KR101461162B1 - 접착성 물질을 이용하여 신체 이식 후 이동을 최소화하는 스텐트 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 4-아지도벤조산으로 개질된 키토산을 포함하는 코팅제로 표면이 코팅된 스텐트에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 UV 조사에 의해 가교됨으로써 용이하게 하이드로겔을 형성하여 접착력을 부여할 수 있는 4-아지도벤조산으로 개질된 키토산을 포함하는 코팅제로 표면이 코팅된 스텐트에 관한 것이다.

Description

접착성 물질을 이용하여 신체 이식 후 이동을 최소화하는 스텐트 및 방법{Minimally migrating stents employing adhesive materials and methods thereof}

본 발명은 표면의 일부나 전부 또는 최외곽부의 일부나 전부를 접착성 물질로 처리하거나 상기 표면이나 최외곽부의 일부나 전부에 상기 접착성 물질을 포함시켜 신체 이식 후 이식부위로부터 타 부위로의 이동을 최소화하는 스텐트 및 상기 스텐트의 제조방법 및 사용방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 신체 이식 후 이식부위로부터 타 부위로의 이동을 방지하거나 최소화하도록 표면의 일부 또는 전부에 접착성 물질을 코팅하거나 최외곽부의 일부 또는 전부에 상기 접착성 물질을 포함하는 스텐트 및 상기 스텐트의 제조방법 및 사용방법에 관한 것이다.

스텐트는 중공장기, 중공도관, 및 천연 도관의 통로 협색 또는 폐색 증상이 있는 환자에 이식하여 통로 협색이나 폐색의 성공적인 경감 치료를 위해 사용되어 왔다. 이러한 스텐트는 통로의 개방을 유지하는데 도움을 주어, 적절한 체내 기능이 가능하게 한다. 그러나 이식 후 스텐트가 이식부위로부터 타 부위로 이동함에 따른 문제점들이 대두되어 왔고, 이에 따라 상기 부위에 이식된 후 이동이 최소화되도록 스텐트 형상의 새로운 설계 필요성이 야기되어 왔다. 비록 외형적 변화를 통해 다소 이점을 나타낼 수 있을지라도, 이들 외형적 변화만으로는 스텐트 이동 문제를 완전히 해소할 수 없었다.

본 발명의 목적은 표면의 일부나 전부를 접착성 물질로 처리하거나 최외곽부의 일부 또는 전부에 상기 접착성 물질을 포함시켜 신체 이식 후 이식부위로부터 타 부위로의 이동을 최소화하는 스텐트 및 상기 스텐트의 제조방법 및 사용방법을 제공하는 것이다. 더욱 상세하게는 표면의 일부 또는 전부에 다양한 공지의 단일 또는 다수의 접착성 물질을 코팅하거나 최외곽부의 일부 또는 전부에 다양한 공지의 단일 또는 다수의 접착성 물질을 포함하도록 구성하여 스텐트를 이식한 후 이식부위로부터 타 부위로의 이동을 방지하거나 최소화하는 스텐트 및 방법을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 공지의 스텐트 표면 또는 최외곽부의 일부 또는 전부를 생체 친화적인 접착성 물질로 처리하여 스텐트를 신체에 이식한 후 이식부위로부터 타 부위로의 이동을 최소화하는 다양한 스텐트, 상기 다양한 스텐트의 제조방법 및 사용방법을 제공한다. 더욱 상세하게는 본 발명은 스텐트 표면의 일부 또는 전부에 단일 또는 다수의 다양한 공지의 접착성 물질을 코팅하거나, 스텐트 최외곽부가 상기 물질을 포함하되 이식 후 다양한 구성 및 방법을 통하여 이식부위와 접촉하도록 구성함으로써 이식한 후 스텐트가 이식부위로부터 타 부위로 이동하는 것을 최소화하는 스텐트, 상기 다양한 스텐트의 제조방법 및 사용 방법을 제공한다.

또한, 스텐트를 삽입부위에서 신체에 삽입하여 이식부위로 이동하는 중 접착성 물질의 유실을 방지 또는 최소화하기 위하여 공지의 스텐트 표면 또는 최외곽부의 일부 또는 전부를 비활성 상태의 생체 친화적인 접착성 물질로 처리하고, 이식부위로 스텐트를 이동시킨 후 접착성 물질을 활성화하여 접착을 도모하는 다양한 스텐트, 상기 다양한 스텐트의 제조방법 및 사용방법을 제공한다.

이하 본 발명의 구성을 상세히 설명한다.

본 발명에서, "스텐트"란 금속, 플라스틱 또는 공지의 생체 친화성 물질로 구성된 공지의 모든 "스텐트"를 통칭한다. 일반적으로, 스텐트는 관 모양의 형상을 가지며, 관 모양의 신체 장기의 좁아진 이식부위에 이식되어 이식부위의 협색 또는 폐색을 복구 및 방지하는 의료기구를 의미한다. 따라서, 본 발명의 스텐트는 심혈관 스텐트, 소화기 스텐트, 호흡기 스텐트 등을 포함하며, 심혈관 스텐트로는 혈관 스텐트 등이, 소화기 스텐트로는 식도 스텐트, 대장 스텐트, 소장 스텐트 등이, 호흡기 스텐트로는 기도 스텐트 등이 있다. 일례로, 본 발명의 일구현예에 따른 "식도 스텐트"는 협색 또는 폐쇄된 식도를 기계적으로 개방하여 줌으로써 음식물 섭취를 가능하게 하고 연하 곤란 및 연하통을 완화시키기 위하여 식도 내에 삽입하는 스텐트를 의미한다.

본 발명의 다양한 구현예의 스텐트의 "표면"이란 스텐트를 이식하였을 때 심장순환기, 소화기, 호흡기 등 신체 기관의 내벽, 근육, 조직, 세포 등에 해당하는 이식부위와 직접 접촉하는 부분을 의미하는 반면, 상기 스텐트의 "최외곽부"란 상기 표면의 하부로서 스텐트를 이식하였을 때 이식부위와 직접 접촉하지 않는 스텐트의 내부 부위 및 이식 후 일정 기간이 지나면 상기 스텐트 표면의 물리적, 화학적, 전기적 변화 등을 통하여 이식부위와 직접 접촉할 수도 있게 되는 부분을 의미한다.

