KR101418355B1 - 고밀도 유전자 합성기 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 고밀도 유전자 합성기에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 올리고 DNA/RNA 또는 단백질 화학합성에 사용하는 자동화 합성기에서, 수백내지 수천개의 개별합성반응기가 형성된 합성 반응기 모듈(Plate)이 1개 또는 다수개가 설치되고, 각각의 개별합성반응기에 합성에 필요한 시약을 투입할 수 있는 시약밸브가 장착되며, 밸브노즐(주입구)에 일치되게 반응기가 이동, 정열되게 하고, 사용자가 입력한 시퀀스 정보(배열)에 따라 순차적으로 시약이 개별 합성기에 분주, 공급되게 하여, 합성반응기 내의 반응성미립담체에 올리고 DNA/RNA 또는 단백질을 화학합성하는 고밀도 유전자 합성기에 관한 것이다.
DNA/RNA 합성기, 단백질, 화학합성, 위치제어, 멤브레인 밸브, 성형 미립담체

Description

고밀도 유전자 합성기{High throughput oligonucleotide synthesizer}
본 발명은 고밀도 유전자 합성기에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 올리고 DNA/RNA 또는 단백질 화학합성에 사용하는 자동화 합성기기를 제작하는 방법(기술)에서, 96, 384 내지 1536개의 개별합성반응기가 형성된 합성 반응기 모듈(Plate)이 1개 또는 다수개가 설치되고, 각각의 개별합성반응기에 합성에 필요한 시약을 투입할 수 있는 시약밸브가 장치되고, 밸브노즐(주입구)에 일치되게 반응기가 이동, 정열되게 하고, 사용자가 입력한 시퀀스 정보(배열)에 따라 순차적으로 시약이 개별 합성기에 분주, 공급되게 하여, 합성반응기 내의 반응성 미립담체에 올리고 DNA/RNA 또는 단백질을 화학합성하는 고밀도 유전자 합성기에 관한 것이다.
올리고 DNA/RNA 또는 단백질 화학합성은 현대 생명공학 실험의 필수 물질로써, 유전자 증폭실험, 분자진단실험 및 신약연구 등 거의 모든 생명공학 실험의 기초 물질이다. 최근 들어 인 유전자 전체 서열이 밝혀지고 다양한 생물종의 전체 유전자 지도가 빠른 속도로 알려지고 있는 상황에서 이와 함께 합성 유전자의 수요가 급격히 늘어나고 있으며, 특히 최근 활발히 연구가 시작되고 있는 합성생물학 분야에서 는 수천에서 수만종의 합성 DNA 단편들이 한꺼번에 사용되는 등, 대량의 합성 올리고(DNA/ RNA/ 단백질 등) 수요가 창출되고 있다. 이에 따라 관련 합성장치의 개발도 활발히 진행되고 있으며 대표적으로 BioAutomation 사의 MerMade 384 합성기가 있다. 해당 합성기는 384 올리고(Oligo)/배치(Batch) 형식으로 한번의 합성에서 384개의 합성 올리고머를 생산하기 위해 표준 96 웰(well)(가로 8행*세로 12열, 반응기 간 9mm 간격) 규격 합성반응모듈(Plate) 4개를 동시에 사용 할 수 있으며, 20분/베이스(base)의 성능으로 20베이스(base) 합성하는데 약 6.5시간 소요된다. 모디피케이션(Modification, 형광, PEG, 콜레스테롤, 단백질 등을 부가함) 적용을 위해 총 10종의 커플링 포트(Coupling port, DNA/RNA 및 단백질의 기본 사슬을 부가하는 반응시약 종류)를 구비하고 있으며, 최소 2㎕ 부피의 시약 취급이 가능하여 5nmole에서 최대 1μmole 까지 합성이 가능하며, 100base 이상 길이의 올리고 DNA 를 합성 할 수 있는 것으로 선전되고 있다. 또 다른 장비 합성기 개발회사인 Genomicsolutions 사의 PolyPlex 합성기(http://www.genomicsolutions.com)도 384 Oligo/Batch 형식으로 한번의 합성에서 384개의 합성 올리고머를 생산하기 위해 표준 96 웰(well)(가로 8행*세로 12열, 반응기 간 9mm 간격) 규격 합성반응모듈(Plate) 4개를 동시에 사용 할 수 있으며, 9분/base의 성능으로 20베이스(base) 합성하는데 약 3시간 소요된다. 모디피케이션(Modification, 형광, PEG, 콜레스테롤, 단백질 등을 부가함) 적용을 위해 총 8종의 커플링 포트(Coupling port, DNA/RNA 및 단백질의 기본 사슬을 부가하는 반응시약 종류)를 구비하고 있으며, 최대 1μmole 까지 합성이 가능한 것으로 선전되고 있다.
