KR101582649B1 - 무금속 탈카복실화 3-성분 커플링 반응을 통한 프로파질아민의 제조방법 - Google Patents

무금속 탈카복실화 3-성분 커플링 반응을 통한 프로파질아민의 제조방법 Download PDF

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박경호
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Abstract

본 발명은 알카인일 카복실산, 알데하이드 및 아민을 반응시켜 금속 촉매를 사용하지 않고 탈카복실화 반응을 통하여 프로파질아민 또는 이의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 프로파질아민 또는 이의 유도체를 제조하는 경우 글레이저 부산물이 형성되지 않으며, 100℃ 이하의 온도에서 반응이 일어나며, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하지 않더라도 목적 생산물인 프로파질아민 또는 이의 유도체를 높은 수율로 얻을 수 있는 효과가 있다. 또한, 본 발명의 방법은 금속 촉매를 사용하지 않는바 금속 폐기물을 방출하지 않고, 낮은 끓는점을 갖는 알카인 대신 알카인일 카복실산을 친핵체로 사용하므로 반응물에 대한 접근성이 용이하며, 물 용매를 이용가능하고, 큰 규모에서도 프로파질아민 또는 이의 유도체를 제조 가능한 이점이 있다. 더불어, 본 발명의 방법을 이용하면 말단 알카인과 벤즈 알데하이드 기질은 반응에 참여하지 않으므로, 이러한 작용기를 차후 반응에도 이용할 수 있는 이점이 있다.

Description

무금속 탈카복실화 3-성분 커플링 반응을 통한 프로파질아민의 제조방법{Methods for Preparating Propargylamines through Metal-Free Decarboxylative Three-Component Coupling Reaction}
본 발명은 금속 촉매를 사용하지 않고 탈카복실화 커플링 반응을 통하여 질아민 또는 이의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
C-C, C-N, C-S 및 C-P 결합의 형성을 위하여 많은 탈카복실화 커플링 반응이 발전되어왔다(1). 커플링 기질로 알킬, 아릴, 벤질 및 알카인일 카복실산과 같은 다양한 카복실산을 커플링 반응에서 사용하여왔고, 이는 좋은 활성을 나타낸다. 탈카복실화 커플링은 전형적인 유기금속 커플링 기질로부터 발생하는 금속 폐기물보다는 유해하지 않은 CO2를 방출하기 때문에 많은 관심을 받아왔다. 그러나 대부분의 탈카복실화 커플링 반응은 반응 과정에서 금속 폐기물의 방출을 발생시키는 전이금속 촉매를 여전히 필요로 함이 다수 보고되었다(반응식 a (1)). 따라서 무금속(metal-free) 시스템의 개발이 요구되어져 왔다.
최근 본 발명자들은 알카인일 카복실산의 팔라듐-촉매된 탈카복실화 커플링 반응 및 디아릴 알카인(diaryl alkynes)(2), 디인(diynes)(3), 알카인일 케톤(alkynyl ketones)(4) 및 아릴 프로피올산(aryl propiolic acids)(5)의 합성의 효과적인 방법을 개발하였다. 상기 탈카복실화 커플링 반응을 확장하기 위한 본 발명자들의 노력의 과정에서, 본 발명자들은 80℃에서 유기 염기와 반응을 일으키는 경우 페닐 프로피올산을 탈카복실화하여 금속 부재 하에서 페닐 아세틸렌을 생성할 수 있음을 발견하였다(6).
이 결과로부터, 본 발명자들은 알카인일 카복실산이 금속 부재 하에서 활성화된 말단 알카인으로 전환됨을 알 수 있었다. 이러한 개념을 염두에 두고, 본 발명자들은 프로파질아민의 합성을 위하여 무금속 탈카복실산 커플링 개발에 집중해왔다.
프로파질아민은 피롤(pyrroles)(7), 피롤리딘(pyrrolidine)(8), 피롤로판(pyrrolophane)(9), 아미노인돌리진(aminoindolizine)(10), 2-아미노이미다졸 (aminoimidazoles)(11) 및 옥사졸리디논(oxazolidinones)(12)과 같은 질소를 포함하는 헤테로고리 화합물의 합성에 중요한 구성요소(building block)이고, 자연 산물 및 치료 약물 분자와 같은 생물학적 활성분자 구축을 위한 주요 요소로 작용한다(13). 프로파질아민의 전형적인 제조방법에는 여러 가지가 있다(14). 그러나 이러한 방법은 금속 시약의 화학양론적 양의 필요, 수분 민감성 및 낮은 작용기 관용성과 같은 몇몇 문제점을 가진다. 이러한 문제점들을 해결하기 위하여, 전이금속-촉매된 알데하이드, 아민 및 알카인의 3-성분(component) 커플링(A3 커플링)이 개발되었고, 온화한 조건 하에서 널리 사용되어왔다(반응식 a (2)). 따라서 말단 알카인의 C-H 결합 활성화를 위한 효과적인 전이금속 촉매의 개발을 위한 많은 노력이 있었다. 구리(15), 금(16), 은(17), 이리듐(18), 인듐(19), 철(20) 및 아연(21)과 같은 여러 전이금속을 상기 3-성분 반응에서 사용하여왔다. 그러나 환경 오염, 비용 및 정제 과정의 복잡성에 대한 문제를 발생시키는 금속의 사용은 내재된 문제점이 있다. 더욱이, 금속 촉매의 사용은 종종 부산물로 글레이저 호모커플링(Glaser homocoupling) 화합물을 만들고, 이는 생산물의 수율 저하를 가져온다. 비록 말단 아세틸렌으로부터 프로파질아민의 염기-촉매된 합성이 보고되었지만, 정제 단계에 대한 좋은 용매가 아닌 DMSO가 용매로 사용되었다(22). 더불어, 1-프로파인 및 1-부타인과 같은 매우 불안정한 말단 알카인은 금속-촉매된 A3 커플링의 경우라도 사용이 쉽지 않다. 이러한 문제점을 극복하기 위하여, 본 발명자들은 아민, 알데하이드 및 알카인일 카복실산의 3-성분으로부터 프로파질아민의 합성을 위하여 무금속 탈카복실화 3-성분 커플링 반응을 발명하였다. 본 발명자들이 알고 있는 한, 본 발명의 반응은 에쉬바일러-클라크 메틸화(Eschweiler-Clarke methylation)에서 탄소 친핵체 사용의 첫 번째 사례이다(반응식 a (3))(23).
반응식 a
Figure 112014014738114-pat00001

