KR101566817B1 - Transdermal drug delivery system comprising ketotifen or its salt - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유효 성분으로서 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한 경피흡수제제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 피부투과속도를 높일 수 있는 경피흡수용조성물로 구성된 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제에 관한 것이다. The present invention relates to a percutaneous absorption preparation containing ketotifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and more particularly to a percutaneous absorption preparation containing ketotifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof for percutaneous absorption ≪ RTI ID = 0.0 > a < / RTI >
Description
본 발명은 유효 성분으로서 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한 경피흡수제제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 피부투과속도를 높일 수 있는 경피흡수용조성물로 구성된 매트릭스층 함유 경피흡수제제에 관한 것이다.
The present invention relates to a percutaneous absorption preparation containing ketotifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and more particularly to a percutaneous absorption preparation containing ketotifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof for percutaneous absorption To a percutaneous absorption preparation containing a matrix layer.
4-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-4H-벤조[4,5]시클로헵타［1,2-b]티오펜-10(9H)-온(이하, '케토티펜'이라고 한다.) 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 광범위한 항알레르기 작용 및 항히스타민 작용을 가지며, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 습진, 피부염, 두드러기, 피부양증, 안질환 등에 유효하다는 것이 알려져 있다. (9H) -one (hereinafter referred to as " ketotiphen ") was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] And its pharmaceutically acceptable salts have a wide range of antiallergic and antihistaminic actions and are known to be effective for bronchial asthma, allergic rhinitis, eczema, dermatitis, urticaria, skin sores, eye diseases and the like.
상기 케토티펜을 유효 성분으로서 함유하는 제제에는, 정제, 캡슐제, 시럽제, 크림제, 겔제, 점안제 등의 각종 제형이 사용되고 있다. 이들 가운데, 정제, 캡슐제, 시럽제 등의 경구제제는 간 초회 통과를 회피하는 것이 불가능하고, 그 결과 간 기능에 영향을 주기 쉬우며, 졸음, 위장 장애 등의 부작용이 보고되었다. Various preparations such as tablets, capsules, syrups, creams, gels, and eyedrops are used as formulations containing ketotifen as an active ingredient. Of these, oral preparations such as tablets, capsules, and syrups are unable to avoid the first pass of the liver, and as a result, are easily affected by liver function, and side effects such as drowsiness and gastrointestinal disorders have been reported.
이를 해결하기 위한 수단으로서 외용제제에 의한 경피 또는 경점막 투여가 주목받고 있다. 피부를 통해 약물을 전달하는 방법은 제제내에 포함된 약물이 피부를 통해 작용 부위에 전달되어 국소적으로 작용하거나 전신 혈류를 통해 작용 부위에 도달할 수 있어 간 초회통과를 거치지 않을 뿐만 아니라 환자의 편의성과 야간 천식발작으로 인한 수면 방해의 감소 등의 장점이 있다. 따라서 크림제 및 겔제가 사용되고 있지만 사용량을 일정하게 하는 것이 어렵기 때문에 전신적 치료에 필요한 정량성이 부족하고, 또 도포 부위의 끈적거림이나 의복과의 마찰로 인한 약물 손실 등의 문제가 있을 수 있다.As a means for solving this problem, transdermal or transmucosal administration by external preparations has been attracting attention. The method of delivering the drug through the skin is not only because the drug contained in the preparation is delivered to the action site through the skin and can reach the action site through the systemic blood flow or the local action, And a reduction in sleep disturbance due to nighttime asthma attacks. Therefore, although the cream and the gel are used, it is difficult to make the amount of the cream and gel constant. Therefore, there is a lack of quantitativeity required for systemic treatment, and there may be problems such as stickiness of the application site and drug loss due to friction with clothes.
이에 비해 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제는 크림제 및 겔제에서 나타나는 문제점을 해결할 수 있고 또한 부작용이 나타났을 경우에는 즉시 떼어낼 수 있기 때문에 매우 유용성이 높은 제형일 수 있다. 미국 특허등록 제5593686호에는 케토티펜과 친수성 고분자로 구성된 저장층과 이를 피부에 부착시키는 점착층으로 구성된 경피흡수제제를 개시한 바 있다. 그러나 이러한 제형은 약물을 포함한 저장층과 점착층이 별도로 구성되어 있기 때문에 제조과정이 복잡하고 불편한 점이 있었다. On the other hand, the percutaneous absorption preparation containing the drug-containing matrix layer can solve the problems in the cream and gel formulations and can be easily removed in the case of side effects, so that the formulation can be highly useful. U.S. Patent No. 5593686 discloses a percutaneous absorption preparation comprising a storage layer composed of ketotifen and a hydrophilic polymer and an adhesive layer attaching to the skin. However, such a formulation is complicated and inconvenient because the storage layer containing the drug and the adhesive layer are separately formed.