이들 합성기는 동시에 합성 할 수 있는 수량이 384개로 제한되어 있다.
보다 많은 수의 올리고를 동시 합성하기 위한 방법으로 1536 합성기가 발표 되기도 하였으나(Nucleic Acid Research, 2002, Vol. 30 No. 18 e93) 한번 합성에 소요되는 시간이 과도하게 긴 문제점 등으로 실제 양산모델로 적용되지 못하였다. 발표된 합성기는 동시에 384 반응기블럭 4개를 합성할 수 있고, 99.3% 의 우수한 커플링효율로, 작은 량의 올리고도 합성 가능(5nmole Scale)한 특징이 있었으나, 1 base 합성에 약 30분 소요(20base 합성하는데 약 10시간 소요)되는 문제점이 있다.
또 다른 방법으로 인크젯 프린터의 헤드를 이용하여 고속으로 수만종 이상의 올리고를 동시에 합성하는 방법 등이 제안되어(Genome Biology 2004, 5:R58) 동시에 27개의 슬라이드 글라스 표면에 9800종의 서로 다른 올리고를 합성하는 결과를 발표 하였으나, 극소량의 시약을 슬라이드 글라스 위에 점적하여 반응시키는 방법으로 인하여 쉽게 건조되지 않는 유기용제를 사용하여야 하고, 잉크젯 방식의 분사에 적합 한 조성물로 조제 되어야 하는 한계점 등으로 인하여 커플링반응(Coupling Reaction) 이 상대적으로 낮고(기존 합성기 최고 99.5%에 대해 최고 97% 수준), 사용 가능한 시약류의 선행 특허로 인하여(WO/1999/025724, Title: OLIGONUCLEOTIDE SYNTHESIS USING HIGH BOILING POINT SOLVENTS) 사용에 제한을 받는 문제가 있다.
또 다른 방법으로 시약 흐름 경로를 차단하는 마스크를 이용하는 방식(Genome Research, 12:1950-1960, 2002 by Cold Spring Harbor Laboratory Press ISSN 1088-9051/02)이 발표되기도 하였으나 전용의 마스크 제조기(Mask-Making Machine)를 이용하여야 하는 등의 불편이 있고, 반도체 공정에 사용되는 노광기술을 이용하 여 고밀도로 올리고를 합성하는 방법이 개발 되었으나 합성에 사용되는 광반응시약이 매우 고가일 뿐 아니라 반응 수율이 상대적으로 낮아서(기존 99.5%에 대해 97% 커플링 효율) 30base 이상의 올리고를 합성하기 어려우며 최근 더욱 중요성이 강조되고 있는 고순도 합성에는 적절하지 않은 문제와 상대적으로 합성 공정의 단계가 많고 복잡한 등의 문제들이 있어 칩용 올리고 합성 등 제한된 용도로만 사용되어지고 있다.
상기한 문제점을 해결하기 위한 본 발명의 목적은 표준 96 well(가로 8행*세로 12열, 반응기 간 9mm 간격) 규격 합성반응모듈(Plate) 보다 2배 내지 4배 수의 well을 갖는 고밀도 합성 반응기 모듈에 서로 다른 커플링 시약을 사용하여 분주 공급함으로써 1회 합성으로 보다 많은 수의 서로 다른 길이와 시퀀스를 가지는 올리고 생산이 가능한 고밀도 유전자 합성기를 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 고밀도 유전자 합성기는 올리고 DNA/RNA 또는 단백질 화학합성에 사용하는 고밀도 유전자 합성기에 있어서, 일정간격 이격된 직사각형 형태의 행렬로 시약밸브(11)가 각각 장착되고 외곽에 시약을 수용하는 시약수용통과 연결되는 시약수용통 결합부(12)가 구비되며 결합된 시약수용통으로부터 각각의 시약밸브(11)와 연결되도록 시료통로가 구비되며 상기 시약밸브(11)의 개폐에 의해 시료가 투입되는 시료투입공(13)이 상기 시약밸브(11)와 상응하도록 구비된 시료투입 플레이트(10); 상기 시료투입 플레이트(10) 하부에 설치되며 상기 시료투입 플레이트(10)의 시료투입공(13) 사이의 좌우 간격을 일정개수의 구간으로 나눈 만큼의 개수로 수십 내지 수천개의 웰(Well)이 직사각형 형태로 배열된 합성 반응기 모듈(21)이 수용되는 모듈 수용부(20); 상기 모듈 수용부(20)를 상기 구간의 간격으로 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 이동시키는 폭방향 이송부(30); 상기 모듈 수용부(20)를 상기 구간의 간격으로 상기 시료투입 플레이 트(10)의 길이방향으로 이동시키는 길이방향 이송부(40); 상기 시약밸브(11)의 개폐작동과 상기 폭방향 이송부(30) 및 길이방향 이송부(40)에 의한 상기 모듈 수용부(20)의 이송을 제어하는 제어부(50); 를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 모듈 수용부(20)는 하나의 합성 반응기 모듈(21) 또는 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향 이송방향으로 일렬로 이격되도록 2 내지 5개의 합성 반응기 모듈(21)이 수용되는 것을 특징으로 한다.
