KR101547361B1 - 엔도셀린 효능제 투여를 통한 방사선 요법에 대한 종양 세포의 감작 - Google Patents

엔도셀린 효능제 투여를 통한 방사선 요법에 대한 종양 세포의 감작 Download PDF

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Abstract

ETB 효능제 IRL1620과 같은 엔도셀린 효능제의 투여를 통한 방사선 요법에 대한 종양 세포의 감작 방법.

Description

엔도셀린 효능제 투여를 통한 방사선 요법에 대한 종양 세포의 감작{SENSITIZATION OF TUMOR CELLS TO RADIATION THERAPY THROUGH THE ADMINISTRATION OF ENDOTHELIN AGONISTS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 2002년 10월 24일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/420,960호의 우선권을 주장하며 현재는 포기된 2003년 10월 23일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/691,915호의 부분계속출원인 2006년 7월 26일에 출원된 미국 특허 출원 제11/460,202호의 부분계속출원인 2006년 8월 31일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/824,197호에 대해 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 엔도셀린 효능제(endothelin agonist) 투여를 통한 방사선 요법에 대한 종양 세포의 감작(sensitization)에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 IRL1620의 투여를 통한 방사선 요법에 대한 종양 세포의 감작에 관한 것이다.
방사선 요법(조사)은 다양한 종양 타입의 치료를 위한 효과적인 방식이다. 모든 암 환자의 절반이 그들의 암 치료 과정 중에 방사선 요법을 받게 될 것이다. 따라서, 방사선 요법의 효과를 증가시키는 증진이 큰 유익을 제공할 것이다. 본 발 명은 이러한 증진을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 엔도셀린 효능제의 투여를 통한 방사선 요법에 대한 종양 세포의 감작을 제공한다. 엔도셀린 효능제는 종양으로의 혈액 공급 (및 이에 따른 산화)을 선택적으로 증가시켜, 방사선 요법에 대해 종양 세포를 감작시킴으로써 이러한 유익을 제공한다. 엔도셀린 효능제는 종양 조직의 특정 혈관계와 상호작용하는 것을 통해 종양 세포로의 혈액 흐름을 선택적으로 증가시킬 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 일 구체예는 엔도셀린 효능제를 투여함으로써 방사선 요법에 대해 1 이상의 종양을 감작시키는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 이러한 구체예에서, 엔도셀린 효능제는 엔도셀린 B(ETB) 효능제일 수 있다. 본 발명에 따른 다른 방법은 방사선 요법 및 ETB 효능제의 투여 단계에 의해 암 치료에 기여하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 엔도셀린 효능제는 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고, 상기 투여는 전신 및/또는 국소 투여를 포함하며, 상기 환자는 2 이상의 방사선 요법을 받게 될 것이다. 이러한 구체예에서, 엔도셀린 효능제의 투여는 환자의 모든 방사선 요법의 전; 환자의 일부 방사선 요법의 전; 환자의 모든 방사선 요법의 후; 환자의 일부 방사선 요법의 후; 환자의 모든 방사선 요법의 전 및 후; 환자의 모든 방사선 요법의 전 및 환자의 일부 방사선 요법의 후; 환자의 일부 방사선 요법의 전 및 환자의 모든 방사선 요법의 후; 그리고 환자의 일부 방사선 요법의 전 및 환자의 일부 방사선 요법의 후로 이루어진 군으로부터 선택된 방식으로 일어난다.
본 발명에 따라 사용되는 엔도셀린 효능제는 이에 한정되지는 않으나, ET-1, ET-2, ET-3, BQ3020, IRL1620(N-suc-[Glu9, Ala11,15]ET-1 (8-21)), 사라포톡신 56c, [Ala1,3,11,15]ET-1, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 엔도셀린 효능제는 ETB 효능제이고, IRL1620을 포함할 것이다.