공지의 스텐트는 일반적으로 금속 와이어로 엮어진 그물망 구조를 가지고 있다. 또한, 이식부위의 조직이 공지의 스텐트의 그물망이나 표면을 뚫거나 또는 그 사이를 통하여 안으로 자라나는 것을 방지하기 위하여 표면을 실리콘 또는 고분자 물질로 코팅한 층을 스텐트 최외곽부에 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다양한 구현예의 스텐트 역시 상기 그물망 형태의 다양한 공지의 스텐트는 물론 이와는 상이한 구성을 갖는 공지의 스텐트의 표면의 일부 또는 전부에 하술의 접착성 물질을 코팅하거나 공지의 스텐트의 최외곽부의 일부 또는 전부에 접착성 물질을 포함하거나, 상술의 실리콘 또는 고분자 물질로 코팅한 층을 갖도록 구성할 수 있다.

본 발명에서, "삽입 부위"란 스텐트를 삽입하는 신체 부위를 의미하는 반면, "이식 부위"란 스텐트를 최종적으로 배치하여 이식하는 신체 부위를 의미한다. 일례로, 협색 또는 폐색된 대동맥을 복구하기 위하여 심혈관 스텐트를 이식하는 경우, 삽입부위는 스텐트를 삽입하는 대퇴부 혈관, 이식부위는 스텐트가 이식되어 협색 또는 폐색을 복구하는 대동맥에 해당한다. 또한, 협색 또는 폐색된 식도를 복구하기 위하여 식도 스텐트를 이식하는 경우, 삽입부위는 스텐트를 삽입하는 입, 이식부위는 스텐트가 이식되어 협색 또는 폐색을 복구하는 식도에 해당한다.

또한, 본 발명의 "이식 부위"란 해부학적으로 심장순환기, 소화기, 호흡기 또는 기타 신체 기관 중 상기 스텐트가 이식되는 특정 부위의 내벽 또는 기타 근육, 조직, 세포 등을 의미한다. 따라서, 심장순환기에 상기 스텐트를 이식하는 경우, 상기 이식부위란 심장 밸브, 혈관 등의 내벽 또는 근육, 조직, 세포 등을 의미하며, 소화기에 상기 스텐트를 이식하는 경우, 상기 이식부위란 식도나 소장 또는 대장 등의 내벽 또는 근육, 조직, 세포 등을 의미하고, 호흡기에 상기 스텐트를 이식하는 경우, 상기 이식부위란 기도 등의 내벽 또는 근육, 조직, 세포 등을 의미한다.

본 발명에서, "생체 친화적 접착성 물질"은 신체에 이식하기에 적합한 공지의 물질로서 간단히 "접착성 물질"로 지칭할 수 있으며, 접착성 물질은 본 발명의 다양한 구현예의 스텐트의 표면의 일부 또는 전부에 코팅되거나, 상기 스텐트의 최외곽부에 포함시킬 수 있다. 이러한 접착성 물질의 예로는 α-시아노아크릴레이트 에스테르(α-cyanoacrylate esters), 폴리우레탄(polyurethanes), 에폭시 수지(epoxy resins), 폴리스티렌(polystyrene), 아크릴레이트(acrylate), 피브린 글루(fibrin glue), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, PEG), N-비닐피롤리돈(N-vinylpyrrolidone), 젤라틴(gelatin), 전분(starch), 콜라겐(collagen)(type Ⅰ, Ⅱ), 홍합 접착 단백질(mussel adhesive proteins) 등이 있다.

본 발명에서, 접착성 물질의 "활성 상태"란 본 발명의 다양한 구현예의 스텐트가 이식부위에 이식된 후 타 부위로 이동하는 것을 방지하거나 최소화할 수 있을 정도로 접착성 물질이 이식부위와 접착할 수 있는 접착 강도를 지니는 상태를 지칭한다. 이에 반하여 본 발명에서 접착성 물질의 "비활성 상태"란 상기 활성 상태에 비하여 상기 접착성 물질의 상기 접착력이 없거나 상기 활성 상태에 비하여 접착 강도가 낮은 상태를 의미한다.

본 발명에서, "키토산"이란 천연 고분자 키틴을 디아세틸화하여 제조하는 글루코사민과 N-아세틸글루코사민의 선형 공중합체로서, 키토산은 우수한 생체 친화성, 생분해성 및 낮은 독성을 포함하는 우수한 생물학적 특성을 지닌다 (M. Prasitsilp et al., J. Mater . Sci . Mater . Med ., 2000, 11, 773-8; K. Tomihata et al., 1997, Biomater ., 18, 567-73; C. Thomas et al., Biomater . Artifi . Cells Artif . Organs ., 1990, 18, 1-24). 또한, 키토산은 컨쥬게이션이 가능한 1차 아민기를 가지므로 특성 변화가 가능하다. 본 발명에서 "4-아지도벤조산으로 개질된 키토산" 또는 이를 간단히 줄인 "개질된 키토산"이란 4-아지도벤조산과 컨쥬게이트된 키토산을 의미한다. 4-아지도벤조산으로 개질된 키토산은 UV 조사에 의해 가교되어 하이드로겔을 형성하는데(K. Ono et al., J. Biomed . Mater . Res ., 2000, 49, 289-95; Todd A. Rickett et al., Biomacromolecules, 2011, 12, 57-65), 상기 하이드로겔은 개질된 키토산에 접착력을 부여한다.

본 발명의 제1구현예는 4-아지도벤조산으로 개질된 키토산을 포함하는 코팅제로 스텐트 표면의 일부 또는 전부를 코팅한 스텐트, 상기 스텐트의 제조방법 및 사용방법이다.

본 발명의 제1구현예의 스텐트를 사용하는 의료진은 상기 스텐트를 적당한 삽입부위를 통하여 신체에 삽입한 후 이식부위까지 이동한 후 스텐트를 조작하여 이식부위에 이식하게 된다. 또한, 스텐트를 이식한 후 스텐트의 일부 또는 전부에 근자외선, 자외선 또는 원자외선 (이하 "자외선"이라 통칭)을 조사하여 개질된 키토산을 가교함으로써 하이드로겔을 형성하며, 상기 하이드로겔은 스텐트의 일부 또는 전부를 이식부위에 접착한다. 이에 따라 본 발명의 다양한 구현예의 스텐트는 이식부위의 생리적 운동에 따라 이식부위에 이식한 스텐트가 타 부위로 이동하는 부작용을 방지하거나 최소화할 수 있다.