아울러, 상기 모듈 수용부(20)는 좌우 양측면 또는 하부에 가이드 홈(22)이 구비되고, 상기 폭방향 이송부(30)는, 상기 모듈 수용부(20)의 가이드 홈(22)에 결합되며 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 길게 구비되는 가이드(31)와, 상기 가이드(31)의 하부에 상기 가이드(31)를 지지하는 가이드 지지부(32)와, 상기 가이드 지지부(32)에 구비되며 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 길게 구비되는 리드 스크류(33)와, 상기 모듈 수용부(20)에 구비되며 상기 리드 스크류(33)에 결합되고 상기 리드 스크류(33)의 회전에 의해 상기 모듈 수용부(20)를 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 이동되도록 하는 리드 스크류 결합부(34)와, 상기 리드 스크류(33)를 회전시키는 제 1 회전모터(35)를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 길이방향 이송부(40)는, 상기 가이드 지지부(32) 하부에 구비되는 롤러바퀴(41)와, 상기 롤러바퀴(41)가 거치되며 상기 시료투입 플레이트(10)의 길이방향으로 길게 구비되는 가이드봉(42)과, 양단부가 상기 가이드 지지부(32)에 결합되 며 상기 시료투입 플레이트(10)의 길이방향으로 길게 설치되며 타원형태로 배치되는 와이어(43)와, 상기 와이어(43) 내측의 좌우 양단에 구비되어 상기 와이어(43)가 권취되는 제 1 좌우 권취롤러(44)와, 상기 와이어(43) 상에 고정되어 상기 제 1 좌우 권취롤러(44)의 회전에 의해 좌우 이동되는 이동부(45)와, 상기 와이어(43)의 설치방향과 동일한 방향으로 길게 설치되며 타원형 무한궤도로 된 벨트(46)와, 상기 벨트(46) 내측의 좌우 양단에 구비되어 상기 벨트(46)가 권취되는 제 2 좌우 권취롤러(47)와, 상기 제 2 좌우 권취롤러(47) 중 어느 하나와 연결되어 이를 회전시키는 제 2 회전모터(48)를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 한다.
아울러, 상기 모듈 수용부(20)와 상기 폭방향 이송부(30)와 상기 길이방향 이송부(40)의 가이드봉(42)을 수용하는 함체(60)가 더 구비되며, 상기 함체(60)는 일측에 상기 함체(60) 내부로 불활성가스를 주입하는 가스주입구(61)가 구비되고 타측에 주입된 가스를 배출하는 가스배출구(62)가 구비된 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 제 1 회전모터(35)와 연동되며 상기 제 1 회전모터(35)의 회전에 의한 상기 모듈 수용부(20)의 폭방향 이송정보를 상기 제어부(50)에 보내는 제 1 엔코더(encorder)와, 상기 제 2 회전모터(48)와 연동되며 상기 제 2 회전모터(48)의 회전에 의한 상기 모듈 수용부(20)의 길이방향 이송정보를 상기 제어부(50)에 보내는 제 2 엔코더(encorder)가 더 구비된 것을 특징으로 한다.
이에 따라, 본 발명의 고밀도 유전자 합성기는 시약밸브를 테플론 재질의 멤브레인 밸브방식을 적용함으로써 강산이나 강알카리 및 다양한 솔벤트에서도 안정 적으로 사용 가능하고, 밸브노즐(주입구)에 일치되게 반응기가 이동, 정열할 때 행(좌,우) 뿐만 아니라 열(전,후)로도 위치를 제어할 수 있게 함으로써 합성에 사용되는 미립담체를 수백에서 수천개 동시에 정량 취급할 수 있게 하고, 동일한 합성기로 4배, 16배수의 동시 합성이 가능하게 하는 고밀도 유전자 합성기를 제공할 수 있으며, 합성시간을 단축할 수 있는 장점이 있다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 고밀도 유전자 합성기를 설명한다.