엔도셀린 효능제는 전신 및/또는 국소 투여될 수 있다. 적절한 투여 경로는 이에 한정되는 것은 아니나, 경구 투여, 종양내 투여, 정맥내 투여, 방광내 투여, 동맥내 투여, 비내 투여 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예는 제1 방사선 감작 화합물 및 제2 방사선 감작 화합물이 공동 투여되는 방사선 병용 치료를 포함하고, 상기 제1 방사선 감작 화합물은 상기 제2 방사선 감작제의 효과(방사선의 세포독성 효과에 대한 종양 세포의 민감도를 증가시킴)를 강화시킨다. 이러한 구체예는 이에 한정되는 것은 아니나, 예를 들어, 엔도셀린 효능제를 포함할 수 있고, 상기 엔도셀린 효능제는 이에 한정되는 것은 아니나, ET-1, ET-2, ET-3, BQ3020, IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala11,15]ET-1 (8-21)), 사라포톡신 56c, [Ala1,3,11,15]ET-1, 및 이들의 조합을 포함하는 ETB 효능제이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제1 방사선 감작제 및 제2 방사선 감작제는 상승 효과 및/또는 상가 효과가 있어서, 제1 방사선 감작제 및 제2 방사선 감작제 모두가 제1 방사선 감작제 및 제2 방사선 감작제 중 어느 하나를 단독으로 사용하는 경우보다 방사선 요법의 세포독성 효과에 대하여 종양을 감작시키는데 더욱 효과적이다.
본 발명에 따른 구체예는 또한 조성물 및 제조품을 포함하고, 1 이상의 엔도셀린 효능제를 포함하는 조성물은 본 명세서에 기술된 방법으로 투여된다.
본 발명에 따라 치료되는 암은 고형 종양 또는 림프종을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 치료된 암은 난소 종양, 결장 종양, 카포시 육종, 유방 종양, 흑색종, 전립선 종양, 수막종, 간 종양, 유방 엽상 종양, 림프종 및 이들의 조합 중의 1 이상의 포함할 수 있다.
도 1은 방사선 요법에 의해 유도된 종양 부피 감소에 대한 ETB 효능제 IRL1620의 효과를 나타낸다.
상세한 설명
I. 정의
지시 정보: 본원에서 사용한 바와 같이, "지시 정보"라는 용어는 제품 투여 방법의 설명을 제공하는 약학 제품을 수반하는 물질을 의미한다. 이 지시 정보는 일반적으로 약학 제품에 있어서 "라벨"로서 간주된다. 지시 정보는 이에 국한되는 것은 아니지만, 삽입 종이, c.d. 롬 또는 약학 제품에 관련한 정보를 포함하는 웹 사이트 표기를 비롯한 여러 형태가 될 수 있다.
프로드러그: 본원에서 사용한 바와 같이, "프로드러그"라는 용어는 생체 내에서 예를 들어, 가수분해에 의해 본 발명에 유용한 화합물로 빠르게 변형하는 화합물을 의미한다. 프로드러그의 상세한 기술은 문헌[Higuchi et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, of the A.C.S.D. Symposium Series, and in Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.
방사선 요법: 본원에서 사용한 바와 같이, "방사선 요법"이라는 어구는 일정 시간으로 구획되는 환자에게 투여되는 방사선 치료를 의미한다. 방사선 요법을 구획하는 일정 시간은 치료 의사 또는 수의사에 의해 결정될 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니나 분, 시간, 일, 주, 월 또는 년을 포함할 수 있다. 주어지는 방사선 요법은 바로 전 또는 후의 방사선 요법과 동일하거나 다를 수 있다.
감작하다 및 감작: 본원에서 사용한 바와 같이, "감작하다" 또는 "감작"이라는 용어는 종양을 치료에 더욱 감수성 있게 만드는 것을 의미한다.
치료하다, 치료 또는 치료에 기여: 본원에서 사용한 바와 같이, "치료하다", "치료" 및 "치료에 기여"라는 용어는 고형 종양 또는 림프종을 비롯한 암의 예방, 진행 또는 성장의 지연, 위축 또는 제거를 의미한다. 이처럼, 이러한 용어는 적절하게, 의학적 치료상 투여 및/또는 예방적 투여 둘 다를 포함한다.