대한민국 특허공개 제10-2011-0019382호에는 2-에틸헥실 아크릴레이트와 아세트산 비닐과의 랜덤 공중합체로 구성된 감압성 점착제 또는 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, t-옥틸 아크릴아미드 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체로 구성된 감압성 점착제와 케토티펜을 포함하는 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제를 개시한 바 있다. 하지만 케토티펜의 피부투과속도가 비교적 낮기 때문에 효율적인 경피흡수제제를 제조하기 위해서는 약물의 피부투과도를 높여야 하는 문제점이 여전히 존재하였다.
Korean Patent Laid-open Publication No. 10-2011-0019382 discloses a pressure-sensitive adhesive comprising a random copolymer of 2-ethylhexyl acrylate and vinyl acetate or a pressure-sensitive adhesive comprising 2-ethylhexyl acrylate, butyl acrylate, t-octylacrylamide, Discloses a percutaneously absorbable preparation comprising a matrix layer comprising a pressure-sensitive adhesive composed of a copolymer of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, However, since the permeation rate of ketotifen is relatively low, there is still a problem that the skin permeability of the drug must be increased in order to produce an effective percutaneous absorption preparation.
상술된 문제점을 해결하고자 본 발명자들은 연구 노력한 결과 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 피부투과속도를 높일 수 있는 경피흡수제제를 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.In order to solve the above-mentioned problems, the inventors of the present invention have completed the present invention by developing a percutaneous absorption preparation capable of increasing the rate of permeation of ketotifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
따라서, 본 발명의 목적은 유효성분인 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 대해 높은 피부투과도를 나타낼 뿐만 아니라 치료적으로 유효한 혈중농도를 최소 24시간 이상 지속적으로 유지할 수 있는 조성의 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 경피흡수용조성물로 구성된 매트릭스층 함유 경피흡수제제를 제공하는 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a composition which can not only exhibit a high skin permeability for the active ingredient ketotifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof but also maintain a therapeutically effective blood concentration continuously for at least 24 hours And a transdermal absorption composition containing a pen or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명의 다른 목적은 장기간 보관시에도 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 재결정화를 방지할 수 있고, 피부투과도를 그대로 유지시킬 수 있는 경피흡수용조성물로 구성된 매트릭스층 함유 경피흡수제제를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a percutaneous absorption preparation containing a matrix layer comprising a percutaneous absorption composition capable of preventing recrystallization of kettifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof even when stored for a long period of time and maintaining skin permeability as it is .
본 발명의 또 다른 목적은 약물을 포함한 저장층과 점착층이 별도로 구성되지 않고 유효성분인 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 균일하게 분산된 매트릭스층을 형성함으로써 제조공정이 단순화된 매트릭스층 함유 경피흡수제제를 제공하는 것이다.It is still another object of the present invention to provide a matrix in which the manufacturing process is simplified by forming a matrix layer in which ketotifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is uniformly dispersed, Layered transdermal absorption preparation.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
The objects of the present invention are not limited to the above-mentioned objects, and other objects not mentioned can be clearly understood by those skilled in the art from the following description.
상술된 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유효성분으로서 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 점착제로서 아크릴-고무 하이브리드 또는 히드록실기를 포함한 아크릴계 고분자를 포함하는 경피흡수용조성물로 구성된 매트릭스층을 포함한 경피흡수제제를 제공한다.In order to achieve the above-mentioned object, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a matrix comprising a transdermal absorption composition comprising ketotifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, an acrylic polymer including an acrylic-rubber hybrid or a hydroxyl group as a pressure- Layer is provided.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 아크릴-고무 하이브리드는 -30℃ 이하의 유리전이온도를 갖는 고무 마크로머로 접합된 C4~C18 알킬 아크릴레이트 모노머를 포함하는 아크릴계 고분자이다. In a preferred embodiment, the acrylic-rubber hybrid is an acrylic polymer comprising a C 4 -C 18 alkyl acrylate monomer conjugated with a rubber macromer having a glass transition temperature of -30 ° C or less.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 유효성분은 매트릭스층 총 중량을 기준으로 1~10 중량% 포함된다. In a preferred embodiment, the active ingredient is comprised between 1 and 10 wt% based on the total weight of the matrix layer.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 점착제는 매트릭스층 총 중량을 기준으로 60~99 중량% 포함된다.In a preferred embodiment, the pressure sensitive adhesive comprises from 60 to 99% by weight based on the total weight of the matrix layer.
