KR101593637B1 - 근육 세포 활성화 모델링 시스템 및 그 방법 - Google Patents

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Abstract

생물리학적으로 적합하고 자극 주파수(excitation frequency) 및 근육 길이와 같은 생리학적 입력 조건이 넓은 범위인 경우에 대해 근육 세포 활성화의 동적거동을 모델링하는 근육 세포 활성화 모델링 시스템 및 방법이 개시된다. 상기 근육 세포 활성화 모델링 시스템은, 척수 운동뉴런(motoneurons)에서 척수 신경 신호를 입력 받아 근육 세포질에서의 Ca2+ 농도 변화로 변환하는 제1 모듈; 상기 제1 모듈에서 변환된 Ca2+ 농도 변화 정보를 입력 받아 근육 활성화 동적거동(activation dynamics) 정보로 변환하는 제2 모듈; 및 상기 제2 모듈에서 변환된 근육 활성화의 동적거동 정보를 입력 받아 근력으로 변환하는 제3 모듈을 포함하며, 상기 제1 모듈 및 상기 제2 모듈은 각각 Ca2+ 농도 및 근육 활성화의 근육 길이에 대한 의존성을 보상한다.

Description

근육 세포 활성화 모델링 시스템 및 그 방법{Modeling system for muscle cell activation and method thereof}
본 발명은 근육 세포 활성화 모델링 시스템 및 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 생물리학적으로 적합하고 자극 주파수(excitation frequency) 및 근육 길이와 같은 생리학적 입력 조건이 넓은 범위인 경우라도 근육 세포 활성화를 동적으로 모델링 할 수 있는 근육 세포 활성화 모델링 시스템 및 방법에 관한 것이다.
동물의 신체 운동은 골격근의 수축에 의해 발생하는 힘으로부터 유도된다. 근력의 조절은 척수로부터의 신경 자극의 레벨뿐만 아니라 근육 움직임의 형상에 의존하는 것으로 잘 알려져 있다(Burke et al., 1973, Brown et al., 1996, Brown et al., 1998, Rassier et al., 1999). 그러나, 움직임이 발생하는 동안 운동뉴런의 점화 패턴과 근육의 힘 생산 결과를 동시에 측정하는 것은 실험 기법(Heckman and Enoka, 2012)의 한계로 인해 여전히 도전적인 일이다. 따라서, 체계적인 운동 신경 제어를 이해하기 위해, 근육 운동 중 입력으로서 임펄스 트레인을 수용하고 힘 출력을 생성할 수 있는 근육 모델이 요구되어 왔다.
인간 자세 및 운동의 시뮬레이션 연구에 사용된 가장 대중적인 근육 모델은, 공식이 간단하고 실행이 용이하기 때문에, 힘 생산에 대한 힐-타입 모델(Hill-type model)일 것이다 (Zajac, 1989, Gerritsen et al., 1996, Sartori et al., 2012). 최근의 연구는, 큰 스케일의 시뮬레이션에 현재 사용된 힐-타입 근육 모델과 실제 데이터를 직접 비교하였다(Millard et al., 2013, Perreault et al., 2003, Sandercock and Heckman, 1997b).
그러나, 현재 힐-타입 모델이 생리학적 조건하에서 충분히 정확도를 갖지 못한다는 유사한 결론이 그 연구들에서 이루어졌다. 특히, 모델과 실험 데이터 사이의 오차가, 최대로 흥분된 케이스에 비교할 때 신경 자극의 준최대 범위(sub maximal range)에서 월등한 것으로 보고되었다. 더하여, 생리학적 범위 내에서 근육 길이가 변화하는 동안 근육 운동에 대한 활성화 역동성(activation dynamics)의 의존성이 확인되었다.
힐타입 모델의 오차는, 생리학적 입력 조건 하에서 신경-근육-골격(neuro-musculo-seletal) 모델의 현실적인 시뮬레이션에서의 발전을 현저하게 저해하여온 힐-타입 모델에 대한 활성화 역동성(dynamics)을 예측하는데 어려움이 있기 때문일 것이다. 일반적으로 활성화 역동성은, 관심 근육으로부터 기록된 원시 근전도(EMG) 데이터에 기반하여 현상학적으로 측정되거나(Thelen et al., 1994, Lloyd and Besier, 2003) 근절(sarcomere)에서 크로스 브릿지(cross-bridge)를 형성하는 가늘고 두꺼운 근필라멘트(myofilaments)의 시공적인 상호작용을 기술하는 헉슬리(Huxley) 공식을 기계론적으로 푸는 것에 의해 측정되었다(Laforet et al., 2011, Wong, 1971).
근전도 기반 모델은 적은 수의 모델 파라미터를 이용하여 비교적 용이하게 실행될 수 있으나, 근육 시스템의 전체적인 성능에 집중하여 보면 근육 세포 활성화의 기저를 이루는 세부 메커니즘에 대한 통찰이 어렵다. 반대로, 크로스-브릿지(또는 헉슬리-타입) 모델은 근육 세포 활성화를 기계론적으로 모델링하기 위한 프레임워크를 제공하지만, 이들 시스템 방정식의 경직된 특성은 특히 넓은 범위에서 모델 파리미터 값이 변화하는 동안 수치적으로 방정식을 푸는에 있어 안정성 문제를 발생시킨다(Zahalak, 1981, Zahalak and Ma, 1990).
이와 같이 기존의 근육 모델은 추상적으로 개발되어 다양한 생물리학적 성질을 가지는 근육세포들을 사실적으로 모델링하는데 한계가 있었다.
상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해, 본 발명은 실험적으로 모델 변수들을 결정하는 수학적 기법을 개발하여 특정 근육 세포의 주요 생물리학적 성질들을 사실적으로 반영하는 근육세포의 모델링 시스템 및 방법을 제공하고자 한다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 수단으로서 본 발명의 근육세포 활성화 모델링 시스템은, 척수 운동뉴런(motoneurons)에서 생성된 척수 신경 신호를 입력 받아 근육 세포질(myoplasm)에서 Ca2+ 농도 변화로 변환하는 제1 모듈; 상기 제1 모듈에서 변환된 Ca2+의 농도 변화 정보를 입력 받아 근육 활성화의 동적거동 (activation dynamics) 정보로 변환하는 제2 모듈; 및 상기 제2 모듈에서 변환된 근육 활성화의 동적거동 정보를 입력 받아 근력으로 변환하는 제3 모듈을 포함하며, 상기 제1 모듈 및 상기 제2 모듈은 각각 Ca2+ 농도 및 근육 활성화의 근육 길이에 대한 의존성을 보상한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 제1 모듈은 근육 세포질그물(sarcoplasmic reticulum:SR) 및 근육 세포질(sarcoplasm: SP)의 두 부분 모델링을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 제1 모듈은, 근육의 세포질그물 및 세포질 모델과 화학적 반응의 협동성(cooperativity)을 포함하여 다음의 식 1 내지 식 10과 같은 연산을 통한 모델링을 실행할 수 있다.
[식 1]
Figure 112014078429313-pat00001
[식 2]
Figure 112014078429313-pat00002
[식 3]
Figure 112014078429313-pat00003
[식 4]
Figure 112014078429313-pat00004
[식 5]
Figure 112014078429313-pat00005
[식 6]
Figure 112014078429313-pat00006
[식 7]
Figure 112014078429313-pat00007
[식 8]
Figure 112014078429313-pat00008
[식 9]
Figure 112014078429313-pat00009
[식 10]
Figure 112014078429313-pat00010
(CaSR: 칼슘 농도, CS: 칼세퀘스트린(calsequestrin), R: 근육 세포질그물로부터 방출되는 Ca2+의 유동율, U: 근육 세포질그물로 흡수되는 Ca2+의 유동율, K1, K2: 화학적 반응 계수, Pmax: 근육 세포질그물로부터 방출되는 최대 투과율(permeability),
Figure 112014078429313-pat00011
및
Figure 112014078429313-pat00012
: 투과율에서 증가 및 감소의 시상수, Umax: 근육 세포질그물로 흡수되는 최대 펌프 속도(pump rate), K: 근육 세포질그물에서 펌프를 활성화하는 Ca2+에 대한 사이트 결합 계수, B: 근육 세포질에서 자유 완충 물질, T: 근육 세포질에서 트로포닌(troponin), K3 및 K4: Ca2+ 및 Ca2+와 결합한 버퍼(CaSPB) 사이의 진행 및 역행에 대한 화학적 반응 계수, K5 및 K6: Ca2+ 및 Ca2+과 결합한 트로포닌(CaSPT) 사이의 진행 및 역행에 대한 화학적 반응 계수, K6: 근육 세포 활성화(A)의 함수(K6
Figure 112014078429313-pat00013
,
Figure 112014078429313-pat00014
는 초기 화학적 반응 계수))
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 제2 모듈은, Ca2+과 결합하는 트로포닌 사이트의 전체 수로 정규화된 Ca2+-결합 트로포닌(CaT)과 활성화 레벨(A) 사이의 관계를 다음의 식 11과 같이 모델링할 수 있다.
[식 11]
Figure 112014078429313-pat00015
(
Figure 112014078429313-pat00016
및
Figure 112014078429313-pat00017
, C1: 근육의 반 활성화(half muscle activation)를 생성하는 Ca2+-결합 트로포닌의 정규화된 농도, C2: C1에서 활성화 곡선의 기울기이며, C3: 온도에 대한 환산 계수(scaling factor), C4: 최대 시상수에서 Ca2+-결합 트로포닌의 정규화된 농도, C5: 곡선의 기울기 결정)