종양 혈관의 맥관구조학은 정상 혈관의 것과 상이하다. 문헌[Carmeliet & Jain, Nature, 407:249 (2000)]. 따라서, 종양의 혈관 반응성은 정상 조직의 것과 상이하다. 예를 들어, 일산화질소 도너, 니코틴아미드 및 브래디키닌 효능제의 투여는 종양으로의 혈액 흐름을 조절한다. 문헌[Jordan et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 48:565 (2000); Fukumura et al., Am J Pathol, 150:713 (1997); Hirst et al., Br J Radiol, 67: 795 (1994)]. 본 발명은 종양 혈관의 독특한 맥관구조가ETB 효능제를 비롯한 엔도셀린 효능제가 종양으로의 혈액 공급을 선택적으로 증가시키도록 함으로써, 방사선 요법에 대해 종양을 감작시킨다는 발견에 관한 것이다.
엔도셀린은 혈액 흐름을 조절하는 혈관활성 물질로서, 정상 유방 조직에 비해 유방 암종 조직에서 큰 농도로 존재한다(특히, 엔도셀린은 정상 유방 조직 중 약 0.12 pg/mg에 비해 유방 암종 조직 중 약 12 pg/mg의 양으로 존재할 수 있다). 문헌[Kojima et al., Surg Oncol, 4(6):309 (1995); Kurbel et al., Med Hypotheses, 52(4):329 (1999); Patel et al., Mol Cell Endocrinol, 126(2):143 (1997); Yamashita et al., Cancer Res, 52(14):4046 (1992); Yamashita et al., Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 74(3):363 (1991)]. 엔도셀린은 포유동물에서 3가지 아이소형, ET-1, ET-2 및 ET-3을 포함하는 21개의 아미노산을 가진 환형 펩티드의 부류이다. 문헌[Inoue et al., Proc Natl Acad Sci USA 86:2863 (1989); Yanagisawa et al., Nature, 332:411 (1988)]. 엔도셀린은 2개의 별개의 세포 표면 수용체, ETA 및 ETB에 결합함으로써 그들의 영향을 발휘한다. 상기 ETB 수용체는 동 등한 친화력으로 3가지 펩티드 아이소타입에 결합한다. 반대로, 상기 ETA 수용체는 다른 아이소형보다 더 높은 친화력으로 ET-1에 결합한다. 둘 다의 수용체는 G 단백질 결합 수용체 시스템에 속하고, 성장 인자, 혈관활성 폴리펩티드, 신경전달물질 및 호르몬을 비롯한 다양한 자극으로부터 생물학적 반응을 매개한다. 문헌[Masaki, J Cardiovasc Pharmacol, 35:S3 (2000); Gulati, Preface. Adv Drug Deliv Rev, 40:129 (2000); Gulati et al., Am J Physiol, 273:H827 (1997); Levin, N Engl J Med, 333:356 (1995)]. 본 발명의 초점인 ETB 수용체는 내피세포(EC) 및 혈관 평활근 세포(VSMC) 둘 다에 존재하고, 정상 유방 조직과 비교할 때 유방 암 조직(인간의 침윤뿐 아니라 관상(ductal) 및 소엽상(lobular) 유방 암종 조직을 포함)에서 증가된다. 문헌[Wulfing et al., Oncol Rep, 11:791 (2004); Wulfing et al., Clin Cancer Res, 9:4125 (2003); Alanen et al., Histopathology, 36(2):161 (2000)]. 엔도셀린은 ETB 수용체에 작용하여 혈관 팽창을 산출하고 유방 종양 조직으로의 혈액 흐름을 증가시킨다. EC에 우세한 ETB 수용체는 프로스타시클린 및 일산화질소와 같은 인자의 방출을 통해 혈관확장을 산출한다. 문헌[de Nucci et al., Proc Natl Acad Sci USA, 85:9797 (1988)]. ET-1은 ETB 수용체를 자극함으로써 종양으로의 혈액 흐름의 증가를 산출하기 때문에, ETB 수용체 효능제는 종양으로의 혈액 공급을 선택적으로 증가시켜, 종양의 산화를 증가시키고 방사선 요법의 효과에 대해 종양을 감작시키는데 사용될 수 있다.