개질된 키토산의 접착 강도는 일반적으로 분자량과 관련이 있으며, 상기 제1구현예의 개질된 키토산의 분자량은 식도 스텐트의 경우 15 kDa 내지 150 kDa 정도가 최적이다. 그 이유는 분자량이 15 kDa 이하일 경우에는 접착 강도가 낮아져 식도 스텐트의 이동을 방지하는 정도가 미약해지며, 반대로 분자량이 150 kDa를 초과하면 접착 강도가 강하여 식도 등의 이식부위에 손상을 줄 염려가 있기 때문이다. 하지만 본 발명의 다양한 구현예의 스텐트는 그 구성, 크기, 무게 등 상기 스텐트 자체의 특성은 물론 이식부위의 위치, 구조, 크기, 운동 등 해부학적, 생리학적 특성에 따라 이와 다른 분자량을 갖는 개질된 키토산을 사용하여 접착 강도를 증가시키거나 감소시킬 수도 있다. 따라서, 본 발명의 다양한 구현예의 스텐트의 개질된 키토산의 적정 분자량은 대략 50 kDa 이상, 500 kDa 이하 정도이다. 물론 개질된 키토산에 의한 이식부위의 손상이 크게 우려되지 않는 경우에는 1,000 kDa 이하 또는 2,500 kDa 이하의 분자량을 지닌 개질된 키토산을 사용할 수도 있다.

상기 제1구현예의 스텐트의 표면에 코팅한 4-아지도벤조산으로 개질된 키토산의 두께는 식도 스텐트의 경우 대략 10 ㎛ 내지 10 ㎜인 것이 최적이다. 그 이유는 개질된 키토산의 두께가 10 ㎛ 이하일 경우 접착 강도가 낮아져 스텐트의 이동을 방지하는 정도가 미약해지며, 반대로 10 mm 이상일 경우 접착 강도가 강하여 식도 등의 이식부위에 손상을 주거나 또는 일정 두께 이상의 키토산을 코팅하더라도 접착 강도를 증가시키는 데 큰 영향을 주지 않는다는 단점이 있기 때문이다. 하지만 본 발명의 다양한 구현예의 스텐트는 그 구성, 크기, 무게 등 스텐트 자체의 특성은 물론 이식부위의 위치, 구조, 크기, 운동 등 해부학적, 생리학적 특성에 따라 이와 다른 두께의 개질된 키토산을 코팅하여 접착 강도를 증가시키거나 감소시킬 수도 있다. 따라서, 본 발명의 다양한 구현예의 스텐트의 개질된 키토산의 적정 두께는 대략 2~3 ㎛ 내지 30 mm 정도이다. 물론 개질된 키토산에 의한 이식부위의 손상이 크게 우려되지 않는 경우에는 상기 두께 이상의 개질된 키토산을 사용할 수도 있다. 또한, 스텐트가 표면이나 외부에 망 구조를 가질 경우에는 망 사이로 유실되는 개질된 키토산의 양을 감안하여 상기 두께 이상으로 개질된 키토산을 코팅할 수도 있다.

본 발명의 제1구현예의 스텐트에 사용하는 코팅제는 개질된 키토산 이외의 다양한 물질을 포함할 수 있다, 일 예로, 젤라틴(gelatin)을 다양한 가교제(crosslink agent)들과 혼합하여 최종적으로 하이드로겔을 형성함으로써 스텐트에 코팅제로서 사용할 수 있다. 가교제의 종류로서, 포르말데하이드(formaldehyde), 글루타라알데하이드(glutaraldehyde), 제니핀(genipin), 카보이마이드(carbodiimide), 에폭시(epoxy) 등이 사용될 수 있다. 또한, 콜라겐에 친수성 고분자를 가교제로 사용함으로써 접착성 물질로 사용될 수 있기 때문에 스텐트에 사용하는 코팅제로 사용될 수 있다. 여기에 사용될 수 있는 대표적인 가교제로서 폴리에틸렌글라이콜(polyethylene glycol, PEG)이 있다. 이러한 접착성 물질은 현재 상처봉합(wound closure)에 사용되고 있다. 또 다른 예로써 피브린(fibrin)을 들 수 있다. 혈액의 응고에 관여하는 합성 생체적찹제가 아닌 천연 생체적찹제(natural bioadhesive)로써, 피브린의 네트워크 구조에 의해서 주변 조직과의 접착성이 좋다. 다른 천연 생체적찹제로서 홍합이 있으며, 홍합의 족사라는 단백질이 접착에 관여하고 있으며, 이 단백질은 도파(DOPA)라는 아미노산 유도체가 접착의 중요한 성분으로 포함되어 있다. 이러한 천연 생체적찹제들을 이용하여 스텐트에 코팅제로 사용될 수 있다. 게다가, 합성 생체적합제로서 UV 조사에 의해서 주변 조직들과의 접착력을 향상시킬 수 있는 모노머(monomer)들의 결합에 의해 이루어진 합성 고분자들이 스텐트에 코팅제로 사용될 수 있다. 여기서, 생체 접착력에 관여 하는 모노머들로는 아민(amine), 하이드록실기(hydroxyl group), 카르복실산(carboxylic acid)을 들 수 있다.

상기 4-아지도벤조산으로 개질된 키토산의 경우, 주변 조직과의 접착 정도를 결정하는데 있어서 개질된 키토산의 점도가 매우 중요한 요소이다. 스텐트가 이식되는 부위에 따라서 주변 조직의 특성 및 성분 등이 다르기 때문에, 거기에 따라서 접착력이 결정되어야 하며, 이에 따라서 점도를 제어할 수 있어야 한다. 일반적으로 분자량이 증가할수록 점도가 증가하기 때문에, 키토산의 분자량에 의해서 점도를 결정할 수 있다. 키토산, 젤라틴 등의 하이드로겔이 접착성 물질로서 의미를 가지기 위해서 요구되는 점도의 범위는 통상적으로 3 cP ~ 160,000 cP이다. 하지만 높은 점도가 요구되는 경우에는 160,000 cP를 넘는 접착성 물질을 사용할 수도 있다.