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 제3 모듈은, 수축성(contractile) 및 직렬 탄성(serial elastic) 요소로 구성된 힐(Hill) 기반 근육 모델의 최간 형태에 기초하여 하기 식 12 내지 식 15와 같이 모델링을 실행할 수 있다.
[식 12]
Figure 112014078429313-pat00018
[식 13]
Figure 112014078429313-pat00019
[식 14]
Figure 112014078429313-pat00020
[식 15]
Figure 112014078429313-pat00021
(P0: 최적 근육 길이(optimal muscle length)에서 최대 근력, KSE: P0로 정규화된 직렬 탄성 요소의 경직도(stiffness), a0, b0, c0 및 d0: 힐-마쉬마(Hill-Mashima) 방정식 계수,
Figure 112014078429313-pat00022
: P0로 정규화된 근육의 길이-장력의 함수, g1-g3: 각각 환산계수를 나타내는 가우시안 계수, 최적 근육 길이 및 근육 길이 변화의 범위)
본 발명의 일 실시형태에서, KSE는, 최대 자극(full excitation)으로 등척성 수축(isometric contraction)이 진행되는 동안 순간적인 근육 길이의 단축이 이루어질 때 수축성 요소의 변화가 무시될 수 있음을 가정하여 결정될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 식 14 및 식 15의 a0 내지 d0는, V-T 곡선 상의 네 개의 데이터 포인트((VS,1, TS,1), (VS,2, TS,2), (VL,1, TL,1), (VL,2, TL,2))에 대해 역방정식을 유도함으로써 길이-장력(L-T) 및 속도-장력(V-T) 특성에 기반하여 다음의 식 16 내지 식 19와 같이 분석적으로 결정될 수 있다.
[식 16]
Figure 112014078429313-pat00023
[식 17]
Figure 112014078429313-pat00024
[식 18]
Figure 112014078429313-pat00025
[식 19]
Figure 112014078429313-pat00026
(VS,1 및 VS,2: 최소 및 최대 단축 속도, VL,1 및 VL,2: 최소 및 최대 연장 속도)
본 발명의 일 실시형태에서, K5는 근육 길이(Xm)의 함수로 다음의 식 20과 같이 보상될 수 있다.
[식 20]
Figure 112014078429313-pat00027
(
Figure 112014078429313-pat00028
내지
Figure 112014078429313-pat00029
: 데이터 세트(
Figure 112014078429313-pat00030
)에 대해 매틀랩(Matlab)에 구축된 곡선 맞춤(curve fit) 도구를 사용하여 결정됨)
본 발명의 일 실시형태에서, 근육 활성화의 근육 길이에 대한 의존성은 근육 길이와 속도의 함수로서 다음의 식 21과 같이 보상될 수 있다.
[식 21]
Figure 112014078429313-pat00031
(A: 제2 모듈에서 산출된 근육 활성화의 동적거동 정보이고, A*: 제3 모듈로 제공된 보상된 근육 활성화의 동적거동 정보,
Figure 112014078429313-pat00032
,
Figure 112014078429313-pat00033
, A는 오직 양의 속도에 대해 0.0017로 설정되고
Figure 112014078429313-pat00034
는 움직임이 발생하는 동안 최적 길이보다 작은 근육 길이에 대해서만 1의 값을 가지며 그 이외의 경우에 두 계수는 0으로 설정됨)
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 다른 수단으로서 본 발명은, 척수 운동뉴런(motoneurons)으로부터의 척수 신경 신호를 입력 받아 근육 세포질에서의 Ca2+ 농도 변화로 변환하는 제1 단계;
상기 제1 모듈에서 변환된 Ca2+ 의 농도 변화 정보를 입력 받아 근육 활성화의 동적거동 (activation dynamics) 정보로 변환하는 제2 단계; 및
상기 제2 모듈에서 변환된 근육 활성화의 동적거동 정보를 입력 받아 근력으로 변환하는 제3 단계를 포함하며,
상기 제1 단계 및 상기 제2 단계는 각각 생리학적으로 움직이는 동안 Ca2+ 농도 정보 및 근육 활성화의 근육 길이에 대한 의존성을 보상하는 근육 세포 활성화 모델링 방법을 제공한다.
본 발명의 근육 세포 활성화 모델링 시스템 및 방법에 따르면, 신경 자극 및 근육 움직임의 폭넓은 생리학적 조건에서 근육의 복잡한 근력 생성을 사실적으로 모사할 수 있을 뿐만 아니라 생리학적으로 사실적인 신경 세포 모델을 재구축하고 동적거동을 모의할 수 있는 일반적인 신경 시뮬레이터 소프트웨어 환경에서도 효과적으로 구현이 가능해 진다.
또한, 본 발명의 근육 세포 활성화 모델링 시스템 및 방법에 따르면 큰 규모의 신경-근육 시뮬레이션의 정확도를 향상시키고 나아가 적절한 움직임을 발생시키는 신경계의 근력제어 기전에 대한 이해를 향상시키는데 크게 기여할 수 있다.
또한, 본 발명의 근육 세포 활성화 모델링 시스템 및 방법에 의하면 특정 근육 세포의 주요 생물리학적 성질들을 측정한 실험 자료를 그대로 반영할 수 있는 근육 세포 모델링을 달성할 수 있다.
이러한 본 발명의 근육 세포 활성화 모델링 방법을 이용하면, 생체 근골격계 손상이나 상실로 인해 생긴 운동 기능 장애를 복구하기 위한 신경-기계 인터페이스 기술 및 첨단 의수/의족 보철 장치와 같은 재활 분야, 및 생체 근전도 신호를 측정하여 생체 근육의 기능 상태를 진단하는 의료진단장치 개발 분야 및 신약 개발을 위한 시험 평가 분야와 같은 의료 분야에 큰 기술 진전을 이룩할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 모듈화된 근육 세포 모델의 블록도이다.
도 2는 최적 길이로 중심값이 결정된 세 가지 서로 다른 근육 길이 (-16 mm, -8 mm and 0 mm)에서 다양한 자극 주파수(10, 20 and 40 Hz)에 대한 모델 및 실제 근육(즉, CT09)의 연축(twitch) 및 경증 강축(sub tetanus) 응답을 나타낸 도면이다.
도 3은 최대 자극에서 길이-장력 및 속도-장력의 특성을 도시한 도면이다.
도 4는 근육 길이가 시간에 따라 불규칙적으로 변동하는 동안 근력 생성을 도시한 도면이다.
도 5는 근육 길이 및 자극 주파수가 시간에 따라 불규칙적으로 변동하는 동안 근력 생성을 도시한 도면이다.
도 6은 표본(CT95)에서 길이 및 주파수가 시간에 따라 불규칙적으로 변동하는 동안 근력 생성을 도시한 도면이다.
도 7은 표본(CT95)에 대한 모델 파라미터 값의 결정을 도시한 도면이다.
도 8은 약한 경련성 근수축(sub tetanic contractions) 동안 발생하는 근력에 대한 A(t)의 선형 대 비선형 가중(summation)의 영향을 도시한 도면이다.
본 발명의 연구자들은, 생체의 보행(locomotion)을 모방한 생물리학적 움직임 동안 척수의 운동 뉴런으로부터 발생된 신경신호(spike train)에 의해 힐-타입 근육 모델에 근육 활성화의 동적거동(activation dynamics)이 유도될 수 있음을 발견하여, 이로부터 새로운 근육 세포 활성화 모델링 방법에 도달하였다.
본 발명의 근육 세포 활성화 모델링 방법에서는, 근력을 생성하는 동안 근육 세포질(sarcoplasm) 내에서 발생하는 신경 명령의 순차적인 신호 변환 과정이 모듈화되어 모델링되고 각 모듈의 모델 파라미터 값들은 정적 조건(즉, 등척성(isometric) 및 등속성(isovelocity))에서 측정되는 실험 데이터에 기반하여 결정되도록 모듈화된 시스템의 형태로 모델링된다.
또한, 자극 주파수 및 근육 길이가 정적으로 혹은 동적으로 변화하는 동안 본 발명의 근육 세포 활성화 모델(수정된 힐-타입 모델)이 예측한 근력과 고양이 가자미근(cat soleus muscles)으로부터 측정된 실제 데이터를 비교하여 근육 활성화의 주파수 및 길이에 대한 의존성을 식별하였다.
그에 따라, 근육 활성화의 주파수 및 길이 의존성에 대해 보상이 이루어진 본 발명의 근육 세포 활성화 모델(수정된 힐-타입 모델)과 근육 길이의 변화를 다르게 적용하여 측정한 고양이 가자미근(cat soleus muscles)의 근력생성을 비교하여 개발된 근육 세포 활성화 모델링 방법이 검증되었다.
이하, 첨부된 도면 및 실시예를 참조하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명의 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명되는 실시예로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 정의되는 용어들은 본 발명에서의 기능을 고려하여 정의 내려진 것으로, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 관례 등에 따라 달라질 수 있으므로, 본 발명의 기술적 구성요소를 한정하는 의미로 이해되어서는 아니 될 것이다.
실시예
실험 데이터
두 마리의 성체 고양이의 좌측 뒷다리로부터 데이터를 수집하였다(즉, 모델 개발을 위한 한 마리(CT09) 및 모델 검증을 위한 다른 한 마리(CT95)).