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 금속 폐기물의 방출 및 부산물 형성 없이 프로파질아민을 높은 수율로 합성하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 화학식 1의 알카인일 카복실산, 화학식 2의 알데하이드 및 화학식 3의 아민을 무금속 조건 하에서 반응시킴으로서 탈카복실화 반응을 통하여 프로파질아민이 높은 수율로 합성됨을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 4의 프로파질아민 또는 이의 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 4의 프로파질아민 또는 이의 유도체 제조용 키트를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1의 알카인일 카복실산, 화학식 2의 알데하이드 및 하기 화학식 3의 아민을 반응시켜 금속 촉매를 사용하지 않고 탈카복실화 반응을 통하여 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
반응식 1
Figure 112014014738114-pat00002
상기 반응식에서, 상기 R1은 C1-C10 직쇄 또는 분쇄 알킬, C2-C10 직쇄 또는 분쇄 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C10알킬, 아릴C2-C10알케닐, C1-C10알킬아릴, C1-C10알콕시아릴, 할로아릴, 전자끄는기가 치환된 아릴, 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 나프탈레닐, 페닐아릴 또는 알카인일C1-C10알콕시C1-C10알킬아릴이고; 상기 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C10 직쇄 또는 분쇄 알킬, C2-C10 직쇄 또는 분쇄 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C10알킬, 아릴C2-C10알케닐, C1-C10알콕시카보닐, C1-C10알카노일, 포르밀 또는 R2 및 R3는 서로 연결된 환형태의 C3-C10 알킬이며, 상기 환형태의 C3-C10 알킬은 하나의 헤테로원자인 산소, 황 또는 질소를 포함할 수 있으며; 상기 R4는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분쇄 알킬, C2-C5 직쇄 또는 분쇄 알케닐, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알케닐이다.
본 발명의 제조방법은 출발물질인 화학식 1의 알카인일 카복실산, 화학식 2의 알데하이드 및 하기 화학식 3의 아민을 출발물질로 하여 탈카복실화 반응을 통하여 금속 촉매를 사용하지 않고 화학식 4의 화합물을 높은 수율로 제조할 수 있다. 상기 반응은 에쉬바일러-클라크 메틸화(Eschweiler-Clarke methylation)에서 탄소가 친핵체로 사용된 반응이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 전자 끄는 기는 니트로, 시아노, C1-C10알콕시카보닐, C1-C10알카노일, 포르밀이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 전자 끄는 기의 알콕시카보닐은 C1-C5알콕시카보닐, C1-C3알콕시카보닐 또는 메톡시카보닐이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 전자 끄는 기의 알카노일은 C1-C5알카노일, C1-C3알카노일 또는 아세틸이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 R1은 C1-C10 직쇄 또는 분쇄 알킬, 아릴, C1-C10알킬아릴, C1-C10알콕시아릴, 할로아릴, 니트로아릴, 시아노아릴, C1-C10알콕시카보닐아릴, C1-C10알카노일아릴, 포르밀아릴, 티오페닐, 나프탈레닐, 페닐아릴 또는 알카인일C1-C10알콕시C1-C10알킬아릴이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R1의 알킬은 C1-C8 직쇄 또는 분쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬 또는 C1-C6 직쇄 알킬이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R1의 알케닐은 C2-C5 직쇄 또는 분쇄 알케닐, C2-C3알케닐 또는 비닐이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R1의 사이클로알킬은 C3-C8 사이클로알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R1의 사이클로알케닐은 C3-C8 사이클로알케닐; 또는 C3-C6 사이클로알케닐이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R1의 아릴은 페닐이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R1의 헤테로아릴은 헤테로 원자가 산소, 황 또는 질소이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R1의 헤테로아릴은 헤테로 원자가 1, 2 또는 3개이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R1의 아릴알킬은 아릴C1-C5알킬, 아릴C1-C3알킬 또는 아릴메틸이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R1의 아릴알케닐은 아릴C2-C5알케닐, 아릴C2-C3알케닐 또는 아릴에틸렌일이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R1의 알킬아릴은 C1-C5알킬아릴, C1-C3알킬아릴 또는 메틸아릴이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R1의 알콕시아릴은 C1-C5알콕시아릴, C1-C3알콕시아릴 또는 메톡시아릴이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R1의 할로아릴은 플루오로아릴, 클로로아릴, 브로모아릴 또는 아이오도아릴이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R1의 알카인일알콕시알킬아릴은 알카인일C1-C5알콕시C1-C5알킬아릴, 알카인일C1-C3알콕시C1C3알킬아릴 또는 알카인일메톡시메틸아릴이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 R2 및 R3는 서로 독립적으로 C1-C10 직쇄 또는 분쇄 알킬, C2-C10 직쇄 또는 분쇄 알케닐, 아릴C1-C10알킬, 포르밀 또는 R2 및 R3는 서로 연결된 환형태의 C3-C10 알킬이며, 상기 환형태의 C3-C10 알킬은 하나의 헤테로원자인 산소를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R2 및 R3의 알킬은 C1-C5 직쇄 또는 분쇄 알킬, C1-C3 직쇄 또는 분쇄 알킬 또는 메틸이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R2 및 R3의 알케닐은 C2-C5 직쇄 또는 분쇄 알케닐, C2-C3알케닐 또는 비닐이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R2 및 R3의 사이클로알킬은 C3-C8 