KR101508302B1 - Preparation method of docetaxel hydrates using ultrasound - Google Patents
Preparation method of docetaxel hydrates using ultrasound Download PDFInfo
- Publication number
- KR101508302B1 KR101508302B1 KR20130065866A KR20130065866A KR101508302B1 KR 101508302 B1 KR101508302 B1 KR 101508302B1 KR 20130065866 A KR20130065866 A KR 20130065866A KR 20130065866 A KR20130065866 A KR 20130065866A KR 101508302 B1 KR101508302 B1 KR 101508302B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- docetaxel
- weight
- solvent
- ultrasonic
- anhydride
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
- B01J19/10—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing sonic or ultrasonic vibrations
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 초음파를 이용한 도세탁셀 수화물 제조방법에 관한 것으로, 상기도세탁셀 수화물 제조방법은 기존 제조방법과 달리 유기용매를 사용하지 않고 순수 정제수만을 사용하여 안정성을 높이고, 탐침형 초음파분쇄기를 통해 제조시간을 단축하는 장점이 있다. The present invention relates to a method for preparing docetaxel hydrate by using ultrasonic waves. In the method for preparing docetaxel hydrate, unlike the conventional preparation method, only pure purified water is used without using an organic solvent and stability is improved. .
Description
본 발명은 유기용매를 사용하지 않고 정제수와 탐침형 초음파분쇄기를 이용한 도세탁셀 수화물 제조방법에 관한 것이다. The present invention relates to a method for preparing docetaxel hydrate using purified water and a probe-type ultrasonic mill without using an organic solvent.
도세탁셀은 그 화학명이 5(β)-20-에폭시-1,2(α), 4,7(β), 10(β), 13(α)-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트로서, 도세탁셀 삼수화물은 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린, N-t-부틸 에스테르, 13-에스테르를 포함하며, 일반적으로 유방암, 난소암, 비소세포폐암 및 위암에 효과를 나타내는 항암제로 쓰인다. The docetaxel has the chemical name 5 (?) -20-epoxy-1,2 (?), 4,7 (?), 10 (?), 13 (?) - hexahydroxytax-11-en- As the 4-acetate 2-benzoate, docetaxel trihydrate includes (2R, 3S) -N-carboxy-3-phenylisoserine, Nt-butyl ester, 13-ester and is generally used for breast cancer, ovarian cancer, It is used as an anticancer agent for lung cancer and stomach cancer.
다형체의 물성은 용해도, 화학적 안정성, 밀도 등의 물리적 특성을 달라지게 하기 때문에 활성 제약 물질(Active Pharmaceutical Ingredient: API)의 제제화에 중요하게 고려해야 할 부분으로 신약 개발에서 가장 관심있는 부분이다. The physical properties of polymorphs are the most interesting part of drug development, as they are important considerations in the formulation of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) because they change the physical properties such as solubility, chemical stability and density.
도세탁셀은 활성 제약 물질로서 결정형, 무수물 수화물 등 형태에 따라 물성이 달라져 약물 작용에 영향을 준다. 대한민국특허 제0391753호에 도세탁셀은 무수물보다 수화물이 더 안정하다고 기재되어 있다. As docetaxel is an active pharmaceutical substance, its physical properties vary depending on the type of crystal, anhydrous hydrate, etc., affecting the drug action. Korean Patent No. 0391753 states that docetaxel is more stable in hydrate than anhydride.
수화물 제조방법으로는 대한민국특허 제0965867호 및 대한민국공개특허 제2009-0080986호에 기재된 바와 같이 극성용매, 유기용매를 사용함으로써 잔류용매의 함량을 낮추기 위해 비교적 고온에서 오랜 시간 동안 제조하는 공정을 거쳐야 하며 이는 안정성을 저하 시키는 문제점을 초래하기도 한다.As a method for producing a hydrate, a process of producing a hydrate at a relatively high temperature for a long period of time is required in order to lower the content of the residual solvent by using a polar solvent or an organic solvent as described in Korean Patent No. 0965867 and Korean Patent Publication No. 2009-0080986 This may cause a problem of lowering the stability.