바람직한 실시예에 있어서, 투과촉진제로서 터펜(Terpenes); 계면활성제(surfactants); 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(polyoxyethylene alkyl ethers); 지방 알콜(fatty alcohols); 당 에스테르(sugar esters); 글리세롤(glycerols); 알킬 2-에틸 헥사네이트(alkyl 2-ethyl hexanates); 및 디에톡실에틸 석시네이트(diethoxylethyl succinates)로 구성된 군에서 선택된 1 종 이상을 더 포함한다. In a preferred embodiment, Terpenes is used as the permeation enhancer; Surfactants; Polyoxyethylene alkyl ethers; Fatty alcohols; Sugar esters; Glycerols; Alkyl 2-ethyl hexanates; And diethoxylethyl succinates. ≪ Desc / Clms Page number 7 >
바람직한 실시예에 있어서, 상기 투과촉진제는 프로필렌 글라이콜 모노 라우레이트, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리에틸렌글리콜-12 팜 커넬 글리세라이드로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이다. In a preferred embodiment, the permeation enhancer is at least one selected from the group consisting of propylene glycol monolaurate, polyoxyethylene lauryl ether, and polyethylene glycol-12 palm cannell glyceride.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 투과촉진제는 매트릭스층 총 중량을 기준으로 0.5~20 중량% 포함된다. In a preferred embodiment, the permeation enhancer is comprised between 0.5 and 20 wt% based on the total weight of the matrix layer.
바람직한 실시예에 있어서, 결정화방지제로서 아크릴레이트계 혹은 메타크릴레이트계 중합체를 더 포함한다. In a preferred embodiment, an acrylate-based or methacrylate-based polymer is further contained as an anti-crystallization agent.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정화 방지제는 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트, 및 메틸메타크릴레이트의 1:2:1(중량비) 공중합체이다.In a preferred embodiment, the crystallization inhibitor is a 1: 2: 1 (weight ratio) copolymer of butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, and methyl methacrylate.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정화 방지제는 매트릭스층 총 중량을 기준으로 1~10 중량% 포함된다. In a preferred embodiment, the crystallization inhibitor is contained in an amount of 1 to 10% by weight based on the total weight of the matrix layer.
또한, 본 발명은 박리층; 상기 박리층 상에 형성된 경피흡수용조성물로 구성된 매트릭스층; 및 상기 매트릭스층을 지지하는 지지층;을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
The present invention also provides a peeling layer comprising: a peeling layer; A matrix layer composed of a percutaneous absorption composition formed on the release layer; And a support layer for supporting the matrix layer.
본 발명에 따른 경피흡수용조성물로 구성된 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제는 유효성분인 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 대해 높은 피부투과도를 나타낼 뿐만 아니라 치료적으로 유효한 혈중농도를 최소 24시간 이상 지속적으로 유지할 수 있다.The percutaneous absorption preparation comprising the matrix layer composed of the transdermal absorption composition according to the present invention not only exhibits high skin permeability but also a therapeutically effective blood concentration for the active ingredient ketotifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, It can be maintained continuously for more than 24 hours.
또한, 본 발명에 따른 경피흡수용조성물로 구성된 매트릭스층을 포함하는경피흡수제제는 장기간 보관시에도 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 재결정화를 방지할 수 있고, 피부투과도를 그대로 유지시킬 수 있다.In addition, the percutaneous absorption preparation containing the matrix layer composed of the percutaneous absorption composition according to the present invention can prevent recrystallization of ketotifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof even when stored for a long period of time, .
또한, 본 발명에 따른 경피흡수제제는 약물을 포함한 저장층과 점착층이 별도로 구성되지 않고 유효성분인 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 균일하게 분산된 매트릭스층을 형성함으로써 제조공정이 단순화되어 생산비용을 절감할 수 있다. In addition, the percutaneous absorption preparation according to the present invention is characterized in that the manufacturing process is performed by forming the matrix layer in which the active ingredient ketotifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof is uniformly dispersed without separately forming the storage layer containing the drug and the adhesive layer Thereby simplifying the production cost.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
The effects of the present invention are not limited to the effects mentioned above, and other effects not mentioned can be clearly understood by those skilled in the art from the following description.
본 발명에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.While the present invention has been described in connection with what is presently considered to be the most practical and preferred embodiment, it is to be understood that the invention is not limited to the disclosed embodiments. Also, in certain cases, there may be a term selected arbitrarily by the applicant, in which case the meaning thereof will be described in detail in the description of the corresponding invention. Therefore, the term used in the present invention should be defined based on the meaning of the term, not on the name of a simple term, but on the entire contents of the present invention.
이하, 바람직한 실시예들을 참조하여 본 발명의 기술적 구성을 상세하게 설명한다.Hereinafter, the technical structure of the present invention will be described in detail with reference to preferred embodiments.
