KR101507504B1 - Eye drop composition for treating dry eye syndrome and eye disease with dry eye syndrome, and preparation method of the same - Google Patents
Eye drop composition for treating dry eye syndrome and eye disease with dry eye syndrome, and preparation method of the same Download PDFInfo
- Publication number
- KR101507504B1 KR101507504B1 KR20140074991A KR20140074991A KR101507504B1 KR 101507504 B1 KR101507504 B1 KR 101507504B1 KR 20140074991 A KR20140074991 A KR 20140074991A KR 20140074991 A KR20140074991 A KR 20140074991A KR 101507504 B1 KR101507504 B1 KR 101507504B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- sulfasalazine
- hyaluronic acid
- composition
- eye
- dry eye
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Description
본 발명은 설파살라진 또는 친수성 설파살라진과 히알루론산을 포함하는 안구건조증 및 이의 관련 안과 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 설파살라진 또는 친수화 설파살라진과 히알루론산의 치료학적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 안구건조증 및 이의 관련 안과 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
The present invention relates to a composition for preventing or treating dry eye syndrome and related ophthalmic diseases, which comprises sulfasalazine or hydrophilic sulfasalazine and hyaluronic acid, and a method for producing the same. The present invention also relates to a method for the prophylaxis or treatment of dry eye syndrome and its associated ophthalmic diseases, comprising the step of administering to a subject a therapeutically effective amount of sulfasalazine or a hydrophilic sulfasalazine and hyaluronic acid.
눈은 생활에 필요한 대부분의 정보를 받아들이는 중요한 감각기관이다. 눈의은 앞 표면은 각막 또는 결막과 그 뒤에 이어진 공막으로 되어 있고, 중간은 홍채와 모양체, 그리고 맥락막으로 구성되며, 안쪽은 망막으로 이루어져 있다, 수정체와 유리체 및 안방수는 굴절매질에 해당된다. 눈의 기능적 장애 또는 상실은 생활의 질을 떨어뜨리는 큰 요인의 하나가 되며, 노화, 질환 및 시력에 좋지 않은 영향을 줄 수 있는 기타 요인 때문에 눈의 건강을 유지하는 것이 중요해지고 있다.Eye is an important sensory organ that accepts most of the information needed for life. The eye is made up of cornea or conjunctiva with a sclera, followed by iris, ciliary body, and choroid. The inside of the eye consists of the retina. The lens, vitreous body, and anterior chamber are the refractive media. Functional impairment or loss of the eye is one of the major factors that deteriorate the quality of life and it is becoming important to maintain eye health due to aging, illness, and other factors that can adversely affect vision.
안구건조증(Dry eye syndrome)은 눈물 결핍 또는 과다 증발로 인한 눈물막의 장애로 알려져 있으며, 안검 사이 (interpalpebral) 의 눈 표면의 훼손을 야기하는 눈의 불편감의 증상과 관련된다. 최근, 국제 안구건조증 공동연구회의 정의 및 분류 분과위원회 (Definition and Classification Subcommittee) 는 하기와 같이 새로운 안구건조증의 정의를 내렸다: 안구건조증은 불편감, 시력 장애 및 눈물막 불안정성의 증상과 함께 눈 표면에 잠재적인 훼손을 야기하는 눈물 및 눈 표면의 다인자 질병이다. 이는 눈물막의 증가된 삼투압 및 눈 표면의 염증을 동반한다. 안구건조증은 하기 두 개의 주요 군으로 분류될 수 있다: 수성 눈물-결핍성 안구건조증 및 증발성 안구건조증. Dry eye syndrome is known to be a disorder of the tear film due to tear deficiency or excessive evaporation and is associated with the symptoms of eye discomfort that lead to the destruction of the interpalpebral eye surface. Recently, the definition and classification subcommittee of the Joint Study Group on International Dry Eye Association has defined a new definition of dry eye syndrome as follows: dry eye syndrome is associated with symptoms of discomfort, visual disturbance, and tear film instability, It is a multifactorial disease of the tear and the surface of the eyes that causes potential damage. This is accompanied by increased osmotic pressure of the tear film and inflammation of the ocular surface. Dry eye syndrome can be classified into two main groups: aqueous tear-deficiency dry eye syndrome and dry eye syndrome.
수성 눈물-결핍성 안구건조증은 눈물샘 눈물 분비의 부족 때문이다. 증발성 안구건조증은 정상적 눈물샘 분비 기능의 존재 하에서의 노출된 눈 표면으로부터의 과다한 수분 상실 때문이다. 이러한 원인은 안검 구조 또는 원동력 (dynamic) 에 영향을 주는 내재적 질병으로 인한 내인성으로서, 또는 일부 외부적 노출로 인해 눈 표면 질병이 발생하는 경우에는 외인성으로서 기재되어 있다. The aqueous tear-deficiency dry eye syndrome is due to a lack of tear gland tear secretion. Evaporative dry eye syndrome is caused by excessive water loss from the exposed eye surface in the presence of normal lacrimal gland function. These causes are described as endogenous due to intrinsic disease that affects the eyelid structure or dynamics, or as extrinsic if eye surface disease occurs due to some external exposure.
안구건조증을 야기하는 인자는 매우 다양하며, 예를 들면 논물 분비의 저하, 눈물의 과도한 증발, 눈물이 생성되는 기관의 염증, 쇼그렌 증후군 또는 스티브존슨 증후군 등의 전신질환이 수반되는 경우, 스마트폰 또는 태블릿 PC등의 장기간 사용, 및 호르몬의 급격한 변화 등을 들 수 있다. Factors that cause dry eye syndrome are very diverse, and can be caused by a variety of factors, including, for example, reduced secretion of nutrients, excessive evaporation of tears, inflammation of the organs that produce tears, systemic diseases such as Sjogren's syndrome or Steve Johnson syndrome, Long-term use of a tablet PC and the like, and rapid change of hormone.
안구건조증은 악화 인자(exacerbating factor)의 회피, 눈꺼풀 위생(eyelid hygiene), 눈물 보충(tear supplementation), 분비 촉진(secretagogues), 눈물점 마개(punctual plug), 항-염증제(anti-inflammatory agent), 안구건조증 환자용 특수 안경(moisture chamber) 및 침샘 자가이식(salivary gland autotransplantation)과 같은 환경적인 관리를 포함하는 비약물학적(nonpharmacologic) 치료 및 약물학적(pharmacologic) 치료로 관리할 수 있다. 상기와 같이 다양한 방법에도 불구하고, 현재 안구건조증을 위한 이상적인 치료는 없다. 현재로서는 안구건조증을 치료하기 위해, 눈물을 보충할 목적으로 인공 누액, 및 자각 증상을 경감할 목적의 콘드로틴 술페이트, 글루타티온, 히알루론산, 피브로넥틴, 혈청 안약 등이 투여되지만 아직까지 그 효과가 충분하지 않다.Dry eye syndrome is characterized by the avoidance of exacerbating factors, eyelid hygiene, tear supplementation, secretagogues, punctual plugs, anti-inflammatory agents, Can be managed with nonpharmacologic and pharmacologic treatments, including environmental management, such as moisture chambers for dry eye patients and salivary gland autotransplantation. Despite the various methods described above, there is currently no ideal treatment for dry eye. At present, in order to treat dry eye syndrome, artificial tears and congestin sulfate, glutathione, hyaluronic acid, fibronectin, serum eye drops and the like for the purpose of alleviating subjective symptoms are administered for the purpose of supplementing tears, I do not.
이와 관련하여, 한국등록특허 제0490286호는 설파살라진 또는 그 수용성 염을 활성성분으로 하는, 녹내장에 의한 망막의 허혈, 당뇨병성 망막증에 의한 망막 손상, 포도막염에 의한 망막 신경의 퇴화 등을 치료할 수 있는 망막손상 치료용 안약 조성물을 제공하고 있다. 또한, 한국등록특허 제 0894042호는 설파살라진-히알루론산 혼합물을 이용하여 후발성 백내장을 억제할 수 있는 조성물을 제공하고 있다.
In this connection, Korean Patent Registration No. 0490286 discloses a method for treating retinal ischemia caused by glaucoma, retinal damage caused by diabetic retinopathy, and retinal nerve degeneration caused by uveitis, which comprises sulfasalazine or a water-soluble salt thereof as an active ingredient, There is provided an ophthalmic composition for treating damage. In addition, Korean Patent No. 0894042 provides a composition capable of inhibiting post-emergence cataract using a sulfasalazine-hyaluronic acid mixture.
본 발명은, 설파살라진 또는 친수화 설파살라진과 히알루론산를 포함하는 복합 점안제 조성물에 관한 것으로서, 안구건조증 및 이와 관련된 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
The present invention relates to a complex eye drop composition comprising sulfasalazine or a hydrophilic sulfasalazine and hyaluronic acid, and to provide a composition for improving, preventing or treating ocular dryness and ocular diseases associated therewith.
본 발명의 하나의 목적은, 설파살라진 또는 친수화 설파살라진과 히알루론산을 포함하는 안구건조증 및 이와 관련된 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a composition for the improvement, prevention or treatment of dry eye syndrome and related ophthalmic diseases comprising sulfasalazine or hydrophilized sulfasalazine and hyaluronic acid.
또한, 본 발명은 설파살라진 또는 친수화 설파살라진과 히알루론산의 치료학적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 안구건조증 및 이와 관련된 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.The present invention also provides a method of improving, preventing or treating dry eye syndrome and related ophthalmic diseases, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of sulfasalazine or a hydrophilic sulfasalazine and hyaluronic acid.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 설파살라진 또는 친수화 설파살라진과 이의 유도체와 히알루론산을 포함하는 안구건조증 및 이와 관련된 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 점안제 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
Another object of the present invention is to provide a method for preparing an eye drop composition for improving, preventing or treating ocular dryness and ocular diseases associated with sulfasalazine or a hydrophilic sulfasalazine and derivatives thereof and hyaluronic acid.
본 발명의 설파살라진 또는 친수화 설파살라진과 히알루론산 복합 점안제는 안구건조증 및 이와 관련된 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료제로서, 종래의 항생제 또는 스테로이드성 약물 기반의 치료제로 인한 부작용의 발생을 낮추는 비스테로이드성 치료제로 안전하게 사용될 수 있다.
The sulfasalazine or the hydrophilic sulfasalazine and the hyaluronic acid complex eyedrops of the present invention are useful as an agent for the improvement, prevention or treatment of dry eye syndrome and ophthalmic diseases associated therewith. The present invention relates to a nonsteroidal therapeutic agent for lowering the occurrence of side effects caused by conventional antibiotics or steroidal drug- Can be used safely.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 설파살라진을 친수화하는 방법 및 히알루론산 복합 점안제의 제조 과정을 나타내는 모식도이다
도 2는 실시예 1의 설파살라진 용액과 히알루론산 용액의 혼합비에 따른 점안제의 균질성에 대한 평가 그래프이다.
도 3는 실시예 1에서 제조된 설파살라진-히알루론산 복합 점안제의 각막상피세포에 대한 설파살라진의 농도별 히알루론산 복합 점안제의 세포 독성을 나타낸 그래프이다.
도 4은 히알루론산(HA 0.1%), 실시예 1의 페그화 설파살라진(Sulfasalazine 0.01%), 또는 실시예 1의 페그화 설파살라진-히알루론산 복합 점안제(Sulfa-HA 0.01%)를 각막염증 동물모델에 각각 투여한 후 조직사진과 마크로파아지 마커인 F4/80 항원에 대한 조직염색 사진을 나타낸다.
도 5는 히알루론산(HA 0.1%), 실시예 1의 페그화 설파살라진(Sulfasalazine 0.1mg/ml), 또는 실시예 1의 페그화 설파살라진의 농도별(0.1mg/ml 또는 0.5mg/ml) 히알루론산 복합 점안제를 각막염증 동물모델에 각각 투여한 후 각막 부종에 대한 치료 효과를 나타낸 그래프이다.