본 발명의 제1구현예의 스텐트를 사용하는 방법은 상기 스텐트에 코팅하는, 개질된 키토산을 포함하는 코팅제를 제조하는 단계(단계 1); 및 상기 코팅제를 스텐트 표면에 도포하는 단계(단계 2) 등을 통하여 상기 스텐트를 제조하는 과정 등으로 구성된다.

상기 단계 1은, 스텐트 표면에 코팅할 코팅제를 제조하는 단계로서, 4-아지도벤조산으로 개질된 키토산을 물 또는 식염수에 용해시켜 코팅제를 제조하는 단계이다. 상기 코팅제에서 개질된 키토산의 농도는 코팅 방법에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 바람직하게는 약 40 mg/ml의 농도로 제조하는 것이 바람직하다. 하지만 상술한 바와 같이 본 발명의 다양한 구현예의 스텐트는 그 구성, 크기, 무게 등 스텐트 자체의 특성은 물론 이식부위의 위치, 구조, 크기, 운동 방향이나 강도 등 이식부위의 해부학적, 생리학적 특성에 따라 이와 다른 농도의 개질된 키토산을 포함하는 코팅제를 사용할 수 있다. 따라서, 상대적으로 높은 접촉 강도가 요구될 경우 상기 코팅제의 개질된 키토산의 농도를 40~100 mg/ml 또는 100~500 mg/ml 정도까지 증가시킬 수 있으며, 이와는 반대로 상대적으로 낮은 접촉 강도만으로도 충분할 경우 5~40 mg/ml 정도까지 농도를 낮출 수 있다.

상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 코팅제로 스텐트 표면을 코팅하는 단계이다. 따라서, 본 발명의 제1구현예의 스텐트는 물론 다른 구현예의 스텐트는 상기 코팅제를 스텐트 표면의 일부 또는 전부에 도포한 상태로 제작, 사용할 수 있다. 이와는 달리 본 발명의 다양한 구현예의 스텐트는 코팅제와 스텐트를 별도로 제작한 후, 의료진이 사용 시 코팅제를 스텐트 표면의 일부 또는 전부에 도포하여 사용할 수 있다. 또는 본 발명의 다양한 구현예의 스텐트는 농축된 코팅제와 스텐트를 별도로 제작한 후, 의료진이 사용 시 농축된 코팅제를 원하는 농도로 희석한 후 이를 스텐트 표면의 일부 또는 전부에 도포하여 사용할 수 있다.

상술한 본 발명 제1구현예의 스텐트의 사용방법은 다음과 같다. 도 6에서와 같이, 먼저 협색 또는 폐색 증상이 있는 환자의 삽입부위로 제1구현예의 스텐트를 삽입하고 이를 이식부위, 일례로 직경이 좁아진 식도 등에 일반적인 방법에 따라 이동 및 배치한다. 다음으로 자외선 소스를 장착한 내시경 등을 사용하여 상기 스텐트와 도관 벽 사이에 위치한 4 개질된 키토산을 가교시킨다. 가교에 의해 형성된 하이드로겔은 스텐트 표면과 식도 등의 이식조직을 접착시키며, 이에 따라서 스텐트의 이동을 방지할 수 있다.

본 발명의 제1구현예의 스텐트는 물론 다른 구현예의 스텐트 역시 이식부위에 이식한 후 일정 기간이 경과한 후 이식부위로부터 용이하게 제거하도록 구성할 수 있다. 종래에는 금속 스텐트의 표면 상에 내피세포를 성장시켜 도관 벽에 스텐트를 접착시키는 방법이 이용되어 왔다. 그러나 이러한 방법은 이식조직의 성장을 막을 수 없기 때문에, 스텐트를 임시적으로 사용하거나 스텐트를 제거할 필요가 있는 경우에 문제를 야기하였다. 이에 반해 4-아지도벤조산으로 개질된 키토산은, 키토산의 화학적 조성이나 하이드로겔의 가교 밀도에 따라 특정 분해 기간 내에 생분해되며, 분해 속도 및 정도도 제어가 가능하기 때문에, 조직 표면에 손상을 주지 않고 제거될 수 있다.

본 발명의 제1구현예의 스텐트는 표면과 이식조직을 접착하는 접착 능력을 나타내었으며, 대조구로 대표되는 접착성 물질이 없는 실리콘 코팅 스텐트에 비하여 접착 강도에 있어 우수한 효과를 나타내었다.

본 발명의 제1구현예의 스텐트는 공지의 기술을 이용하여 변형할 수 있다.

본 발명의 제1구현예의 제1변형구성의 스텐트는 접착성 물질로 상술의 키토산 또는 개질된 키토산의 유도체를 사용하는 것이다. 키토산 또는 개질된 키토산의 유도체로는 개질된 유도체의 화학식과 대체적으로 유사하지만 그 말단에 다른 원자 등을 치환하거나 부가한 물질들이다. 따라서 상기 제1구성의 스텐트에는 자외선 조사를 통하여 가교되어 하이드로겔 또는 이에 상응하는 접착 기능을 가진 물질을 형성하는 키토산 또는 개질된 키토산의 다양한 유도체를 사용할 수 있다. 일례로 Az-CH-LA로써, Az-키토산(CH)에 락토즈(Lactose, LA)를 컨쥬게이트시킴으로써 물의 흡수력을 향상시킨 키토산 유도체를 들 수 있다.

본 발명의 제1구현예의 제2변형구성의 스텐트는 상술한 코팅제가 개질된 키토산을 상술한 농도로 포함하도록 구성하거나 이와는 달리 개질된 키토산을 방출조절이 가능한 매개체(controlled release medium)로 둘러 쌓거나 개질된 키토산을 상기 매개체 내부에 넣은 후 코팅제에 상기 매개체를 상술한 농도로 포함하도록 구성하여 개질된 키토산의 방출도 조절할 수 있다, 상기 제2변형구성은 개질된 키토산이 일정 기간 동안 일정 속도로 방출되도록 조작하여 제1구현예의 스텐트가 이식부위에 지속적으로 접착된다는 장점이 있다.