그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화 될 수도 있다. However, the present invention is not limited to the embodiments described herein but may be embodied in other forms.
본 발명은 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 점착제로서 아크릴-고무 하이브리드 또는 히드록실기를 포함한 아크릴계 고분자를 사용함으로써 유효성분인 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 피부확산속도를 현저하게 향상시켜 높은 피부투과도를 나타낼 뿐만 아니라 장기 안정성이 우수한 조성의 경피흡수용조성물로 구성된 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제를 제공할 수 있는 것에 그 기술적 특징이 있다. The present invention relates to the use of an acrylic polymer containing an acrylic-rubber hybrid or a hydroxyl group as ketotifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pressure-sensitive adhesive, thereby improving the skin diffusion rate of the active ingredient ketotiphen or a pharmaceutically acceptable salt thereof There is provided a transdermal absorption preparation comprising a matrix layer composed of a transdermal absorption composition having remarkably improved not only high skin permeability but also excellent long-term stability.
따라서, 본 발명의 경피흡수제제에 포함된 매트릭스층은 유효성분으로서 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 점착제로서 아크릴-고무 하이브리드 또는 히드록실기를 포함한 아크릴계 고분자를 포함한다.Therefore, the matrix layer included in the percutaneous absorption preparation of the present invention includes ketotifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, an acrylic-rubber hybrid as an adhesive, or an acrylic polymer including a hydroxyl group.
여기서, 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 사용되는 공지된 물질로서 치료학적으로 유효한 혈중농도를 얻기에 충분한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 경피흡수용조성물을 포함한 매트릭스층 총중량에 대하여 1~10 중량%로 포함될 수 있다. 바람직하게는 2~5 중량%의 범위로 함유될 수 있다. 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 10 중량%를 초과할 경우 경피흡수제제내에서 약물의 결정이 생성되어 접착력이 감소하거나 약물의 흡수율이 떨어질 수 있고, 1중량% 미만이면 치료학적으로 유효한 혈중농도를 얻을 수 없다. Here, ketotifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a known substance used pharmaceutically, and may be used in an amount sufficient to obtain a therapeutically effective blood concentration, for example, a matrix layer containing a percutaneous absorption composition 1 to 10% by weight based on the total weight. And preferably 2 to 5% by weight. If ketotifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained in an amount of more than 10% by weight, crystals of the drug may be formed in the percutaneous absorption preparation to decrease the adhesive force or decrease the absorption rate of the drug. If the content is less than 1% An effective blood concentration can not be obtained.
본 발명의 경피흡수제제는 상술된 바와 같이 아크릴-고무 하이브리드 또는 히드록실기를 포함한 아크릴계 고분자 점착제가 유효성분인 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 피부투과도를 종래 케토티펜 함유 경피흡수제제에 비해 개선할 수 있을 뿐만 아니라 우수한 점착력을 나타내는데, 그 이유 중 하나로 고분자 사슬의 유동성을 개선시킬 수 있어 유효성분(즉, 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염)의 확산속도를 높일 수 있기 때문인 것으로 추정된다. As described above, the percutaneous absorption preparation of the present invention is characterized in that the acrylic polymeric adhesive containing an acrylic-rubber hybrid or a hydroxyl group is used as the active ingredient of ketotifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the skin permeability of the conventional kettotin pen- And exhibits excellent adhesive force. One of the reasons is that the flowability of the polymer chain can be improved, and the diffusion rate of the active ingredient (that is, ketotiphen or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can be increased .
본 발명의 경피흡수제제에서 점착제로 사용되는 아크릴-고무 하이브리드(acrylate-rubber hybrid)는 아크릴계 고분자에 고무 마크로머(rubber macromer)가 접합된(grafted) 공중합체를 의미하는데, 예를 들어 미국특허등록 제6670417호에 개시된 중합체 등이 포함될 수 있다. 특히, 본 발명의 경피흡수제제에 포함되는 아크릴-고무 하이브리드 점착제는 -30℃ 이하의 유리전이온도를 갖는 고무 마크로머로 접합된 C4~C18 알킬 아크릴레이트 모노머를 포함하는 아크릴계 고분자일 수 있는데, 상업적으로 구입가능한 아크릴-고무 하이브리드로는 Duro-TakTM 87-502B, Duro-TakTM 87-504B (Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA)등이 있다. The acrylate-rubber hybrid used as a pressure-sensitive adhesive in the percutaneous absorption preparation of the present invention means a copolymer grafted with an acrylic polymer to a rubber macromer. A polymer disclosed in JP-B-6670417 and the like. In particular, the acrylic-rubber hybrid pressure-sensitive adhesive included in the percutaneous absorption preparation of the present invention may be an acrylic polymer containing a C 4 -C 18 alkyl acrylate monomer bonded with a rubber macromer having a glass transition temperature of -30 ° C. or lower , And commercially available acrylic-rubber hybrids include Duro-Tak TM 87-502B and Duro-Tak TM 87-504B (Henkel Corporation, Bridgewater, NJ, USA).