축약하면, 고양이는 아이소프루레인(isoflurane)(1.5-3.0 %)으로 마취되었다. 가자미근이 노출되었으며, 그 말단 건(distal tendon)이 컴퓨터로 제어되는 풀러에 부착되었다. 가자미 신경을 제외한 다른 모든 뒷다리 말초 신경들은 끊어졌다. L4부터 S2까지의 동측성 배근(ipsilateral dorsal roots) 만이 가자미 근육으로부터 감각 피드백을 제거하기 위해 트랜섹되었다. 뇌제거(decerebration)는 중간뇌 수준에서 실시되었다. 뒷다리 및 코어 온도는 복사열을 이용하여 생리학적 한계 내에서 유지되었다. 실험의 마지막에서 동물들은 펜토바비탈(pentobarbital) (100 mg/kg i.v.)으로 희생되었다.
근육에 대한 자극은, 근복(muscle belly)의 근위 및 원위(proximal and distal) 부분에 스테인리스 스틸 세선을 이용한 전기적 자극에 의해 이루어졌다. 전근(ventral root)에 대한 후크 전극(hook electrode)을 이용한 경우에도 유사한 결과가 획득되었다. 모든 실험이 진행되는 동안 반복가능하고 일관된 힘을 생산할 수 있도록 자극 강도는 전체 점증(recruitment)를 유도하기 위해 요구되는 것의 50 -100 % 이상으로 설정되었다.
근육 길이는 위치 서보 시스템인 컴퓨터 제어 근육 풀러(AV-50; ADI, Alexandria, VA)에 의해 제어되었다. 이 장치는 60 kN/m보다 큰 강성(stiffness)를 가지며 약 50 Hz의 소신호 위치 대역폭을 갖는다. 근육 길이는 풀러 샤프트에 부착된 LVDT(500 DC-B; Shaevitz, Hampton, VA)에 의해 측정되었다. 근력은 샤프트와 직렬 배치된 트렌스듀서(Model 31 (stiffness >2MN/m); Sensotec, Columbus, OH) 기반 스트레인 게이지에 의해 측정되었다. 힘 및 위치 데이터는 1 kHz(MIO-16; National Instruments, Austin, TX)로 샘플링 되었다. 또한, 활성 근육 반응을 결정하기 위해, 각각의 섭동(perturbation)에 대한 수동적 반응이 측정되고 근육 수축이 발생하는 동안 측정된 데이터에서 제외 되었다.
실험 사이의 간격(적어도 1분)이 피로를 방지하기에 충분히 크게 확보된 다섯 개의 실험 프로토콜 동안 활성 근력이 기록되었다: 1) -16 mm, -8 mm 및 0 mm의 근육 길이에서 경련 반응, 2) 각 근육 길이에서 10, 20 및 40 Hz 자극 주파수에 대한 강직 경련(titanic) 반응, 3) 완전 흥분 상태(즉, 100 Hz)에서 길이-장력(L-T) 및 속도-장력(V-T) 특성, 4) 근육의 직렬 탄성 요소(serial elastic component)의 강성(stiffness)를 측정하기 위해 2mm로 근육 길이의 단계적 단축, 5) 0 ~ -16mm 및 자극 주파수 사이의 근육 길이에 대한 임의 변조.
비억제 운동(unrestrained locomotion)이 이루어지는 동안 가자미근 길이 변화와 일치하는 근육 길이의 임의 변화가 0 내지 5 Hz 범위의 대역폭에서 생성되었다(Goslow et al., 1973). 근육 길이의 시간 경로(time course)가 정규 분포 임의 파형을 필터링하는 저역통과필터에 의해 생성되었다. 모든 길이의 섭동(perturbations)이 생리학적 최대값보다 -8 mm 이하 동작점 주변에 집중되었다. 생리학적 최대 길이(0 mm)가 L-T 곡선의 피크를 넘어 약 4 mm에 상응하였다. 자극 트레인은 일정하며 0.01초 내지 바람직한 평균 인터펄스(interpulse) 간격(10, 20 and 30 Hz)의 두 배의 범위에 균일하게 분포된 임의 인터펄스 간격을 가졌다.
모듈러 모델링 프레임워크
도 1은 본 발명에 따른 모듈러 근육 모델의 블록도이다.
도 1에 도시된 것과 같이, 본 발명에서, 모듈화된 모델링 프레임워크가 디자인 되었다. 세 개의 모듈이, 척수 운동뉴런(motoneurons)으로부터의 척수 신경 신호(즉, 스파이크 트레인(spike train))가 근력을 생성하는데 일반적으로 겪는 세 가지 신호 변환의 생리학적 특성을 캡쳐한다.
먼저, 제1 모듈을 통해 운동뉴런으로부터의 전기적 신호는 근육 세포질에서의 Ca2+ 농도로 변환된다. 이어, 제2 모듈은 Ca2+ 농도를 활성화 레벨(activation level)로 변환하는 역할을 담당한다. 제3 모듈은 활성화 레벨을 근력으로 변환한다. 새로운 근육 모델은 뉴런의 컴퓨터 시뮬레이션을 위한 일반적인 플랫폼으로서 사용되고 있는 NEURON 소프트웨어(Hines and Carnevale, 1997)에서 실행되었다.
제1 모듈: 근육 세포질에서 스파이크 트레인을 Ca2+ 농도 정보로 변환한다.
두 컴파트먼트(compartment) 모델링(근육 세포질그물(sarcoplasmic reticulum:SR) 및 근육 세포질(sarcoplasm: SP)) 특성 및 반응의 협동작용(cooperativity)(Ca2+- 트로포닌(troponin) 결합(binding)을 가능하게 하는 화학적 반응 계수(K6)로 힘 정보의 피드백)의 특징이 이 모델링 프레임워크에서 유지되었다. SR에서 칼슘 농도(CaSR)의 역동성은, 자유 칼슘 이온과 다음의 식으로 주어지는 칼세퀘스트린(calsequestrin: CS) 사이의 화학적 반응을 관장하는 두 개의 화학적 반응 계수(K1 및 K2)에 의해 결정될 수 있다.
[식 1]
Figure 112014078429313-pat00035
[식 2]
Figure 112014078429313-pat00036
[식 3]
Figure 112014078429313-pat00037
여기서, R 및 U는 SR로부터 방출되는 Ca2+ 유동율 및 SR로 재흡수되는 Ca2+ 유동율이며, 다음과 같이 수학적으로 모델링된다.
[식 4]
Figure 112014078429313-pat00038
[식 5]
Figure 112014078429313-pat00039
여기서, Pmax는 SR의 최대 투과율(permeability)이고,
Figure 112014078429313-pat00040
및
Figure 112014078429313-pat00041
는 투과율에서 증가 및 감소의 시상수이고, Umax는 최대 펌프 속도(pump rate)이고, K는 근육 세포질그물(sarcoplasmic reticulum)에서 펌프를 활성화하는 Ca2+에 대한 사이트 결합 정수(site binding constant)이다.
이어, 이 모듈의 SP에서 Ca2+ 농도(CaSP)는, R 및 U를 통해 SR과 상호 작용하는 동안 자유 완충 물질(free buffer substance)(B) 및 씬 필라멘트(thin filament) 내 트로포닌(troponin)(T)과 상호 작용함으로써 제어된다. 이 화학 물질들 사이의 반응은 다음의 식과 같이 네 개의 반응 상수(K3-K6)에 의해 결정된다.
[식 6]
Figure 112014078429313-pat00042
[식 7]
Figure 112014078429313-pat00043
[식 8]
Figure 112014078429313-pat00044
[식 9]
Figure 112014078429313-pat00045
[식 10]
Figure 112014078429313-pat00046
여기서, K3 및 K4는 Ca2+ 및 Ca2+-결합 버퍼(CaSPB) 사이의 진행 및 역행 화학적 반응 계수고, K5 및 K6는 Ca2+ 및 Ca2+-결합 트로포닌(CaSPT) 사이의 진행 및 역행 화학적 반응 계수다. K6는 근육 세포 활성화(A)의 함수이다: K6
Figure 112014078429313-pat00047
,
Figure 112014078429313-pat00048
는 초기 화학적 반응 계수다.
제2 모듈: 제2 모듈은, 근육 세포질(sarcoplasm)에서의 Ca2+ 농도(CaSP)와 힘의 관계는, Ca2+ 결합에 대한 트로포닌 사이트의 전체 수로 정규화된 Ca2+-결합 트로포닌(CaT)과 활성화 레벨(A) 사이의 관계의 형태로 모델에 포함된다. 근절(sarcomere)에서 크로스-브릿지(cross-bridge) 구조의 동적 특성을 기술한 모리스-레카 공식(Morris-Lecar formulation) (Morris and Lecar, 1981)을 사용하여, 정규화된 CaT의 함수로서 A의 역동성(dynamics)이 다음 식과 같이 다섯 개의 파라미터(C1-C5)로 나타났다.
[식 11]
Figure 112014078429313-pat00049
Figure 112014078429313-pat00050
여기서, C1은 근육의 반 활성화(half muscle activation)를 생성하는 Ca2+-결합 트로포닌의 정규화된 농도이고, C2는 C1에서 활성화 곡선의 기울기이며, C3는 온도에 대한 환산 계수(scaling factor)이고, C4는 최대 시상수에서 Ca2+-결합 트로포닌의 정규화된 농도이며, C5는 곡선의 기울기를 결정한다.
제3 모듈: 이어, A를 근력으로 변환하는 과정이 수축성(contractile) 요소 및 직렬 탄성(serial elastic) 요소의 두 요소로 구성되어 모델링된다. 이 모듈에서, 힘 출력(F)은 최초 길이에 대한 수축성 요소의 편차(
Figure 112014078429313-pat00051
)와 직렬 탄성 요소의 편차(
Figure 112014078429313-pat00052
) 간의 차에 의해 결정된다.
[식 12]
Figure 112014078429313-pat00053
여기서, P0는 최적 근육 길이에서 최대 근력이며, KSE는 P0로 정규화된 직렬 탄성 요소의 경직도(stiffness)이다.
다양한 범위의 근육 길이 및 활성화 레벨에서 식 12에서
Figure 112014078429313-pat00054
를 산출하기 위해, 근육 길이의 단축에 대해서 힐(Hill)에 의해 제안되고 근육 길이의 연장에 대해서 마쉬마(Mashima et al., 1972)에 의해 제안된 원래의 방정식이 다음과 같이 수정되었다.