본 발명은 올리고 DNA/RNA 또는 단백질 화학합성에 사용하는 고밀도 유전자 합성기에 관한 것으로서, 올리고 DNA/RNA 또는 단백질 화학합성에 사용하는 자동화 합성기에서, 수백 내지 수천 개의 개별합성반응기 즉, 웰(Well)이 형성된 합성 반응기 모듈(Plate)이 1개 또는 다수개가 설치되고, 각각의 합성 반응기 모듈에 합성에 필요한 시약을 투입할 수 있는 시약밸브가 장착되며, 밸브노즐(주입구)에 일치되게 합성 반응기 모듈을 이동, 정열되게 하고, 사용자가 입력한 시퀀스 정보(배열)에 따라 순차적으로 시약이 합성 반응기 모듈에 분주, 공급되게 하여, 합성 반응기 모듈 내의 반응성미립담체에 올리고 DNA/RNA 또는 단백질을 화학합성하는 고밀도 유전자 합성기에 관한 것이다.
도 1은 본 발명에 의한 고밀도 유전자 합성기를 나타낸 사시도이고, 도 2는 본 발명에 의한 시약밸브와 시료투입 플레이트를 나타낸 사시도이며, 도 3은 본 발명에 의한 폭방향 이송부를 나타낸 단면도이고, 도 4는 본 발명에 의한 길이방향 이송부를 나타낸 사시도이며, 도 5는 본 발명에 의한 길이방향 이송부를 나타낸 측면도이 다.
도시된 바와 같이, 본 발명에 의한 고밀도 유전자 합성기는 직사각형 형태의 행렬로 시약밸브(11)가 각각 장착되고 시약수용통 결합부(12)가 구비되며 상기 시약밸브(11)의 개폐에 의해 시료가 투입되는 시료투입공(13)이 상기 시약밸브(11)와 상응하도록 구비된 시료투입 플레이트(10); 상기 시료투입 플레이트(10)의 시료투입공(13) 사이의 좌우 간격을 일정개수의 구간으로 나눈 만큼의 개수로 수십 내지 수천개의 웰(Well)이 직사각형 형태로 배열된 합성 반응기 모듈(21)이 수용되는 모듈 수용부(20); 상기 모듈 수용부(20)를 상기 구간의 간격으로 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 이동시키는 폭방향 이송부(30); 상기 모듈 수용부(20)를 상기 구간의 간격으로 상기 시료투입 플레이트(10)의 길이방향으로 이동시키는 길이방향 이송부(40); 상기 시약밸브(11)의 개폐작동과 상기 폭방향 이송부(30) 및 길이방향 이송부(40)에 의한 상기 모듈 수용부(20)의 이송을 제어하는 제어부(50); 를 포함하여 이루어진다.
상기 시료투입 플레이트(10)는 도 2에서와 같이 일정간격 이격된 직사각형 형태의 행렬로 시약밸브(11)가 각각 장착되고 외곽에 시약을 수용하는 시약수용통과 연결되는 시약수용통 결합부(12)가 구비된다. 상기 시약수용통 결합부(12)에 결합된 시약수용통(미도시됨)으로부터 시약이 공급되게 되는데 시약수용통 결합부(12)로 공급된 시약은 각각의 시약밸브(11)와 연결되는 시료통로(미도시됨)를 통해 시료투입공(13)으로 투입되며 시료투입공(13)에 결합된 시약밸브(11)가 상기 제어부(50)의 제어신호에 따라 열리고 닫힘에 의해 시약의 투입이 제어된다. 상기 시료투입 공(13)은 상기 시약밸브(11)와 상응하도록 구비된다.
상기 모듈 수용부(20)는 도 1에서와 같이 상기 시료투입 플레이트(10) 하부에 설치되며 상기 시료투입 플레이트(10)의 시료투입공(13) 사이의 좌우 간격을 일정개수의 구간으로 나눈 만큼의 개수로 수십 내지 수천개의 웰(Well)이 직사각형 형태로 배열된 합성 반응기 모듈(21)이 수용된다. 상기 모듈 수용부(20)는 하나의 합성 반응기 모듈(21) 또는 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향 이송방향으로 일렬로 이격되도록 2 내지 5개의 합성 반응기 모듈(21)이 수용되는 것이 바람직하다.