도 6는 히알루론산 (HA 0.1%), 실시예 1의 페그화 설파살라진(Sulfasalazine 0.1mg/ml), 또는 실시예 1의 페그화 설파살라진의 농도별(0.1mg/ml 또는 0.5mg/ml) 히알루론산 복합 점안제를 각막염증 동물모델에 각각 투여한 후 각막 염증 세포 감소 효과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 히알루론산(HA 0.1%), 사이클로스포린 (Cyclosporine 0.05%), 그리고 실시예 1의 페그화 설파살라진-히알루론산 복합 점안제(Sulfa-HA 0.01%)를 건조성 각막상피손상 동물모델에 각각 투여한 후 각막 손상 (노란색으로 염색된 영역)을 2% 플루오르세인 염색약으로 염색한 사진이다.
도 8은 히알루론산(HA 0.1%), 사이클로스포린 (Cyclosporine 0.05%), 그리고 실시예 1의 페그화 설파살라진-히알루론산 복합 점안제(Sulfa-HA 0.01%)를 건조성 각막상피손상 동물모델에 각각 투여한 후 각막 손상에 대한 약물의 효과를 수치로 나타낸 그래프이다.
도 9은 히알루론산(HA 0.1%), 사이클로스포린 (Cyclosporine 0.05%), 그리고 실시예 2의 폴리에틸렌글라이콜 용액을 이용한 설파살라진-히알루론산 복합 점안제(Sulfa-HA 0.01%)를 건조성 각막상피손상 동물모델에 각각 투여한 후 각막 손상 (노란색으로 염색된 영역)을 2% 플루오르세인 염색약으로 염색한 사진이다.
도 10는 히알루론산(HA 0.1%), 사이클로스포린 (Cyclosporine 0.05%), 그리고 실시예 2의 폴리에틸렌글라이콜 용액을 이용한 설파살라진-히알루론산 복합 점안제(Sulfa-HA 0.01%)를 건조성 각막상피손상 동물모델에 각각 투여한 후 각막 손상에 대한 약물의 효과를 수치로 나타낸 그래프이다.
도 11은 히알루론산(HA 0.1%), 사이클로스포린 (Cyclosporine 0.05%), 그리고 실시예 1의 페그화 설파살라진-히알루론산 복합 점안제(Sulfa-HA 0.01%)를 건조성 각결막염증 (Keratoconjunctivitis sicca) 동물모델에 각각 투여한 후 각막을 냉동절삭(cryosection)하고 각막내의 염증세포를 관찰하기 위하여 헤마톡실린-에오신으로 염색한 사진이다.
도 12은 히알루론산(HA 0.1%), 사이클로스포린 (Cyclosporine 0.05%), 그리고 실시예 1의 페그화 설파살라진-히알루론산 복합 점안제(Sulfa-HA 0.01%)를 건조성 각결막염증 (Keratoconjunctivitis sicca) 동물모델에 각각 투여한 후 각막 손상에 대한 약물의 효과를 수치로 나타낸 그래프이다.
도 13는 히알루론산(HA 0.1%), 사이클로스포린 (Cyclosporine 0.05%), 그리고 실시예 2의 폴리에틸렌글라이콜 용액을 이용한 설파살라진-히알루론산 복합 점안제(Sulfa-HA 0.01%)를 건조성 각결막염증 (Keratoconjunctivitis sicca) 동물모델에 각각 투여한 후 각막을 냉동절삭(cryosection)하고 각막내의 염증세포를 관찰하기 위하여 헤마톡실린-에오신으로 염색한 사진이다.
도 14은 히알루론산(HA 0.1%), 사이클로스포린 (Cyclosporine 0.05%), 그리고 실시예 2의 폴리에틸렌글라이콜 용액을 이용한 설파살라진-히알루론산 복합 점안제(Sulfa-HA 0.01%)를 건조성 각결막염증 (Keratoconjunctivitis sicca) 동물모델에 각각 투여한 후 각막 손상에 대한 약물의 효과를 수치로 나타낸 그래프이다.FIG. 1 is a schematic view showing a method of hydrophilizing sulfasalazine and a process of producing a hyaluronic acid complex eye drop according to an embodiment of the present invention
2 is an evaluation graph of homogeneity of eyedrops according to the mixing ratio of the sulfasalazine solution and hyaluronic acid solution of Example 1. Fig.
FIG. 3 is a graph showing cytotoxicity of a hyaluronic acid complex eye drop according to the concentration of sulfasalazine on the corneal epithelial cells of the sulfasalazine-hyaluronic acid complex eye drop prepared in Example 1. FIG.
Fig. 4 shows the results of a comparison between the hyaluronic acid (HA 0.1%), the pegylated sulfasalazine of Example 1 (Sulfasalazine 0.01%) or the pegylated sulfasalazine-hyaluronic acid complex eyedrops (Sulfa-HA 0.01% After each administration, tissue photographs and tissue staining photographs for the F4 / 80 antigen, a macrophage marker, are shown.
FIG. 5 is a graph comparing the concentration of hyaluronic acid (HA 0.1%), the pegylated sulfasalazine of Example 1 (Sulfasalazine 0.1 mg / ml) or the pegylated sulfasalazine of Example 1 (0.1 mg / ml or 0.5 mg / ml) FIG. 2 is a graph showing the therapeutic effect of corneal edema upon administration of a combined eye drop to corneal inflammatory animal models. FIG.
FIG. 6 is a graph comparing the concentration of hyaluronic acid (HA 0.1%), the pegylated sulfasalazine of Example 1 (Sulfasalazine 0.1 mg / ml) or the pegylated sulfasalazine of Example 1 (0.1 mg / ml or 0.5 mg / ml) FIG. 2 is a graph showing reduction effect of corneal inflammatory cells after administration of a combined eye drop to each model of corneal inflammatory animal. FIG.
FIG. 7 shows the results of the administration of hyaluronic acid (HA 0.1%), cyclosporine (Cyclosporine 0.05%) and pegylated sulfasalazine-hyaluronic acid complex eye drop (0.01% Sulfa-HA) The cornea was stained with a 2% fluorine dye.
FIG. 8 shows the results of the administration of hyaluronic acid (HA 0.1%), cyclosporine (Cyclosporine 0.05%), and pegylated sulfasalazine-hyaluronic acid complex eye drop (0.01% Sulfa-HA) This is a graph showing the numerical value of the effect of the drug on corneal damage.
Fig. 9 shows the results of the administration of sulfasalazine-hyaluronic acid complex eyedrops (Sulfa-HA 0.01%) using hyaluronic acid (HA 0.1%), cyclosporine (Cyclosporine 0.05%) and the polyethylene glycol solution of Example 2, (Yellow stained area) was stained with a 2% fluorous dye.
Fig. 10 shows the results of the administration of sulfasalazine-hyaluronic acid complex eyedrops (Sulfa-HA 0.01%) using hyaluronic acid (HA 0.1%), cyclosporine (Cyclosporine 0.05%) and the polyethylene glycol solution of Example 2, The model is a graph showing the effect of the drug on corneal damage after each administration to the model.
11 is a graph showing the results obtained by comparing the hyaluronic acid (HA 0.1%), the cyclosporin (Cyclosporine 0.05%) and the pegylated sulfasalazine-hyaluronic acid complex eye drop (Sulfa-HA 0.01%) of Example 1 in an animal model of keratoconjunctivitis sicca And then stained with hematoxylin-eosin for cryosection of the cornea and observation of inflammatory cells in the cornea.
Fig. 12 shows the results of the evaluation of the keratoconjunctivitis sicca animal model (keratoconjunctivitis sicca) with hyaluronic acid (HA 0.1%), cyclosporine (Cyclosporine 0.05%) and pegylated sulfasalazine- hyaluronic acid complex eye drop And the effect of the drug on corneal injury after the administration of the drug to the cornea.
Fig. 13 shows the results of a comparison between the hyaluronic acid (HA 0.1%), cyclosporine (Cyclosporine 0.05%) and the polyethylene glycol solution of Example 2 Sulfa-hyaluronic acid (0.01%) was injected into the keratoconjunctivitis sicca animal model to cryosection the cornea and to observe inflammatory cells in the cornea. Hematoxylin- It is a photograph dyed with eosin.
Fig. 14 shows the results of the administration of a sulfasalazine-hyaluronic acid complex eye drop (Sulfa-HA 0.01%) using hyaluronic acid (HA 0.1%), cyclosporine (Cyclosporine 0.05%) and the polyethylene glycol solution of Example 2, Keratoconjunctivitis sicca) animal model of corneal injury, respectively.
하나의 양태로서, 본 발명은 설파살라진 또는 친수화 설파살라진과 히알루론산을 포함하는, 안구건조증 및 이와 관련된 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 점안제 조성물에 관한 것이다.In one aspect, the present invention relates to an eye drop composition for the improvement, prevention or treatment of dry eye syndrome and related ophthalmic diseases, which comprises sulfasalazine or a hydrophilic sulfasalazine and hyaluronic acid.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 설파살라진 또는 친수화 설파살라진과 히알루론산의 치료학적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 안구건조증 및 이와 관련된 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.In another aspect, the present invention relates to a method of improving, preventing or treating dry eye syndrome and related ophthalmic diseases, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of sulfasalazine or a hydrophilic sulfasalazine and hyaluronic acid.
본 발명에서 설파살라진(Sulfasalazine)은, 설파피리딘 (Sulfapyridine)과 5-아미노살리실산(5-aminosalicylic acid, 5-ASA)이 아조 결합(azo bond)하여 형성된 화합물을 말한다. In the present invention, sulfasalazine refers to a compound formed by sulfo pyridine and 5-aminosalicylic acid (5-ASA) formed by azo bond.
상기 설파살라진은 그 자체로 사용하거나, 친수화 설파살라진으로 제조하여 용해도를 증가시켜 사용할 수 있다. 본 명세서에서 용어 "친수화 설파살라진"은 수난용성인 설파살라진의 수성 매질내에서 용해도 또는 분산 균일성을 증가시킨 것을 의미하며, 이러한 친수화 설파살라진은 i) 설파살라진의 수용성 염, ii) 페그화(PEGylation)된 설파살라진, 또는 iii) 수성매질중에서 친수화 용매와 설파살라진을 혼합하여 균일하게 분산된 혼합물을 포함하며, 상기 친수화 용매는 폴리에틸렌글라이콜일 수 있다. The sulfasalazine may be used as such or may be prepared by preparing a hydrophilic sulfasalazine and increasing its solubility. The term "hydrophilic sulfasalazine" herein refers to an increase in solubility or dispersion uniformity in the aqueous medium of the water-insoluble sulfasalazine, which comprises i) water-soluble salts of sulfasalazine, ii) pegylation, Or iii) a uniformly dispersed mixture of a hydrophilic solvent and a sulfasalazine in an aqueous medium, wherein the hydrophilic solvent may be polyethylene glycol.
상기 i) 설파살라진의 수용성 염형태는, 설파살라진에 염산, 염화나트륨, 또는 염화칼륨 등을 첨가하여 산 부가염 또는 알칼리 부가염의 형태로 얻어질 수 있고, 설파살라진을 폴리에틸렌글라이콜과 혼합하여 얻어질 수 있다.The i) water-soluble salt form of sulfasalazine can be obtained by adding hydrochloric acid, sodium chloride, potassium chloride or the like to sulfasalazine, in the form of an acid addition salt or an alkali addition salt, and mixing the sulfasalazine with polyethylene glycol.
보다 바람직하게, 본 발명의 설파살라진은 iii) 폴리에틸렌글라이콜과 혼합된 상태 또는 ii)페그화된 설파살라진을 포함할 수 있다. 상기 페그화된 설파살라진은 설파살라진을 폴리에틸렌글라이콜을 포함하는 수용성 매질에 첨가하여 얻어 질 수 있다. More preferably, the sulfasalazine of the present invention may comprise iii) a mixture of polyethylene glycol or ii) a pegylated sulfasalazine. The pegylated sulfasalazine can be obtained by adding sulfasalazine to an aqueous medium comprising polyethylene glycol.