본 발명의 제1구현예의 제3변형구성은 스텐트의 표면 전체가 아닌 일부에만 개질된 키토산을 도포하는 것이다. 즉 개질된 키토산을 포함하는 상기 코팅제를 스텐트와 이식부위가 접촉하는 부분의 스텐트 표면에만 도포하거나, 상기 코팅제를 스텐트와 이식부위가 접촉하는 부분의 스텐트 표면의 일부에만 도포하는 것이다.

본 발명의 제1구현예의 제4변형구성은 개질된 키토산의 농도가 상이한 다수의 코팅제들을 준비한 후 이를 스텐트 표면의 상이한 부분에 각각 도포하는 것이다. 상기 제1구현예의 제5변형구성은 분자량이 상이한 개질된 키토산을 동일한 또는 상이한 농도로 포함하는 코팅제들을 준비한 후 이를 스텐트 표면의 상이한 부분에 각각 도포하는 것이다.

본 발명의 제1구현예의 제6변형구성은 4-아지도벤조산의 농도를 달리하여 키토산과 컨쥬게이트시킴으로써 스텐트 표면에 도포 후, UV 조사에 따른 가교되는 정도를 제어할 수 있도록 하는 것이다.

본 발명의 제1구현예의 제7변형구성은 4-아지도벤조산으로 컨주게이트된 키토산을 스텐트 표면에 도포 한 후, UV 조사 시간 및 세기 등을 달리하여 이에 따라 가교되는 정도를 제어함으로써 스텐트와 이식 부위의 사이의 접착력을 다양화하는 것이다.

상술한 바와 같은 본 발명의 제1구현예의 스텐트의 다양한 구성, 방법 및 이의 변형구성은 상기 스텐트의 예시적 기재일뿐 상기 스텐트가 이들 구성 및 방법에만 한정되는 것은 아니다. 따라서 상기 제1구현예의 스텐트의 특정 구성, 방법 및 변형구성은 동일한 구현예의 다른 구성, 방법 및 변형구성과 상호보완적으로, 부가적으로 또는 대체하여 사용할 수 있다.

본 발명의 제2구현예는 개질된 키토산 이외의 접착성 물질을 표면의 일부 또는 전부에 코팅한 스텐트, 상기 스텐트의 제조방법 및 사용방법이다. 본 발명의 상기 제1구현예에서 설명한 바와 같이 스텐트의 표면에 개질된 키토산을 도포하면 이식부위에 이식된 스텐트가 추후 타 부위로 이동하는 부작용을 방지하거나 최소화할 수 있다. 따라서 본 발명의 제2구현예의 스텐트는 개질된 키토산 이외의 접착성 물질을 이용하여 상기 제1구현예의 스텐트와 동일한 또는 유사한 효과를 얻게 된다.

본 발명의 제2구현예의 스텐트에서 사용하는 접착성 물질은 신체에 이식하기에 적합한 공지의 물질로서 간단히 "접착성 물질"로 지칭할 수 있으며, 접착성 물질은 본 발명의 다양한 구현예의 스텐트의 표면의 일부 또는 전부에 코팅되거나, 상기 스텐트의 최외곽부에 포함시킬 수 있다. 이러한 접착성 물질의 예로는 α-시아노아크릴레이트 에스테르(α-cyanoacrylate esters), 폴리우레탄(polyurethanes), 에폭시 수지(epoxy resins), 폴리스티렌(polystyrene), 아크릴레이트(acrylate), 피브린 글루(fibrin glue), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, PEG), N-비닐피롤리돈(N-vinylpyrrolidone), 젤라틴(gelatin), 전분(starch), 콜라겐(collagen)(type Ⅰ, Ⅱ), 홍합 접착 단백질(mussel adhesive proteins) 등이 있다.

본 발명의 제2구현예의 스텐트와 제1구현예의 스텐트의 상이점은 이식 후 스텐트의 이동을 방지하기 위하여 상이한 접착성 물질을 사용하는 것이다. 따라서 제1구현예의 스텐트에 대한 상술의 다양한 구성, 방법 등의 일부 또는 전부를 제2구현예의 스텐트에도 적용할 수 있다. 그 결과 제2구현예의 스텐트를 이용하면 제1구현예의 스텐트를 사용하였을 경우와 동일한 또는 유사한 효과를 얻을 수 있다. 또한 필요할 경우 본 발명의 제2구현예의 스텐트의 구성이나 방법과 제1구현예의 구성이나 방법을 상호 보완적으로, 부가적으로 또는 대체하여 사용할 수도 있다.

본 발명의 제3구현예는 제1구현예 또는 제2구현예의 접착성 물질을 사용하여 스텐트를 이식부위에 접착하되, 접착성 물질을 표면에 코팅하는 대신 층 형태로 제작하여 최외곽부에 구비한 스텐트와 상기 스텐트의 제조방법 및 사용방법이다.

즉, 본 발명의 제3구현예의 스텐트는 표면의 아래 부분에 해당하는 최외곽부에 상기 접착제를 포함하도록 구성한다. 하지만 상술한 바와 같이 상기 스텐트의 최외곽부는 이식부위와 직접 접촉하지는 않는다. 따라서 본 발명의 제3구현예의 스텐트는 다양한 구성 및 방법을 이용하여 최외곽부에 포함된 접착성 물질이 상기 스텐트의 최외곽부로부터 이식부위로 방출되어 상기 스텐트가 이식부위로부터 타 부위로 이동하는 부작용을 방지 또는 최소화하도록 구성한다.

본 발명의 제3구현예의 스텐트의 제1구성은 스텐트 최외곽부에 생분해가 가능한 물질을 첨가한다. 따라서 시간이 경과하며 생분해 물질이 분해됨에 따라 접착성 물질이 이식부위로 방출되어 스텐트를 이식부위에 접착한다. 상기 제1구성에서 생분해 물질과 접착성 물질 역시 다양한 구성으로 구비할 수 있다. 일례로 생분해 물질, 접착성 물질을 일정 비율로 혼합하여 최외곽부에 배치하거나, 이와는 달리 생분해 물질과 접착성 물질을 최외곽부에 구획별로 배치하거나, 생분해 물질과 접착성 물질 중 하나는 방출조절(controlled release)이 가능하도록 배치하거나, 생분해 물질과 접착성 물질 모두 방출조절(controlled release)이 가능하도록 배치할 수 있다.