사이클로알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R2 및 R3의 사이클로알케닐은 C3-C8 사이클로알케닐; 또는 C3-C6 사이클로알케닐이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R2 및 R3의 아릴은 페닐이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R2 및 R3의 헤테로아릴은 헤테로 원자가 산소, 황 또는 질소이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R2 및 R3의 헤테로아릴은 헤테로 원자가 1, 2 또는 3개이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R2 및 R3의 아릴알킬은 아릴C1-C5알킬, 아릴C1-C3알킬 또는 아릴메틸이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R2 및 R3의 아릴알케닐은 아릴C2-C5알케닐, 아릴C2-C3알케닐 또는 아릴에틸렌일이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R2 및 R3의 알콕시카보닐은 C1-C5알콕시카보닐, C1-C3알콕시카보닐 또는 메톡시카보닐이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R2 및 R3의 알카노일은 C1-C5알카노일, C1-C3알카노일 또는 아세틸이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R2 및 R3는 서로 연결된 환형태의 C3-C6 알킬이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R2 및 R3의 환형태의 C3-C10 알킬은 하나의 헤테로원자인 산소를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 R4는 수소, C1-C3 직쇄 또는 분쇄 알킬 또는 C2-C3 알케닐이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 R4는 수소이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 알카인일 카복실산은 화학물 a 내지 r로 구성된 군으로부터 선택된다.
화합물 a
Figure 112014014738114-pat00003
화합물 b
Figure 112014014738114-pat00004
화합물 c
Figure 112014014738114-pat00005
화합물 d
Figure 112014014738114-pat00006
화합물 e
Figure 112014014738114-pat00007
화합물 f
Figure 112014014738114-pat00008
화합물 g
Figure 112014014738114-pat00009
화합물 h
Figure 112014014738114-pat00010
화합물 i
Figure 112014014738114-pat00011
화합물 j
Figure 112014014738114-pat00012
화합물 k
Figure 112014014738114-pat00013
화합물 l
Figure 112014014738114-pat00014
화합물 m
Figure 112014014738114-pat00015
화합물 n
Figure 112014014738114-pat00016
화합물 o
Figure 112014014738114-pat00017
화합물 p
Figure 112014014738114-pat00018
화합물 q
Figure 112014014738114-pat00019
화합물 r
Figure 112014014738114-pat00020
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 3의 아민은 하기 화학물 s 내지 z로 구성된 군으로부터 선택된다.
화합물 s
Figure 112014014738114-pat00021
화합물 t
Figure 112014014738114-pat00022
화합물 u
Figure 112014014738114-pat00023
화합물 v
Figure 112014014738114-pat00024
화합물 w
Figure 112014014738114-pat00025
화합물 x
Figure 112014014738114-pat00026
화합물 y
Figure 112014014738114-pat00027
화합물 z
Figure 112014014738114-pat00028
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 반응식 1은 물, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 디옥세인, 1,2-디클로로에테인 및 C1-C4의 무수 또는 함수 저급 알코올로 구성된 군으로부터 선택된 용매의 존재 하에서 실시된다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 반응식 1은 물, 아세토니트릴 및 1,2-디클로로에테인으로 구성된 군으로부터 선택된 용매의 존재 하에서 실시된다. 본 발명의 어떠한 구현예에 따르면, 본 발명의 반응식 1은 물 또는 아세토니트릴 용매의 존재 하에서 실시된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 반응식 1은 45-100℃에서 실시된다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 반응식 1은 55-100℃, 60-100℃ 또는 60-95℃에서 실시한다. 본 발명의 어떠한 구현예에 따르면, 본 발명의 반응식 1은 45-90℃, 45-80℃, 50-80℃, 55-80℃, 55-75℃, 60-75℃ 또는 60-70℃에서 실시한다. 본 발명의 어떠한 구현예에 따르면, 본 발명의 반응식 1은 80-100℃, 85-100℃ 또는 85-95℃에서 실시한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 알카인일 카복실산, 본 발명의 화학식 2의 알데하이드 및 본 발명의 화학식 3의 아민을 0.9-1.6:0.9-1.3:0.9-1.3 비율로 반응시킨다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 알카인일 카복실산, 상기 화학식 2의 알데하이드 및 상기 화학식 3의 아민을 0.95-1.6:0.95-1.3:0.95-1.3 비율 또는 0.95-1.55:0.95-1.25:0.95-1.25 비율로 반응시킨다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 알카인일 카복실산, 상기 화학식 2의 알데하이드 및 상기 화학식 3의 아민을 0.9-1.3:0.9-1.3:0.9-1.1 비율, 0.95-1.3:0.95-1.3:0.95-1.1 또는 0.95-1.25:0.95-1.25:0.95-1.05로 반응시킨다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 반응식 1은 산성조건에서 실시된다. 본 발명의 산성조건은 산 첨가제 첨가에 의하여 만들 수 있으며, 상기 산 첨가제는 당업계에서 사용되는 산성조건을 만들 수 있는 어떠한 산 첨가제도 포함할 수 있다. 예컨대, 본 발명에서 이용되는 산 첨가제는 아세트산 및 벤조산 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 하기 화학식 1의 알카인일 카복실산; (b) 하기 화학식 2의 알데하이드; 및 (c) 하기 화학식 3의 아민을 포함하고, 금속 촉매를 포함하지 않는 화학식 4의 화합물 제조용 키트를 제공한다:
화학식 1
Figure 112014014738114-pat00029
화학식 2
Figure 112014014738114-pat00030
화학식 3
Figure 112014014738114-pat00031
화학식 4
Figure 112014014738114-pat00032
상기 R1은 C1-C10 직쇄 또는 분쇄 알킬, C2-C10 직쇄 또는 분쇄 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C10알킬, 아릴C2-C10알케닐, C1-C10알킬아릴, C1-C10알콕시아릴, 할로아릴, 전자끄는기가 치환된 아릴, 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 나프탈레닐, 페닐아릴 또는 알카인일C1-C10알콕시C1-C10알킬아릴이고;
상기 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C10 직쇄 또는 분쇄 알킬, C2-C10 직쇄 또는 분쇄 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C10알킬, 아릴C2-C10알케닐, C1-C10알콕시카보닐, C1-C10알카노일, 포르밀 또는 R2 및 R3는 서로 연결된 환형태의 C3-C10 알킬이며, 상기 환형태의 C3-C10 알킬은 하나의 헤테로원자인 산소, 황 또는 질소를 포함할 수 있으며;
상기 R4는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분쇄 알킬, C2-C5 직쇄 또는 분쇄 알케닐, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알케닐이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 키트는 물, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 디옥세인, 1,2-디클로로에테인 및 C1-C4의 무수 또는 함수 저급 알코올로 구성된진 군으로부터 선택된 용매를 추가적으로 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 키트는 물, 아세토니트릴 및 1,2-디클로로에테인으로 구성된 군으로부터 선택된 용매를 추가적으로 포함한다. 본 발명의 어떠한 구현예에 따르면, 본 발명의 키트는 물 또는 아세토니트릴 용매를 추가적으로 포함한다.
본 발명의 키트는 상술한 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법과 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3 및 화학식 4 및 용매를 공통으로 하기 때문에, 상기 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법과의 관계에서 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 알카인일 카복실산, 알데하이드 및 아민을 반응시켜 금속 촉매를 사용하지 않고 탈카복실화 반응을 통하여 프로파질아민 또는 이의 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
(b) 본 발명의 방법을 사용하여 프로파질아민 또는 이의 유도체를 제조하는 경우 글레이저 부산물이 형성되지 않으며, 100℃ 이하의 온도에서 반응이 일어나며, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하지 않더라도 목적 생산물인 프로파질아민 또는 이의 유도체를 높은 수율로 얻을 수 있는 효과가 있다.
(c) 본 발명의 방법은 금속 촉매를 사용하지 않는바 금속 폐기물을 방출하지 않고, 낮은 끓는점을 갖는 알카인 대신 알카인일 카복실산을 친핵체로 사용하므로 반응물에 대한 접근성이 용이하며, 물 용매를 이용가능하고, 큰 규모에서도 프로파질아민 또는 이의 유도체를 제조 가능한 이점이 있다.
(d) 본 발명의 방법을 이용하면 알카인일 카복실산의 말단 알카인과 벤즈 알데하이드 기질은 반응에 참여하지 않으므로, 이러한 작용기를 차후 반응에도 이용할 수 있는 이점이 있다.
도 1은 본 발명에서 제안된 무금속, 1-팟(pot), 3-성분 탈카복실화 커플링 반응 메커니즘을 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 프로파질아민 3aa a 합성을 위한 최적화된 무금속 조건 설정
반응식 b
Figure 112014014738114-pat00033
프로파질아민 합성을 위한 모델 기질로 페닐 프로피올산(phenyl propiolic acid), 파라포름알데하이드(paraformaldehyde) 및 몰폴린(morpholine)을 선택하여 탈카복실화 커플링 반응을 실시하였다. 표 1에 개시한 다양한 용매를 첫 번째 스크리닝에 사용하였다. 탈카복실화 커플링 반응의 좋은 용매인 DMSO에서 동량의 페닐 프로피올산, 파라포름알데하이드 및 몰폴린을 반응시키는 경우 65℃에서 15% 수율로 목적 생성물이 형성되었다(항목 1). 다양한 용매를 시험하였다(항목 2-7). 이 중 CH3CN이 가장 좋은 결과를 보였고, 83% 수율로 페닐 프로파질아민 3aa을 얻었다. 페닐 프로피올산의 탈카복실화를 촉진하기 위하여 염기를 첨가한 시도에서는 생성물을 얻지 못하였다(항목 8-10). 그러나 아세트산 및 벤조산을 첨가한 산성 조건 하에서 반응시킨 경우 사용된 산의 양과 관계없이 수율이 유사하였다(항목 11-13). 3가지 시작 물질의 비율을 다양하게 한 경우, 1.2 당량의 페닐 프로피올산 및 파라포름알데하이드와 1.0 당량 몰폴린은 거의 정량 수율을 생산하였다(항목 16). 반응 온도를 낮춘 경우, 생산물의 수율이 감소하였다(항목 17 및 18). 흥미롭게도, 목적 생성물은 100℃ 물 용매에서도 97% 수율로 생성되었다(항목 19). 페닐 프로피올산 대신 페닐 아세틸렌을 사용한 경우, 미량의 목적 생성물이 생성되었다(항목 20). 본 반응 용액에서 무금속 조건을 조사하기 위하여, ICP-MS를 용액으로 하였다. 용액 내에서 전이 금속 이온의 농도는 기기의 탐색 한도 미만이었는바, 상기 금속 농도를 수백 ppb를 초과하지 않을 것으로 추정하였다.
Figure 112014014738114-pat00034
a 반응 조건: 제한 시약은 3.0 mmol로 사용. b 1a/파라포름알데하이드/2a의 비율. c 첨가제 3.0 mmol. d 분리수율. e AcOH 3mL. f 1a 대신 페닐아세틸렌 사용.
실시예 2: 다양한 아민에 의한 프로파질아민 합성
실시예 1에 의하여 도출한 최적화 조건에서, 다양한 2차 아민을 3-성분 커플링 반응에서 평가하였다. 상기 결과를 반응식 c에 요약하였다. 1차 및 2차 아민을 65℃, CH3CN 내에서 페닐 프로피올산 및 파라포름알데하이드와 반응시켰다. 예상대로, 모든 2차 아민은 좋은 수율로 해당 페닐 프로파질 아민을 만들었다. 몰폴린(2a), 피페리딘(2b), 아제판(2c) 및 피롤리딘(2d)과 같은 고리형 아민은 각각 98%, 91%, 83% 및 87%의 수율로 해당 페닐 프로파질 아민을 만들었다. 디알릴아민(2e), 디벤질아민(2f) 및 N-메틸벤질아민(2g)은 3ae, 3af, 3ag를 좋은 수율로 형성함을 보였다. 더불어, 큰 규모에서의 본 반응 시스템의 실행가능성 평가를 위하여 본 발명자들은 20 g 규모에서 3aa의 합성을 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피 없이 상기 목적 생성물인 3aa를 98% 수율로 얻었다.
반응식 c
Figure 112014014738114-pat00035