예를 들어, ETB 수용체는 이에 한정되는 것은 아니지만, 난소암, 근섬유모 세포, 카포시 육종 종양과 종양내 혈관, 유방암 및 흑색종에서 나타난다. 문헌[Bagnato et al., Am J Pathol, 158:841 (2001); Alanen et al., Histopathology, 36(2):161 (2000); Bagnato et al., Cancer Res, 59:720 (1999); Kikuchi et al., Biochem Biophys Res Comm, 219:734 (1996)]. 그러므로, 방사선 요법과 병용한 ETB 수용체 효능제의 투여는 이에 한정되는 것은 아니지만, 난소암, 대장암, 카포시 육종, 유방암 및 흑색종을 비롯한 고형 종양 또는 림프종의 치료에 기여하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 유용한 ETB 효능제는 이에 한정되는 것은 아니지만, ET-1, ET-2, ET-3, BQ3020, IRL1620(N-suc-[Glu9, Ala11,15]ET-1 (8-21)), 사라포톡신 56c, [Ala1,3,11,15]ET-1, 및 이들의 조합을 포함한다. [Ala1,3,11,15]ET-1은 이황화 가교가 Cys 잔기에 대한 Ala의 치환에 의해 제거되는 ET-1의 선형 유사체이다. 문헌[Saeki et al., Biochem Biophys Res Commun, 179:286 (1991)]. BQ3020 및 IRL1620은 ET-1의 절단된(truncated) 선형 합성 유사체이고, 가장 널리 사용되는 선택적인 합성 효능제이다. IRL1620은 구조가 ET-1의 카복시 말단을 기초로 하는 선형 ET 유사체로서, ETB 수용체에 대해 120,000배의 선택성을 가진다. 문헌[Okada & Nishikibe, Cardiovasc Drug Rev, 20:53 (2002); Douglas et al., Br J Pharmacol, 114:1529 (1995)]. IRL1620은 매우 선택적이고, 유력한 ETB 효능제이며, 근거는 ETB2 서브타 입보다는 오히려 ETB1 수용체 서브타입에 대한 그것의 선택성이 보고된 것이다. 문헌[Brooks et al., J Cardiovasc Pharmacol, 26 Suppl 3:S322 (1995)].
본 발명의 일 구체예에 있어서, 엔도셀린 효능제는 고형 종양 또는 림프종의 치료에 기여하는 방사선 요법과 함께 사용된다. 이 방법에 있어서, 상기 엔도셀린 효능제, 주로 ETB 효능제는 ETB 수용체가 풍부한 종양으로의 혈액 흐름을 증가시킨다.
앞서 제안된 바와 같이, 엔도셀린 효능제가 ETB 수용체를 자극하여 종양 혈관을 팽창시킴으로써 종양으로의 혈액 흐름을 증가시킨다는 이론이 있으나 본원에서는 의존하지 않는다. ETB 효능제에 의해 야기된 종양의 증가된 혈액 관류는 조직의 산화를 증가시키고, 방사선 요법의 치료 작용을 강화시킨다.
실시예 1. 종양 방사선 요법에 대한 IRL1620의 효과
상기 실시예에서 나타낸 바와 같이, 엔도셀린은 종양으로의 혈액 흐름을 선택적으로 그리고 일시적으로 증가시켜, 종양의 산화 증가를 산출한다. 산화가 증가함에 따라, 방사선 유도 세포 손상이 일어날 수 있다. 따라서, 하기 연구는 IRL1620, ETB 효능제가 방사선 요법에 대한 종양의 민감도를 증가시킬 수 있는지를 측정하기 위해 수행되었다.
선천적 수컷 스위스 알비노 마우스(25 g)를 실험 대상으로 사용하였다. 종양을 달톤의 림프종 복수 세포(Dalton's Lymphoma Ascites cell, 1 동물 당 100만개 세포)로 유도하였다. 30일 후에, 종양 부피를 측정하고, 약 1 ㎤ 이상의 종양 크기를 갖는 동물을 연구에 포함시켰다. 동물을 6개 그룹(1 그룹 당 10마리의 동물)으로 나누고, 하기와 같이 격일로 5회 치료하였다.