이러한 균형염용액은 다양한 분자량 및 농도의 폴리에틸렌글라이콜을 포함할 수 있는데, 예를 들어, 200 내지 500, 바람직하게는 380 내지 420의 중량평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글라이콜을 0.1%에서 5% (v/v), 바람직하게는 1% (v/v) 이상의 농도로 포함할 수 있다. Such a balanced salt solution may contain polyethylene glycols of various molecular weights and concentrations, for example polyethylene glycol having a weight average molecular weight of from 200 to 500, preferably from 380 to 420, in an amount of from 0.1% to 5% (v / v), preferably 1% (v / v) or more.
발명에 따른 점안제 조성물은 활성성분으로서 설파살라진 또는 친수화 설파살라진; 및 히알루론산를 포함하는 것만으로도 안구건조증 및 이의 관련 안과 질환의 개선, 예방 및/또는 치료에 유효한 효과를 달성할 수 있으며, 안구건조증의 치료에 사용되는 혈관생성관련 성장인자, 예를 들면 VEGF 등과 관련 약물, 항체, 펩타이드, 길항제(antagonist), 및 작동제(agonist)중 어느 것도 포함하지 않으면서도 안구건조증 및 이의 관련 안과 질환의 개선, 예방 및/또는 치료에 유효한 효과를 달성할 수 있다. The eye drop composition according to the invention comprises as active ingredient sulfasalazine or a hydrophilic sulfasalazine; And hyaluronic acid, it is possible to achieve an effect effective for the improvement, prevention and / or treatment of dry eye syndrome and related ophthalmic diseases, and it is also possible to use an angiogenesis-related growth factor used for treatment of dry eye syndrome such as VEGF An effect effective for improving, preventing and / or treating dry eye syndrome and its associated ocular diseases can be achieved without involving any of the related drugs, antibodies, peptides, antagonists, and agonists.
또한, 본 발명의 일예에서, 안구건조증의 치료에 사용되는 혈관생성관련 성장인자, 예를 들면 VEGF 등과 관련 약물, 항체, 펩타이드, 길항제(antagonist), 및 작동제(agonist)중 어느 것도 포함하지 않으면서도 안구건조증 및 이의 관련 안과 질환의 개선, 예방 및/또는 치료에 유효한 효과를 달성한다. 또한 본 발명은 안구건조증 또는 이와 관련한 안과 질환 또는 증상의 개선, 또는 치료를 위해서, 항체, 펩타이드 또는 단백질등의 펩타이드 약물을 포함하지 않으며, 설파살라진, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 친수화 설파살라진을 활성성분으로 포함한다. In addition, in the present invention, in the case of not containing any of angiogenesis-related growth factors used for the treatment of dry eye syndrome such as VEGF and related drugs, antibodies, peptides, antagonists, and agonists Prevention and / or treatment of dry eye syndrome and its associated ophthalmic diseases. The present invention also relates to a pharmaceutical composition which does not contain a peptide drug such as an antibody, a peptide or a protein, for the purpose of ameliorating or treating ocular dryness or related ophthalmic diseases or symptoms, and is characterized in that sulfasalazine, its pharmaceutically acceptable salt or a hydrophilized sulfasalazine is active As an ingredient.
본 발명에 따른 점안제 조성물에서 설파살라진의 농도는 0.005 내지 0.1 %( wt/vol), 바람직하게는 0.005 내지 0.05 %(wt/vol)이며, 히알루론산의 농도가 0.001 내지 0.5 %(wt/vol), 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.2 %(wt/vol)일 수 있다. 본 발명에서 상기 설파살라진의 농도가 상기 범위 미만의 경우 안구건조 및 이의 관련 안과질환의 치료에 대한 유효한 약효를 구현하기 어려울 수 있으며, 상기 농도 범위를 초과할 경우 각막 상피세포에 대한 독성이 나타날 수 있기 때문이다.The concentration of sulfasalazine in the eye drop composition according to the present invention is 0.005 to 0.1% (wt / vol), preferably 0.005 To 0.05% (wt / vol), and the concentration of hyaluronic acid may be 0.001 to 0.5% (wt / vol), more preferably 0.05 to 0.2% (wt / vol). In the present invention, when the concentration of the sulfasalazine is less than the above range, it may be difficult to realize effective effects for ocular drying and its associated ocular diseases. If the concentration exceeds the above range, toxicity to the corneal epithelium may occur Because.
한편, 본 발명에서 히알루론산(hyaluronic acid)은 결합조직 내의 세포 간질에 널리 분포되어 생리 조건 하에서 점착성 및 탄력성 용액을 형성함으로써, 홍채, 망막 등의 조직, 혈관 내피세포, 상피세포 등을 기계적으로 보호하며 완충역할을 제공하는 것으로 알려진, 세포외 매트릭스의 주요 성분이다. Meanwhile, in the present invention, hyaluronic acid is widely distributed in interstitial epidermis in connective tissues and forms a viscous and elastic solution under physiological conditions to mechanically protect tissues such as iris, retina, vascular endothelial cells and epithelial cells And is a major component of the extracellular matrix, known to provide a buffering role.
본 발명에서 상기 히알루론산은 물성, 형태, 크기 등에 제한이 없으며, 무균 처리된 것이 바람직하나, 보다 바람직하게는, 1.0 x 106 내지 4.0 x 106 g/몰의 중량평균분자량을 갖는 히알루론산을 사용할 수 있다.In the present invention, the hyaluronic acid is not limited to the physical properties, shape and size, and is preferably aseptically treated, but more preferably, hyaluronic acid having a weight average molecular weight of 1.0 x 10 6 to 4.0 x 10 6 g / Can be used.
또한, 상기 히알루론산은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있는데, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등을 포함하며, 바람직하게는 나트륨염을 포함한다.The hyaluronic acid may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt. The pharmaceutically acceptable salt includes a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt and the like, preferably a sodium salt.
바람직하게, 본 발명에서는, 상기 히알루론산의 농도가 0.001 내지 0.5 %(wt/vol), 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.2 %(wt/vol)인 것이 바람직하다. 상기 범위 미만으로 사용될 경우 점탄성이 너무 낮아 습윤 및 윤활 작용에 부적절한 문제가 발생할 수 있고, 상기 범위를 초과하는 경우 과다한 고점탄성으로 인해 침투성에 부적절한 문제가 발생하여 점안제로서의 적합한 유동성을 확보하기 어려운 문제가 있다.Preferably, in the present invention, the concentration of the hyaluronic acid is preferably 0.001 to 0.5% (wt / vol), more preferably 0.05 to 0.2% (wt / vol). If it is used in an amount less than the above-mentioned range, the viscoelasticity may be too low to cause a problem of inadequate wetting and lubricating action, and if it exceeds the above range, a problem of inadequate permeability due to excessive high viscoelasticity may occur, have.
본 발명자들은 한국등록특허 0894042호에서, 설파살라진-히알루론산 혼합물을 이용하여 후발성 백내장을 억제할 수 있는 조성물을 제공한 바 있다. 상기 선행 기술에서는, 후발성 백내장 수술시에 설파살라진-히알루론산 혼합물을 주입하여 안구 내의 볼륨을 유지시켜야 하기 때문에, 2.0 %(wt/vol)의 고농도의 히알루론산이 혼합된 고점탄성 조성물로 제조할 필요가 있었다. In Korean Patent No. 0894042, the present inventors have provided a composition capable of inhibiting post-emergence cataract using a sulfasalazine-hyaluronic acid mixture. In the above-described prior art, since a volume of sulfasalazine-hyaluronic acid is injected to maintain the volume in the eyeball at the time of posterior cataract surgery, it is necessary to prepare a highly viscoelastic composition containing a high concentration of hyaluronic acid of 2.0% (wt / vol) .
이에 반하여, 본 발명에서는 설파살라진-히알루론산 혼합물이 안구건조증 및 이와 관련된 안과 질환 또는 증상의 개선 및 치료에 효능을 가진다는 것을 발견하였으며, 상기 목적의 달성을 위한 점안제 조성물로 제공하기 위하여 히알루론산의 농도를 0.01 내지 0.5 %(wt/vol) 로 낮추어 히알루론산이 완전히 용해된 조성물로 제제화한 특징이 있다.In contrast, in the present invention, it has been found that a sulfasalazine-hyaluronic acid mixture has an effect on the improvement and treatment of ocular dryness and ophthalmic diseases or symptoms associated therewith. In order to provide an eye drop composition for achieving the object, the concentration of hyaluronic acid Is reduced to 0.01 to 0.5% (wt / vol) to form a composition in which hyaluronic acid is completely dissolved.
본 발명에서 친수화 설파살라진 및 히알루론산 혼합물은, 안구건조증 및 이와 관련된 안과 질환의 개선, 예방, 및/또는 치료를 위하여 사용될 수 있다. In the present invention, a hydrophilic sulfasalazine and a hyaluronic acid mixture can be used for the amelioration, prevention and / or treatment of dry eye syndrome and related ophthalmic diseases.
본 발명의 일구현예에 따른 점안제 조성물에서, 설파살라진과 히알루론산의 혼합 중량비는 설파살라진: 히알루론산의 중량비가 0.01:1에서 50:1이며, 바람직하게는 0.5:1 내지 5:1이다. In the eye drop composition according to one embodiment of the present invention, the weight ratio of sulfasalazine to hyaluronic acid is from 0.01: 1 to 50: 1, and preferably from 0.5: 1 to 5: 1.
활성성분으로서의 효과달성을 고려하면 설파살라진의 혼합비율이 증가하면 좋으나 설파살라진의 난용성인 특성으로 인해 액상 조성물의 분산성이 떨어져 균일한 용액을 제조하기 어려우며, 또한 상대적인 히알루론산의 함량이 감소하여 안구표면을 부드럽게 해주는 효과와 보습효과는 떨어지는 문제가 있다. 만약 설파살라진의 혼합비율이 감소하면 목적하는 안구건조증 및 이와 관련된 안과 질환의 개선, 예방, 및/또는 치료 효과를 달성하기 어렵다.Considering the effect as an active ingredient, it is preferable that the mixing ratio of sulfasalazine is increased. However, due to the poor solubility characteristics of sulfasalazine, it is difficult to prepare a homogeneous solution due to the poor dispersion of the liquid composition. Also, the relative hyaluronic acid content decreases, There is a problem of softening effect and moisturizing effect. If the blending ratio of sulfasalazine is decreased, it is difficult to achieve the desired effects of preventing, treating and / or treating dry eye diseases and ocular diseases associated therewith.
종래의 기술에 의하면 설파살라진 및 히알루론산의 혼합물이 포함된 조성물에서 히알루론산의 함량을 높이면 균질성이 현저히 낮아지고 설파살라진의 분산이 매우 불균질하게 되는 현상(예를 들어, 설파살라진 함량의 상대표준편차가 매우 커지는 현상)이 관찰되었으나, 발명의 일 구현예의 조성물에서는 설파살라진 및 히알루론산이 매우 균질하게 분산되어 있음이 확인된다. According to the prior art, when the content of the hyaluronic acid in the composition containing the mixture of sulfasalazine and hyaluronic acid is increased, the homogeneity is remarkably lowered and the dispersion of the sulfasalazine becomes very heterogeneous (for example, the relative standard deviation of the sulfasalazine content is very high However, in the composition of one embodiment of the present invention, it is confirmed that sulfasalazine and hyaluronic acid are very homogeneously dispersed.
이에 따라, 상기 조성물을 눈에 적용하는 경우, 수정체 상피 세포 전 영역에 걸쳐 설파살리진이 균질하게 접촉할 수 있기 때문에, 설파살리진이 특정 부분에 과농도로 접촉하여 수정체 상피 세포에 독성을 나타내거나, 저농도로 접촉하여 유효한 약효가 발현되지 않는 문제점 등을 해결할 수 있으며, 매우 안정적인 제제를 제공할 수 있다. 또한, 상기 성물을 눈에 적용하는 경우 설파살라진을 히알루론산과 같이 사용하기 때문에 추가적인 독성에 대한 위험 부담을 최소화할 수 있다.Accordingly, when the composition is applied to the eye, since sulfasalazine can be uniformly contacted throughout the entire area of the lens epithelium, the sulfasalazine is contacted with a specific portion at an excessive concentration to exhibit toxicity to the lens epithelial cells, It is possible to solve the problem that an effective pharmaceutical effect is not expressed due to contact with a low concentration, and a highly stable preparation can be provided. In addition, since the sulfasalazine is used in the same manner as hyaluronic acid when applied to the eye, the risk of additional toxicity can be minimized.