[식 13]
Figure 112014078429313-pat00055
[식 14]
Figure 112014078429313-pat00056
[식 15]
Figure 112014078429313-pat00057
여기서, a0, b0, c0 및 d0는 힐-마쉬마(Hill-Mashima) 방정식 계수이며,
Figure 112014078429313-pat00058
은 P0로 정규화된 근육의 길이-장력의 함수이고, g1-g3는 각각 환산계수를 나타내는 가우시안 계수, 최적 근육 길이 및 근육 길이 변화의 범위이다.
모델 파라미터 값의 결정
파라미터 값들은 실험 데이터로부터 직접적으로 기초한 개별 모듈에 대해 결정되었다. 본 발명에서, 제1 모듈의 모든 파라미터 값은 쥐 표본(mice preparatioin)으로부터 실험적으로 확인된 문헌(Westerblad and Allen, 1994) 에서 직접 채택되었다. 제3 모듈의 파라미터 값들은 두 가지 실험 조건에 기반하여 분석적으로 결정되었다. 먼저, 식 12의 KSE는, 최대 자극(full excitation)으로 등척성 수축(isometric contraction)이 진행되는 동안 순간적인 근육 길이의 단축이 이루어질 때 수축성 요소의 변화가 무시될 수 있음을 가정하여 결정될 수 있다(도 7의 A and B 참조). 근육 길이 및 근력에서 변화 데이터가 주어지면, KSE는 식 12를 사용하여 연산될 수 있다.
힐-마쉬마 계수(즉, 식 14 및 15의 a0-d0)는, V-T 곡선 상의 네 개의 데이터 포인트((VS,1, TS,1), (VS,2, TS,2), (VL,1, TL,1), (VL,2, TL,2))에 대해 역방정식을 유도함으로써 길이-장력(L-T) 및 속도-장력(V-T) 특성에 기반하여 다음의 식 16 내지 식 19에 의해 분석적으로 결정될 수 있다. 여기서, VS,1 및 VS,2는 최소 및 최대 단축 속도이고, VL,1 및 VL,2는 최소 및 최대 연장 속도이다.
[식 16]
Figure 112014078429313-pat00059
[식 17]
Figure 112014078429313-pat00060
[식 18]
Figure 112014078429313-pat00061
[식 19]
Figure 112014078429313-pat00062
제2 모듈의 파라미터 값(C1-C5)은 최적 근육 길이에서 1 내지 40 Hz의 자극 주파수 범위에 대한 연축(twitch) 및 경증 강축성(sub tetanus)의 실험 데이터에 일치하도록 조정될 수 있다. 파라미터 값의 최적화는 NEURON 소프트웨어(Hines and Carnevale, 1997)에 구축된 최적화 도구를 사용하여 이루어질 수 있다.
본 발명에서 제안된 모델링 기법을 검증하기 위해, 모든 단계들이 다른 고양이 표본(즉, CT95)으로부터 획득된 다른 실험 데이터 세트에 대해 반복되었다. 본 발명에서 사용된 모든 파라미터 값들이 표 1에 나타난다.
Figure 112014078429313-pat00063
다양한 근육 길이에서 연축(twitch) 및 경증 강축(sub tetanus)이 진행되는 동안(즉, 등척성(isometric)) 특정된 힘 데이터를 비교하는 정적 조건(즉, 등척성)에서 개선된 힐 모델(도 1)을 테스트 하였으며, 이어 일정한 속도의 넓은 범위에 대해 강축이 진행되는 동안(즉, 등속성(isovelocity)) 테스트 하였다. 정적 조건에서 활성화 역동성(activation dynamics)(도 1의 A(t))의 길이 의존성을 보상한 후, 자극 주파수와 근육 길이의 동적인 변화가 이루어지는 동안 동적 조건에서 근육 운동에 대한 활성화 역동성(A(t))의 의존성을 더 확인하였다. 최종적으로, 다른 근육 표본(즉, CT95)로부터 획득된 힘 데이터에 대해 개선된 힐 모델을 검증하였다.
다양한 근육 길이에서 연축(twitch) 및 경증 강축(sub tetanus) 응답
도 2는 최적 길이로 중심값이 결정된 세 가지 서로 다른 근육 길이 (-16 mm, -8 mm and 0 mm)에서 다양한 자극 주파수(10, 20 and 40 Hz)에 대한 모델 및 실제 근육(즉, CT09)의 연축(twitch) 및 경증 강축(sub tetanus) 응답을 나타낸다. 모델 파라미터의 초기값은 동일 근육에서 최적 길이일 때 측정된 힘 데이터(도 2E)에 일치하도록 조정되었다.
길이가 최적 길이로부터 짧아지거나 길어질 때, 모델과 실제 근육 간의 힘 생산 오차는 현저하게 심화되었다. 모델의 활성화 역동성은 길이가 0 mm로 길어질 때 과소 측정된 반면(도 2D), 길이가 -16 mm로 짧아질 때 과대 측정 되었다(도 2F). 근육 길이에 대한 활성화 역동성의 의존성을 계량화하기 위해, 활성화 역동성(A(t))이 각 길이에서 측정된 실제 근육의 연축 반응(도 2A-2C에서 검은색 점선)으로부터 역추정되었다(inversely estimated). A(t)의 크기 변화의 정도는 근육 길이를 증가시킬 때보다 단축 시킬 때 더욱 심화되었다.
근육 길이에 대한 활성화 크기의 의존성은 Ca2+-단백질 반응의 화학적 반응 계수(즉, 도 1에서 K5)를 근육 길이(Xm)의 함수로 결정함으로써 보상되었다.
[식 20]
Figure 112014078429313-pat00064
상기 식 20에서,
Figure 112014078429313-pat00065
내지
Figure 112014078429313-pat00066
는 데이터 세트(
Figure 112014078429313-pat00067
)에 대해 매틀랩(Matlab)에 구축된 곡선 맞춤(curve fit) 도구를 사용하여 결정되었다. 데이터 세트(
Figure 112014078429313-pat00068
)를 이용하여 모델은 이산된 근육 길이에서 측정된 연축 반응의 피크를 매칭시킨다(도 2 참조).
활성화 역동성의 길이 의존성을 보상한 후, 실제 데이터에 대한 모델 오차는 낮은 레벨의 자극 주파수(40 Hz 미만)에 대해 특히 현저하게 감소한다. 높은 레벨의 자극 주파수(40 Hz 초과)에서, 길이 의존성에 대한 보성과 상관 없이 힘 생산의 큰 차이점이 존재하지 않는다. 이러한 결과에 따라, 전체 자극 범위에서 활성화 역동성은 시간에 따른 근육 길이의 일정한 변화에 의해 크게 영향을 받지 않음을 예측할 수 있었다(즉, 등속성(isovelocity) 조건).
최대 자극 상태에서 등척성-등속성-등척성 수축
이어, 활성화 역동성의 길이 의존성에 대한 보상이 이루어진 모델은 최대 자극 상태(100 Hz) 하에서 고양이 가자미근의 길이-장력(L-T) 및 속도-장력(V-T) 특성에 대해 평가가 이루어진다. 속도가 활성화 역동성(A(t))에 영향을 미치는 지를 측정하기 위해, 식 12 내지 식 15를 이용하여 최적 길이에서 실제 근육의 강축성 반응(tetanic response)으로부터 A(t)가 역으로 측정될 수 있다(도 3A). 동일한 입력 조건에서, 역으로 측정된 A(t)에 기초하여 예측된 힘은 실제 근육 및 등척성 조건하에서 보상된 모델과 비교되었다.
도 3B-3G는 역모델(흑색 점선), 보상된 모델(적색 점선) 및 실제 근육(흑색 실선) 간의 근육 힘의 비교를 도시한다. 도 2에서 예견된 바와 같이, 다양한 레벨에서 근육 길이를 지속시키는 동안 역 모델 및 보상 모델은 모두 실제 근육에서의 힘 발현의 시간 경로와 잘 일치되었다. 두 모델 간의 강축성 반응에서의 일치는 보상 모델의 A(t)가 역 모델의 그것과 유사하다는 것을 의미한다.
이러한 결과는, 보상 모델의 칼슘 역동성(도 1의 제1 모듈에서 모델링된)이 최대 자극에서 등척성 수축에 대한 A(t)의 생리학적인 패턴을 나타낼 수 있으며 자극 주파수 증가에 따라 A(t)의 길이 의존도가 약해지는 경향이 있음을 나타낸다. 등속성 수축이 이루어지는 동안, 역 모델 및 새로운 모델은 모두 A(t)가 최대 자극 하에서 시간에 대한 일정한 길이 변화에 의해 큰 영향을 받지 않음을 나타내는 실험 데이터와 잘 일치하였다.
그러나, 등속성 수축이 끝난 후 등척성 조건에서 근육 힘이 재발현 되었을 때, 시뮬레이션된 데이터와 실제 데이터 사이에 차이가 발생하였다. 양 방법에 의한 시뮬에이션 결과는 일정한 속도로 근육을 단축시킨 후 과대 예측된 반면, 시뮬레이션 결과는 일정 속도로 길이 증가가 이루어진 후 과소 예측되었다. 본 발명에서는 근본적인 메커니즘이 여전히 불명료하므로, 근육 힘에 대한 속도 의존성 이력(history) 효과는 고려되지 않았다.
근육 길이 및 자극 주파수의 동적 변화 시의 힘 생산
정적 조건(등척성 및 등속성)에서 A(t)의 길이 의존성을 설명하면서, 식 20에 의한 수정 힐 모델의 보상이 동적 입력 조건 하에서 힘 생성을 예측하기에 충분한지에 대해 평가하였다. 자극 주파수가 10 내지 30 Hz 사이에서 변화하였고 근육 길이는 운동 상태를 모방하는 126 내지 0 mm의 범위에서 무작위로 변동하였다(도 4의 아래).
도 4는 정적 조건에서 보상된 모델(적색 점선)과 다른 주파수 레벨에서 길이의 동적 변동 시 획득된 실험 데이터(흑색 실선) 사이의 근육 힘을 비교한 것을 도시한다. 시뮬레이션 오차가 두 선(적색 점선 및 흑색 실선) 사이의 차이에 기초하여 인식된다. 보상 모델에서 근육 세포 활성화가 양(길이 증가)의 속도 수축이 진행되는 동안(도 4에서 수직으로 회색인 영역) 최적 길이 미만의 근육 길이에 대해 주로 과대 측정되었다. 이 관찰에 기초하여, 운동과 같은 움직임이 있는 동안 활성화 역동성의 의존성은 근육 길이(Xm) 및 속도(Vm)의 함수로서 모델링 되었다.
[식 21]
Figure 112014078429313-pat00069