또한, 본 발명의 경피흡수제제에서 점착제로 사용되는 히드록실기를 포함한 아크릴계 고분자는 아크릴계 고분자로서 관능기로 히드록실기를 포함하는 모든 공지된 물질이 사용 가능하다.The acrylic polymer including a hydroxyl group used as a pressure-sensitive adhesive in the percutaneous absorption preparation of the present invention may be any known substance containing an acrylic polymer as a functional group and containing a hydroxyl group.
본 발명의 경피흡수제제에 포함되는 아크릴-고무 하이브리드 또는 히드록실기를 포함한 아크릴계 고분자 점착제는 경피흡수제제에 포함되는 매트릭스층을 형성하기에 충분한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 매트릭스층 총 중량에 대하여 60~99 중량%의 범위로 함유될 수 있다.The acrylic-rubber hybrid contained in the percutaneous absorption preparation of the present invention or the acrylic polymeric adhesive containing a hydroxyl group may be used in an amount sufficient to form a matrix layer included in the percutaneous absorption preparation. For example, To 60% by weight to 99% by weight.
필요한 경우, 본 발명의 경피흡수제제는 투과촉진제로서 터펜(Terpenes); 계면활성제(surfactants); 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(polyoxyethylene alkyl ethers); 지방 알콜(fatty alcohols); 당 에스테르(sugar esters); 글리세롤(glycerols); 알킬 2-에틸 헥사네이트(alkyl 2-ethyl hexanates); 및 디에톡실에틸 석시네이트(diethoxylethyl succinates)로 구성된 군에서 선택된 1 종 이상을 더 포함할 수 있다. 투과촉진제는 매트릭스층 총 중량을 기준으로 0.5~20 중량%로 포함될 수 있는데, 바람직하게는 1~10 중량%의 범위일 수 있다. 투과촉진제의 함량이 20 중량%를 초과하는 경우에는 경피흡수제제의 피부에 대한 접착력이 약화되거나 콜드플로우가 발생할 수 있다.If desired, the transdermal absorption formulation of the present invention may be formulated as a penetration enhancer by Terpenes; Surfactants; Polyoxyethylene alkyl ethers; Fatty alcohols; Sugar esters; Glycerols; Alkyl 2-ethyl hexanates; And diethoxylethyl succinates. The diethoxyl ethyl succinates may be used alone or in combination. The permeation enhancer may be contained in an amount of 0.5 to 20% by weight based on the total weight of the matrix layer, preferably 1 to 10% by weight. If the content of the permeation enhancer is more than 20% by weight, the adhesion of the percutaneous absorption preparation to the skin may be weakened or a cold flow may occur.
여기서, 터펜류는 씨네올(cineole), 리모넨(limonene) 등을 포함할 수 있다. 계면활성제는 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate), 2-(2-에톡시에톡시) 에탄올(2-(2-ethoxyethoxy) ethanol), 올레인산 올레일 에스테르(oleic acid oleyl ester), 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드(caprylocaproyl macrogolglyceride), 올리오일 마크로골글리세라이드(oleoyl macrogolglyceride), 디이소프로필 디레레이트(diisopropyl dirrerate), 디이소프로필 아디페이트(diisopropyl adipate), 헥실 라우레이트(hexyl laurate), 폴리소르베이트(polysorbate), 소비탄 올레이트(sorbitan oleate) 등을 포함할 수 있다. 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류는 폴리에틸렌글리콜 팜 커넬 글리세라이드(polyethylene glycol palm kernel glyceride), 2-에틸 헥실 하이드록시스테아레이트(2-ethyl hexyl hydroxystearate), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(polyoxyethylene lauryl ether), 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르(polyoxyethylene cetyl ether) 등을 포함할 수 있다. 지방 알콜류로는 폴리글리세릴-3 올레이트(polyglyceryl-3 oleate), 폴리에틸렌글리콜 아몬드 글리세라이드(polyethylene glycol almond glyceride), 라우릴 알콜(lauryl alcohol), 올레일 알콜(oleyl alcohol) 등이 포함될 수 있다. 당 에스테르류는 수크로스 스테아레이트(sucrose stearate), 수크로스 팔미테이트(sucrose palmitate), 수크로스 라우레이트(sucrose laurate), 수크로스 베헤네이트(sucrose behenate), 수크로스 올레이트(sucrose oleate), 수크로스 이루케이트(sucrose erucate) 등을 포함할 수 있다. 