본 발명의 점안제는, 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더욱 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제란, 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 유효성분의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제의 예로는 등장화제, 완충제, 안정제, pH 조절제 등이 있다. The eyedrops of the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable additive. The pharmaceutically acceptable excipient refers to a carrier or diluent which does not significantly stimulate the organism and does not inhibit the biological activity and properties of the active ingredient being administered. Examples of such pharmaceutically acceptable additives include isotonic agents, buffers, stabilizers, pH adjusting agents and the like.
본 발명에 따른 점안제는 액상의 제형인 것이 바람직하므로, 수용성 매질상의 액상이며, 이를 위해 수용액을 포함하는 담체를 더욱 포함할 수 있다.The eye drop according to the present invention is preferably in the form of a liquid phase, and thus may be a liquid phase on a water-soluble medium, and may further comprise a carrier containing an aqueous solution for this purpose.
상기 수용액을 포함하는 담체는 증류수, 인산완충액(Phosphate Buffered Saline), 균형염용액(Balanced Salt Solution) 및 생리식염수(Saline)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이 때 사용되는 담체의 함량은 제조하고자 하는 점안액의 총 용량에 필요한 양에 맞추어 사용량을 조절할 수 있다. The carrier containing the aqueous solution may include one or more pharmaceutically acceptable carriers selected from the group consisting of distilled water, phosphate buffer solution (Phosphate Buffered Saline), balanced salt solution and physiological saline . The amount of the carrier used may be adjusted according to the amount required for the total volume of the eye drop to be manufactured.
상기 균형 염용액은 생리적 pH 및 염농도 (삼투압)을 제공하는 염용액을 의미하는 것으로서 또는 평형 염용액이라고 하며, 통상의 균형 염용액은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 이들의 염화물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함한다. 균형 염용액의 예로는 Alsever's solution, Earle's balanced salt solution (EBSS), Gey's balanced salt solution (GBSS),Hanks' balanced salt solution (HBSS), (Dulbecco's) Phosphate buffered saline (PBS),Puck's balanced salt solution, Ringer's balanced salt solution (RBSS), Simm's balanced salt solution (SBSS), TRIS-buffered saline (TBS), Tyrode's balanced salt solution (TBSS) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.The balanced salt solution refers to a salt solution which provides physiological pH and salt concentration (osmotic pressure) or is called a balanced salt solution, and the conventional balanced salt solution is selected from the group consisting of sodium, potassium, calcium, magnesium and their chloride Or more. Examples of balanced salt solutions include Alsever's solution, Earle's balanced salt solution (EBSS), Gey's balanced salt solution (GBSS), Hanks' balanced salt solution (HBSS), Dulbecco's phosphate buffered saline but are not limited to, balanced salt solution (RBSS), Simm's balanced salt solution (SBSS), TRIS-buffered saline (TBS), Tyrode's balanced salt solution (TBSS)
또한, 본 발명의 점안제는, 약학적으로 허용되는 염을 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용되는 염의 구체적인 예로는 염산, 염화나트륨, 염화칼륨 또는 이들의 혼합물을 예시할 수 있다.In addition, the eyedrops of the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable salt. Specific examples of the pharmaceutically acceptable salts include hydrochloric acid, sodium chloride, potassium chloride, and mixtures thereof.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 성분을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 투여 경로는 안구에 국소적으로 투여하는 것이다. 본 명세서에서 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 개선시키는 것을 의미한다. 본 발명의 치료방법은 상기 친수화 설파살라진 및 히알루론산을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치에 의해 결정될 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 일이다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료학적 유효량은, 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 치료 기간, 함께 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용할 수 있다.The term "administering" as used herein means introducing a component of the present invention to a patient in any suitable manner, and the administration route of the present invention is topically administered to the eye. As used herein, "treatment" means to stop, delay or ameliorate the progression of a disease when used in an object exhibiting an onset symptom. The method of treatment of the present invention comprises administering a therapeutically effective amount of said hydrophilized sulfasalazine and hyaluronic acid. It will be apparent to those skilled in the art that the appropriate total daily dose may be determined by treatment within the scope of sound medical judgment. The specific therapeutically effective amount for a particular patient will depend upon a variety of factors, including the type and extent of the response desired, the patient's age, weight, general health, sex and diet, time of administration, duration of treatment, Can be applied differently according to well-known similar factors.
본 명세서에서, "안구건조증"은 눈물량 감소, 결핍 또는 과다한 증발에 의해 상하안검 사이(interpalpebral)의 각결막(ocular surface)에 손상(염증 포함)을 유발하고 눈의 불편감을 나타내는 눈물막의 장애를 포함하기도 한다. 따라서, 본 발명에 따른 "안국건조증과 관련된 안과 염증질환"은 통상 안구건조로 인한 다양한 안과 염증질환을 포함하며, 본 발명에 있어서, 상기 안과 염증 질환은 안구에 관련된 염증 질환을 모두 포함할 수 있으며, 예를 들면 안구의 충혈 또는 부종과 관련된 증상을 의미할 수 있다. As used herein, the term "dry eye syndrome" refers to a disorder of the tear film that causes damage (including inflammation) to the ocular surface of the interpalpebral intercostal space by a decrease in the amount of the eye, deficiency or excessive evaporation, . Therefore, "ophthalmic inflammatory disease associated with dry eye syndrome" according to the present invention generally includes various ophthalmic inflammatory diseases due to ocular dryness. In the present invention, the ophthalmic and inflammatory diseases may include all eye related inflammatory diseases , Such as symptoms associated with redness or edema of the eye.
일예로, 본 발명에 따른 안구조건에 의한 안과 염증 질환은, 외안부 및 전안부의 염증성 질환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 외안부 및 전안부의 염증성 질환은, 각막염, 결막염, 각결막염, 안검염, 공막염, 상공막염, 및 안구건조증으로 인한 각종 안과 염증질환을 포함할 수 있다.For example, ocular inflammatory diseases according to the present invention may include inflammatory diseases of the outer and anterior segments. For example, the inflammatory diseases of the outer and frontal areas may include various ophthalmic inflammatory diseases caused by keratitis, conjunctivitis, conjunctivitis, eyeliditis, scleritis, suprarogens, and dry eye.
다른 일예로, 본 발명의 안구건조증으로 인한 안과 질환 또는 증상은, 각막, 결막 또는 각결막에 관련된 다양한 안과 질환, 특히 안과 염증질환을 포함할 수 있다. 상기 안구건조증 관련 안과 질환 또는 증상은, 예를 들어, 건조성 각결막염 또는 이와 관련된 안과 염증, 눈물 생성이 억제된 환자에 있어 눈물 부족으로 인한 눈의 뻑뻑함, 이물감, 따가움, 또는 안구건조증과 관련된 각결막 상피 장해 등으로 포함하나 이에 한정되지 않는다. As another example, the ophthalmic diseases or symptoms due to dry eye syndrome of the present invention may include various ophthalmic diseases related to the cornea, conjunctiva or cornea, in particular, ophthalmic inflammatory diseases. The ophthalmic diseases or symptoms associated with dry eye syndrome include, for example, dry eye conjunctivitis or ophthalmic inflammation associated therewith, ocular irritation due to lack of tears in a patient with inhibited tear production, foreign body sensation associated with dry eye, Conjunctival epithelial disorder, and the like.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 설파살라진 또는 친수화 설파살라진과 히알루론산을 포함하는 안구건조증 및 이와 관련 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.In another aspect, the present invention relates to a method for the preparation of a composition for improving, preventing or treating dry eye syndrome and related ophthalmic diseases comprising sulfasalazine or hydrophilized sulfasalazine and hyaluronic acid.
바람직한 양태로서, 본 발명은In a preferred embodiment,
(a) 설파살라진을 제공하는 단계 또는 설파살라진을 친수화시키는 단계; 및(a) providing a sulfasalazine or hydrophilizing a sulfasalazine; And
(b) 상기 친수화된 설파살라진에 히알루론산을 혼합하는 단계를 포함하는, 안구건조증 및 이와 관련 안과 염증질환의 치료용 점안제 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.(b) mixing the hyaluronic acid with the hydrophilized sulfasalazine to produce an eye drop composition for the treatment of ocular dryness and ocular and inflammatory diseases associated therewith.
상기 (a) 단계는 설파살라진을 친수화시키는 단계로, 난용성 화합물을 가용화 시키기 위하여 통상적으로 사용되는 것으로 알려진 방법 및 장치를 별다른 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들면 화학적 처리방법으로 설파살라진을 폴리에틸렌글라이콜과 반응시키는 단계를 포함할 수 있으며, 물리적 처리방법으로 수성 매질에서 설파살라진, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 설파살라진 유도체를 혼합하여 균일하게 분산된 분산액을 제조하는 방법으로 처리할 수 있다. The step (a) is a step of hydrophilizing sulfasalazine. Any method and apparatus known to be commonly used for solubilizing the poorly soluble compound may be used without any limitation. For example, sulfasalazine may be dissolved in polyethylene glycol , And can be treated by a physical treatment method in which a sulfasalazine, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a sulfasalazine derivative is mixed in an aqueous medium to prepare a uniformly dispersed dispersion.
구체적으로, 설파살라진을 친수화하는 단계는 설파살라진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 폴리에틸렌글라이콜과 페그화반응을 수행하거나, 설파살라진을 폴리에틸렌글라이콜을 포함하는 균형 염용액에 첨가하여 혼합하여 미셀화 하여 친수화하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 균형 염용액에 포함되는 폴리에틸렌글라이콜은 설파살라진을 페그화하여 친수화시킬 수 있다. 이와 같이, 설파살라진을 친수화시키면, 화학적 구조의 변경 없이 수용성의 액체로 사용할 수 있고, 점안제로 용이하게 제작할 수 있다. Specifically, the step of hydrophilizing sulfasalazine can be carried out by carrying out a pegylation reaction of sulfasalazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof with polyethylene glycol, or adding sulfasalazine to a balanced salt solution containing polyethylene glycol, And then hydrophilized. The polyethylene glycol contained in the balanced salt solution can be subjected to pegylation of sulfasalazine to make it hydrophilic. As described above, if sulfasalazine is hydrophilized, it can be used as an aqueous liquid without changing its chemical structure, and can be easily prepared with eye drops .
상기 설파살라진 및 폴리에틸렌글라이콜에 관한 구체적인 내용은 상술한 내용과 같다. Specific details regarding the sulfasalazine and the polyethylene glycol are as described above.
바람직하게, 상기 (a) 단계는 친수화된 설파살라진중 설파살라진의 농도가 0.005 내지 0.1 %(wt/vol)가 되도록 조절하는 단계를 포함할 수 있다.Preferably, the step (a) may include adjusting the concentration of sulfasalazine in the hydrophilized sulfasalazine to be 0.005 to 0.1% (wt / vol).
상기 (b) 단계는 상기 친수화된 설파살라진에 히알루론산을 첨가 및 혼합하는 단계로, 친수화된 설파살라진이 포함된 균형 염용액에 적절한 양의 히알루론산을 첨가하여 농도를 조절할 수 있으며, 상기 히알루론산의 물성, 형태, 크기 등에는 제한이 없으며, 무균 처리된 것이 바람직하다. 상기 첨가되는 히알루론산은 분말형태 또는 액상용액일 수 있으며, 예를 들면 분말일 수 있다. In the step (b), hyaluronic acid is added to and mixed with the hydrophilized sulfasalazine. The concentration of the hyaluronic acid may be adjusted by adding an appropriate amount of hyaluronic acid to the balanced salt solution containing the hydrophilized sulfasalazine. The shape, the size, and the like of the composition of the present invention is preferably not sterilized. The added hyaluronic acid may be in the form of a powder or a liquid solution, for example, powder.
