling to 0 to 5 ° C, 10 g of acetyl chloride was slowly added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and distilled to obtain crude agarhithrin, which was recrystallized from toluene / heptane to obtain 21.5 g (91%) of the title compound.
Claims (11)
(ii) 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물 또는 하기 화학식 V의 화합물을 짝지음 반응시키고, 탈탄산 반응시켜 하기 화학식 VI의 3-(7-메톡시나프탈렌-1-일)프로파노익산을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 VI의 3-(7-메톡시나프탈렌-1-일)프로파노익산을 커티어스 반응(Curtius rearrangement)시켜 하기 화학식 VII의 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄아민을 수득하는 단계; 및
(iv) 하기 화학식 VII의 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄아민을 아세틸화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 아고멜라틴의 제조방법:
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 V]
[화학식 VI]
[화학식 VII]
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 이탈기이고,
R1은 C1-C6의 알킬기이다. (i) converting the hydroxy group of (7-methoxynaphthalen-1-yl) methanol of formula (II) to a leaving group to give a compound of formula (III)
(ii) reacting a compound of the formula (III): ?????????? ????? (IV) ????? (IV) ???????? ;
(iii) Curtius rearrangement of 3- (7-methoxynaphthalen-1-yl) propanoic acid of formula VI to give 2- (7-methoxynaphthalen- Amine; And
(iv) acetylating 2- (7-methoxynaphthalen-1-yl) ethanamine of formula (VII): < EMI ID =
≪ RTI ID = 0.0 &
(III)
(IV)
(V)
(VI)
(VII)
(I)
In this formula,
X is a leaving group,
R 1 is a C 1 -C 6 alkyl group.
R1이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필인 것을 특징으로 하는 제조방법.The process according to claim 1, wherein X is chloride, bromide, iodide, methanesulfonate (OMs) or p-toluenesulfonate (OTs)
Wherein R < 1 > is methyl, ethyl, n-propyl or i-propyl.
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| CN101973897A (en) * | 2010-10-08 | 2011-02-16 | 齐云 | Synthesis method of valdoxan intermediate 2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethylamine |
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