여기서 A는 제2 모듈에서 산출된 활성화 레벨이고, A*는 근육 운동의 결과로서 제3 모듈로의 업데이트된 입력이다.
Figure 112014078429313-pat00070
는 식 20에서 정의된 것과 동일하다.
Figure 112014078429313-pat00071
는 오직 양의 속도에 대해 0.0017로 설정되고,
Figure 112014078429313-pat00072
는 움직임이 발생하는 동안 최적 길이보다 작은 근육 길이에 대해서만 1의 값을 갖는다. 그 외의 경우에 두 계수는 0으로 설정된다.
전체적으로, 길이 및 속도의 함수(식 21)로서 활성화 레벨을 조정하는 것은 시뮬레이션 오차의 현저한 감소를 가져온다. 그러나, 식 21에 의한 보상은 낮은 레벨의 자극 주파수(<10 Hz)에서 활성화 역동성의 과대측정을 억제하기에 충분하지 않았다. 사실, 시뮬레이션 오차가 있는 움직임이 발생하는 동안 느리게 감소하는 힘 출력의 기여도는 이러한 낮은 주파수에서 중요하게 되었다. 이러한 움직임 유도 힘의 감소 하에서 분자적 메커니즘이 보고된 적이 없으므로, 근육 움직임이 발생하는 동안 K4의 값을 1의 초기값에서부터 e-7로 변화시킴으로써 이 모델 오차를 임의로 보상하였다(힘 발현 시 K4의 기여도에 대한 도 9를 참조). 이러한 모든 결과는 활성화 역동성으로의 움직임 정보(근육 길이 및 속도)의 피드백이 근육 모델의 사실적인 시뮬레이션에 요구된다는 점을 강조하는 것이다.
또한, 식 21에 의해 보상된 모델과 K4의 단계 감소가 스파이크 주파수가 10, 20 및 30 Hz의 평균 주파수로 임의 변동되는 조건에서 생성된 근육 힘을 예측할 수 있다는 것을 확인하였다(도 5). 전체적으로, 시뮬레이션 결과와 실험 데이터가 양호하게 일치하였다. 도 4에 나타난 바와 같이, 양의 근육 속도(즉, 길어지는) 동안 최적 근육 길이보다 근육 길이가 더 단축될 때 시뮬레이션 오차가 두드러졌다.
신규의 근육 모델링 기법의 검증
고양이 가자미근(CT09)에서 확인된 A(t)의 모든 의존성은 고양이 가자미근의 다른 표본(CT95)에서 일관되게 나타났다. 예를 들어, CT95에서 A(t)는 연축(twitch) 및 경증 강축(sub tetanus) 응답 동안 근육 길이에 의존하였다(힘 생성의 상세한 내용은 도 7 G-J 참조). 근육 길이에서 동적 변화가 발생하는 동안, CT95에서 A(t)는 CT09에서 관찰된 것과 같이 양의 속도에서 최적 길이 미만의 근육 운동에 대해 주로 과대 측정되었다(도 6).
제1 모듈을 제외한 새로운 모델 파라미터 값의 세트가 방법에서 제시된 단계들을 따라 CT95에 대해 결정되었다(도 7, 표 1). 정적 및 동적 조건에서 A(t)의 의존성에 대해 CT09에서 확인된 동일한 보상 메커니즘이 CT95에 적용되었다. CT09 근육 모델은 근육 길이와 주파수를 무작위로 변동시키는 도 5에 도시된 것과 동일한 동적 조건하에서 테스트되었다. 일반적으로, 시뮬레이션 결과와 실제 데이터가 양호하게 일치하였다. 이러한 일치는 A(t)의 의존성에 대한 본 발명에서 제안된 보상 메커니즘이 근육 길이 및 자극 주파수와 같은 입력의 동적 조건하에서 발생하는 모델 오차를 감소시키기 위해 고양이 가자미근에 적용될 수 있음을 나타낸다.
힐-타입 근육 모델이 근육 움직임이 발생하는 동안 실제 운동뉴런(motoneuron)과 직접적으로 상호작용하도록 하기 위해, 근육 세포 활성화의 역동성(A(t))은 계산적으로 효율적이며 생리학적으로 타당한 방식으로 모델링될 수 있음을 설명하였다. 모델을 실제 근육과 비교하는 과정에서, 정적(등척성) 자극에 있어 A(t)의 강한 의존성을 발견하였다. 근육 길이의 동적인 변화가 발생하는 동안 움직임 유도 활성화 저하에 따른 최적 길이 미만의 근육 움직임에서의 A(t)의 억제는 모델의 예측 정확도에 있어 중요하였다. 이러한 모든 결과는 근육 움직임의 정적 및 동적 길이 변화의 영향이 생리학적 움직임 하에서 힐-타입 근육 모델의 실제 시뮬레이션에 대해 고려되어야 한다는 점을 강조한다.
이전 연구와의 비교
생리학적 데이터에 직접 기반하여 모델 파라미터들이 개별 모듈에 의해 결정되는 본 발명의 새로운 모델링 기법과는 달리, 종래 연구에서 모든 모델 파리미터들은 한정된 입력 조건에서 목표 근육의 전체적인 입력-출력 특성을 매칭시키도록 조정된다.
따라서, 종래 모델들은, 정적 상태에서 계산적으로나(Shames et al., 1996) 실험적으로(Backx et al., 1995) 모두 [Ca2+] 및 근육 힘 사이의 비선형 관계에 의해 특정되어진 힘 생성 상 Ca의 협조적인 영향을 획득할 수 있는지가 불명확하였다.
본 발명에서, 다섯 가지 파라미터(식 11에서 C1-C5)를 포함하는 모리스-레카 방정식(Morris-Lecar equations)을 이용하여 이 관계를 명시적으로 나타내었다.
종래 기술에서는Ca-힘 관계를 측정하기 위한 도구를 갖지 못하므로, C1-C5는 최적 길이에서 실제 근육의 연축 및 경증 강축(sub tetani)을 매칭시키도록 수치적으로 조정되었다.
한편, Ca-힘 관계의 비선형적 형태가 중요한지 확인하기 위해, 선형적 케이스를 [Ca2+]-힘의 비선형 관계와 비교하였다. 이 비교 결과는, 선형 관계를 갖는 모델이 넓은 범위의 자극 주파수에서 고양이 가지미근의 경증 강축성 반응을 감소시키는 경우 현저한 시뮬레이션 오차를 발생시킴을 명백하게 나타내었다(도 8). 이러한 모든 결과는 [Ca2+]-힘의 비선형 관계가 넓은 범위의 입력(신경 자극 및 길이 변화)에 대해 근육 반응의 현실적인 시뮬레이션을 반영함을 나타낸다.
길이 의존도 보상이 이루어지지 않은 초기 모델에서 활성화 역동성은 최적 일이 미만으로 길이가 단축될 때 과대 측정되었다(도 2F). 본 발명에서, 이러한 길이 의존성을 갖는 활성화의 저하는, 근육 길이의 함수로서 Ca2+-트로포닌 반응의 단일 화학적 반응 계수(도 1의 K5)를 설정함으로써 임의로 실행될 수 있다. 결과로서, 길이 변화에 따라 모듈화된 K5를 갖는 보상 모델은 연축 및 경증 강축성 수축 동안 힘 발현의 상승 단계와 잘 매칭되었다.
근육 움직임 동안 힐-타입 근육 모델의 오차가 현저하게 나타났다(Millard et al., 2013, Sandercock and Heckman, 1997b, Perreault et al., 2003). 본 발명에서, 이러한 모델 오차가, 특히 낮은 레벨의 자극 주파수에서 등척성 수축이 발생하는 동안 심각할 수 있다는 것을 입증하였다(도 2E). 모델과 실제 근육 간의 오차는, 등척성 수축 동안 획득된 결과(도 1)와 유사하게 최적화된 길이보다 짧은 근육 길이에서 모델의 과잉 활성화(hyper-activation)로 인해 주로 나타났다. 움직임이 발생하는 동안 과인 활성화와 관련된 이러한 모델 오차는, 근육 길이의 늦은 변화 및 넓은 폭의 펄스 자극을 위해 제안된 근육 길이 및 속도로 구성된 공식에 기반하여 보상되었다 (Shue and Crago, 1998). 그러나, 임펄스 자극과 함께 상대적으로 빠른 모드에서 근육이 이동하는 케이스에서, 근육 길이가 속도와 비교하여 동적 근육 변화가 발생하는 동안 활성화 레벨의 모듈화에 더 큰 영향을 끼친다는 것을 발견하였다. 사실, 활성화 역동성에 대한 속도의 영향은 모델에서 거의 무시할 수 있었다(식 19에서
Figure 112014078429313-pat00073
. 상대적으로 움직임 유도 힘 감소(movement-induced force depression)(Gillard et al., 2000)는 낮은 자극 주파수 하에서 특히 근육 길이의 동적 변화가 발생하는 동안 더 중요하다(도 3S의 가장 상부). 이러한 움직임 유도 힘 감소 하에서 어떠한 분자 메커니즘이 보고된 적이 없으므로, 움직임 동안 근육 세포질 내 Ca2+의 농도에서 느린 감소를 발생시키기 위해 제1 모듈 내 K4를 감소시킴을 통해 칼슘 버퍼링 프로세스를 단순히 용이하게 함으로써 이러한 모델 오차를 보상하였다(도 9). 다른 관련 요소들을 시도하였으나, K4의 모듈화가 힘 데이터에 최적이었다. 이러한 모든 결과는 근육 길이 및 움직임 유도 활성화 감소가 움직임 동안 모델의 근육 세포 활성화에 영향을 미치는 가장 주요한 요소임을 나타낸다.
개별 연구들이 관심을 갖는 입력 조건 및 종(species)에서 차이가 나므로, 본 발명과 종래 연구 사이의 활성화 역동성의 의존성에 대한 보상 메커니즘의 직접적인 비교는 어렵다. 본 발명에서는, 넓은 범위의 입력 조건: 자극 주파수(1 내지 100 Hz) 및 길이 변화(등척, 등속성 및 동적)에서 성체 고양이 가자미근에서 힘 생산에 초점을 두었다. 우리가 아는 한, 본 발명은 포유류에서 전체 범위의 자극 주파수 및 근육 길이의 생리학적 변화에 대한 근육 세포 모델링을 보여주는 최초의 발명이다.
힐-타입 근육 모델을 이용한 많은 신경근 시뮬레이션에서 활성화 역동성의 스파이크-구동 모델에 대한 필요성이 존재하여 왔다. 본 발명에서 개발된 활성화 모델은 생리학 관련 신경 자극 및 근육 움직임 하에서 근육 행동 시뮬레이션뿐만 아니라 신경 모델이 일반적으로 재구성하는 신경 시뮬레이터에서 효과적인 구현을 가능하게 한다. 새로운 힐-타입 근육 모델이 큰 스케일의 신경 근 시뮬레이션의 정확도를 향상시키고 나아가 적절한 움직임을 발생시키는 근육 힘의 신경 제어에 대한 이해를 향상시키는데 기여하기를 희망한다.
본 발명의 상세한 설명에서는 구체적인 실시 예에 관하여 설명하였으나 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 한도 내에서 여러 가지 변형이 가능함은 물론이다. 그러므로 본 발명의 범위는 설명된 실시 예에 국한되지 않으며, 후술되는 특허청구의 범위 및 이 특허청구의 범위와 균등한 것들에 의해 정해져야 한다.