바람직하게, 상기 (b) 단계는 히알루론산의 농도가 0.001 내지 0.5 %(wt/vol), 바람직하게는 0.05 내지 0.2 %(wt/vol)가 되도록 조절하는 단계를 포함할 수 있다.Preferably, the step (b) may include adjusting the concentration of hyaluronic acid to 0.001 to 0.5% (wt / vol), preferably 0.05 to 0.2% (wt / vol).
또한, 친수화된 설파살라진에 히알루론산을 혼합하는 단계는, 친수화된 설파살라진 및 히알루론산을 20 내지 35 ℃에서 6 시간 내지 24 시간 혼합하는 것이 바람직하다. 상기 혼합시의 온도 범위 미만인 경우에는, 점안제의 성분들이 균질하게 혼합되지 않을 수 있고, 상기 온도 범위 초과인 경에는 제제의 안정적인 조제가 쉽지 않기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 상기 혼합 시간 범위 미만인 경우에는, 점안제의 성분들이 균질하게 혼합되지 않을 수 있고, 상기 시간을 초과하는 경우에는 히알루론산의 점도에 변화가 생길 수 있다.Further, in the step of mixing hyaluronic acid with the hydrophilized sulfasalazine, it is preferable to mix the hydrophilized sulfasalazine and hyaluronic acid at 20 to 35 ° C for 6 to 24 hours. When the temperature is lower than the above-mentioned temperature range, the components of the eye drop may not be homogeneously mixed, and if the temperature range is exceeded, stable preparation of the preparation is not easy. In addition, when the mixing time is less than the above range, components of the eye drop may not be homogeneously mixed, and when the time exceeds the above range, the viscosity of hyaluronic acid may be changed.
한편, 상기 점안제 조성물의 제조 방법에서는, 약학적으로 허용되는 첨가제, 담체 또는 염을 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 염은 상기 점안제 조성물의 제조하는 과정에서 다른 제한없이 첨가될 수 있으나, 상기 친수화된 설파살라진 및 히알루론산이 완전히 혼합된 이후에 첨가하는 것이 바람직하다.
In addition, the method for preparing an eye drop composition may further include adding a pharmaceutically acceptable additive, a carrier or a salt. Such a pharmaceutically acceptable carrier or salt may be added without any limitation in the process of preparing the eye drop composition, but it is preferably added after the hydrophilized sulfasalazine and hyaluronic acid are completely mixed.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples. However, the following examples are illustrative of the present invention, and the present invention is not limited by the following examples.
실시예Example 1. One. 페그화Pegg 설파살라진Sulfasalazine -히알루론산 복합 점안제의 제조- Preparation of hyaluronic acid complex eye drops
설파살라진(Sigma Aldrich사)을 30%(wt/vol)의 폴리에틸렌글라이콜(분자량 400, Sigma Aldrich사)이 혼합된 균형염용액(pH 7.4) 10 ml 에 5mg/ml 의 농도로 가한 다음, 교반기에서 6시간 동한 혼합하여 반응시켜 페그화(Pegylation)하여 가용화여 가용화된 설파살라진을 제조하였다.Sulfasalazine (Sigma Aldrich) was added to 10 ml of a balanced salt solution (pH 7.4) mixed with 30% (wt / vol) of polyethylene glycol (molecular weight 400, Sigma Aldrich) at a concentration of 5 mg / ml, For 6 hours. The resulting mixture was subjected to pegylation to prepare solubilized sulfasalazine.
다음으로, 10ml의 균형염용액에 0.1%(wt/vol)로 히알루론산 가루(Sigma Aldrich사)를 혼합하고, 설파살라진이 0.05%(0.5mg/ml)의 농도가 되도록 상기 친수화 페그화된 설파살라진 포함 용액을 히알루론산과 혼합하였다. 설파살라진의 농도는 페그화단계에서 조절하였다. 모든 용액이 균질화 되도록 상온에서 6시간 교반하였다. 균질화되어 투명한 맑은 용액이 되면 점안제로 사용하였다 (도 1).Next, 10 ml of a balanced salt solution was mixed with hyaluronic acid powder (Sigma Aldrich) at a concentration of 0.1% (wt / vol), and the sulfhydrylized sulfasulfazine was added so as to have a concentration of 0.05% (0.5 mg / ml) The inclusion solution was mixed with hyaluronic acid. The concentration of sulfasalazine was controlled in the pegylation step. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours to homogenize all the solutions. The homogenized transparent clear solution was used as eye drops (Fig. 1).
상기 얻어진 최종 용액의 설파살라진 함량이 0.05% w/v이 얻어졌으나, 추가적으로 다양한 농도의 설파살라진 농도의 점안제 용액을 제조하였다. 첨가하는 설파살라진의 함량을 달리한 것을 제외하고 동일한 방법으로 제조하였으며, 얻어진 용액의 설파살라진 함량은 0.005(mg/ml)(0.0005% wt/vol), 0.01(mg/ml)(0.001% wt/vol), 0.1(mg/ml)(0.01% wt/vol), 0.5(mg/ml)(0.05% wt/vol), 1.0(mg/ml)(0.1% wt/vol), 2.0(mg/ml)(0.2% wt/vol) 및 5.0 (mg/ml)(0.5% wt/vol) 이었다. 하기 표에서 시료 2번 및 시료 7 및 8번은 본원 점안제 조성물에 포함되지 않으나 추후 독성 실험을 위해서 제조한 것이다.Sulfasalazine content of the final solution obtained was 0.05% w / v, but additionally various solutions of eye drops were prepared with various concentrations of sulfasalazine. (0.0005% wt / vol) and 0.01 (mg / ml) (0.001% wt / vol) of sulfasalazine were obtained by the same method except that the content of sulfasalazine added was changed. , 0.1 (mg / ml) (0.01% wt / vol), 0.5 (mg / ml) 0.2% wt / vol) and 5.0 (mg / ml) (0.5% wt / vol). In the following table, Sample No. 2 and Samples 7 and 8 are not included in the eye drop composition of the present invention, but were prepared for further toxicity test.
하기 표 1은 본 실시예에서 제조한 최종 용액의 설파살라진과 히알루론산의 함량 및 혼합 부피비를 표시하였다.Table 1 below shows the content and mixing volume ratio of sulfasalazine and hyaluronic acid in the final solution prepared in this Example.
(설파살라진 용액 및 HA용액의 부피비)Mixing volume ratio
(Volume ratio of sulfasalazine solution and HA solution)
도 3에서, 설파살라진과 HA의 혼합비를 계산하면, 혼합액은 폴리에틸렌 글라이콜이 붙어 있어서 히알루론산과 혼합이 잘 되며, 부피비를 0.5:1에서 2:1까지 하고, 함량은 부피에 맞게 조절하였다. 예로 위표의 5mg/ml은 설파살라진을 PEG와 혼합할 때, 100ml에 10mg/ml (1% wt/vol)의 농도로 맞추어 액상으로 만들고, 0.2%의 히알루론산 용액 100ml과 1:1로 혼합하였으며, 이렇게 얻어진 것이 5mg/ml(0.5% wt/vol) 농도의 설파살라진과 0.1 % wt/vol 의 혼합액 200ml이며, 설파살라진의 농도를 낮추는 것은 0.1% wt/vol 히알루론산 용액으로 희석하여 수행하며, 설파살라진 50mg/ml (5 %wt/vol)까지 포함하는 점안제를 제조하였다.
In FIG. 3, when the mixture ratio of sulfasalazine and HA was calculated, the mixture was mixed with hyaluronic acid with polyethylene glycol, and the volume ratio was adjusted from 0.5: 1 to 2: 1, and the content was adjusted to the volume. For example, when 5 mg / ml of sulfasalazine was mixed with PEG, 100 mg of the sulfasalazine was mixed with 100 ml of a 0.2% hyaluronic acid solution in a ratio of 1: 1, and the mixture was adjusted to a concentration of 10 mg / ml (1% Sulfasalazine and 0.1% wt / vol of 200 ml of a mixture of 5 mg / ml (0.5% wt / vol) and 0.1% wt / vol of hyaluronic acid solution were used to lower the concentration of sulfasalazine. ml (5% wt / vol).
실시예Example 2: 2: 폴리에틸렌글라이콜Polyethylene glycol 용액을 이용한 Solution 설파살라진Sulfasalazine -히알루론산 복합 점안제의 제조- Preparation of hyaluronic acid complex eye drops
본 실시예에서는 설파살라진이 페그화되지 않고, 폴리에틸렌 글라이콜과 단순 혼합하여 균질한 분산액을 제조하는 방법으로 히알루론산과 혼합하였다. 제조 방법은 설파살라진(Sigma Aldrich사)을 폴리에틸렌 글라이콜(분자량 400, Sigma Aldrich사)이 30%(wt/vol)로 혼합된 균형 염용액(pH 7.4) 10 ml에 0.2mg/ml 의 농도로 가한 다음, 50 ℃에서 교반기로 6시간 동한 혼합하여 폴리에틸렌 글라이콜과 혼합된 설파살라진을 제조하였다. In this Example, sulfasalazine was not pegylated, but was mixed with hyaluronic acid by a simple mixing with polyethylene glycol to prepare a homogeneous dispersion. Sulfasalazine (Sigma Aldrich) was dissolved in 10 ml of a balanced salt solution (pH 7.4) mixed with 30% (wt / vol) of polyethylene glycol (molecular weight 400, Sigma Aldrich) at a concentration of 0.2 mg / ml And then mixed at 50 ° C for 6 hours with a stirrer to prepare sulfasalazine mixed with polyethylene glycol.
다음으로, 10ml의 균형염용액에 0.2%(wt/vol)로 히알루론산 가루(Sigma Aldrich사)를 혼합하고, 30 ℃에서 교반하여 완전히 녹인 다음 설파살라진이 0.01%( 0.1mg/ml)의 농도가 되도록 상기 폴리에틸렌 글라이콜과 균질 혼합된 설파살라진 용액을 히알루론산과 1:1로 혼합하였다. 혼합할 때는 0.2% 히알루론산을 먼저 교반시키고 교반중인 히알루론산 용액에 폴리에틸렌 글라이콜-설파살라진 혼합액을 1분에 1ml의 용량으로 히알루론산 용액과 혼합하였다. 설파살라진의 농도는 폴리에틸렌 글라이콜과 혼합하는 단계에서 조절할 수 있었다. 모든 용액이 균질화 되도록 상온에서 6시간 교반하였고, 균질화되어 투명한 맑은 용액이 되면 점안제로 사용하였다. 도 2는 실시예1의 설파살라진 용액과 히알루론산 용액의 혼합비에 따른 점안제의 균질성에 대한 평가 그래프이다.
Next, 10 ml of a balanced salt solution was mixed with 0.2% (wt / vol) of hyaluronic acid powder (Sigma Aldrich), stirred at 30 ° C to completely dissolve, and the sulfasalazine was dissolved in a concentration of 0.01% (0.1 mg / ml) Sulfasalazine solution homogenously mixed with polyethylene glycol was mixed with hyaluronic acid at a ratio of 1: 1. When mixing, 0.2% hyaluronic acid was first stirred and a polyethylene glycol-sulfasalazine mixture was mixed with a hyaluronic acid solution in a volume of 1 ml per minute in a hyaluronic acid solution under stirring. The concentration of sulfasalazine could be controlled by mixing with polyethylene glycol. All solutions were stirred at room temperature for 6 hours to homogenize, and used as an eye drop if homogenized and clear clear solution was obtained. 2 is an evaluation graph of homogeneity of eyedrops according to the mixing ratio of the sulfasalazine solution and hyaluronic acid solution of Example 1. Fig.