본 발명의 제3구현예의 스텐트의 제2구성은 스텐트 최외곽부에 접착성 물질을 첨가하되 상기 물질이 사용 전에는 표면으로 방출되지 않도록 구성한다. 그 후 상기 스텐트를 신체에 삽입하고 이식부위에 위치시킨 후 물리적 변형 등을 통하여 스텐트가 팽창함에 따라 최외곽부의 일부가 균열되고, 균열의 결과 생성되는 틈을 통하여 접착성 물질이 이식부위로 방출되어 스텐트를 이식부위에 접착하도록 구성한다.

본 발명의 제3구현예의 스텐트의 제3구성은 상기 제2구성과 같이 스텐트 최외곽부에 접착성 물질을 첨가하여 상기 물질이 사용 전에는 표면으로 방출되지 않도록 구성한다. 그 후 상기 스텐트를 신체에 삽입하고 이식부위에 위치시킨 후 스텐트에 광학적, 전기적 또는 자기적 변형을 통하여 스텐트 표면 또는 최외곽부의 물리적 또는 화학적 성질을 변화시키고, 이에 따라 생성되는 틈을 통하여 접착성 물질이 이식부위로 방출되어 스텐트를 이식부위에 접착하도록 구성한다.

본 발명의 제3구현예의 스텐트 역시 공지의 기술을 이용하여 변형할 수 있다.

상기 변형 중 하나인 제1변형구성의 스텐트는 상술한 제1구현예 또는 제2구현예의 스텐트의 표면에 접착성 물질을 포함한 코팅액을 도포한다. 따라서 상기 제1변형구성의 경우 스텐트는 이식 직후 표면에 도포된 접착성 물질에 의하여 이식부위에 접착되고, 그 후 최외곽부에 포함된 접착성 물질이 방출되며 상기 접착을 유지할 수 있다.

또 다른 변형인 제2변형구성의 스텐트는 상술한 제1구현예 또는 제2구현예의 스텐트와 달리 표면에 상기 코팅액을 도포하지 않는다. 따라서 상기 제2변형구성의 경우 스텐트는 이식 직후에는 이식부위와 접착하지 않으나, 그 후 최외곽부에 포함된 접착성 물질이 방출되며 상기 접착을 유지할 수 있다.

상술한 바와 같은 본 발명의 제3구현예의 스텐트의 다양한 구성, 방법 및 이의 변형구성은 상기 스텐트의 예시적 기재일뿐 상기 스텐트가 이들 구성 및 방법에만 한정되는 것은 아니다. 따라서 상기 제3구현예의 스텐트의 특정 구성, 방법 및 변형구성은 동일한 구현예의 다른 구성, 방법 및 변형구성과 상호보완적으로, 부가적으로 또는 대체하여 사용할 수 있다.

본 발명의 제3구현예의 스텐트와 제1구현예 및 제2구현예의 스텐트는 이식 후 스텐트의 이동을 방지하기 위하여 동일한 접착성 물질을 사용하되, 상기 제3구현예의 스텐트는 상기 접착성 물질을 제1구현예 및 제2구현예의 스텐트의 상이한 구성으로 배치한 것이다. 따라서 제1 내지 제2구현예의 스텐트에 대한 상술의 다양한 구성, 방법 등의 일부 또는 전부를 제3구현예의 스텐트에도 적용할 수 있다. 그 결과 제3구현예의 스텐트를 이용하면 제1 내지 제2구현예의 스텐트를 사용하였을 경우와 동일한 또는 유사한 효과를 얻을 수 있다. 또한 필요할 경우 본 발명의 제3구현예의 스텐트의 구성이나 방법과 제1 내지 제2구현예의 구성이나 방법을 상호 보완적으로, 부가적으로 또는 대체하여 사용할 수도 있다.

본 발명의 제4구현예는 본 발명의 제1구현예 내지 제3구현예의 스텐트와 유사하지만, 이식부위의 구조, 생리적 기능, 운동 특성 등의 생리학적, 해부학적 변수는 물론 스텐트의 크기, 구조, 무게 등을 고려하여 표면 일부에만 접착성 물질을 코팅하거나 최외곽부 일부에만 접착성 물질을 포함시킨 스텐트 및 상기 스텐트의 제조방법과 사용방법이다.

본 발명의 제5구현예는 이식부위에 이식한 후 자외선 조사 이외의 방법으로 접착성 물질의 접착 강도를 증가시킬 수 있는 스텐트, 상기 스텐트의 제조방법 및 사용방법이다. 일례로 상술한 바와 같이 접착성 물질에 자외선 조사하는 방법 외에도 스텐트의 일부 또는 전부의 온도를 증가시키거나, 스텐트의 일부 또는 전부에 교류 또는 직류 전류를 흘리거나 교류 또는 직류 전압을 가하거나, 스텐트의 일부 또는 전부에 직류 또는 교류의 자기장을 형성하여 접착성 물질의 접착 강도를 증가시킬 수도 있다. 이를 위하여 상기 제5구현예의 스텐트는 온도, 전류, 전압 또는 자기장에 의하여 접착 강도가 변하는 공지의 물질을 접착성 물질로 사용한다.

상술한 바와 같은 본 발명의 제4구현예 또는 제5구현예의 스텐트의 다양한 구성, 방법 및 이의 변형구성은 상기 스텐트의 예시적 기재일뿐 상기 스텐트가 이들 구성 및 방법에만 한정되는 것은 아니다. 따라서 상기 제5구현예의 스텐트의 특정 구성, 방법 및 변형구성은 동일한 구현예의 다른 구성, 방법 및 변형구성과 상호보완적으로, 부가적으로 또는 대체하여 사용할 수 있다.