이렇게 항암제로 쓰이는 도세탁셀은 낮은 용해도로 인해 생체이용률(Bioavailability)이 낮은 문제점이 있다. 이러한 이유로 다형체, 무수물 및 수화물 등으로 결정을 제어해 생체이용률을 높이려는 많은 연구가 진행 중이다. 일반적으로 유기용매를 사용한 용매 침전법 등의 제조방법이 쓰이고 있지만, 유기용매를 사용함으로써 발생되는 제조공정의 어려움과 안정성 문제가 있다. The docetaxel used as such an anticancer drug has a low bioavailability due to its low solubility. For this reason, many studies are underway to increase bioavailability by controlling crystals with polymorphs, anhydrides and hydrates. Generally, a production method such as a solvent precipitation method using an organic solvent is used, but there are problems in manufacturing process and safety which are caused by using an organic solvent.
기존 다수의 특허들이 도세탁셀 삼수화물(Docetaxel Trihdyrate)의 제조에 중점을 두지만, 본 발명에서는 무정형의 도세탁셀로부터 여러 안정한 수화물을 제조하고 수화되는 정도를 제어하여 안정성을 높이는 등의 물리화학적 성질을 다양화 할 수 있도록 도세탁셀 수화물의 제조방법을 제공하는 데에 목적이 있다. Many existing patents emphasize the production of docetaxel trihydrate. However, the present invention proposes various stable physico-chemical properties such as the ability to prepare various stable hydrates from amorphous docetaxel, The present invention provides a method for producing docetaxel hydrate.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은In order to achieve the above object,
도세탁셀 삼수화물, 폴리비닐피롤리돈 및 용매를 혼합한 후 고형화시켜 혼합분말을 제조하는 단계; 상기 혼합분말이 들어있는 반응기 내에 초임계유체 가스를 흘려 용매를 제거하여 도세탁셀 무수물을 제조하는 단계; 상기 도세탁셀 무수물과 물이 들어있는 용기를 탐침형 초음파분쇄기에서 초음파 처리하는 단계; 상기 초음파 처리한 반응물에 계면활성제를 넣어 분산시키는 단계; 및 상기 분산된 반응물을 진공 하에서 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀 수화물 제조방법을 제공한다.Mixing the docetaxel trihydrate, polyvinylpyrrolidone and solvent and solidifying the mixture to prepare a mixed powder; Removing supercritical fluid gas in the reactor containing the mixed powder to remove the solvent to prepare docetaxel anhydride; Ultrasonifying the vessel containing the docetaxel anhydride and water in a probe type ultrasonic mill; Adding a surfactant to the reactant to disperse the ultrasonic wave; And drying the dispersed reactant under vacuum. The present invention also provides a method for preparing docetaxel hydrate.
본 발명은 유기용매의 사용 없이 정제수만으로 탐침형 초음파분쇄기를 이용해 도세탁셀 수화물을 제조할 수 있으며, 상기 도세탁셀 수화물은 초음파분쇄기의 전력을 조절하여 다양하게 제조 및 제어할 수 있고, 도세탁셀의 최대 단점인 낮은 생체이용률을 개선할 수 있다. 또한 제조공정에 사용된 도세탁셀 무수물은 고형지질을 이용한 나노입자화 기술을 통해 얻은 것이므로 인체에 매우 안정하며, 또한 유기용매를 사용하지 않아 친환경적이다.The present invention can produce a docetaxel hydrate using a probe-type ultrasonic mill without using an organic solvent. The docetaxel hydrate can be variously prepared and controlled by controlling the electric power of the ultrasonic mill, The bioavailability can be improved. In addition, the docetaxel anhydride used in the manufacturing process is obtained through nanoparticle technology using solid lipid, so it is very stable to the human body, and is environment-friendly because no organic solvent is used.
도 1a은 본 발명의 실시예 1에 의해 제조된 수화물의 TGA 분석 결과,
도 1b은 본 발명의 실시예 1에 의해 제조된 수화물의 DTA 분석 결과,
도 1c은 본 발명의 실시예 1에 의해 제조된 수화물의 PXRD 분석 결과,
도 2a은 본 발명의 실시예 2 및 3에 의해 제조된 수화물의 TGA 분석 결과,
도 2b은 본 발명의 실시예 2 및 3에 의해 제조된 수화물의 DTA분석 결과,
도 2c은 본 발명의 실시예 3에 의해 제조된 수화물의 PXRD분석 결과를 나타낸 것이다.FIG. 1A shows TGA analysis of the hydrate prepared in Example 1 of the present invention,
FIG. 1B is a result of DTA analysis of the hydrate prepared in Example 1 of the present invention,
1C is a graph showing the results of PXRD analysis of the hydrate prepared in Example 1 of the present invention,
FIG. 2A shows TGA analysis results of the hydrates prepared in Examples 2 and 3 of the present invention,
FIG. 2B shows DTA analysis of the hydrates prepared in Examples 2 and 3 of the present invention,
FIG. 2C shows a PXRD analysis result of the hydrate prepared in Example 3 of the present invention. FIG.