실시예 3: 다양한 알카인일 카복실산 a 으로부터 프로파질아민의 합성
실시예 1에 의하여 도출한 최적화 조건에서, 반응식 d에서 볼 수 있는 바와 같이 3-성분 커플링 반응에 치환된 아릴 알카인일 카복실산을 사용하였다.
프로파인 및 부타인 대용물인 2-부티논산(butynoic acid)(1b) 및 2-펜티논산(pentynoic acid)(1c)은 각각 84% 및 81% 수율로 커플된 목적 생산물을 얻었다. 2-옥티논산(1d)은 76% 수율로 3da를 생산하였다. 파라- 및 오쏘-톨릴 프로피올산은 파라포름알데하이드 및 몰폴린과 짝지어 해당 프로파질 아민 3ea 및 3fa를 각각 98% 및 91% 수율로 생산하였다. 메톡시-, 브로모- 및 클로로-치환된 페닐 프로피올산은 좋은 생산 수율을 보였다. 니트로, 니트릴, 케톤, 에스터 및 알데하이드와 같은 전자 끄는 기(electron-withdrawing groups)를 가진 아릴 프로피올산은 좋은 수율로 목적 커플된 생산물인 3la, 3ma, 3na 및 3pa을 만들었다. 2-티오페닐(3q) 및 1-나프틸 프로피올산(3r)은 각각 83% 및 95% 수율로 목적 생산물을 만들었다. 치환된 페닐 프로피올산 3e 및 3s는 N-메틸벤질아민 및 디아릴아민과 짝지어 해당 프로파질아민을 좋은 수율로 생산하였다.
반응식 d
Figure 112014014738114-pat00036
a 반응 조건: 1(6.0 mmol), 파라포름알데하이드(6.0 mmol) 및 2(5.0 mmol)를 65℃에서 3시간 동안 CH3CN에서 반응시킴. b 1(7.5 mmol)을 사용하고, 반응온도는 90℃.
실시예 4: N- 메틸 포름아미드를 이용한 이중 프로파질화
N-메틸 포름아미드를 아민 소스로 사용한 경우, 디프로파질-치환된 아민이 좋은 수율로 생성되었다. 반응식 e에서 볼 수 있는 바와 같이, 페닐 프로피올산 및 p-톨릴 프로피올산은 해당 디프로파질아민 4a 및 4b를 50% 및 46% 수율로 만들었다. 상기 파라포름알데하이드로부터 두 메틸렌의 전환은 D2CO 실험을 이용하여 규명하였다.
반응식 e
Figure 112014014738114-pat00037