본 발명의 제4구현예 또는 제5구현예의 스텐트는 제1 내지 제3구현예의 스텐트와 마찬가지로 이식 후 스텐트의 이동을 방지하기 위해 상술한 접착성 물질을 사용하되, 상기 제4구현예 또는 제5구현예의 스텐트는 상기 접착성 물질을 제1 내지 제3구현예의 스텐트와는 상이한 구성 및 방법으로 활성화한다. 따라서 제1 내지 제3구현예의 스텐트에 대한 상술의 다양한 구성, 방법 등의 일부 또는 전부를 제4구현예 또는 제5구현예의 스텐트에도 적용할 수 있다. 그 결과 제4구현예 또는 제5구현예의 스텐트를 이용하면 제1 내지 제3구현예의 스텐트를 사용하였을 경우와 동일한 또는 유사한 효과를 얻을 수 있다. 또한 필요할 경우 본 발명의 제5구현예의 스텐트의 구성이나 방법과 제1 내지 제4구현예의 구성이나 방법을 상호 보완적으로, 부가적으로 또는 대체하여 사용할 수도 있다.

본 발명의 제6구현예는 스텐트의 이식부위에 먼저 접착성 물질을 도포하거나 살포한 후 스텐트를 삽입시킨 다음 자외선을 조사하거나 상기 제5구현예의 다양한 방법을 이용하여 접착성 물질의 접착 강도를 증가하여 스텐트가 이식부위로부터 타 부위로 이동함을 방지하는 방법이다.

상술한 바와 같이 본 발명의 다양한 구현예의 스텐트는 표면의 일부 또는 전부에 다양한 공지의 단일 또는 다수의 접착성 물질을 코팅하거나 최외곽부의 일부 또는 전부에 다양한 공지의 단일 또는 다수의 접착성 물질을 포함하도록 구성한다. 이에 따라 본 발명의 다양한 구현예의 스텐트는 이식 후 이식부위로부터 타 부위로의 이동을 방지하거나 최소화할 수 있다.

본 발명의 다양한 구현예에 의한 스텐트는 이식부위에 이식된 후 상기 스텐트의 일부 또는 전부가 이식부위와 접착하게 되므로 이식 후 상기 스텐트가 이식부위로부터 타 부위로 이동하는 부작용을 방지 또는 최소화할 수 있는 효과가 있다. 따라서, 상기 스텐트는 이식부위 내부로 침입하거나 이식부위를 파괴하는 공지의 스텐트보다 간단한 구조를 가지도록 구성할 수 있으며, 또한 상기 침입 및 파괴에 의한 부작용을 제거하거나 최소화하는 동시에 상기 이동을 방지하거나 최소화할 수 있는 효과가 있다.

또한, 본 발명의 다양한 구현예에 의한 스텐트는 생체 친화적 접착성 물질을 삽입부위에서는 비활성 상태로 유지하는 반면, 이식부위에 이식하며 또는 이식한 후 활성화하도록 구성할 수 있다. 따라서, 상기 스텐트를 삽입부위에서 이식부위로 이동하는 과정에서 접착성 물질이 유실되거나 접착 강도가 낮아지는 단점을 없애거나 최소화할 수 있는 효과가 있다.

본 발명의 다양한 구현예의 스텐트는 공지의 스텐트의 재질, 구조 등을 바꾸지 않고 또는 이에 최소한의 변화만을 가하여 구성할 수 있다. 따라서, 상기 스텐트는 저렴한 가격으로 제작할 수 있는 효과가 있다.

도 1은 본 발명의 실시예 1의 접착성 물질인 4-아지도벤조산으로 개질된 키토산의 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 단일 전단 인장 테스트(shear single-lap test)를 이용하여 상기 도 1의 개질된 키토산의 접착 강도를 조사하는 방법을 도식적으로 나타낸 것이다.
도 3은 상기 도 2의 단일 전단 인장 테스트(shear single-lap test)에서 조직과 스텐트의 겹치는 부위를 도식적으로 나타낸 것이다.
도 4는 상기 도 1의 개질된 키토산을 사용한 경우와 그렇지 않은 경우의 최대 전단 강도를 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 5는 상기 도 1의 스텐트를 코팅하기 위해 사용된 실리콘의 투과 프로파일을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 상기 도 1의 스텐트를 이식부위에 이식하는 과정을 도식적으로 나타낸 것이다.

이하, 다양한 실시예를 통해 본 발명의 구성, 방법 및 효과를 보다 더 구체적으로 설명하고자 하나, 이들 실시예는 본 발명의 예시적인 기재일뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 특정 실시예의 특정 구성, 방법 또는 효과는 다른 실시예의 상이한 구성, 방법 또는 효과와 보완적으로 또는 대체하여 사용하거나 특정 실시예의 특정 구성, 방법 또는 효과를 다른 실시예의 상이한 구성, 방법 또는 효과에 부가하여 사용할 수도 있다.

실시예 1: 4- 아지도벤조산으로 개질된 키토산 하이드로겔 전구체 제조

4-아지도벤조산으로 개질된 키토산은 4-아지도벤조산과 컨쥬게이트된 키토산으로 UV 조사에 의해 가교됨으로써 용이하게 하이드로겔을 형성할 수 있다. 본 발명의 실시예 1에서 개질된 키토산을 다양한 분자량(저분자량(LMW)은 15 kDa; 고분자량 (HMW)은 90-150 kDa)을 갖도록 아래와 같이 제조하였다 (Todd A. Rickett et al., Biomacromolecules, 2011, 12, 57-65).

TEMED(300 ㎕, 1.98 mmol)를 1 mL DMSO의 4-아지도벤조산(ABA) 용액(80 mg, 0.49 mmol)에 첨가하고, 1 mL EDC 용액(159 ㎕, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30초간 교반한 후, 물과 DMSO의 1:1 혼합물의 키토산 용액(LMW 또는 HMW, 400 mg)을 첨가하였다. 1M HCl을 사용하여 최종 pH를 5로 조정하였고, 빛을 차단하여 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합 용액 내의 ABA 침천물을 10,000 rpm으로 3시간 동안 원심분리하여 제거하였다. 상청액의 4-아지도벤조산으로 개질된 키토산을 알칼리 침전(pH 9)으로 정제하고, 산성 용액(pH 3)에 재용해하였다. 염 축적을 최소화하기 위하여, 재용해 전 상기 알칼리 침전을 잔류 용액에서 가능한 제거하였다. UV/vis spectroscopy(DU 650, Beckman Coulter Inc., Brea, CA, U.S.A.)로 상청액 내에 ABA가 측정되지 않을 때까지, 상기 정제 공정을 최소한 5번 반복하였다. 추가 정제 없이, 1M HCl로 상기 pH를 5로 조정하고 동결건조하였다.