알킬 2-에틸헥사노네이트류로는 2-에틸헥사노네이트(2-ethylhexanonate), 세틸 2-에틸헥사노네이트(cetyl 2-ethylhexanonate), 스테아릴 2-에틸헥사노네이트(stearyl 2-ethylhexanonate) 등을 포함할 수 있다.Here, terpenes may include cineole, limonene, and the like. Surfactants include isopropyl myristate, isopropyl palmitate, 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol, oleic acid (oleic acid) oleyl ester, caprylocaproyl macrogolglyceride, oleoyl macrogolglyceride, diisopropyl dirrerate, diisopropyl adipate, hexyl lauroyl glyceride, Hexyl laurate, polysorbate, sorbitan oleate, and the like. The polyoxyethylene alkyl ethers are selected from the group consisting of polyethylene glycol palm kernel glyceride, 2-ethyl hexyl hydroxystearate, polyoxyethylene lauryl ether, poly Polyoxyethylene cetyl ether, and the like. Examples of the fatty alcohols include polyglyceryl-3 oleate, polyethylene glycol almond glyceride, lauryl alcohol, oleyl alcohol, and the like . The sugar esters include sucrose stearate, sucrose palmitate, sucrose laurate, sucrose behenate, sucrose oleate, Sucrose erucate, and the like. Examples of alkyl 2-ethylhexanonates include 2-ethylhexanonate, cetyl 2-ethylhexanonate, stearyl 2-ethylhexanonate, And the like.
상술된 투과촉진제 중 특히 프로필렌 글라이콜 모노 라우레이트 (Lauroglycol™ FCC), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(Brijㄾ 30),폴리에틸렌글리콜-12 팜 커넬 글리세라이드(Crovolㄾ A40)가 본 발명의 경피흡수용조성물에 보다 효과적일 수 있다. Of the above permeation enhancer, especially propylene glycol monolaurate (Lauroglycol FCC ™), polyoxyethylene lauryl ether (Brij ㄾ 30), polyethylene glycol -12 palm kernel glycerides (Crovol A40 ㄾ) the percutaneous absorption of the present invention For example.
또한, 본 발명에 따른 경피흡수제제는 결정화방지제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 결정화 방지제로는 아크릴레이트계 혹은 메타크릴레이트계 중합체를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2:1(중량비) 공중합체 (예를 들어, 유드라짓 E100 등)를 사용할 수 있다. 상기 결정화 방지제의 함량은 매트릭스층 총 중량에 대하여 1~10 중량%의 범위일 수 있다.In addition, the percutaneous absorption preparation according to the present invention may further comprise an anti-crystallization agent. As the crystallization inhibitor used in the present invention, an acrylate-based or methacrylate-based polymer may be used, preferably 1: 1 of butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate and methyl methacrylate, 2: 1 (weight ratio) copolymer (for example, Eudragit E100, etc.) may be used. The content of the crystallization inhibitor may be in the range of 1 to 10% by weight based on the total weight of the matrix layer.
본 발명의 경피흡수제제는 박리층; 상기 박리층 상에 형성된 경피흡수용조성물로 구성된 매트릭스층; 및 상기 매트릭스층을 지지하는 지지층;을 포함한다. 즉, 상술된 조성의 경피흡수용조성물로 구성된 매트릭스층을 박리층 위에 형성시키고, 다시 그 위에 지지층을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. The percutaneous absorption preparation of the present invention comprises a release layer; A matrix layer composed of a percutaneous absorption composition formed on the release layer; And a support layer for supporting the matrix layer. That is, it can be produced by forming a matrix layer composed of the percutaneous absorption composition having the above-described composition on a release layer, and then forming a support layer thereon.
박리층은 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 이형지(release liner)나 이의 적층물을 사용할 수 있는데, 특히 매트릭스층과 접촉하는 표면이 실리콘 수지 또는 불소 수지로 코팅된 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리비닐클로라이드 필름, 폴리비닐리덴클로라이드 필름, 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름, 또는 상질지 또는 글라신지에 폴리올레핀이 적층된 다중 필름으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.The release layer may be a release liner or a laminate thereof commonly used in the field of percutaneous absorption preparations. In particular, the release layer may be a polyester film, a polyethylene film, a poly A vinyl chloride film, a polyvinylidene chloride film, a polyethylene terephthalate film, or a multiple film laminated with a polyolefin on a polyester film or a glossy paper.