실시예 5: 알카인일 카복실산으로의 선택적 커플링 반응
무금속 조건에서 말단 알카인으로부터 커플된 생성물이 없는 표 1의 항목 20의 결과는 말단 알카인의 존재에도 불구하고 알카인일 카복실산으로의 선택적 커플링 반응이 일어을 예상하게 한다. 예상대로, 말단 알카인을 가진 프로피올산 5를 파라포름알데하이드 및 아제판(2c) 또는 디벤질아민(2f)과 반응시키는 경우, 말단 알카인을 가진 목적 생성물 6c 및 6f를 각각 68% 및 77% 수율로 만들었다(반응식 f).
반응식 f
Figure 112014014738114-pat00038

고찰
본 발명자들은 무금속, 1-팟(pot), 3-성분 탈카복실화 커플링 반응을 제안한다(도 1 참조). 이는 에쉬바이어-클라크 메틸화 메커니즘과 유사하다. 알데하이드와 아민과의 상기 반응은 해당 헤미-아미날을 만든다(A). 알카인일 카복실산의 산 양성자는 이미니움 염의 형성을 촉진한다(B). 상기 카복실산염에 결합된 알카인일 탄소는 이미니움 염 B를 공격하여 중간체 C를 형성하고, 탈카복실화를 통하여 목적 프로파질아민을 만든다.
본 발명자들이 알고 있는 한 본 발명은 탈카복실화 커플링 반응에서 무금속 시스템의 첫 번째 발명이다.
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18. Fischer, C.; Carreira, E. M. Org . Lett . 2001, 3, 4319-4321. (b) Sakaguchi, S.; Mizuta, T.; Furuwan, M.; Kubo, T.; Ishii, Y. Chem . Commun . 2004, 1638-1639.
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21. (a) Zani,L.;Eichhorn,T.;Bolm,C. Chem .- Eur . J. 2007, 13, 2587-2600. (b) Ramu, E.; Varala, R.; Sreelatha, N.; Adapa, S. R. Tetrahedron Lett . 2007, 48, 7184-7190. (c) Kamtam, M. L.; Balasubrahmanyam, V.; Kumar, K. B. S.; Venkanna, G. T. Tetrahedron Lett . 2007, 48, 7332-7334.
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Claims (12)