상기 폭방향 이송부(30)는 도 3에서와 같이 상기 모듈 수용부(20)를 상기 구간의 간격으로 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 이동시키는 역할을 한다.
이때, 상기 모듈 수용부(20)는 좌우 양측면 또는 하부에 가이드 홈(22)이 구비되며, 상기 폭방향 이송부(30)는, 상기 모듈 수용부(20)의 가이드 홈(22)에 결합되며 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 길게 구비되는 가이드(31)가 구비된다. 이에 따라, 상기 모듈 수용부(20)의 가이드 홈(22)에 결합된 상기 가이드(31)를 따라 상기 모듈 수용부(20)가 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 이송된다. 상기 모듈 수용부(20)가 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 이송되도록 하기 위하여 상기 폭방향 이송부(30)는 상기 가이드(31)의 하부에 상기 가이드(31)를 지지하는 가이드 지지부(32)와, 상기 가이드 지지부(32)에 구비되며 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 길게 구비되는 리드 스크류(33)와, 상기 모듈 수용부(20)에 고정되고 상기 리드 스크류(33)에 결합되며 상기 리드 스크류(33)의 회전에 의해 상기 모듈 수용부(20)를 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 이동되 도록 하는 리드 스크류 결합부(34)와, 상기 리드 스크류(33)를 회전시키는 제 1 회전모터(35)를 포함한다.
상기 제어부(50)에 의해 제 1 회전모터(35)의 회전으로 상기 리드 스크류(33)가 회전되면 상기 리드 스크류(33)와 결합된 리드 스크류 결합부(34)가 상기 리드 스크류(33)를 따라 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 이동되게 되며 이에 따라 상기 모듈 수용부(20)가 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 이동되게 된다.
상기 길이방향 이송부(40)는 상기 모듈 수용부(20)를 상기 구간의 간격으로 상기 시료투입 플레이트(10)의 길이방향으로 이동시키는 역할을 한다.
상기 길이방향 이송부(40)는, 도 4 및 도 5에서와 같이 상기 가이드 지지부(32) 하부에 구비되는 롤러바퀴(41)와, 상기 롤러바퀴(41)가 거치되며 상기 시료투입 플레이트(10)의 길이방향으로 길게 구비되는 가이드봉(42)과, 양단부가 상기 가이드 지지부(32)에 결합되며 상기 시료투입 플레이트(10)의 길이방향으로 길게 설치되며 타원형태로 배치되는 와이어(43)와, 상기 와이어(43) 내측의 좌우 양단에 구비되어 상기 와이어(43)가 권취되는 제 1 좌우 권취롤러(44)와, 상기 와이어(43) 상에 고정되어 상기 제 1 좌우 권취롤러(44)의 회전에 의해 좌우 이동되는 이동부(45)와, 상기 이동부(45)에 일측이 결합되며 상기 와이어(43)의 설치방향과 동일한 방향으로 길게 설치되며 타원형 무한궤도로 된 벨트(46)와, 상기 벨트(46) 내측의 좌우 양단에 구비되어 상기 벨트(46)가 권취되는 제 2 좌우 권취롤러(47)와, 상기 제 2 좌우 권취롤러(47) 중 어느 하나와 연결되어 이를 회전시키는 제 2 회전모터(48)를 포함한다.
이에 따라 상기 제어부(50)의 제어신호에 의해 제 2 회전모터(48)가 회전하게 되면 상기 제 2 좌우 권취롤러(47)가 회전되게 되며 상기 제 2 좌우 권취롤러(47)의 회전에 의해 상기 제 2 좌우 권취롤러(47)에 권취된 벨트(46)가 이동되게 되며, 상기 벨트(46)의 좌우이동에 따라 상기 벨트(46)에 결합된 상기 이동부(45)가 좌우 이동되게 되고, 상기 이동부(45)에 고정된 와이어(43)가 좌우 이동되고 상기 제 1 좌우 권취롤러(44)가 회전된다. 상기 와이어(43)는 양단부가 상기 가이드 지지부(32)에 결합되므로 상기 와이어(43)의 이동에 의해 상기 가이드 지지부(32)는 하부에 구비된 롤러바퀴(41)가 가이드봉(42)을 따라 안내되면서 상기 시료투입 플레이트(10)의 길이방향으로 좌우 이동되게 된다. 상기 가이드 지지부(32)가 좌우 이동되면 상기 가이드 지지부(32) 상부에 구비된 상기 모듈 수용부(20)가 좌우 이동되게 된다.