본 발명은 도세탁셀 수화물을 제조하고, 수화되는 정도를 제어하는 방법에 관한 것으로서, 상세하게는 유기용매를 사용하지 않고 정제수와 탐침형 초음파분쇄기를 사용해 도세탁셀 수화물을 제조함으로써 안정성과 생체이용률 높이는 등 물리화학적 성질을 다양화한 것이다.The present invention relates to a method for preparing docetaxel hydrate and controlling the degree of hydration thereof. More particularly, the present invention relates to a method for preparing docetaxel hydrate by using purified water and a probe type ultrasonic mill without using an organic solvent, It is a diversity of properties.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은 도세탁셀 삼수화물, 폴리비닐피롤리돈 및 용매를 혼합한 후 고형화시켜 혼합분말을 제조하는 단계; 상기 혼합분말이 들어있는 반응기 내에 초임계유체 가스를 흘려 용매를 제거하여 도세탁셀 무수물을 제조하는 단계; 상기 도세탁셀 무수물과 물이 들어있는 용기를 탐침형 초음파분쇄기에서 초음파 처리하는 단계; 상기 초음파 처리한 반응물에 계면활성제를 넣어 분산시키는 단계; 및 상기 분산된 반응물을 진공 하에서 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀 수화물 제조방법을 제공한다.The present invention relates to a process for preparing a mixed powder by mixing docetaxel trihydrate, polyvinyl pyrrolidone, and a solvent, followed by solidifying the mixed powder; Removing supercritical fluid gas in the reactor containing the mixed powder to remove the solvent to prepare docetaxel anhydride; Ultrasonifying the vessel containing the docetaxel anhydride and water in a probe type ultrasonic mill; Adding a surfactant to the reactant to disperse the ultrasonic wave; And drying the dispersed reactant under vacuum. The present invention also provides a method for preparing docetaxel hydrate.
상기 혼합분말은 도세탁셀 삼수화물 30 내지 90 중량%, 폴리비닐피롤리돈 10 내지 70 중량% 및 잔량의 용매를 혼합한 후 고형화시킬 수 있다. 이때, 상기 함량 범위를 벗어나면 이후 단계에서 분산이 저하되어 무수물 형성을 방해하는 문제가 야기될 수 있다.The mixed powder may be solidified by mixing 30 to 90% by weight of docetaxel trihydrate, 10 to 70% by weight of polyvinylpyrrolidone, and a residual solvent. At this time, if the content is out of the above range, dispersion may be lowered at a later stage, which may cause a problem of preventing the formation of anhydride.
상기 초임계유체는 이산화탄소인 것이 바람직하다.Preferably, the supercritical fluid is carbon dioxide.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 도세탁셀 무수물은 대한민국공개특허 제2007-0107879호에 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 즉, 고형지질을 이용한 입자화 기술(Nanoparticulation Using Fat Supercritical Fluid: NUFSTM)로 인체에 매우 안정한 고형지질을 이용하여 도세탁셀 및 고분자, 계면활성제 등을 함께 녹인 후 고형화 한 뒤, 초임계유체를 이용하여 지질만 제거하여 도세탁셀을 무정형 나노입자화하는 기술이다.According to an embodiment of the present invention, the docetaxel anhydride may be prepared by the method described in Korean Patent Publication No. 2007-0107879. In this paper, we propose a new method of solidifying lipid peroxidation using lipid peroxidation method using nanoparticulation using fat supercritical fluid (NUFS TM ) It removes only lipids and transforms docetaxel into amorphous nanoparticles.
상기 초음파 처리는 도세탁셀 무수물 1 내지 20 중량%과 물 80 내지 99 중량%이 들어있는 용기를 탐침형 초음파분쇄기에서 초음파 처리할 수 있다. 이때, 상기 함량 범위를 벗어나면 이후 단계에서 분산이 저하되어 무수물 형성을 방해하는 문제가 야기될 수 있다.The ultrasonic treatment may be performed by ultrasonic treatment in a probe-type ultrasonic mill using a vessel containing 1 to 20% by weight of docetaxel anhydride and 80 to 99% by weight of water. At this time, if the content is out of the above range, dispersion may be lowered at a later stage, which may cause a problem of preventing the formation of anhydride.