Claims (16)

  1. 척수 운동뉴런(motoneurons)에서 생성된 척수 신경 신호에 대응하는 전기 신호를 입력 받아, 상기 전기 신호를 근육 세포질(myoplasm)에서 Ca2+의 농도 변화 정보로 변환하는 제1 모듈;
    상기 제1 모듈에서 변환된 상기 Ca2+의 농도 변화 정보를 입력 받아 근육 활성화의 동적거동(activation dynamics) 정보로 변환하는 제2 모듈; 및
    상기 제2 모듈에서 변환된 근육 활성화의 동적거동 정보를 입력 받아 근력 정보로 변환하는 제3 모듈을 포함하며,
    상기 제1 모듈 및 상기 제2 모듈은 각각 Ca2+ 농도 및 근육 활성화의 근육 길이에 대한 의존성을 보상하는 것을 특징으로 하는 근육 세포 활성화 모델링 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 모듈은 근육 세포질그물(sarcoplasmic reticulum:SR) 및 근육 세포질(sarcoplasm: SP)의 두 부분 모델링을 포함하는 것을 특징으로 하는 근육 세포 활성화 모델링 시스템.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 제1 모듈은, 근육 세포질그물 모델 및 근육 세포질 모델 및 화학적 반응의 협동성(cooperativity)를 이용하여 하기 식 1 내지 식 10과 같은 연산을 통한 모델링을 실행하는 하는 것을 특징으로 하는 근육 세포 활성화 모델링 시스템.
    [식 1]
    Figure 112014078429313-pat00074