상기 제어부(50)는 상기 시약밸브(11)의 개폐작동과 상기 폭방향 이송부(30) 및 길이방향 이송부(40)에 의한 상기 모듈 수용부(20)의 이송을 제어하는 역할을 한다. 상기 제어부는 모듈 수용부(20)의 폭방향 이송 및 길이방향 이송시 방향 위치 제어값과 시약밸브(11)의 단속을 연동하여 작동하도록 제어한다.
아울러, 본 발명은 상기 모듈 수용부(20)와 상기 폭방향 이송부(30)와 상기 길이방향 이송부(40)의 가이드봉(42)을 수용하는 함체(60)(도 1 참조)가 구비되는 것이 바람직하며, 상기 함체(60)는 일측에 상기 함체(60) 내부로 불활성가스를 주입하는 가스주입구(61)가 구비되고 타측에 주입된 가스를 배출하는 가스배출구(62)가 구비된다. 이에 따라 상기 모듈 수용부(20)에 수용된 합성 반응기 모듈(21)은 불활성 가스 분위기 하에서 유전자 합성을 할 수 있게 된다.
또한, 상기 제 1 회전모터(35)와 연동되며 상기 제 1 회전모터(35)의 회전에 의한 상기 모듈 수용부(20)의 폭방향 이송정보를 상기 제어부(50)에 보내는 제 1 엔코더(encorder)(미도시됨)와, 상기 제 2 회전모터(48)와 연동되며 상기 제 2 회전모터(48)의 회전에 의한 상기 모듈 수용부(20)의 길이방향 이송정보를 상기 제어부(50)에 보내는 제 2 엔코더(encorder)(미도시됨)가 더 구비된 것이 바람직하다.
이에 따라 상기 제 1 엔코더와 상기 제 2 엔코더에 의해 상기 모듈 수용부(20)의 폭방향 이송정보 및 길이방향 이송정보를 알 수 있게 됨으로써 상기 모듈 수용부(20)의 정확한 위치제어가 가능하게 된다.
본 발명의 고밀도 유전자 합성기는 다수의 올리고 DNA/RNA 또는 단백질을 자동화 기기를 이용하여 합성할 수 있게 하기 위하여, 96개(8행*12열, 각 반응기, 즉 웰 간 간격이 9mm), 384개(16행*23열, 각 반응기 간 간격이 4.5mm) 내지 1536개(34행*48열, 각 반응기 간 간격이 2.25mm)의 다수의 합성반응기 즉 웰이 형성된 합성 반응기 모듈(Plate)을 사용하고; 96 형식의 반응모듈 간격에 맞게 동일 시약투입공(13)이 정열된 시약밸브(11)가 설치되고(9mm간격의 8행으로 12개 이상의 열), 이러한 시약밸브 열이 복수개가 행(좌우)으로 배치된 시료투입 플레이트를 구비하고 상기 시료투입 플레이트 하부에 합성 반응기 모듈(Plate)이 1개 내지 다수개 설치된 모듈 수용부(20)를 행방향(길이방향) 및 열방향(폭방향)으로 정열되어 이동될 수 있는 폭방향 이송부(30)와 길이방향 이송부(40)에 의해 이동되면서 사용자가 시약 주입을 원하는 특정 위치의 합성 반응기 모듈(21)을 해당 시약이 위치한 시료투입 플레이트(10) 하부를 이동되는 동안 시약밸브(11)가 열려 시약이 주입되게 하는 것을 특징으로 한다. 이때, 폭방향 이송부(30)와 길이방향 이송부(40)에 의해 상기 모듈 수용부(20)를 폭방향 및 길이방향으로 표준 96개 반응기 블록의 간격인 9mm 외 이의 1/2인 4.5mm 또는 1/4인 2.25mm 등 임의의 폭으로 이동할 수 있다.
이를 통해, 본 발명의 고밀도 유전자합성기는 합성 반응기 모듈(Plate) 규격의 일반적인 부품 규격인(표준 규격품) 96개 합성반응기가 성형된 합성기용 시료투입 플레이트가 설치된 유전자합성기로도, 96(8행*12열, 각 반응기 간 9mm) 합성 반응기 모듈(Plate) 뿐만 아니라, 384(16행*23열, 각 반응기 간 4.5mm) 합성 반응기 모듈(Plate), 1536(34행*48열, 각 반응기 간 2.25mm) 등의 다양한 종류의 합성 반응기 모듈(Plate)을 사용 할 수 있게 하여 동일한 합성기로 1회 합성기 운영에서 96개 뿐만 아니라 384개, 1536개 등 훨씬 많은 수의 합성물을 획득을 가능하게 하는 장점이 있다.