  1. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 하기 화학식 1의 알카인일 카복실산, 화학식 2의 알데하이드 및 하기 화학식 3의 아민을 반응시켜 금속 촉매를 사용하지 않고 탈카복실화 반응을 통하여 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법:
    반응식 1
    Figure 112015081366116-pat00039

    상기 반응식에서,
    상기 R1은 C1-C10 직쇄 또는 분쇄 알킬, C1-C10알킬페닐, C1-C10알콕시페닐, 할로페닐, 전자끄는기가 치환된 아릴, 티오페닐, 나프탈레닐, 페닐아릴 또는 알카인일C1-C10알콕시C1-C10알킬아릴이고;
    상기 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C10 직쇄 또는 분쇄 알킬, C2-C10 직쇄 또는 분쇄 알케닐, 아릴C1-C10알킬 또는 R2 및 R3는 서로 연결된 환형태의 C3-C10 알킬이며, 상기 환형태의 C3-C10 알킬은 하나의 헤테로원자인 산소를 포함할 수 있으며;
    상기 R4는 수소이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 전자 끄는 기는 니트로, 시아노, C1-C10알콕시카보닐, C1-C10알카노일 또는 포르밀인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 알카인일 카복실산은 하기 화학물 a 내지 r로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
    화합물 a
    Figure 112014014738114-pat00040