그룹 I: 치료하지 않음
그룹 II: 꼬리 정맥을 통해 격일로 식염수 5회 투여 + 각 회의 식염수 투여 후 방사선(4 Gy/회) 15분
그룹 III: 꼬리 정맥을 통해 격일로 IRL1620 (9 nmol/kg) 5회 투여 + 각 회의 IRL1620 투여 후 방사선(4 Gy/회) 15분
그룹 IV: 꼬리 정맥을 통해 격일로 IRL1620 (3 nmol/kg) 5회 투여 + 각 회의 IRL1620 투여 후 방사선(4 Gy/회) 15분
그룹 V: 꼬리 정맥을 통해 격일로 IRL1620 (1 nmol/kg) 5회 투여 + 각 회의 IRL1620 투여 후 방사선(4 Gy/회) 15분
그룹 VI: 꼬리 정맥을 통해 격일로 IRL1620 (9 nmol/kg) 5회 투여.
방사 중, 종양을 중심으로 3 cm 직경의 원형 부분을 제외하고는 납으로 마우스를 차폐하였다. 종양 부피 측정을 종양 유도 후 40일, 43일, 46일, 49일, 52일, 55일, 58일, 61일, 64일, 67일 및 70일에 행하였다. 디지털 캘리퍼스를 사용하여 종양 직경을 측정하고, 종양 부피를 하기 식을 사용하여 계산하였다:
V = πr1 2r2
상기 식에서, r1 및 r2는 종양의 가장 폭이 넓은 부분과 가장 길이가 긴 부분 에서의 2개의 수직 반지름이다.
동물의 생존도 기록하였다.
도 1에서 볼 수 있듯이, 대조군 동물에서는 종양 부피가 유의하게 증가하였고, 종양 유도 후 53일까지 모든 대조군 동물이 사망하였다. 방사선 단독으로는 대조군에 비해 종양 부피를 유의하게 감소시키지 못하였고, 생존의 유의한 증가도 없었다. 종양 유도 후 56일까지 방사선 단독 처리한 모든 동물이 사망하였다.
9 nmol/kg의 IRL1620 투여 후 방사선으로 15분간 치료한 동물은 종양 부피의 유의한 감소와 함께 생존 기간의 유의한 증가를 나타냈다. 이 그룹에서는 종양 유도 후 70일까지 10마리의 동물 중 단 4마리만이 사망하였다. 비록 9 nmol/kg의 IRL1620의 투여 후에 15분간 방사선 처리한 동물만큼 유의하지는 않지만, 9 nmol/kg의 IRL1620만을 단독 처리한 동물도 초기 종양 부피의 성장이 감소하였다. 이 그룹에서는, 종양 유도 후 70일까지 10마리의 동물 중 6마리가 사망하는 것을 확인하였다. 3 nmol/kg의 IRL1620의 투여 후에 15분간 방사선 처리한 동물은 종양의 성장을 지연시켰다. 종양 유도 후 70일까지 10마리의 동물 중 7마리가 사망하는 것을 확인하였다. 방사선과 함께 1 nmol/kg의 IRL1620의 투여 후에 15분간 방사선 처리한 동물은 종양 성장을 지연시켰다. 이 그룹에서는 종양 유도 후 70일까지 10마리의 동물 중 9마리가 사망하는 것을 확인하였다. 이러한 연구는 IRL1620와 같은 ETB 효능제가 종양 방사선 감작제로 사용될 수 있음을 증명해준다.
결론적으로, ETB 효능제 IRL1620을 비롯한 엔도셀린 효능제는 종양-선택적 혈관확장제로 사용될 수 있고, 방사선 요법의 효과를 증가시키는데 사용될 수 있다.
활성 성분을 함유하는 약학 조성물은 인간 또는 다른 포유동물에게 투여하기에 적절하다. 전형적으로, 상기 약학 조성물은 멸균성이고, 투여 시 유해 반응을 일으킬 수 있는 독성, 발암성 또는 돌연변이성 화합물을 함유하지 않는다. 약학 조성물의 투여는 고형 종양 또는 림프종 성장의 개시 전, 개시 동안 또는 개시 후에 수행될 수 있다.