상술의 4-아지도벤조산과 컨쥬게이트된 키토산은 1H NMR spectroscopy (DRX500, Bruker Scientific Instruments. Billerica, MA, U.S.A.)로 분석하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 키토산의 분자량과 무관하게 NMR 데이터는 서로 일치하였다.

실시예 2: 전단 인장 테스트( Shear Lap Test )

돼지 식도 조직과 실리콘 코팅 금속 스텐트 사이의 접합 정도를 평가하기 위하여, 도 2에 도시된 바와 같은 단일 전단 인장 테스트(shear single-lap test)를 이용하여 하기와 같이 접착 강도를 조사하였다.

1) 실험방법

먼저 상기 실시예 1에서 제조된 두 종류의 분자량을 갖는 개질된 키토산을 표준 식염수에 용해시켜 40 mg/ml 용액(전구체 용액)으로 제조하였다. 다음으로, 돼지 식도의 내부 벽을 전체 식도로부터 제거한 다음 2 cm × 6 cm의 스트립으로 절단하였다. 식도 조직 단편을 식염수에 침지시키고 테스트 전에 37℃로 온도를 높였다. 스텐트의 금속 케이지를 덮는 가공되지 않은 실리콘 필름을 남긴 채로, 실리콘 코팅 스텐트 조각을 1 cm × 2 cm의 조각으로 절단하였다.

상기 전구체 용액을 스텐트 조각의 가장자리 부근의 1 cm × 1 cm 영역을 덮도록, 스텐트 조각 상부에 약 200 ㎛ 두께로 도포하였다. 상기 스텐트 조각을 식도 조직의 상부에 배치하여, 스텐트의 1 cm × 1 cm 부분이 상기 조직과 겹치도록 하였다(도 3). 상기 겹치는 영역 이외의 부분에 있는 개질된 키토산을 조직으로부터 닦아내었다.

그 다음 5분 동안 자외선을 스텐트의 금속 케이지의 개구부를 통과시켜 실리콘 필름을 통해 투과시켜, 개질된 키토산을 조직과 코팅된 스텐트 사이에서 가교시켰다. 자외선을 제거한 다음 조직의 접착제가 없는 면을 알루미늄 배킹(aluminum backing)에 고정시켰다. 또한 상기 스텐트의 접착제가 없는 면을 또 다른 알루미늄 배킹에 고정시켰다.

순간접착제가 응고된 다음 알루미늄 배킹을 금속 클램프를 통해 인장압축 시험 스탠드에 고정하였다. 상기 스탠드의 속도를 두 조각이 떨어지도록 잡아당길 때, 100 mm/min으로 잡아당겨 지도록 조정하였다. 상기 힘을 기록하고, 상기 접착성 물질의 최대 전단 강도(Pa)를, 상기 힘(N)을 표면적 (㎡)으로 나누어 계산하였다. 상기 테스트를 각각 분자량이 다른 개질된 키토산에 대하여 3회 실시하였다.

또한 개질된 키토산이 없는 경우를 대조구로 하여 전단 강도를 측정하였다. 대조구 조직과 스텐트를 동일한 방법으로 5분 동안 UV를 조사하고 알루미늄 배킹과 접합시켰다. 이후 상기 대조구 조직과 스텐트를 상기에서 기술한 바와 같은 전단 인장 테스트에 따라, 접촉시킨 다음 분리시켰다.

2) 실험결과

도 4와 같이, 최대 전단 강도는 HMW 개질된 키토산의 경우 1467 Pa이며, LMW 개질된 키토산의 경우 1041 Pa이고, 대조구의 최대값은 200 Pa인 것으로 나타났다. HMW 및 LMW 개질된 키토산의 전단 강도 사이에 차이가 있었으나, 이러한 차이는 t-테스트를 통해 비교하였을 때 유의적이지 않는 것으로 나타났다.

실시예 3: 이식 및 응용

상기 실시예 1에서 제조한 4-아지도벤조산과 컨쥬게이트된 키토산 전구체를 이용하여 새로운 방식으로 스텐트를 삽입 및 고정하였다. 먼저, 상기 전구체를 스텐트의 표면에 도포하였다. 스텐트 이식 후, 자외선을 장착한 내시경을 사용하여 일정 시간(< 10분) 동안 스텐트 개구부 내로 자외선을 조사하였다. 도 5에 도시된 바와 같은 실리콘 필름의 투과 프로파일에서 보여주듯이, 장파장의 자외선(>300 nm)은 스텐트의 실리콘 외피를 통해 투과될 수 있었다.

상기와 같이 투과된 자외선은 스텐트와 조직 사이에 위치한 Az-키토산 전구체를 가교시켜 Az-키토산 하이드로겔을 형성시켰다(도 6). 또 내시경은 선택된 개구부와 통로의 크기에 따라 다양한 크기를 가진 것을 선택하여 사용할 수 있다. 또한 자외선도 개구부의 크기에 따라 임의의 광원을 선택하여 사용할 수 있다.

Claims (6)

1. 4-아지도벤조산으로 개질된 키토산을 포함하는 코팅제로 표면이 코팅된 조직 이식용 스텐트로서, 상기 스텐트는 표면이 실리콘으로 덮인 형태이고, 상기 실리콘 표면이 상기 4-아지도벤조산으로 개질된 키토산을 포함하는 코팅제로 코팅되어 있으며, 상기 개질된 키토산은 스텐트 이식 후 UV 조사에 의해 가교되어 스텐트 표면과 조직을 접착시키는 것을 특징으로 하는 스텐트.
   
2. 제1항에 있어서, 상기 스텐트는 식도 스텐트인 것을 특징으로 하는 스텐트.
   
3. 제1항에 있어서, 상기 스텐트는 금속 와이어로 엮어진 그물망 구조인 것을 특징으로 하는 스텐트.
   
4. 제1항에 있어서, 상기 4-아지도벤조산으로 개질된 키토산의 분자량은 15 kDa 내지 150 kDa인 것을 특징으로 하는 스텐트.
   
5. 제1항에 있어서, 상기 코팅의 두께는 10 ㎛ 내지 10 ㎜인 것을 특징으로 하는 스텐트.
6. 삭제

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