지지층(혹은 보호층(backing membrane)이라고도 칭함)도 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 약물-비흡수성이고 유연성을 갖는 물질을 사용할 수 있는데, 폴리올레핀(polyolefin), 폴리에테르(polyether), 다층 에틸렌비닐 아세테이트(multi-layer ethylene vinyl acetate), 폴리에스테르(polyester), 폴리우레탄(polyurethane) 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 물질로 이루어진 직물 또는 부직포일 수 있다. The support layer (also referred to as a backing membrane) can also be a drug-absorptive and flexible material commonly used in the field of percutaneous absorption formulations, including polyolefins, polyethers, A nonwoven fabric made of a material selected from the group consisting of multi-layer ethylene vinyl acetate, polyester, polyurethane and mixtures thereof.
예를 들어, 본 발명의 경피흡수제제는 먼저 케토티펜 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 아크릴-고무 하이브리드 또는 히드록실기를 포함한 아크릴계 고분자(acrylic polymer) 점착제를 적절한 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트 등)에 용해시키고, 필요에 따라 상기 투과촉진제 및/또는 결정화 방지제를 함께 용해시켜 경피흡수용조성물을 얻은 후, 얻어진 용액상의 경피흡수용조성물을 예를 들어 실리콘이 코팅된 박리층에 도포하여 건조시킨 후, 지지층을 적층함으로써 제조할 수 있다.
For example, the percutaneous absorption preparation of the present invention may be prepared by first dissolving an acrylic polymer adhesive containing ketotiphen or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an acryl-rubber hybrid or a hydroxyl group in a suitable solvent (for example, ethyl Acetate and the like), and if necessary, the penetration enhancer and / or the crystallization inhibitor are dissolved together to obtain a transdermal absorption composition, and then the transdermal absorption composition on the obtained solution is applied to a release layer coated with, for example, silicon Drying, and then laminating the supporting layer.
실시예 1~6Examples 1 to 6
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 경피흡수제제를 제조하였다. 실시예 1 내지 6의 경우, 케토티펜 및 아크릴-고무 하이브리드 또는 히드록실기를 포함하는 아크릴계 고분자 점착제, 선택적으로 사용된 투과촉진제에 에틸 아세테이트를 고형함량(solid content)이 28%가 되도록 가하여 교반하면서 용해시켰다. 얻어진 용액을 박리층인 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하고 건조시킨 후, 폴리에틸렌 필름을 적층하여 지지층(backing membrane)을 형성시켜, 케토티펜을 함유하는 경피흡수제제를 제조하였다.
Percutaneous absorption preparations were prepared according to the ingredients and contents in Table 1 below. In the case of Examples 1 to 6, ethyl acetate was added to the acrylic pressure-sensitive adhesives containing ketotifen and acrylic-rubber hybrids or hydroxyl groups, optionally used permeation enhancer so as to have a solid content of 28% . The resulting solution was applied to a release liner coated with silicone, which was a release layer, and dried. Then, a polyethylene film was laminated to form a backing membrane to prepare a percutaneous absorption preparation containing ketotifen.
비교예 1~3Comparative Examples 1 to 3
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 경피흡수제제를 제조하였다. 비교예 1 내지 2의 경우, 케토티펜 및 점착제에 에틸 아세테이트를 고형함량(solid content)이 29%가 되도록 가하여 교반하면서 용해시켰다. 비교예 3의 경우, 케토티펜 및 점착제, 점착부여제에 클로로포름/헥산(1/1)을 고형함량(solid content)이 11%가 되도록 가하여 교반하면서 용해시켰다. 얻어진 용액을 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하고 건조시킨 후, 폴리에틸렌 필름을 적층하여 보호층(backing membrane)을 형성시켜, 케토티펜을 함유하는 경피흡수제제를 제조하였다.Percutaneous absorption preparations were prepared according to the ingredients and contents in Table 2 below. In the case of Comparative Examples 1 and 2, ethyl acetate was added to ketotifen and the pressure-sensitive adhesive so as to have a solid content of 29% and dissolved with stirring. In the case of Comparative Example 3, chloroform / hexane (1/1) was added to ketotifen and the tackifier and the tackifier to a solid content of 11%, and the mixture was dissolved with stirring. The obtained solution was applied to a release liner coated with silicone and dried, and then a polyethylene film was laminated to form a backing membrane to prepare a transdermal preparation containing ketotifen.