본 발명의 방법은 전술한 바와 같은, 또는 생리학적 허용 염, 유도체, 프로드러그 또는 이의 용매화물로서의 활성 성분을 사용하여 수행할 수 있다. 상기 활성 성분은 순수한 화합물로서 투여될 수 있고, 또는 하나 또는 둘 다의 실재물을 함유하는 약학 조성물로서 투여될 수 있다.
약학 조성물은 상기 활성 성분이 그들의 의도된 목적을 달성할 수 있는 유효량으로 투여되는 것들을 포함한다. 더욱 구체적으로, "치료상 유효량"은 고형 종양또는 림프종의 성장의 예방, 제거, 진행의 지연 또는 크기의 감소에 효과적인 양을 의미한다. 치료상 유효량은 당업자의 재량 내에서, 특히 본원에 제공된 상세한 설명의 측면에서 결정된다.
"치료상 유효 용량"은 목적하는 효과를 달성하는 결과를 낳는 활성 성분의 양을 가리킨다. 이러한 활성 성분의 독성 및 치료 효과는 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있으며, 예컨대 LD50(개체의 50%에 치명 적인 용량) 및 ED50(개체의 50%에 치료상 유효한 용량)이 결정될 수 있다. 독성 효과 및 치료상 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, LD50 및 ED50 사이의 비율로서 표현된다. 높은 치료 지수가 바람직하다. 얻어진 데이터는 인간에게 사용하기 위한 범위를 결정하는데 사용될 수 있다. 활성 성분의 용량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 일정 범위의 순환 농도 내에 놓인다. 용량은 사용한 투여 형태 및 이용한 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 다양화될 수 있다.
정확한 제형 및 투여량은 환자 상태를 고려하여 주치의에 의해 결정된다. 투여량 및 간격은 개별적으로 조정될 수 있어 치료 또는 예방 효과를 달성하기에 충분한 수준의 활성 성분을 제공할 수 있다.
투여된 약학 조성물의 양은 치료 대상, 대상의 체중, 고통의 심각성, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.
상기 활성 성분은 단독으로, 또는 의도된 투여 경로 및 표준 약학 규정에 관련하여 선택된 약학적 운반체와 혼합물로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제 안으로의 활성 성분 가공을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 생리적 허용 운반체 1종 이상을 이용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다.
치료상 유효량의 활성 성분을 투여할 때, 조성물은 발열 물질이 없는 비경구 허용 수용액의 형태일 수 있다. pH, 등장성, 안정성 등과 관련된 규정을 갖는 그러한 비경구 허용 용액의 제조는 당업계 내에 있다. 정맥내 주사에 대한 바람직한 조 성물은 전형적으로 등장성 비히클을 함유할 것이나, 이 특징이 필수적인 것은 아니다.
수의학적 이용에 있어서, 활성 성분은 일반 수의학 규정에 따른 적절한 허용가능한 제형으로 투여된다. 수의사는 특정 동물에게 가장 적당한 투여 계획을 쉽게 결정할 수 있다.
투여 경로는 전신 또는 국소 경로를 포함할 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니나, 경구 투여, 종양내 투여, 정맥내 투여, 방광내 투여, 동맥내 투여, 비내 투여, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 엔도셀린 효능제는 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고, 상기 투여는 전신 및/또는 국소 투여를 포함하며, 상기 환자는 2 이상의 방사선 요법을 받을 것이다. 이러한 구체예에서, 엔도셀린 효능제의 투여는 환자의 모든 방사선 요법의 전; 환자의 일부 방사선 요법의 전; 환자의 모든 방사선 요법의 후; 환자의 일부 방사선 요법의 후; 환자의 모든 방사선 요법의 전 및 후; 환자의 모든 방사선 요법의 전 및 환자의 일부 방사선 요법의 후; 환자의 일부 방사선 요법의 전 및 환자의 모든 방사선 요법의 후; 그리고 환자의 일부 방사선 요법의 전 및 환자의 일부 방사선 요법의 후로 이루어진 군으로부터 선택된 방식으로 일어난다.