상기 초음파 처리는 탐침형 초음파분쇄기에서 10 내지 1,000W의 전력으로 2 내지 60 분 동안 초음파 처리하는 것이 바람직하다. 이때, 상기 초음파 처리 조건을 벗어나면 무수물 형성이 균일하지 않거나 분산이 저하되는 문제가 야기될 수 있다.The ultrasonic treatment is preferably performed in a probe type ultrasonic mill for 2 to 60 minutes at a power of 10 to 1,000 W. At this time, if the ultrasound treatment condition is exceeded, an anhydride may not be formed uniformly or dispersion may be lowered.
상기 분산은 초음파 처리한 반응물 100 중량부에 대하여 계면활성제 0.05 내지 3 중량부를 넣어 분산시킬 수 있다. 이때, 상기 함량 범위를 벗어나면 분산이 저하되는 문제가 야기될 수 있다.The dispersion may be dispersed by adding 0.05 to 3 parts by weight of a surfactant to 100 parts by weight of the ultrasonic treated reactant. At this time, if the content is out of the above range, the dispersion may be lowered.
상기 계면활성제는 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜, 솔비탄 모노올리에이트, 폴리소르베이트로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.The surfactant may be any one or more selected from the group consisting of poloxamer, polyethylene glycol, sorbitan monooleate, and polysorbate.
상기 건조는 분산된 반응물을 50℃ 이하, 바람직하게는 -50 내지 50℃의 진공 하에서 6 내지 72 시간 동안 건조시킬 수 있다. 이때, 상기 건조 조건을 벗어나면 결정수 이외의 물이 남아 있거나, 결정수가 제거되는 문제가 야기될 수 있다.The drying can be performed by drying the dispersed reactant under a vacuum of 50 DEG C or less, preferably -50 to 50 DEG C for 6 to 72 hours. At this time, if the drying condition is exceeded, water other than the crystal water may remain or the crystal water may be removed.
본 발명에 따라 제조된 도세탁셀 수화물(nH2O)은 도세탁셀 삼수화물일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며 0<n≤3 일 수 있다.The docetaxel hydrate (nH 2 O) prepared according to the present invention may be docetaxel trihydrate, but is not limited thereto, and 0 < n? 3.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시한 것으로, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the following examples are illustrative of the present invention, and the contents of the present invention are not limited by the following examples.
<< 실시예Example 1> 1>
먼저, 무수 도세탁셀(Amorphous DTX)은 대한민국공개특허 제2007-0107879호에 기재된 방법으로 제조하였다. 즉, 도세탁셀 삼수화물(Docetaxel Trihydrate), 미리스틸 알코올(Myristyl alcohol) 및 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone K-17 또는 PVP K-12)를 1:0.8:10의 중량 비율로 20 mL 바이알에서 녹였고, 이를 상온(25℃)에서 알루미늄 호일에 부어 이를 고형화 하고 갈아서 혼합분말을 제조하였다. 이때, 용매로 사용한 미리스틸 알코올을 제거하기 위해, 혼합분말을 초임계유체추출 반응기에 넣고 20℃, 60~80 atm 조건으로 CO2를 연속적으로 흘려보내어 도세탁셀과 PVP로 이루어진 무정형 형태의 도세탁셀 나노분말을 제조하였다.First, anhydrous docetaxel (Amorphous DTX) was prepared by the method described in Korean Patent Publication No. 2007-0107879. That is, Docetaxel Trihydrate, Myristyl alcohol, and polyvinylpyrrolidone K-17 or PVP K-12 were dissolved in a 20 mL vial at a weight ratio of 1: 0.8: 10 , And this was poured into an aluminum foil at room temperature (25 ° C) to solidify it and grind to prepare a mixed powder. At this time, in order to remove myristyl alcohol used as a solvent, the mixed powder was put into a supercritical fluid extraction reactor, and CO 2 was continuously flowed at 20 ° C under 60 to 80 atm to form amorphous docetaxel nanopowder composed of docetaxel and PVP .