실험예 1. 피부투과도 비교시험Experimental Example 1. Skin permeability comparative test
실시예 1 내지 실시예 6 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 경피흡수제제를 무모 마우스 피부에 적용하여 피부투과도를 측정하였다. 구체적으로는 무모 마우스(6~8주령)의 피부를 시험 직전에 적출하여 각각의 경피흡수제제 면적이 2㎠가 되도록 잘라 피부에 부착한 후 플로우-쓰루 확산장치(Flow-Through Diffusion Cell)에 클램프로 고정하고, 리셉터에는 등장 인산염 완충용액(pH 6.0)을 넣고 37℃로 유지시키며 마그네틱 교반기로 교반하면서 4시간 간격으로 24시간 동안 시료를 채취하였다. 얻어진 시료는 하기 표 3의 분석 조건으로 고속액체 크로마토그래피를 이용하여 정량하였다.The skin permeability was measured by applying the percutaneous absorption preparation prepared in Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 3 to hairless mouse skin. Specifically, the skin of the hairless mouse (6-8 weeks old) was extracted just before the test, and each skin-absorbent preparation area was cut so as to have an area of 2 cm 2 and adhered to the skin. Then, a flow-through diffusion cell And phosphate buffer solution (pH 6.0) was added to the receptor, and the mixture was maintained at 37 ° C. The sample was collected at intervals of 4 hours for 24 hours while stirring with a magnetic stirrer. The obtained samples were quantified by high performance liquid chromatography under the analysis conditions shown in Table 3 below.
상기와 같이 시험한 피부투과도를 측정한 결과는 표 4와 같다. 표 4의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 비교예 1 내지 비교예 2(대한민국 특허공개 제10-2011-0019382호에 개시된 조성을 갖는 경피흡수제제) 및 비교예 3(스티렌계 공중합체 점착제를 사용한 경피흡수제제)에 비하여, 본 발명에 따른 경피흡수제제가 높은 피부투과도를 나타내었다.
The results of the skin permeability test as described above are shown in Table 4. As can be seen from the results of Table 4, it was confirmed that Comparative Examples 1 to 2 (percutaneous absorption preparation having the composition disclosed in Korean Patent Laid-open No. 10-2011-0019382) and Comparative Example 3 (percutaneous absorption preparation using a styrenic copolymer- Absorbent agent), the transdermal absorbent agent according to the present invention exhibited high skin permeability.
이상에서 본 발명의 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속한다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is to be understood that the invention is not limited to the disclosed exemplary embodiments, It belongs to the scope of right.
Claims (10)
상기 아크릴-고무 하이브리드는 -30℃ 이하의 유리전이온도를 갖는 고무 마크로머로 접합된 C4~C18 알킬 아크릴레이트 모노머를 포함하는 아크릴계 고분자인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
And a matrix layer composed of a percutaneous absorption composition comprising an acrylic polymer as an active ingredient and an acrylic-rubber hybrid or a hydroxyl group as a pressure-sensitive adhesive,
Wherein the acrylic-rubber hybrid is an acrylic polymer comprising a C 4 -C 18 alkyl acrylate monomer conjugated with a rubber macromer having a glass transition temperature of -30 ° C. or less.
상기 유효성분은 매트릭스층 총 중량을 기준으로 1~10 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
The method according to claim 1,
Wherein the effective ingredient is contained in an amount of 1 to 10% by weight based on the total weight of the matrix layer.
상기 점착제는 매트릭스층 총 중량을 기준으로 60~99중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
The method according to claim 1,
Wherein the pressure-sensitive adhesive comprises 60 to 99% by weight based on the total weight of the matrix layer.
투과촉진제로서 터펜(Terpenes); 계면활성제(surfactants); 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(polyoxyethylene alkyl ethers); 지방 알콜(fatty alcohols); 당 에스테르(sugar esters); 글리세롤(glycerols); 알킬 2-에틸 헥사네이트(alkyl 2-ethyl hexanates); 및 디에톡실에틸 석시네이트(diethoxylethyl succinates)로 구성된 군에서 선택된 1 종 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
The method according to claim 1,
Terpenes as permeation enhancer; Surfactants; Polyoxyethylene alkyl ethers; Fatty alcohols; Sugar esters; Glycerols; Alkyl 2-ethyl hexanates; And diethoxylethyl succinates. ≪ RTI ID = 0.0 > 8. < / RTI >
상기 투과촉진제는 프로필렌 글라이콜 모노 라우레이트, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리에틸렌글리콜-12 팜 커넬 글리세라이드로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
6. The method of claim 5,
Wherein the permeation enhancer is at least one selected from the group consisting of propylene glycol monolaurate, polyoxyethylene lauryl ether, and polyethylene glycol-12 palm kernel glyceride.
상기 투과촉진제는 매트릭스층 총 중량을 기준으로 0.5~20 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
6. The method of claim 5,
Wherein the permeation enhancer is contained in an amount of 0.5 to 20 wt% based on the total weight of the matrix layer.
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