본 발명에 따라 사용되는 방사선량 및 스케줄은 치료되는 기관에 따라 변화될 수 있다. 일반적으로, 적절한 양은 약 1 내지 약 300 grey/회의 범위일 것이다. 총량은 약 200 grey에서 약 5000 grey까지 변화될 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 스케줄 또한 변화될 수 있다. 특정 구체예에서, 특정 스케줄은 약 6주 내지 약 7주 당 약 5회의 일일 치료를 포함할 수 있고, 또는 약 2주 내지 약 3주 동안의 일일 약 2회 치료를 포함할 수 있다. 그러나, 특정 용량 및 스케줄은 특정 환자의 필요에 따라 달라질 것이고, 이와 같이 제공하는 실시예가 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 생각되어서는 안 될 것이다. 마지막으로, 이에 한정되는 것은 아니나 IRL1620를 비롯한 엔도셀린 효능제가 방사선 강화제를 강화하는데에도 사용될 수 있다. 이러한 캐퍼시티로 사용되는 경우, 엔도셀린 효능제 및 방사선 요법은 개별적으로 기술되는 것과 같은 본 명세서에서 상기한 모든 치료 구체예에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 범주 및 사상을 벗어나지 않는 한, 본 명세서에 구체적으로 기술한 것 외에 실시될 수 있는 본 발명의 구체예의 다양한 개조 및 변경이 있을 수 있다. 상기 기술은 예를 들어 설명하는 것일 뿐, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 범주는 단지 청구범위에 의해 결정되는 것이다.
본원에서 사용된 용어 및 표현은 설명으로 사용하는 것으로 제한이 없으며, 이러한 용어 및 표현의 사용에 있어서 나타내고 설명하는 특성의 동등물을 제외하고자 하는 의도는 없으며, 청구한 본 발명의 범주 내에서 여러가지 변형이 가능한 것으로 인지되어야 한다. 더욱이, 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 한, 본 발명의 임의의 구체예의 임의의 1 이상의 특성은 본 발명의 임의의 다른 구체예의 임의의 1 이상의 다른 특성과 혼합될 수 있다.
다른 언급이 없는 한, 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 성분의 양, 특성, 예를 들어, 분자량, 반응 조건 등을 나타내는 모든 수는 용어 "약"에 의해 모든 경 우에 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 상반된 언급이 없는 한, 명세서 및 첨부된 청구항에서 설정된 수 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 청구 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하고자 하는 것은 아니고, 최소한, 각 수 파라미터는 적어도 유의한 숫자로 보고된 수에 의거하여 그리고 일반적 라운딩 기법을 적용하여 해석되어야 할 것이다. 본 발명의 넓은 범주를 설정하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에서 설정된 수치는 가능한 정확하게 보고된다. 임의의 수치, 그러나, 본질적으로 표준 편차로부터 필수적으로 나타나는 특정 오차를 포함하는 임의의 수치가 이들 각각의 시험 측정에서 나타난다.
본 발명을 설명하는 문맥에서(특히 하기 청구항의 문맥에서) 사용되는 용어 "하나" 및 "상기" 그리고 유사한 지칭은 본 명세서에서 다른 언급이 있거나 명확하게 문맥상 상반되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 수치 범위의 언급은 단지 범위 내에 포함되는 각각의 값을 개별적으로 나타내는 속기 방법으로 제공하고자 한 것이다. 본 명세서에서 다른 언급이 없는 한, 각각의 값은 본 명세서에서 개별적으로 언급하는 것과 같이 명세서 내로 혼입된다. 본 명세서에서 개시된 모든 방법은 본 명세서에서 다른 언급이 있거나 명백하게 문맥상 상반되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에서 제공된 임의의 그리고 모든 실시예, 또는 예시적 언어(예를 들어, "와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위함이고, 청구된 외에 본 발명의 범주를 한정하려는 것은 아니다. 상세한 설명 내의 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 청구되지 않은 요소를 가리키는 것으로 해석되어서는 안 될 것이다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 대안적 요소 또는 실시예의 그룹핑은 한정으로 해석되어서는 안된다. 각 그룹 멤버는 개별적으로 또는 그룹의 다른 멤버 또는 본 명세서에서 발견되는 다른 요소와 임의의 조합으로 나타내거나 청구될 수 있다. 1 이상의 그룹의 멤버는 편의성 및/또는 특허성을 이유로 그룹에 포함되거나 또는 삭제될 수도 있음을 예상할 수 있다. 이러한 포함 또는 삭제가 일어나는 경우, 본 명세서의 상세한 설명은 변경되어 첨부된 청구항에 사용된 모든 마쿠쉬 그룹의 기술된 설명이 실현되는 그룹을 함유하는 것으로 생각된다.