실시예Example 3. 3. 설파살라진Sulfasalazine 용액과 히알루론산 용액의 혼합비에 따른 용액의 균질성 분석 Analysis of homogeneity of solution according to mixing ratio of solution and hyaluronic acid solution
용액의 균질성에 대한 분석은 설파살라진 용액과 히알루론산 용액의 혼합 부피비를 0.5:1, 1:1, 2:1 그리고 3:1로 하여 점안제를 제조하고 각 점안제를 균형염 용액으로 계단희석(serial dilution)한 다음, 각 농도별 용액을 DMSO를 이용하여 설파살라진을 녹인 다음, 각 비율별 점안제의 희석된 용액은 분광분석법을 이용하여 측정하였다. 분광분석법은 가시선 분광광도계(Visible Spectrophotometer)를 이용하였고, 용액의 균질성에 대한 균질화 척도는 농도별 추체선의 R 제곱값으로 판단하였다. 결정계수 R 제곱값은 지수 추체선에 대한 값이며, 신뢰도는 R제곱값이 0.95이상일 때, 균질화 되었다고 평가하였다. 각, 설파살라진 용액과 히알루론산 용액의 혼합비율에 따른 점안제의 R제곱값 (신뢰도)는 0.5:1 비율일 때 0.987±0.005, 1:1일 때 0.985±0.005, 2:1일 때 0.97±0.007, 3:1일 때는 0.954±0.01로 관찰되었다. 설파살라진 용액의 비율이 올라갈수록 신뢰도가 내려가는 것으로 관찰되었으나, 신뢰편차 0.05 (R제곱값 = 0.95)안에서 관찰되어, 균질화되어 있음을 확인하였다.
In order to analyze the homogeneity of the solution, the eye drops were prepared by mixing the sulfasalazine solution and the hyaluronic acid solution in a volume ratio of 0.5: 1, 1: 1, 2: 1 and 3: 1, and each eye drop was diluted by serial dilution ), The solution of each concentration was dissolved in DMSO, and the diluted solution of eye drops of each ratio was measured by spectrometry. The spectrophotometric method was a Visible Spectrophotometer, and the homogeneity measure of the homogeneity of the solution was determined by R squared value of the concentration - dependent vernier. The square of the coefficient of determination R is the value for the exponential line, and the reliability is evaluated to be homogenized when the R squared value is greater than 0.95. The R square value (reliability) of eye drops according to the mixing ratio of sulfasalazine solution and hyaluronic acid solution was 0.987 ± 0.005 at the ratio of 0.5: 1, 0.985 ± 0.005 at 1: 1, 0.97 ± 0.007 at 2: 1, And 0.954 ± 0.01 at 3: 1. It was observed that as the ratio of sulfasalazine solution increased, the reliability decreased, but the confidence deviation was observed in 0.05 (R squared value = 0.95), confirming homogenization.
실시예Example 4. 4. 설파살라진Sulfasalazine -히알루론산 복합 점안제의 농도별 각막상피세포 독성 확인- Corneal epithelial cytotoxicity by concentration of hyaluronic acid complex eye drops
각막상피세포에 대한 세포독성을 관찰하기 위하여, 사람의 각막상피세포주 (Human corneal epithelial cell line, HCET)를 배양하였고, 배양된 세포에 대한 독성은 CCK assay (Cell Counting Kit-8, Dojindo molecular technologies, INC)를 이용하여 확인하였다.Human corneal epithelial cell lines (HCET) were cultured in order to observe the cytotoxicity against corneal epithelial cells. Toxicity to cultured cells was assessed by CCK assay (Cell Counting Kit-8, Dojindo molecular technologies, INC).
보다 상세하게, 본 발명에서 사용된 각막상피세포는 시미안 바이러스 40(Simian Virus 40)를 감염시켜 만든 세포인 HCET 세포를 사용하였다. 본 세포는 일본 오사카대학교 의과대학의 Kaoru Araki-Sasaki 교수로부터 분양 받았다. 각막상피세포는 5% FBS(fetal bovine serum), 5 mg/mL 인슐린, 0.1 mg/mL 콜레라톡신, 10 ng/mL hEGF(human epidermal growth factor) 및 0.5% DMSO(dimethyl sulfoxide)를 첨가한 세포배양액 (MEM:Ham F12 = 1:1)을 사용하여 5% CO2 가 유지되는 37 ?의 항온 항습기에서 배양하였다. 본 실시예에서는 각막상피세포 (HCET)는 6-웰 플레이트에 각 웰당 2 x 104 (cells/well)로 배양하였다.More specifically, the corneal epithelial cells used in the present invention were HCET cells that were cells infected with Simian Virus 40 (40). The cells were distributed from Professor Kaoru Araki-Sasaki of Osaka University School of Medicine. The corneal epithelial cells were cultured in a cell culture medium supplemented with 5% FBS (fetal bovine serum), 5 mg / mL insulin, 0.1 mg / mL cholorotoxin, 10 ng / mL human epidermal growth factor (hEGF) and 0.5% DMSO (MEM: Ham F12 = 1: 1) at 37 ° C in a humidified atmosphere of 5% CO 2 . In this example, corneal epithelial cells (HCET) were cultured on a 6-well plate at 2 × 10 4 cells / well.
위의 조건으로 배양된 HCET 세포의 배양 24시간 후에, 실시예 1에 따른 설파살라진-히알루론산 복합 점안제를 설파살라진 농도만 다르게 하여(0.005~5.0 mg/ml) 혈청이 없는 배양액에 배양액대 점안제를 5:1로 처리하였다. 대조군은 혈청이 포함되지 않은 배양액을 사용하였다. 약물 처리 12시간 후에 CCK assay를 하여 세포 독성을 확인하였다.After 24 hours of incubation of HCET cells cultured under the above conditions, Sulfasalazine-hyaluronic acid complex eyedrops according to Example 1 were treated with 5: 1 culture supernatants in serum-free culture medium with different sulfasalazine concentrations (0.005-5.0 mg / ml). For the control group, culture medium containing no serum was used. After 12 hours of drug treatment, CCK assay was performed to confirm cytotoxicity.
그 결과, 설파살라진 히알루론산 복합 점안제는 설파살라진의 농도를 5mg/ml (0.5%, w/v)까지 올렸을 때, 70% 이상의 세포 생존율을 보였다 (도 3).
As a result, the sulfasalazine hyaluronic acid complex eyedrop showed a cell viability of 70% or more when the concentration of sulfasalazine was raised to 5 mg / ml (0.5%, w / v) (FIG. 3).
실시예Example 5. 5. 페그화Pegg 설파살라진Sulfasalazine -히알루론산 복합 점안제의 - Hyaluronic acid complex eye drops 각결막Conjunctiva 염증 억제 효과 Inflammation inhibitory effect
동물은 흰쥐(Sprague dawley, 300g, male)를 사용하였고, NaOH를 이용한 화학약물에 의한 각막손상 모델(alkali burn)을 이용하였다. 3mm paper disk에 0.1M의 NaOH용액 (50ul)를 적시고, 각막에 30초간 덮어 각막손상을 유도하였다. 각막에서 염증반응은 헤마톡실린 에오신 염색과 F4/80항원에 대한 면역 염색을 수행하여 확인하였다. 각막 부종에 대한 분석은 각막 상피세포층(corneal epithelium)과 각막 기질층 (corneal stroma)의 비로 분석하였다. The animals were rats (Sprague dawley, 300g, male) and the chemical burned corneal injury model (alkaline burn) was used with NaOH. The corneal injury was induced by immersing the cornea for 30 seconds in a 3 mm paper disk with 0.1 M NaOH solution (50 ul). Inflammation in the cornea was confirmed by hematoxylin eosin staining and immunostaining for F4 / 80 antigen. The corneal edema was analyzed by the ratio of corneal epithelium and corneal stroma.
각막 손상 후, 실시예 1에서 제조한 페그화 설파살라진, 및 페그화 설파살라진-히알루론산 점안제를 각각 하루에 두 번 투여하였다. 대조군은 히알루론산 0.1%를 투여하였다.After corneal injury, pegylated sulfasalazine, prepared in Example 1, and pegylated sulfasalazine-hyaluronic acid eye drops were administered twice a day, respectively. The control group received 0.1% hyaluronic acid.
각막 손상 후, 3일 후에 안구를 적출하고 파라핀 블럭을 만들어 조직절편을 만든 다음, 헤마톡실린 에오신 염색과 마크로파아지 마커인 F4/80 항원으로 면역염색을 시행하여 관찰한 결과, 대조군(control)에서는 각막의 부종과 염증세포의 각막 침투가 관찰되었으나, 설파살라진-히알루론산 복합 점안제를 투여한 군에서는 부종 및 염증세포의 수가 줄어들어 있었다. 또한, 설파살라진-히알루론산 복합 점안제는 히알루론산과 혼합되지 않은 같은 농도의 설파살라진 용액보다 염증억제 및 부종억제에 효과가 우수하였다 (도 4).Three days after corneal injury, eyeballs were excised and paraffin blocks were made to prepare tissue sections. Hematoxylin eosin staining and immunostaining with F4 / 80 antigen as a macrophage marker were observed, and as a result, Corneal edema and infiltration of inflammatory cells into the cornea were observed, but the number of edema and inflammatory cells was decreased in the group administered with sulfasalazine - hyaluronic acid complex eye drops. In addition, the sulfasalazine-hyaluronic acid complex eyedrop was more effective in inhibiting inflammation and suppressing edema than the same concentration of sulfasalazine solution not mixed with hyaluronic acid (FIG. 4).
정량적인 결과를 보면, 정상의 각막상피세포(corneal epithelium)와 기질 층 (stroma)의 비는 4.6±1이었으나 각막염증 유도 후에는 10±2.5로 증가하였다. 설파살라진-히알루론산 복합 점안제를 투여한 실험군의 경우 0.05mg/ml(0.005%) 투여군에서는 7.6±1.8로, 0.1mg/ml(0.01%) 투여군에서는 5.6±1.4로 관찰되어, 각막 부종이 억제되었음을 확인할 수 있었다. 또한, 0.1mg/ml(0.01%)의 설파살라진 용액을 투여한 실험군에서는 7.1±2.1로 관찰되어, 결과적으로 설파살라진-히알루론산 복합 점안제가 히알루론산과 혼합되지 않은 같은 농도의 설파살라진 용액보다 각막 부종 억제 효과가 우수하였다 (도 5).Quantitative results showed that the ratio of normal corneal epithelium to stroma was 4.6 ± 1, but increased to 10 ± 2.5 after corneal inflammation induction. In the group administered with the sulfasalazine-hyaluronic acid complex eye drops, 7.6 ± 1.8 in the 0.05 mg / ml (0.005%) group and 5.6 ± 1.4 in the 0.1 mg / ml (0.01%) group showed that corneal edema was suppressed I could. In addition, it was 7.1 ± 2.1 in the group treated with 0.1 mg / ml (0.01%) sulfasalazine. As a result, it was found that the sulfasalazine-hyaluronic acid complex eyedrop was more effective than the sulfasalazine solution in the same concentration not mixed with hyaluronic acid (Fig. 5).
염증세포에 대한 분석은 각막에 존재하는 마크로파지 (F4/80 positive cells)의 수로 실시하였으며, 결과는 각막염증 유도 후에는 31.5±4.9개로 관찰되었고, 히알루론산이 없는 설파살라진 용액(0.1mg/ml(0.01%))을 투여한 군에서는 21.3±5.5개로, 설파살라진-히알루론산 복합 점안제 투여군의 경우 0.1mg/ml(0.01%) 투여군에서 16.2±3.3.개의 마크로파지가 관찰되었다 (도 6).
Inflammatory cells were analyzed by the number of macrophages (F4 / 80 positive cells) present in the cornea. The results were 31.5 ± 4.9 after induction of corneal inflammation. Sulfasalazine solution without hyaluronic acid (0.1 mg / ml %)) In the group administered with sulfasalazine-hyaluronic acid complex eye drops, and 16.2 ± 3.3. Macrophages were observed in the group administered with 0.1 mg / ml (0.01%) in the group administered with sulfasalazine-hyaluronic acid complex eye drops (FIG.
실시예Example 6. 6. 페그화Pegg 설파살라진Sulfasalazine -히알루론산 복합 점안제의 - Hyaluronic acid complex eye drops 건조성Drying 각 막상피손상의Corneal injury 억제 및 치료 효과시험 Suppression and therapeutic effect test
건조성 각막상피손상에 대한 실험을 위하여 건성안 (dry eye) 동물모델을 제작하였다. 동물은 휜쥐 (sd rat)를 사용하였고, 건조성 각결막염의 유도는 1% 황산 아트로핀 (1% atropine sulfate)과 0.1% 벤잘코니움 클로라이드 (0.1% benzalkonium chloride)를 하루에 두 번씩 2주간 점안하여 유도하였다. Dry eye animal models were prepared for the experiment of corneal epithelial damage. Sd rats were used for the induction of dry eye conjunctivitis, and 1% atropine sulfate (0.1%) and 0.1% benzalkonium chloride (0.1% benzalkonium chloride) were administered twice a day for 2 weeks Respectively.