이렇게 제조된 무수 도세탁셀 72mg과 증류수 7.4ml를 20ml 바이알에 넣은 후, 탐침형 초음파분쇄기(Probe type)의 전력을 95W로 5분 동안 분산시켰다. 상기 초음파처리가 끝난 뒤, 폴록사머-188 400μl, 폴리에틸렌글리콜 모노스테아레이트(Polyethylene Glycol monostearate) 200μl 넣은 후 10분 동안 분산시켰다. 25℃ 진공 오븐에서 약 3일 동안 완전히 건조시켰다. 한편, 상기 방법 중에서 전력을 285W, 475W로 변경시켜서도 동일하게 도세탁셀 수화물을 제조하였다. 초음파 분쇄기의 전력은 펄서비율(pulser ratio)을 10%, 30%, 50%로 변화시켜 조절하였다. 72 mg of anhydrous docetaxel and 7.4 ml of distilled water were added to a 20 ml vial, and the power of the probe type ultrasonic wave pulverizer (Probe type) was dispersed at 95 W for 5 minutes. After the ultrasonic treatment, 400 μl of Poloxamer-188 and 200 μl of polyethylene glycol monostearate were added and dispersed for 10 minutes. Lt; RTI ID = 0.0 > 25 C < / RTI > in a vacuum oven for about 3 days. On the other hand, the power of the above method was changed to 285 W and 475 W to prepare a taxane taxane hydrate. The power of the ultrasonic pulverizer was adjusted by changing the pulser ratio to 10%, 30%, and 50%.
상기 얻어진 도세탁셀 수화물에 대해 TA Instruments사의 SDT Q600을 질소환경에서 이용하여 시차 열분석(DTA), Bruker사의 D2 PHASER를 이용하여 분말 Ｘ-선 회절(PXRD), TA Instruments사의 SDT Q600을 질소환경에서 이용하여 열중량 분석기(TGA)을 통해 분석하였다.The obtained docetaxel hydrate was subjected to differential thermal analysis (DTA) using SDT Q600 from TA Instruments Co., Ltd., powder X-ray diffraction (PXRD) using D2 PHASER from Bruker, SDT Q600 from TA Instruments in nitrogen atmosphere And analyzed using a thermogravimetric analyzer (TGA).
얻어진 도세탁셀 수화물의 수화된 정도를 TGA를 통해 본 결과, 95W일 때 1.25%, 285W일 때 1.94%, 475W일 때 2.78%로 나타났다. 즉, 초음파 분쇄기의 전력에 따라 도세탁셀의 수화되는 정도가 제어가능함을 알 수 있었다.
The hydration degree of the obtained docetaxel hydrate was 1.25% at 95W, 1.94% at 285W, and 2.78% at 475W. That is, the degree of hydration of docetaxel can be controlled according to the power of the ultrasonic mill.
<< 실시예Example 2> 2>
실시예 1과 같이 준비된 무수 도세탁셀 72mg과 증류수 4ml를 20ml 바이알에 넣은 후, 탐침형 초음파분쇄기(Probe type)의 전력을 285W로 5분 동안 분산시켰다. 상기 초음파처리가 끝난 뒤, 폴록사머-188 400μl , 폴리에틸렌글리콜 모노스테아레이트(Polyethylene Glycol monostearate) 200μl 넣은 후 10분 동안 분산시켰다. 25℃ 진공 오븐에서 약 24시간 동안 완전히 건조 시켰다. 상기 방법으로 전력을 475W로도 진행하였다. 초음파 분쇄기의 전력은 펄서비율(pulser ratio)을 30%, 50%로 조절하였다. 72 mg of anhydrous docetaxel prepared as in Example 1 and 4 ml of distilled water were placed in a 20 ml vial, and the power of the probe type ultrasonic wave pulverizer (Probe type) was dispersed at 285 W for 5 minutes. After the ultrasonic treatment, 400 μl of Poloxamer-188 and 200 μl of polyethylene glycol monostearate were added and dispersed for 10 minutes. Gt; 25 C < / RTI > vacuum oven for about 24 hours. The power was also increased to 475 W by the above method. The power of the ultrasonic pulverizer was adjusted to 30% and 50% of pulser ratio.
상기 얻어진 도세탁셀 수화물 결정에 대해 실시예 1과 같이 시차 열분석(DTA), 분말 Ｘ-선 회절(PXRD), 열중량 분석기(TGA)을 통해 분석 하였다.The obtained docetaxel hydrate crystals were analyzed by differential thermal analysis (DTA), powder X-ray diffraction (PXRD) and thermogravimetric analyzer (TGA) as in Example 1.