본 발명에서는 기존의 99% 이상 합성수율의 일반적인(광반응용이 아닌) 포스포아미다이트(Phosphoramidite) 시약을 사용하고, 일반적인 상업용 합성장치에 적용되고 있는 “96합성기”의 형식과 기구물을 이용하면서도(9mm 간격의 시약주입 밸브 배치, 기존 96 합성기의 표중 반응기간 거리인) 반응기의 좌우방향(폭방향) 이동을 노즐 위치와 정열하고 연동하게 하여 9mm보다 좁게 배치된 임의의 위치에서 시약을 투입할 수 있게 하고 동시에 전후 방향(길이방향)으로도 이동할 수 있게 하여 기존 반응기의 간격인 9mm 보다 좁게 배역된, 예를 들어 4.5mm 격자 간격으로 배치된 386 반응기 불럭 또는 2.25mm 격자 간격으로 배치된 1536 반응기를 동일 기계에서 사용 가능하게 하여, 100base 이상의 긴 올리고를 한번에 수천개 합성하면 서도, Base당 6분대로 합성 시간을 단축할 수 있게 된다. (1536 합성 반응기 모듈 동시에 2개 내지 5개 설치하고, 16종의 서로 다른 커플링 시약을 사용하여 1회 합성에서 6144개(2.25mm 격자 간격으로 배치된 1536 합성 반응기 모듈이 모듈 수용부에 4개 수용된 경우)의 서로 다른 길이와 시퀀스를 가지는 올리고 생산이 가능하게 된다.
도 1은 본 발명에 의한 고밀도 유전자 합성기를 나타낸 사시도.
도 2는 본 발명에 의한 시약밸브와 시료투입 플레이트를 나타낸 사시도.
도 3은 본 발명에 의한 폭방향 이송부를 나타낸 단면도.
도 4는 본 발명에 의한 길이방향 이송부를 나타낸 사시도.
도 5는 본 발명에 의한 길이방향 이송부를 나타낸 측면도.
**도면의 주요부분에 대한 부호의 설명**
10: 시료투입 플레이트 11: 시약밸브
12: 시약수용통 결합부 13: 시료투입공
20: 모듈 수용부 21: 합성 반응기 모듈
22: 가이드 홈 30: 폭방향 이송부
31: 가이드 32: 가이드 지지부
33: 리드 스크류 34: 리드 스크류 결합부
35: 제 1 회전모터 40: 길이방향 이송부
41: 롤러바퀴 42: 가이드봉
43: 와이어 44: 제 1 좌우 권취롤러
45: 이동부 46: 벨트
47: 제 2 좌우 권취롤러 48: 제 2 회전모터
50: 제어부 60: 함체
61: 가스주입구 62: 가스배출구

Claims (7)

  1. 올리고 DNA/RNA 또는 단백질 화학합성에 사용하는 고밀도 유전자 합성기에 있어서,
    독립적으로 조절될 수 있는 솔레노이드를 장착한 시약밸브(11)로 이루어진 시료투입 플레이트(10);
    상기 시료투입 플레이트(10) 하부에 합성 반응기 모듈(21)이 수용되는 모듈 수용부(20);
    상기 모듈 수용부(20)를 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 이동시키는 폭방향 이송부(30);
    상기 모듈 수용부(20)를 상기 시료투입 플레이트(10)의 길이방향으로 이동시키는 길이방향 이송부(40);를 포함하며,
    상기 시약밸브(11)와 상기 합성 반응기 모듈(21)의 위치가 일치될 때 상기 시약밸브(11)를 통하여 각각의 상기 합성 반응기 모듈(21) 위치에 독립적으로 동시에 시약을 주입 가능한 것을 특징으로 하는 고밀도 유전자 합성기.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 시료투입 플레이트(10)는 일정간격 이격된 직사각형 형태의 행렬로 상기 시약밸브(11)가 각각 장착되고 외곽에 시약을 수용하는 시약수용통과 연결되는 시약수용통 결합부(12)가 구비되며 결합된 시약수용통으로부터 각각의 상기 시약밸브(11)와 연결되도록 시료통로가 구비되며 상기 시약밸브(11)의 개폐에 의해 시료가 투입되는 시료투입공(13)이 상기 시약밸브(11)와 상응하도록 구비되며.