    [식 2]
    Figure 112014078429313-pat00075

    [식 3]
    Figure 112014078429313-pat00076

    [식 4]
    Figure 112014078429313-pat00077

    [식 5]
    Figure 112014078429313-pat00078

    [식 6]
    Figure 112014078429313-pat00079

    [식 7]
    Figure 112014078429313-pat00080

    [식 8]
    Figure 112014078429313-pat00081

    [식 9]
    Figure 112014078429313-pat00082

    [식 10]
    Figure 112014078429313-pat00083

    (CaSR: 칼슘 농도, CS: 칼세퀘스트린(calsequestrin), R: 근육 세포질그물로부터 방출되는 Ca2+의 유동율, U: 근육 세포질그물로 흡수되는 Ca2+의 유동율, K1, K2: 화학적 반응 계수, Pmax: 근육 세포질그물로부터 방출되는 최대 투과율(permeability),
    Figure 112014078429313-pat00084
    및
    Figure 112014078429313-pat00085
    : 투과율에서 증가 및 감소의 시상수, Umax: 근육 세포질그물로 흡수되는 최대 펌프 속도(pump rate), K: 근육 세포질그물에서 펌프를 활성화하는 Ca2+에 대한 사이트 결합 계수, B: 근육 세포질에서 자유 완충 물질, T: 근육 세포질에서 트로포닌(troponin), K3 및 K4: Ca2+ 및 Ca2+와 결합한 버퍼(CaSPB) 사이의 진행 및 역행에 대한 화학적 반응 계수, K5 및 K6: Ca2+ 및 Ca2+과 결합한 트로포닌(CaSPT) 사이의 진행 및 역행에 대한 화학적 반응 계수, K6: 근육 세포 활성화(A)의 함수(K6
    Figure 112014078429313-pat00086
    ,
    Figure 112014078429313-pat00087
    는 초기 화학적 반응 계수))
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제2 모듈은,
    Ca2+과 결합하는 트로포닌 사이트의 전체 수로 정규화된 Ca2+-결합 트로포닌(CaT)과 활성화 역동성(A) 사이의 관계를 하기 식 11과 같이 모델링하는 것을 특징으로 하는 근육 세포 활성화 모델링 시스템.
    [식 11]
    Figure 112014078429313-pat00088

    (
    Figure 112014078429313-pat00089
    , C1: 근육의 반 활성화(half muscle activation)를 생성하는 Ca2+-결합 트로포닌의 정규화된 농도, C2: C1에서 활성화 곡선의 기울기이며, C3: 온도에 대한 환산 계수(scaling factor), C4: 최대 시상수에서 Ca2+-결합 트로포닌의 정규화된 농도, C5: 곡선의 기울기 결정)
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제3 모듈은,
    수축성(contractile) 및 직렬 탄성(serial elastic) 요소로 구성된 힐(Hill) 기반 근육 모델의 최간 형태에 기초하여 하기 식 12 내지 식 15와 같이 모델링을 실행하는 것을 특징으로 하는 근육 세포 활성화 모델링 시스템.
    [식 12]
    Figure 112014078429313-pat00090

    [식 13]
    Figure 112014078429313-pat00091

    [식 14]
    Figure 112014078429313-pat00092

    [식 15]
    Figure 112014078429313-pat00093

    (P0: 최적 근육 길이(optimal muscle length)에서 최대 근력, KSE: P0로 정규화된 직렬 탄성 요소의 경직도(stiffness), a0, b0, c0 및 d0: 힐-마쉬마(Hill-Mashima) 방정식 계수,
    Figure 112014078429313-pat00094
    : P0로 정규화된 근육의 길이-장력의 함수, g1-g3: 각각 환산계수를 나타내는 가우시안 계수, 최적 근육 길이 및 근육 길이 변화의 범위)
  6. 제5항에 있어서,
    상기 식 14 및 식 15의 a0 내지 d0는, V-T 곡선 상의 네 개의 데이터 포인트((VS,1, TS,1), (VS,2, TS,2), (VL,1, TL,1), (VL,2, TL,2))에 대해 역방정식을 유도함으로써 길이-장력(L-T) 및 속도-장력(V-T) 특성에 기반하여 하기 식 16 내지 식 19와 같이 분석적으로 결정된 것을 특징으로 하는 근육 세포 활성화 모델링 시스템.
    [식 16]
    Figure 112014078429313-pat00095

    [식 17]
    Figure 112014078429313-pat00096

    [식 18]
    Figure 112014078429313-pat00097

    [식 19]
    Figure 112014078429313-pat00098

    (VS,1 및 VS,2: 최소 및 최대 단축 속도, VL,1 및 VL,2: 최소 및 최대 연장 속도)
  7. 제3항에 있어서,
    K5는 근육 길이(Xm)의 함수로 하기 식 20과 같이 보상되는 것을 특징으로 하는 근육 세포 활성화 모델링 시스템.
    [식 20]
    Figure 112014078429313-pat00099

    (
    Figure 112014078429313-pat00100
    내지
    Figure 112014078429313-pat00101
    : 데이터 세트(
    Figure 112014078429313-pat00102
    )에 대해 매틀랩(Matlab)에 구축된 곡선 맞춤(curve fit) 도구를 사용하여 결정됨)
  8. 제4항에 있어서,
    근육 활성화의 근육 길이에 대한 의존성은 근육 길이와 속도의 함수로서 하기 식 21과 같이 보상되는 것을 특징으로 하는 근육 세포 활성화 모델링 시스템.
    [식 21]
    Figure 112014078429313-pat00103