얻어진 도세탁셀 수화물의 수화된 정도를 TGA를 통해 본 결과, 285W일 때 1.43%, 475W일 때 2.11%로 나타났다. 즉, 초음파 분쇄기의 전력과 제조 시 농도에 따라 수화물을 제어할 수 있음을 알 수 있었다.
The degree of hydration of the obtained docetaxel hydrate was 1.43% at 285W and 2.11% at 475W by TGA. In other words, it was found that the hydrate can be controlled according to the electric power of the ultrasonic mill and the concentration in the manufacturing.
<< 실시예Example 3> 3>
실시예 1과 같이 준비된 무수 도세탁셀 36mg과 증류수 4ml를 20ml 바이알에 넣은 후, 탐침형 초음파분쇄기(Probe type)의 Power를 475W로 5분 동안 분산시켰다. 상기 초음파처리가 끝난 뒤, 폴록사머-188 400μl, 폴리에틸렌글리콜 모노스테아레이트(Polyethylene Glycol monostearate) 200μl 넣은 후 10분 동안 분산시켰다. 25℃ 진공 오븐에서 약 24시간 동안 완전히 건조 시켰다. 36 mg of anhydrous docetaxel prepared as in Example 1 and 4 ml of distilled water were placed in a 20 ml vial, and the power of the probe type ultrasonic wave pulverizer (Probe type) was dispersed at 475 W for 5 minutes. After the ultrasonic treatment, 400 μl of Poloxamer-188 and 200 μl of polyethylene glycol monostearate were added and dispersed for 10 minutes. Gt; 25 C < / RTI > vacuum oven for about 24 hours.
초음파 분쇄기의 전력은 펄서비율(pulser ratio)을 50%로 조절하였다. The power of the ultrasonic mill was adjusted to 50% of pulser ratio.
상기 얻어진 도세탁셀 수화물 결정에 대해 실시예 1과 같이 시차 열분석(DTA), 열중량 분석기(TGA)을 통해 분석 하였다.
The obtained docetaxel hydrate crystals were analyzed by differential thermal analysis (DTA) and thermogravimetric analyzer (TGA) as in Example 1.
이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술 사상과 아래에 기재될 특허 청구범위의 균등 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is to be understood that the invention is not limited to the disclosed exemplary embodiments. It will be understood that various modifications and changes may be made without departing from the scope of the appended claims.
Claims (8)
상기 혼합분말이 들어있는 반응기 내에 초임계유체 가스를 흘려 용매를 제거하여 무정형의 도세탁셀 무수물을 제조하는 단계;
상기 도세탁셀 무수물과 물이 들어있는 용기를 탐침형 초음파분쇄기에서 초음파 처리하는 단계;
상기 초음파 처리한 반응물에 계면활성제를 넣어 분산시키는 단계; 및
상기 분산된 반응물을 진공 하에서 건조시켜 생체이용율을 개선한 도세탁셀 수화물(nH2O, 0<n≤3)을 제조하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체이용율을 개선한 도세탁셀 수화물 제조방법.Mixing the docetaxel trihydrate, polyvinylpyrrolidone and solvent and solidifying the mixture to prepare a mixed powder;
Flowing a supercritical fluid gas into the reactor containing the mixed powder to remove the solvent to produce an amorphous docetaxel anhydride;
Ultrasonifying the vessel containing the docetaxel anhydride and water in a probe type ultrasonic mill;
Adding a surfactant to the reactant to disperse the ultrasonic wave; And
(NH 2 O, 0 < n? 3) which improves the bioavailability by drying the dispersed reactant under vacuum
Wherein the bioavailability is improved.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20130065866A KR101508302B1 (en) | 2013-06-10 | 2013-06-10 | Preparation method of docetaxel hydrates using ultrasound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20130065866A KR101508302B1 (en) | 2013-06-10 | 2013-06-10 | Preparation method of docetaxel hydrates using ultrasound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20140144002A KR20140144002A (en) | 2014-12-18 |
| KR101508302B1 true KR101508302B1 (en) | 2015-04-06 |
Family
ID=52674483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR20130065866A KR101508302B1 (en) | 2013-06-10 | 2013-06-10 | Preparation method of docetaxel hydrates using ultrasound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101508302B1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20090074713A (en) * | 2009-06-23 | 2009-07-07 | 주식회사 삼양제넥스 | Method for preparation of hydrated crystalline docetaxel |
| KR20090080986A (en) * | 2006-10-20 | 2009-07-27 | 시노팜 싱가포르 피티이 리미티드 | Process for making crystalline anhydrous docetaxel |
-
2013
- 2013-06-10 KR KR20130065866A patent/KR101508302B1/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20090080986A (en) * | 2006-10-20 | 2009-07-27 | 시노팜 싱가포르 피티이 리미티드 | Process for making crystalline anhydrous docetaxel |