    상기 모듈 수용부(20)는 상기 시료투입 플레이트(10) 하부에 설치되며 상기 시료투입 플레이트(10)의 상기 시료투입공(13) 사이의 좌우 간격을 일정개수의 구간으로 나눈 만큼의 개수로 수십 내지 수천개의 웰(Well)이 직사각형 형태로 배열된 합성 반응기 모듈(21)이 수용되며,
    상기 폭방향 이송부(30)는 상기 모듈 수용부(20)를 상기 구간의 간격으로 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 이동시키며,
    상기 길이방향 이송부(40)는 상기 모듈 수용부(20)를 상기 구간의 간격으로 상기 시료투입 플레이트(10)의 길이방향으로 이동시키되,
    상기 시약밸브(11)의 개폐작동과 상기 폭방향 이송부(30) 및 길이방향 이송부(40)에 의한 상기 모듈 수용부(20)의 이송을 제어하는 제어부(50);를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 고밀도 유전자 합성기.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 모듈 수용부(20)는 하나의 합성 반응기 모듈(21) 또는 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향 이송방향으로 일렬로 이격되도록 2 내지 5개의 합성 반응기 모듈(21)이 수용되는 것을 특징으로 하는 고밀도 유전자 합성기.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 모듈 수용부(20)는 좌우 양측면 또는 하부에 가이드 홈(22)이 구비되고,
    상기 폭방향 이송부(30)는, 상기 모듈 수용부(20)의 가이드 홈(22)에 결합되며 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 길게 구비되는 가이드(31)와, 상기 가이드(31)의 하부에 상기 가이드(31)를 지지하는 가이드 지지부(32)와, 상기 가이드 지지부(32)에 구비되며 상기 시료투입 플레이트(10)의 폭방향으로 길게 구비되는 리드 스크류(33)와, 상기 모듈 수용부(20)에 구비되며 상기 리드 스크류(33)에 결합되고 상기 리드 스크류(33)의 회전에 의해 상기 모듈 수용부(20)를 상기 시료투 입 플레이트(10)의 폭방향으로 이동되도록 하는 리드 스크류 결합부(34)와, 상기 리드 스크류(33)를 회전시키는 제 1 회전모터(35)를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 고밀도 유전자 합성기.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 길이방향 이송부(40)는, 상기 가이드 지지부(32) 하부에 구비되는 롤러바퀴(41)와, 상기 롤러바퀴(41)가 거치되며 상기 시료투입 플레이트(10)의 길이방향으로 길게 구비되는 가이드봉(42)과, 양단부가 상기 가이드 지지부(32)에 결합되며 상기 시료투입 플레이트(10)의 길이방향으로 길게 설치되며 타원형태로 배치되는 와이어(43)와, 상기 와이어(43) 내측의 좌우 양단에 구비되어 상기 와이어(43)가 권취되는 제 1 좌우 권취롤러(44)와, 상기 와이어(43) 상에 고정되어 상기 제 1 좌우 권취롤러(44)의 회전에 의해 좌우 이동되는 이동부(45)와, 상기 이동부(45)에 일측이 결합되며 상기 와이어(43)의 설치방향과 동일한 방향으로 길게 설치되며 타원형 무한궤도로 된 벨트(46)와, 상기 벨트(46) 내측의 좌우 양단에 구비되어 상기 벨트(46)가 권취되는 제 2 좌우 권취롤러(47)와, 상기 제 2 좌우 권취롤러(47) 중 어느 하나와 연결되어 이를 회전시키는 제 2 회전모터(48)를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 고밀도 유전자 합성기.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 모듈 수용부(20)와 상기 폭방향 이송부(30)와 상기 길이방향 이송부(40)의 가 이드봉(42)을 수용하는 함체(60)가 더 구비되며,
    상기 함체(60)는 일측에 상기 함체(60) 내부로 불활성가스를 주입하는 가스주입구(61)가 구비되고 타측에 주입된 가스를 배출하는 가스배출구(62)가 구비된 것을 특징으로 하는 고밀도 유전자 합성기.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 제 1 회전모터(35)와 연동되며 상기 제 1 회전모터(35)의 회전에 의한 상기 모듈 수용부(20)의 폭방향 이송정보를 상기 제어부(50)에 보내는 제 1 엔코더(encorder)와,
    상기 제 2 회전모터(48)와 연동되며 상기 제 2 회전모터(48)의 회전에 의한 상기 모듈 수용부(20)의 길이방향 이송정보를 상기 제어부(50)에 보내는 제 2 엔코더(encorder)가 더 구비된 것을 특징으로 하는 고밀도 유전자 합성기.
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