본 발명의 수행에 있어 발명자가 파악한 가장 우수한 양식을 포함하여, 본 발명에 따른 특정 구체예가 본 명세서에 기술되었다. 물론, 상기 상세한 설명을 읽으면서 이러한 구체예의 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 발명자는 당업자들이 이러한 변형을 적절히 사용할 것으로 기대하며, 발명자들은 본 발명이 본 명세서에 특별히 기술된 것과 다르게 실시되는 것을 바란다. 따라서, 본 발명은 법으로 허용가능한 바와 같이 본 명세서에 첨부되는 청구항에 언급되는 대상의 모든 변경 및 동등물을 포함한다. 또한, 모든 가능한 변형에서의 상기한 요소의 임의의 조합은 다른 언급이 있거나 문맥상 명백히 상반되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
또한, 본 명세서 전반에 걸쳐 특허 및 인쇄된 간행물이 많은 참조 문헌을 이룬다. 상기한 참조 문헌 및 인쇄된 간행물은 각각 그 전체가 참조로서 본 명세서에 편입되었다.
마지막으로, 본 명세서에 개시된 본 발명의 구체예는 본 발명의 원리의 설명 을 위한 것으로 이해하여야 한다. 사용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 범주 내이다. 따라서, 실시예로서, 본 발명의 대안적 구조가 본 명세서의 교시에 따라 사용될 수 있으나. 이에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명은 나타내고 개시하는 바와 같이 정확히 한정되는 것은 아니다.

Claims (25)

  1. ETB 수용체 효능제를 포함하는 조성물, 및 림프종 치료를 위한 방사선 요법과 함께 상기 조성물의 투여를 지시하는 지시 정보를 포함하며, 상기 ETB 수용체 효능제는 IRL1620(N-suc-[Glu9, Ala11,15]ET-1 (8-21))인 제조품.
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  4. 림프종의 치료를 위해 방사선 요법과 함께 투여되는, 림프종의 치료에 사용하기 위한 엔도셀린 B (ETB) 수용체 효능제를 포함하며, 상기 ETB 수용체 효능제는 IRL1620인 조성물.
  5. 삭제
  6. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 전신 투여되는 것인 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여, 종양내 투여, 정맥내 투여, 방광내 투여, 동맥내 투여, 비내 투여, 또는 이들의 조합에 의해 투여되는 것인 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 상기 조성물의 투여는 2 이상의 방사선 요법과 병용되는 것인 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 환자의 모든 방사선 요법의 전; 환자의 일부 방사선 요법의 전; 환자의 모든 방사선 요법의 후; 환자의 일부 방사선 요법의 후; 환자의 모든 방사선 요법의 전 및 후; 환자의 모든 방사선 요법의 전 및 환자의 일부 방사선 요법의 후; 환자의 일부 방사선 요법의 전 및 환자의 모든 방사선 요법의 후; 또는 환자의 일부 방사선 요법의 전 및 환자의 일부 방사선 요법의 후에 투여되는 것인 조성물.
  10. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 국소 투여되는 것인 조성물.
  11. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 전신 및 국소 투여되는 것인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 전신 투여되는 것인 제조품.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 국소 투여되는 것인 제조품.
  14. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 전신 및 국소 투여되는 것인 제조품.
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