    (A:는 제2 모듈에서 산출된 근육 활성화의 동적거동 정보이고, A*: 제3 모듈로 제공된 보상된 근육 활성화의 동적거동 정보,
    Figure 112014078429313-pat00104
    ,
    Figure 112014078429313-pat00105
    ,
    Figure 112014078429313-pat00106
    는 오직 양의 속도에 대해 0.0017로 설정되고
    Figure 112014078429313-pat00107
    는 움직임이 발생하는 동안 최적 길이보다 작은 근육 길이에 대해서만 1의 값을 가지며 그 이외의 경우에 두 계수는 0으로 설정됨)
  9. 척수 운동뉴런(motoneurons)에서 생성된 척수 신경 신호에 대응하는 전기 신호를 입력 받아, 상기 전기 신호를 근육 세포질(myoplasm)에서 Ca2+의 농도 변화 정보로 변환하는 제1 단계;
    상기 제1 단계에서 변환된 상기 Ca2+의 농도 정보를 입력 받아 근육 활성화의 동적거동 정보로 변환하는 제2 단계; 및
    상기 제2 단계에서 변환된 근육 활성화의 동적거동 정보를 입력 받아 근력 정보로 변환하는 제3 단계를 포함하며,
    상기 제1 단계 및 상기 제2 단계는 각각 Ca2+ 농도 및 근육 활성화의 근육 길이에 대한 의존성을 보상하는 것을 특징으로 하는 생리학적 움직임에 따른 근육 세포 활성화 모델링 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 제1 단계는,
    근육 세포질그물 모델, 근육 세포질 모델 및 화학적 반응의 협동성(cooperativity)을 이용하여 하기 식 1 내지 식 10과 같은 연산을 통한 모델링을 실행하는 것을 특징으로 하는 근육 세포 활성화 모델링 방법.
    [식 1]
    Figure 112014078429313-pat00108

    [식 2]
    Figure 112014078429313-pat00109

    [식 3]
    Figure 112014078429313-pat00110

    [식 4]
    Figure 112014078429313-pat00111

    [식 5]
    Figure 112014078429313-pat00112

    [식 6]
    Figure 112014078429313-pat00113

    [식 7]
    Figure 112014078429313-pat00114

    [식 8]
    Figure 112014078429313-pat00115

    [식 9]
    Figure 112014078429313-pat00116

    [식 10]
    Figure 112014078429313-pat00117

    (CaSR: 칼슘 농도, CS: 칼세퀘스트린(calsequestrin), R: 근육 세포질그물로부터 방출되는 Ca2+의 유동율, U: 근육 세포질그물로 흡수되는 Ca2+의 유동율, K1, K2: 화학적 반응 계수, Pmax: 근육 세포질그물로부터 방출되는 최대 투과율(permeability),
    Figure 112014078429313-pat00118
    및
    Figure 112014078429313-pat00119
    : 투과율에서 증가 및 감소의 시상수, Umax: 근육 세포질그물로 흡수되는 최대 펌프 속도(pump rate), K: 근육 세포질그물에서 펌프를 활성화하는 Ca2+에 대한 사이트 결합 계수, B: 근육 세포질에서 자유 완충 물질, T: 근육 세포질에서 트로포닌(troponin), K3 및 K4: Ca2+ 및 Ca2+과 결합한 버퍼(CaSPB) 사이의 진행 및 역행에 대한 화학적 반응 계수, K5 및 K6: Ca2+ 및 Ca2+과 결합한 트로포닌(CaSPT) 사이의 진행 및 역행에 대한 화학적 반응 계수, K6: 근육 세포 활성화(A)의 함수(K6
    Figure 112014078429313-pat00120
    ,
    Figure 112014078429313-pat00121
    는 초기 화학적 반응 계수)
  11. 제10항에 있어서,
    상기 제2 단계는,
    Ca2+과 결합하는 트로포닌 사이트의 전체 수로 정규화된 Ca2+-결합 트로포닌(CaT)과 활성화 역동성(A) 사이의 관계를 하기 식 11과 같이 모델링하는 것을 특징으로 하는 근육 세포 활성화 모델링 방법.
    [식 11]
    Figure 112014078429313-pat00122

    (
    Figure 112014078429313-pat00123
    , C1: 근육의 반 활성화(half muscle activation)를 생성하는 Ca2+-결합 트로포닌의 정규화된 농도, C2: C1에서 활성화 곡선의 기울기이며, C3: 온도에 대한 환산 계수(scaling factor), C4: 최대 시상수에서 Ca2+-결합 트로포닌의 정규화된 농도, C5: 곡선의 기울기 결정)
  12. 제11항에 있어서,
    상기 제3 단계는,
    수축성(contractile) 및 직렬 탄성(serial elastic) 요소로 구성된 힐(Hill) 기반 근육 모델의 최간 형태에 기초하여 하기 식 12 내지 식 15와 같이 모델링을 실행하는 것을 특징으로 하는 근육 세포 활성화 모델링 방법.
    [식 12]
    Figure 112014078429313-pat00124

    [식 13]
    Figure 112014078429313-pat00125

    [식 14]
    Figure 112014078429313-pat00126

    [식 15]
    Figure 112014078429313-pat00127

    (P0: 최적 근육 길이(optimal muscle length)에서 최대 근력, KSE: P0로 정규화된 직렬 탄성 요소의 경직도(stiffness), a0, b0, c0 및 d0: 힐-마쉬마(Hill-Mashima) 방정식 계수,
    Figure 112014078429313-pat00128
    : P0로 정규화된 근육의 길이-장력의 함수, g1-g3: 각각 환산계수를 나타내는 가우시안 계수, 최적 근육 길이 및 근육 길이 변화의 범위)
  13. 제12항에 있어서,
    KSE는, 최대 자극(full excitation)으로 등척성 수축(isometric contraction)이 진행되는 동안 순간적인 근육 길이의 단축이 이루어질 때 수축성 요소의 변화가 무시될 수 있음을 가정하여 결정된 것을 특징으로 하는 근육 세포 활성화 모델링 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 식 14 및 식 15의 a0 내지 d0는, V-T 곡선 상의 네 개의 데이터 포인트((VS,1, TS,1), (VS,2, TS,2), (VL,1, TL,1), (VL,2, TL,2))에 대해 역방정식을 유도함으로써 길이-장력(L-T) 및 속도-장력(V-T) 특성에 기반하여 하기 식 16 내지 식 19와 같이 분석적으로 결정된 것을 특징으로 하는 근육 세포 활성화 모델링 방법.
    [식 16]
    Figure 112014078429313-pat00129

    [식 17]
    Figure 112014078429313-pat00130

    [식 18]
    Figure 112014078429313-pat00131

    [식 19]
    Figure 112014078429313-pat00132

    (VS,1 및 VS,2: 최소 및 최대 단축 속도, VL,1 및 VL,2: 최소 및 최대 연장 속도)
  15. 제10항에 있어서,
    K5는 근육 길이(Xm)의 함수로 하기 식 20과 같이 보상되는 것을 특징으로 하는 근육 세포 활성화 모델링 방법.
    [식 20]
    Figure 112014078429313-pat00133

    (
    Figure 112014078429313-pat00134
    내지
    Figure 112014078429313-pat00135
    : 데이터 세트(
    Figure 112014078429313-pat00136
    )에 대해 매틀랩(Matlab)에 구축된 곡선 맞춤(curve fit) 도구를 사용하여 결정됨)
  16. 제11항에 있어서,
    근육 활성화의 근육 길이에 대한 의존성은 근육 길이와 속도의 함수로서 하기 식 21과 같이 보상되는 것을 특징으로 하는 근육 세포 활성화 모델링 방법.
    [식 21]
    Figure 112014078429313-pat00137

    (A:는 제2 모듈에서 산출된 근육 활성화의 동적거동 정보이고, A*: 제3 모듈로 제공된 보상된 근육 활성화의 동적거동 정보,
    Figure 112014078429313-pat00138
    ,
    Figure 112014078429313-pat00139
    ,
    Figure 112014078429313-pat00140
    는 오직 양의 속도에 대해 0.0017로 설정되고
    Figure 112014078429313-pat00141
    는 움직임이 발생하는 동안 최적 길이보다 작은 근육 길이에 대해서만 1의 값을 가지며 그 이외의 경우에 두 계수는 0으로 설정됨)
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