| KR20090074713A (en) * | 2009-06-23 | 2009-07-07 | 주식회사 삼양제넥스 | Method for preparation of hydrated crystalline docetaxel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20140144002A (en) | 2014-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | Platelet membrane biomimetic bufalin-loaded hollow MnO2 nanoparticles for MRI-guided chemo-chemodynamic combined therapy of cancer | |
| Li et al. | Novel scheme for rapid synthesis of hollow mesoporous silica nanoparticles (HMSNs) and their application as an efficient delivery carrier for oral bioavailability improvement of poorly water-soluble BCS type II drugs | |
| Homayouni et al. | Promising dissolution enhancement effect of soluplus on crystallized celecoxib obtained through antisolvent precipitation and high pressure homogenization techniques | |
| JP2008546614A (en) | Particles containing a hydrophobic substance therein | |
| Sheng et al. | Study on the UV-shielding and controlled-release properties of a polydopamine coating for avermectin | |
| Wu et al. | Preparation of honokiol nanoparticles by liquid antisolvent precipitation technique, characterization, pharmacokinetics, and evaluation of inhibitory effect on HepG2 cells | |
| Ha et al. | Development of megestrol acetate solid dispersion nanoparticles for enhanced oral delivery by using a supercritical antisolvent process | |
| Qin et al. | The in vitro sustained release profile and antitumor effect of etoposide-layered double hydroxide nanohybrids | |
| Zhang et al. | Fabrication of degradable lemon-like porous silica nanospheres for pH/redox-responsive drug release | |
| Zhang et al. | Loading amorphous Asarone in mesoporous silica SBA-15 through supercritical carbon dioxide technology to enhance dissolution and bioavailability | |
| Varaprasad et al. | Development of microbial resistant Carbopol nanocomposite hydrogels via a green process | |
| CN113115785A (en) | Antimicrobial compounds, nanorods, and Nanogongs | |
| Yang et al. | Biomineralization inspired synthesis of CaCO3-based DDS for pH-responsive release of anticancer drug | |
| Deng et al. | Silver nanoparticles well-dispersed in amine-functionalized, one-pot made vesicles as an effective antibacterial agent | |
| Ohsaki et al. | Improvement of solubility of sparingly water-soluble drug triggered by metal-organic framework | |
| KR101508302B1 (en) | Preparation method of docetaxel hydrates using ultrasound | |
| Shi et al. | Drug delivery system and in vitro release of luteolin based on magnetic nanocomposite (Fe3O4@ ZIF‐67) | |
| Eurov et al. | Biocompatible acid-degradable micro-mesoporous CaCO3: Si: Fe nanoparticles potential for drug delivery | |
| Yadav et al. | Development of ionic liquid-capped carbon dots derived from Tecoma stans (L.) Juss. ex Kunth: Combatting bacterial pathogens in diabetic foot ulcer pus swabs, targeting both standard and multi-drug resistant strains | |
| Wang et al. | Fabrication of hesperetin/hydroxypropyl-β-cyclodextrin complex nanoparticles for enhancement of bioactivity using supercritical antisolvent technology | |
| Hwang et al. | Biomineralized separation, concentration, and evaluation of the effectiveness of Schisandra chinensis fruit extract | |
| Yin et al. | Construction of cyclodextrin-based organic frameworks with adjustable size: Enhanced the physicochemical stability and controlled release characteristics of apigenin | |
| Shen et al. | Preparation of pazopanib-fumarate disodium glycyrrhizinate nanocrystalline micelles by liquid-assisted ball milling | |
| KR102383798B1 (en) | Method of preparing Antioxidant nanodiamond and Composition comprising the same | |
| Lacatusu et al. | Encapsulation of fluorescence vegetable extracts within a templated sol–gel matrix |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180108 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190114 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20200304 Year of fee payment: 6 |