    화합물 b
    Figure 112014014738114-pat00041

    화합물 c
    Figure 112014014738114-pat00042

    화합물 d
    Figure 112014014738114-pat00043

    화합물 e
    Figure 112014014738114-pat00044

    화합물 f
    Figure 112014014738114-pat00045

    화합물 g
    Figure 112014014738114-pat00046

    화합물 h
    Figure 112014014738114-pat00047

    화합물 i
    Figure 112014014738114-pat00048

    화합물 j
    Figure 112014014738114-pat00049

    화합물 k
    Figure 112014014738114-pat00050

    화합물 l
    Figure 112014014738114-pat00051

    화합물 m
    Figure 112014014738114-pat00052

    화합물 n
    Figure 112014014738114-pat00053

    화합물 o
    Figure 112014014738114-pat00054

    화합물 p
    Figure 112014014738114-pat00055

    화합물 q
    Figure 112014014738114-pat00056

    화합물 r
    Figure 112014014738114-pat00057

  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 3의 아민은 하기 화학물 s 내지 z로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
    화합물 s
    Figure 112014014738114-pat00058

    화합물 t
    Figure 112014014738114-pat00059

    화합물 u
    Figure 112014014738114-pat00060

    화합물 v
    Figure 112014014738114-pat00061

    화합물 w
    Figure 112014014738114-pat00062

    화합물 x
    Figure 112014014738114-pat00063

    화합물 y
    Figure 112014014738114-pat00064

    화합물 z
    Figure 112014014738114-pat00065

  8. 제 1 항에 있어서, 상기 반응식 1은 물, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 디옥세인, 1,2-디클로로에테인 및 C1-C4의 무수 또는 함수 알코올로 구성된 군으로부터 선택된 용매의 존재 하에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 반응식 1은 45-100℃에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 반응식 1은 상기 화학식 1의 알카인일 카복실산, 상기 화학식 2의 알데하이드 및 상기 화학식 3의 아민을 0.9-1.6:0.9-1.3:0.9-1.3 당량 비율로 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 다음을 포함하고, 금속 촉매를 포함하지 않는 화학식 4의 화합물 제조용 키트:
    (a) 하기 화학식 1의 알카인일 카복실산;
    (b) 하기 화학식 2의 알데하이드; 및
    (c) 하기 화학식 3의 아민,
    화학식 1
    Figure 112015081366116-pat00066

    화학식 2
    Figure 112015081366116-pat00067

    화학식 3
    Figure 112015081366116-pat00068

    화학식 4
    Figure 112015081366116-pat00069

    상기 R1은 C1-C10 직쇄 또는 분쇄 알킬, C1-C10알킬페닐, C1-C10알콕시페닐, 할로페닐, 전자끄는기가 치환된 아릴, 티오페닐, 나프탈레닐, 페닐아릴 또는 알카인일C1-C10알콕시C1-C10알킬아릴이고;
    상기 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C10 직쇄 또는 분쇄 알킬, C2-C10 직쇄 또는 분쇄 알케닐, 아릴C1-C10알킬 또는 R2 및 R3는 서로 연결된 환형태의 C3-C10 알킬이며, 상기 환형태의 C3-C10 알킬은 하나의 헤테로원자인 산소를 포함할 수 있으며;
    상기 R4는 수소이다.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 키트는 물, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 디옥세인, 1,2-디클로로에테인 및 C1-C4의 무수 또는 함수 알코올로 구성된 군으로부터 선택된 용매를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
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