실시예 1에서 제조한 설파살라진-히알루론산 복합제 (0.1mg/ml)의 투여는 1% 아트로핀 (1% atropine sulfate)과 0.1% 벤잘코니움 클로라이드 (0.1% benzalkonium chloride) 투여 후 일주일부터 일주일간 하루에 두 번 점안 투여하였다. 비교약물로 0.1% 히알루론산과 0.05% 사이클로스포린 점안제를 사용하였다.The administration of the sulfasalazine-hyaluronic acid conjugate (0.1 mg / ml) prepared in Example 1 was carried out for 1 week from 1 week to 1 week after the administration of 1% atropine sulfate and 0.1% benzalkonium chloride Twice a day. 0.1% hyaluronic acid and 0.05% cyclosporine eye drops were used as comparative drugs.
건조성 각결막염 동물모델에서 각막상피 손상의 확인은 2% 플루오르세인 용액으로 각막상피가 손상된 부위를 염색하여 확인하였고 (도 7), 각막의 염증은 각막을 냉동 절삭 (cryosection)하여 헤마톡실린과 에오신 염색을 실시하여 확인하였다 (도 9).The corneal epithelial damage was confirmed in an animal model of dry keratoconjunctivitis by staining a damaged area of the corneal epithelium with a 2% fluorine solution (Fig. 7). The inflammation of the cornea was detected by cryosection of the cornea, Eosin staining was performed (Fig. 9).
건조성 각결막염(건성안)이 유도된 각막에서 건조로 인한 각막 상피세포의 상태를 플루오르세인 염색을 시행하여 건조로 인한 각막상피세포의 손상이 있음을 확인하였다 (도 7). 플루오르세인 염색약은 건강한 정상 각막상피세포는 염색되지 않고, 손상되었거나 각막상피가 없는 각막 부위가 염색되는 특징을 가지고 있다 (노란색으로 염색된 영역). 플루오르세인 염색 후 염색된 면적은 전체 각막 면적에 대해 %로 나타내었다. 대조군(control, 약물 비처리군)에서는 76±6.5%로 각막표면의 대부분이 염색이 되었으나, 히알루론산 (0.1%) 54±7.4%, 사이클로스포린 (0.05%) 29±4.2%, 설파살라진-히알루론산 복합제 (0.01%)에서는 37±5.7%로 각막표면의 형광염색이 현저하게 줄어든 것을 확인할 수 있었다. (도 7 및 도 8). The dry corneal epithelial cells were stained with fluorescein stain in dry cornea-induced corneal epithelium (dry eye) -induced corneal epithelium (Fig. 7). Fluorocine dyeing is characterized by the staining of normal, corneal epithelium-free corneal stained areas (yellow-stained areas) without staining normal corneal epithelium. The area stained after fluoroscine staining was expressed as% of the total corneal area. In the control group (control: drug-untreated group), the majority of the surface of the cornea was stained 76 ± 6.5%, but the hyaluronic acid (0.1%) 54 ± 7.4%, cyclosporin (0.05%) 29 ± 4.2%, sulfasalazine- (0.01%) showed 37 ± 5.7%, indicating that the fluorescence staining of the corneal surface was significantly reduced. (Figs. 7 and 8).
이것으로 제조된 설파살라진-히알루론산 복합제 (0.01%)가 각막상피세포의 손상을 억제하며, 보호효과가 있는 것으로 관찰되었다.
The sulfasalazine-hyaluronic acid combination (0.01%) produced by this inhibited the corneal epithelial cell damage and showed protective effect.
실시예Example 7. 폴리에틸렌 7. Polyethylene 글라이콜을Glycall 이용한 Used 설파살라진Sulfasalazine -히알루론산 복합 점안제의 - Hyaluronic acid complex eye drops 건조성Drying 각 막상피손상의Corneal injury 억제 및 치료 효과시험 Suppression and therapeutic effect test
건조성 각막상피손상에 대한 실험을 위하여 건성안 (dry eye) 동물모델을 제작하였다. 동물은 휜쥐 (SD rat)를 사용하였고, 건조성 각결막염의 유도는 1% 황산 아트로핀 (1% atropine sulfate)과 0.1% 벤잘코니움 클로라이드 (0.1% benzalkonium chloride)를 하루에 두 번씩 2주간 점안하여 유도하였다. Dry eye animal models were prepared for the experiment of corneal epithelial damage. SD rats were used for induction of dry eye conjunctivitis, and 1% atropine sulfate (0.1%) and 0.1% benzalkonium chloride (0.1% benzalkonium chloride) were administered twice daily for 2 weeks Respectively.
실시예 2에서 제조된 폴리에틸렌 글라이콜-설파살라진의 혼합액(Sulfasalazine-PEG mixture)-히알루론산 복합제 (sulfasalazine 0.1mg/ml, Hyaluronic acid 0.1mg/ml)의 투여는 1% 아트로핀 (1% atropine sulfate)과 0.1% 벤잘코니움 클로라이드 (0.1% benzalkonium chloride) 투여 후 일주일부터 일주일간 하루에 두 번 점안 투여하였다. 비교약물로 0.1% 히알루론산 점안제를 사용하였다.The administration of a mixture of polyethylene glycol-PEG mixture-hyaluronic acid complex (sulfasalazine 0.1 mg / ml, hyaluronic acid 0.1 mg / ml) prepared in Example 2 and 1% atropine sulfate And 0.1% benzalkonium chloride (0.1% benzalkonium chloride), followed by administration twice a day for one week from one week. 0.1% hyaluronic acid eyedrop was used as a comparative drug.
건조성 각결막염 동물모델에서 각막상피 손상의 확인은 2% 플루오르세인 용액으로 각막상피가 손상된 부위를 염색하여 확인하였다. (도 9 및 도 10)Corneal epithelial damage was confirmed in corneal conjunctivitis animal models by staining the injured corneal epithelium with 2% fluorocaine solution. (Figs. 9 and 10)
건조성 각결막염(건성안)이 유도된 각막에서 건조로 인한 각막 상피세포의 상태를 플루오르세인 염색을 시행하여 건조로 인한 각막상피세포의 손상이 있음을 확인하였다(도 8). 플루오르세인 염색 후 염색된 면적은 전체 각막 면적에 대해 %로 나타내었다. 대조군(control, 약물 비처리군)에서는 81±7.4%로 각막표면의 대부분이 염색이 되었으나, 히알루론산 (0.1%) 56±6.2%, 설파살라진-폴리에틸렌 글라이콜 혼합액 54±6.5%, 실시예 2의 설파살라진 폴리에틸렌 글라이콜 혼합액-히알루론산 복합제에서는 42.2±5%로 각막표면의 형광염색이 현저하게 줄어든 것을 확인할 수 있었다. (도 9 및 도 10). The corneal epithelial cells were dried by the dry cornea (dry eye) -induced corneal epithelium, and the corneal epithelial cells were damaged by drying the corneal epithelium (FIG. 8). The area stained after fluoroscine staining was expressed as% of the total corneal area. In the control group (control, drug-untreated group), the majority of the surface of the cornea was stained with 81 ± 7.4%, but hyaluronic acid (0.1%) 56 ± 6.2%, sulfasalazine- polyethylene glycol mixture 54 ± 6.5% And 42.2 ± 5% in the hyaluronic acid mixed solution of sulfated poly (ethylene glycol) mixture, the fluorescence staining on the surface of the cornea was remarkably reduced. (Figs. 9 and 10).
이것으로 제조된 설파살라진 폴리에틸렌 글라이콜 혼합액-히알루론산 복합제 (0.01%)가 각막상피세포의 손상을 억제하며, 보호효과가 있는 것으로 관찰되었다.
The resulting mixture of sulfasalazine polyethylene glycol and hyaluronic acid (0.01%) inhibited corneal epithelial cell damage and showed protective effects.
실시예Example 8. 폴리에틸렌 8. Polyethylene 글라이콜을Glycall 이용한 Used 설파살라진Sulfasalazine -히알루론산 복합 점안제의 - Hyaluronic acid complex eye drops 건조성Drying 각 결막염에서 염증 억제 효과 Inflammation-inhibitory effect of each conjunctivitis
건조성 각결막염 (Keratoconjunctivitis sicca)에 대한 실험을 위하여 건성안 (dry eye) 동물모델을 제작하였다. 동물은 휜쥐 (sd rat)를 사용하였고, 건조성 각결막염의 유도는 1% 황산 아트로핀 (1% atropine sulfate)과 0.1% 벤잘코니움 클로라이드 (0.1% benzalkonium chloride)를 하루에 두 번씩 2주간 점안하여 유도하였다. Dry eye animal models were prepared for the experiments on keratoconjunctivitis sicca. Sd rats were used for the induction of dry eye conjunctivitis, and 1% atropine sulfate (0.1%) and 0.1% benzalkonium chloride (0.1% benzalkonium chloride) were administered twice a day for 2 weeks Respectively.
설파살라진-히알루론산 복합제 (0.1mg/ml)의 투여는 1% 아트로핀 (1% atropine sulfate)과 0.1% 벤잘코니움 클로라이드 (0.1% benzalkonium chloride) 투여 후 일주일부터 일주일간 하루에 두 번 점안 투여하였다. 비교약물로 0.1% 히알루론산과 0.05% 사이클로스포린 점안제를 사용하였다.The administration of sulfasalazine-hyaluronic acid combination (0.1 mg / ml) was instilled twice a day for 1 week from 1 week after administration of 1% atropine sulfate and 0.1% benzalkonium chloride. 0.1% hyaluronic acid and 0.05% cyclosporine eye drops were used as comparative drugs.
건조성 각결막염(건성안)에서 각막내의 염증세포를 확인하기 위하여 헤마톡실린-에오신 염색을 시행한 결과, 건성안의 각막에서 둥글고 다핵(polynuclear)을 가진 세포들 (polynucleocytes)이 관찰되었다 (도 11). 건조성 각결막염 모델에서 염증세포의 각막 침입 억제효과는 대조군(control, 약물 비처리군)에 대하여 비율로 나타내었다. 염증 억제 효과는 히알루론산 (0.1%) 0.76±0.1, 사이클로스포린 (0.05%) 0.35±0.07, 설파살라진-히알루론산 복합제 (0.01%)에서는 0.48±0.09로 관찰되었다 (도 12). 위의 동물실험 결과로 설파살라진-히알루론산 복합제 (0.01%)가 건조성 각결막염에 대해 염증억제 효과가 있음을 확인하였다.
Hematoxylin-eosin staining was performed to identify inflammatory cells in the cornea in dry conjunctivitis (dry eye), and polynucleocytes with round and polynuclear morphology were observed in the cornea of the dry eye (Fig. 11) . The inhibitory effect of inflammatory cells on corneal invasion in dry corneal conjunctivitis model was expressed as a ratio to the control (control, drug-untreated group). The inflammation inhibitory effect was 0.48 ± 0.09 for hyaluronic acid (0.1%), 0.76 ± 0.1 for cyclosporine (0.05%) and 0.35 ± 0.07 for sulfasalazine-hyaluronic acid combination (0.01%) (FIG. As a result of the above animal tests, sulfasalazine-hyaluronic acid combination (0.01%) was found to have an anti-inflammatory effect against dried keratoconjunctivitis.
실시예Example 9. 폴리에틸렌 9. Polyethylene 글라이콜을Glycall 이용한 Used 설파살라진Sulfasalazine -히알루론산 복합 점안제의 - Hyaluronic acid complex eye drops 건조성Drying 각 결막염에서 염증 억제 효과 Inflammation-inhibitory effect of each conjunctivitis
건조성 각결막염 (Keratoconjunctivitis sicca)에 대한 실험을 위하여 건성안 (dry eye) 동물모델을 제작하였다. 동물은 휜쥐 (SD rat)를 사용하였고, 건조성 각결막염의 유도는 1% 황산 아트로핀 (1% atropine sulfate)과 0.1% 벤잘코니움 클로라이드 (0.1% benzalkonium chloride)를 하루에 두 번씩 2주간 점안하여 유도하였다. Dry eye animal models were prepared for the experiments on keratoconjunctivitis sicca. SD rats were used for induction of dry eye conjunctivitis, and 1% atropine sulfate (0.1%) and 0.1% benzalkonium chloride (0.1% benzalkonium chloride) were administered twice daily for 2 weeks Respectively.
실시예 2에서 제조된 설파살라진-히알루론산 복합제 (0.1mg/ml)의 투여는 1% 아트로핀 (1% atropine sulfate)과 0.1% 벤잘코니움 클로라이드 (0.1% benzalkonium chloride) 투여 후 일주일부터 일주일간 하루에 두 번 점안 투여하였다. 비교약물로 0.1% 히알루론산 점안제를 사용하였다.The administration of the sulfasalazine-hyaluronic acid conjugate (0.1 mg / ml) prepared in Example 2 was carried out for 1 week from 1 week to 1 week after the administration of 1% atropine sulfate and 0.1% benzalkonium chloride Twice a day. 0.1% hyaluronic acid eyedrop was used as a comparative drug.
건조성 각결막염(건성안)에서 각막내의 염증세포를 확인하기 위하여 안구를 냉동적삭하여 헤마톡실린-에오신 염색을 시행한 결과, 건성안의 각막에서 둥글고 다핵(polynuclear)을 가진 세포들 (polymorphonuclear leucocytes)이 관찰되었다 (도 13). 건조성 각결막염 모델에서 염증세포의 각막 침입 억제효과는 대조군(control, 약물 비처리군)에 대하여 비율로 나타내었다. 염증 억제 효과는 히알루론산 (0.1%) 0.79±0.7, 설파살라진 폴리에틸렌 글라이콜 혼합액 0.61±0.05, 설파살라진 폴리에틸렌 글라이콜 혼합액-히알루론산 복합제 (0.01%)에서는 0.52±0.05로 관찰되었다 (도 14). 위의 동물실험 결과로 설파살라진 폴리에틸렌 글라이콜 혼합액-히알루론산 복합제 (0.01%)가 건조성 각결막염에 대해 염증억제 효과가 있음을 확인하였다.In order to identify inflammatory cells in the cornea, dry eyes were frozen, and hematoxylin-eosin staining was performed. In the cornea of the dry eye, polymorphonuclear leucocytes were observed in the cornea of the dry eye. (Fig. 13). The inhibitory effect of inflammatory cells on corneal invasion in dry corneal conjunctivitis model was expressed as a ratio to the control (control, drug-untreated group). The inflammation inhibitory effect was observed in hyaluronic acid (0.1%) 0.79 ± 0.7, in the sulfasalazine polyethylene glycol mixture 0.61 ± 0.05, and in the sulfasalazine polyethylene glycol mixture-hyaluronic acid combination (0.01%) 0.52 ± 0.05 (FIG. As a result of the above animal test, it was confirmed that the polyethylene glycol mixture solution-hyaluronic acid complex (0.01%), which was sulfated, had an inflammation-inhibiting effect on the dried keratoconjunctivitis.
위의 실시예의 결과는 설파살라진-히알루론산 복합 점안제는각막염증의 완화에 효과가 있으며, 설파살라진 단독 투여보다 효과가 크다는 것을 의미한다.The results of the above examples indicate that the sulfasalazine-hyaluronic acid complex eye drop is effective in alleviating corneal inflammation and is more effective than the single use of sulfasalazine.
위의 결과로 비추어 볼 때, 본 발명의 설파살라진-히알루론산 복합 점안제는 안구, 특히 전안부 또는 외안부의 염증 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
In view of the above results, the sulfasalazine-hyaluronic acid complex eyedrops of the present invention can be effectively used for the treatment of inflammation of the eyeballs, particularly the anterior segment or the outer segment.
Claims (16)
상기 설파살라진 또는 친수화 설파살라진과 히알루론산의 혼합 중량비는 0.01:1 내지 50:1인
안구건조증 또는 이와 관련된 안과 질환 또는 안과 증상의 예방 또는 치료용 점안제 조성물.
Sulfasalazine or hydrophilic sulfasalazine; And hyaluronic acid,
The mixing weight ratio of the sulfasalazine or the hydrophilic sulfasalazine to hyaluronic acid is 0.01: 1 to 50: 1
An eye drop composition for the prevention or treatment of ocular dryness or related ophthalmic diseases or ophthalmic conditions.
설파살라진의 수용성 염,
페그화(PEGylation)된 설파살라진, 또는
폴리에틸렌글라이콜과 설파살라진의 분산액인, 조성물.
The method of claim 1, wherein the hydrophilized sulfasalazine comprises
Soluble salts of sulfasalazine,
PEGylated sulfasalazine, or
Wherein the composition is a dispersion of polyethylene glycol and sulfasalazine.
The composition of claim 1, wherein the concentration of sulfasalazine is from 0.005 to 0.1% (wt / vol).
The composition of claim 1, wherein the concentration of hyaluronic acid is from 0.001 to 0.5% (wt / vol).
The composition of claim 1, wherein the eye drop composition further comprises a carrier comprising an aqueous solution, wherein the composition is in a liquid phase.
The composition according to claim 6, wherein the carrier containing the aqueous solution is at least one pharmaceutically acceptable carrier selected from the group consisting of distilled water, phosphate buffer, balanced salt solution and physiological saline.
The composition of claim 1, further comprising at least one pharmaceutically acceptable salt selected from the group consisting of hydrochloric acid, sodium chloride, and potassium chloride.
The composition of claim 1, wherein the dry eye syndrome is aqueous tear-deficit dry eye syndrome or dry eye syndrome.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20140074991A KR101507504B1 (en) | 2014-06-19 | 2014-06-19 | Eye drop composition for treating dry eye syndrome and eye disease with dry eye syndrome, and preparation method of the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20140074991A KR101507504B1 (en) | 2014-06-19 | 2014-06-19 | Eye drop composition for treating dry eye syndrome and eye disease with dry eye syndrome, and preparation method of the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR101507504B1 true KR101507504B1 (en) | 2015-04-01 |
Family
ID=53032167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR20140074991A KR101507504B1 (en) | 2014-06-19 | 2014-06-19 | Eye drop composition for treating dry eye syndrome and eye disease with dry eye syndrome, and preparation method of the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101507504B1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190064558A (en) | 2019-05-31 | 2019-06-10 | 동국대학교 경주캠퍼스 산학협력단 | Pharmaceutical Composition for Preventing Or Treating Of Dry Eye Comprising Extract Of Saposhnikoviae Radix, Galla Rhois, Lophatheri Herba, And Gentianae Scabrae Radix |
| KR20200064010A (en) * | 2018-11-28 | 2020-06-05 | 삼일제약주식회사 | Solid formulation for oral administration including Polygonum cuspidatum extract having enhanced stability and preparation method thereof |
| KR20210031402A (en) | 2019-09-11 | 2021-03-19 | (주) 메드빌 | Composition for Improving Dry Eye Syndrome Comprising Extract of Aralia |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100894042B1 (en) * | 2007-04-13 | 2009-04-20 | 가톨릭대학교 산학협력단 | A method for preparing sulfasalazine hyaluronic acid compound and composition for after-cataract suppression containing compound prepared from the method |
| US20110206620A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-08-25 | Schepens Eye Research Institute | Therapeutic Compositions for the Treatment of Dry Eye Disease |
| KR101412776B1 (en) * | 2013-03-11 | 2014-07-01 | 가톨릭대학교 산학협력단 | Eye drop composition for treating keratoconjunctivitis and preparation method of the same |
-
2014
- 2014-06-19 KR KR20140074991A patent/KR101507504B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100894042B1 (en) * | 2007-04-13 | 2009-04-20 | 가톨릭대학교 산학협력단 | A method for preparing sulfasalazine hyaluronic acid compound and composition for after-cataract suppression containing compound prepared from the method |
| US20110206620A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-08-25 | Schepens Eye Research Institute | Therapeutic Compositions for the Treatment of Dry Eye Disease |
| KR101412776B1 (en) * | 2013-03-11 | 2014-07-01 | 가톨릭대학교 산학협력단 | Eye drop composition for treating keratoconjunctivitis and preparation method of the same |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Optometry & Vision Science. Vol.79(12), 308 * |
| Optometry & Vision Science. Vol.79(12), 308* |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200064010A (en) * | 2018-11-28 | 2020-06-05 | 삼일제약주식회사 | Solid formulation for oral administration including Polygonum cuspidatum extract having enhanced stability and preparation method thereof |
| KR102317829B1 (en) | 2018-11-28 | 2021-11-24 | 삼일제약주식회사 | Solid formulation for oral administration including Polygonum cuspidatum extract having enhanced stability and preparation method thereof |
| KR20190064558A (en) | 2019-05-31 | 2019-06-10 | 동국대학교 경주캠퍼스 산학협력단 | Pharmaceutical Composition for Preventing Or Treating Of Dry Eye Comprising Extract Of Saposhnikoviae Radix, Galla Rhois, Lophatheri Herba, And Gentianae Scabrae Radix |
| KR20210031402A (en) | 2019-09-11 | 2021-03-19 | (주) 메드빌 | Composition for Improving Dry Eye Syndrome Comprising Extract of Aralia |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106999543B (en) | Ophthalmic compositions comprising cyclosporine and trehalose | |
| IL218504A (en) | Lkktet and/or lkktnt peptides for treatment of dry eye syndrome | |
| US20100267731A1 (en) | Use of transforming growth factor-b receptor inhibitors to suppress ocular scarring | |
| RU2663449C2 (en) | Ophthalmic compositions containing mucoadhesive polysaccharides able to promote corneal re-epithelisation | |
| KR101507504B1 (en) | Eye drop composition for treating dry eye syndrome and eye disease with dry eye syndrome, and preparation method of the same | |
| US7820639B2 (en) | Ophthalmic compositions including lubricant, deturgescent agent, and glycosaminoglycan and methods of using the same | |
| KR101412776B1 (en) | Eye drop composition for treating keratoconjunctivitis and preparation method of the same | |
| CN107735091B (en) | Pharmaceutical composition for preventing and treating dry eye disease comprising imatinib as active ingredient | |
| Yamazaki et al. | Effects of switching to SofZia-preserved travoprost in patients who presented with superficial punctate keratopathy while under treatment with latanoprost | |
| KR102268002B1 (en) | Sustained Release Eye-drop Composition | |
| KR20150126021A (en) | Compositions for use in treating eye disorders using dipyridamole | |
| US20180221407A1 (en) | Ophthalmic compositions for therapeutic and prophylactic uses | |
| EP3682867B1 (en) | Lutein-containing ophthalmic composition | |
| Krenzer et al. | Safety of repeated topical ocular administration of a polycarbophil-based formulation in several models of ocular surgery in rabbits | |
| JP6736705B2 (en) | Thermal gel artificial tear | |
| US9233123B1 (en) | Use of ophthalmic compositions including lubricant, deturgescent agent, and glycosaminoglycan | |
| KR100938233B1 (en) | Eye composition containing a prostaglandin-based compound and method of preparing the same | |
| US20230210770A1 (en) | Topical ophthalmological compositions and methods for treating abnormal angiogenesis | |
| Smith et al. | Tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of a brinzolamide episcleral sustained release implant in normotensive New Zealand white rabbits | |
| Yu et al. | Ocular topical application of alpha-glucosyl hesperidin as an active pharmaceutical excipient: in vitro and in vivo experimental evaluation | |
| US8551974B1 (en) | Ophthalmic compositions including lubricant, deturgescent agent, and glycosaminoglycan and methods of using the same | |
| Al-Saedi | Formulation and in vitro evaluation of cyclosporine A inserts prepared using HPMC for treating dry eye disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |