KR101399121B1 - 산화스트레스를 이용한 아토피 피부염 모델 마우스 개발 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 산화스트레스를 이용한 아토피 피부염 모델 마우스 개발에 관한 것으로서, 종래 아토피 피부염 모델 동물인 NC/Nga 마우스의 피부염 부위에서는 정상 부위에서보다 항산화효소인 퍼록시레독신 Ⅱ(peroxiredoxin Ⅱ, PrxⅡ)의 발현이 현저하게 감소되는 것에 착안하여, NC/Nga 마우스와 퍼록시레독신Ⅱ 녹아웃(knockout) 마우스의 교배를 통해 자손(NC/PrxⅡ-/-)을 생산하였고, 상기 NC/PrxⅡ-/- 마우스는 아토피 증상을 나타내는 지표인 혈중 IgE 함유량, 비장세포의 CD4/CD8 T 세포 함량, IL-4, 활성산소 및 피부염증 현상이 NC/Nga 마우스보다 유의적으로 증가하였으므로, 신규한 아토피 피부염 모델 마우스로 유용하게 이용할 수 있을 뿐 아니라, 아토피 피부염 모델 마우스의 제조, 및 이를 이용한 아토피 피부염 치료제 후보물질의 스크리닝에 유용하게 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 산화스트레스를 이용한 아토피 피부염 모델 마우스 개발에 관한 것이다.
아토피 피부염(atopic dermatitis)은 만성적인 염증성 피부질환으로서, 면역학적, 유전적, 약리 및 생리학적, 및 환경적 등 다인자적 요인에 의해 발명되며, 병인과 발병기전은 감염, 스트레스, 계절과 기후변화, 자극 및 알러젠(allergen) 등에 의해 호전 및 악화가 반복적으로 일어난다. 아토피 피부염은 영·유아부터 성인에까지 광범위하게 유발되며, IgE 매개 감작(IgE-mediated sensitization)에 의한 외인성 형태(extrinsic form, 70~80%)와 비 IgE 매개 감작(non-IgE-mediated sensitization)에 의한 내인성 형태(intrinsic form, 20~30%) 2가지 형태로 분류되는 것으로 알려져 있다(Nova N, Bieber T. J Allergy Clin Immunol, 2003, 112(2): 252-262). 현재까지 아토피 피부염의 확실한 원인은 밝혀지지 않았으나, 유전적인 소인과 건조한 피부, 정상인에 비해서 쉽게 피부 가려움증을 느끼는 특성, 비정상적인 피부혈관반응, 비정상적인 기능을 가진 백혈구, 환자가 일상의 생활에서 접하는 세균, 바이러스, 곰팡이 등에 의한 감염, 히스타민 등의 염증매개물질, 정신적 스트레스 등 여러 가지 원인이 복합적으로 작용하여 일어나는 것으로 이해되고 있다. 아토피 피부염의 증상으로는 주로 가려움증, 발진, 상처, 경피 수분 손실량의 증가, 각질층의 수분량 감소와 같은 피부 항상성에 이상을 초래하고, 면역병리학적 특징을 수반하는 것으로 알려져 있으며, 피부 가려움증, 두드러기, 기침, 재채기, 콧물, 코막힘, 눈의 결막충혈, 눈물, 구토, 설사, 복통 등의 증상을 잘 나타낼 수 있으며 심한 경우 호흡곤란이나 쇼크를 일으킬 수도 있다.
아토피 피부염의 치료는 건조한 피부의 보습, 피부염 치료를 위한 부신피질호르몬제, 면역조절제, 국소면역조절제, 또는 가려움증을 치료하기 위한 항히스타민제가 주로 사용된다. 그러나, 현재 아토피 피부염에 쓰이는 약물들은 장기적으로 쓰였을 때 불면증, 중독증세와 같은 심각한 부작용을 초래하는 것으로 알려져 있다. 특히, 스테로이드제는 피부 위축이 일어날 수 있고 전신으로 흡수될 경우 부신 기능 부전신증이 생길 수 있는 부작용이 있으며, 면역억제제의 경우에는 고혈압 또는 신기능 이상 등의 부작용을 초래한다. 그러므로 부작용이 적고 상대적으로 효과는 뛰어난 치료제의 개발이 무엇보다 시급한 실정이다. 따라서, 아토피 피부염 치료제 개발에 활용할 수 있는 모델 동물의 개발이 필수적이다. 아토피 피부염 모델 동물은 생체에서 약물의 효능 및 동력학(pharmacokinetics)을 이해하고 연구하는데 사용되고, 인체의 아토피 피부염 병인, 병태 및 그 기전을 이해하는데 활용될 수 있으며, 치료 약물을 개발하는데 직접 이용될 수 있을 것이다.
이에, 본 발명자들은 아토피 피부염에 대한 핵심적 병인 기전과 약물의 효능을 대량으로 검증할 수 있는 새로운 아토피 피부염 모델 동물의 개발을 위해 연구한 결과, 기존의 아토피 피부염 모델 마우스인 NC/Nga 마우스와 퍼록시레독신 Ⅱ(peroxiredoxin Ⅱ) 녹아웃(knockout) 마우스의 교배를 통해 태어난 마우스(NC/PrxⅡ-/-)는 아토피 증상을 나타내는 지표인 혈중 IgE 함유량, CD4/CD8 T 세포의 함량 및 피부 염증 현상이 NC/Nga 마우스보다 유의적으로 증가하는 것을 확인하였으므로, 상기 NC/PrxⅡ-/- 마우스는 효과적인 아토피 피부염 모델 동물로서 유용하게 이용될 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 아토피 피부염 모델 마우스, 이의 제조 방법, 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아토피 피부염 모델 마우스를 이용하여 아토피 피부염 치료제를 스크리닝하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 퍼록시레독신 Ⅱ(peroxiredoxin Ⅱ, PrxⅡ) 유전자가 녹아웃된(PrxⅡ-/-) NC/Nga 마우스로서, 아토피 피부염이 유발된 아토피 피부염 모델 마우스를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 아토피 피부염 모델 마우스의 수정란을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 아토피 피부염 모델 마우스의 제조 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 아토피 피부염 모델 마우스를 사용한 아토피 피부염 치료제 후보물질의 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 퍼록시레독신 Ⅱ(peroxiredoxin Ⅱ, PrxⅡ) 유전자가 녹아웃된 NC/Nga 마우스는 기존에 알려진 아토피 피부염 모델 동물인 NC/Nga 마우스에 비해 아토피 피부염의 표현형이 우수하므로 아토피 피부염 연구를 위한 획기적인 모델 마우스로서 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 NC/Nga 마우스에 있어서 아토피 피부염과 관련된 항산화효소의 발현을 나타낸 그림이다.
도 2는 NC/PrxⅡ-/- 마우스 또는 NC/PrxⅡ+/+ 마우스에 바셀린을 처리한 실험군, 및 AD 연고를 처리한 실험군의 혈중 IgE값의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 NC/PrxⅡ-/- 마우스 또는 NC/PrxⅡ+/+ 마우스의 비장세포에서의 면역세포{세포독성 T 세포(CD8+) 및 헬퍼 T 세포(CD4+)}의 분포를 나타낸 그래프이다.
도 4는 NC/PrxⅡ-/- 마우스 또는 NC/PrxⅡ+/+ 마우스의 아토피 피부염 조직에서의 사이토카인 유전자의 발현을 나타낸 그래프이다.
도 5는 NC/PrxⅡ-/- 마우스 또는 NC/PrxⅡ+/+ 마우스의 혈중 활성산소(A) 및 피부에서의 활성산소(B) 수준을 나타낸 그림이다.
도 6은 NC/PrxⅡ-/- 마우스 또는 NC/PrxⅡ+/+ 마우스의 조직 병리학적 변화를 나타낸 그림이다:
도 6a: 피부병변에 대한 육안적 소견; 및
도 6b: H&E 염색(상) 및 프러시안 블루 염색(하).
도 2는 NC/PrxⅡ-/- 마우스 또는 NC/PrxⅡ+/+ 마우스에 바셀린을 처리한 실험군, 및 AD 연고를 처리한 실험군의 혈중 IgE값의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 NC/PrxⅡ-/- 마우스 또는 NC/PrxⅡ+/+ 마우스의 비장세포에서의 면역세포{세포독성 T 세포(CD8+) 및 헬퍼 T 세포(CD4+)}의 분포를 나타낸 그래프이다.
도 4는 NC/PrxⅡ-/- 마우스 또는 NC/PrxⅡ+/+ 마우스의 아토피 피부염 조직에서의 사이토카인 유전자의 발현을 나타낸 그래프이다.
도 5는 NC/PrxⅡ-/- 마우스 또는 NC/PrxⅡ+/+ 마우스의 혈중 활성산소(A) 및 피부에서의 활성산소(B) 수준을 나타낸 그림이다.
도 6은 NC/PrxⅡ-/- 마우스 또는 NC/PrxⅡ+/+ 마우스의 조직 병리학적 변화를 나타낸 그림이다:
도 6a: 피부병변에 대한 육안적 소견; 및
도 6b: H&E 염색(상) 및 프러시안 블루 염색(하).
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 퍼록시레독신 Ⅱ(peroxiredoxin Ⅱ, PrxⅡ) 유전자가 녹아웃된(PrxⅡ-/-) NC/Nga 마우스로서, 아토피 피부염이 유발된 아토피 피부염 모델 마우스를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 아토피 피부염 모델 마우스의 수정란을 제공한다.
상기 아토피 피부염 모델 마우스는 NC/Nga 마우스와 PrxⅡ 유전자 녹아웃 마우스의 교배를 통해 제조되는 것이 바람직하고, NC/Nga 마우스와 PrxⅡ 유전자 녹아웃 마우스를 역교배시켜 제조한 NC/Nga 계통의 마우스인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 아토피 피부염 모델 마우스는 마우스를 NC/Nga 계통화하기 위하여 역교배를 7세대 내지 13세대 실시하여 유사유전자형(congenic) 마우스를 제조하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 수정란은 PrxⅡ 유전자가 녹아웃된 NC/Nga 마우스로부터 유래한 것일 수 있고, 수탁번호 KCTC 11764BP로 기탁된 수정란인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에 있어서, 기존에 아토피 피부염 모델 동물로서 사용된 NC/Nga 마우스와, 아토피 피부염 조직에서 발현이 감소하는 것으로 확인된 PrxⅡ 유전자가 결손된 마우스를 교배하여, PrxⅡ 유전자 녹아웃된 NC/Nga 마우스(NC/PrxⅡ-/-)를 제조하였다. 상기 NC/Nga 마우스는 일본에서 개발되어 기존에 아토피 피부염 모델 동물로서 주로 사용되고 있는 것으로, 아토피 피부염 유발 정도가 높지 않고, IgE의 혈중 농도가 낮기 때문에 실제 사람에서 나타나는 아토피 피부염과는 상관관계가 적다는 단점이 있었다.
본 발명자들은 상기 제조된 NC/PrxⅡ-/- 마우스의 아토피 피부염 모델 동물로서 효과를 표현형 분석을 통해 확인하였다. 구체적으로, ELISA 분석을 실시하여 혈중 IgE 함유량을 측정한 결과, NC/PrxⅡ-/- 마우스는 아토피유발물질 처리 유무에 상관없이 NC/PrxⅡ+/+ 마우스에 비해 혈중 IgE 값이 증가하였고(도 2 참조), 유세포분석을 실시하여 비장세포에서 면역세포{세포독성 T 세포(CD8+) 및 헬퍼 T 세포(CD4+)}의 함량을 측정한 결과, 면역세포 비율이 현저히 증가하는 것으로 나타났다(도 3 참조). 또한, 실시간 PCR을 통해 비장조직에서의 사이토카인의 발현량을 측정한 결과, NC/PrxⅡ-/- 마우스는 NC/PrxⅡ+/+ 마우스에 비해 IL-4 mRNA의 발현량이 유의적으로 증가한 것으로 나타났고(도 4 참조), NC/PrxⅡ-/- 마우스의 혈중 활성산소 및 피부조직에서의 활성산소 수준이 증가된 것을 확인하였다(도 5 참조). 이러한 NC/PrxⅡ-/- 마우스는 아토피유발물질 처리 유무에 상관없이 아토피 피부염 증상이 육안적으로 관찰되었고, 아토피유발물질을 처리한 경우에는 아토피 피부염 증상이 더욱 심화된 것으로 나타났으며(도 6a 참조), 병리학적 검사 결과, 림프구, 비만세포 및 표피층의 두께가 모두 증가한 것으로 확인되었다(표 1 및 도 6b 참조). 이에, 상기 NC/PrxⅡ-/- 마우스는 아토피유발물질 처리에 상관없이 아토피 피부염이 유발되고, PrxⅡ 유전자를 발현하는 정상 NC/Nga 마우스에 비해 효과적으로 아토피 피부염 관련 표현형이 나타남을 확인하였다.
이로써, 본 발명의 NC/PrxⅡ-/- 마우스는 아토피 피부염 모델 동물로서 사용할 수 있음을 확인하였고, 상기 NC/PrxⅡ-/- 마우스의 수정란을 한국생명공학연구원 유전자은행에 2010년 09월 13일자로 기탁하였다[수탁번호: KCTC 11764BP (NC/Nga/129-PrxⅡ ko(mouse embryo)].
또한, 본 발명은 상기 아토피 피부염 모델 마우스의 제조 방법을 제공한다.
상기 제조 방법은
1) NC/Nga 마우스와 PrxⅡ 유전자 녹아웃 마우스를 교배시켜 PrxⅡ 유전자가 녹아웃된 NC/Nga 마우스(NC/ PrxⅡ-/-)를 제조하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)에서 얻은 NC/PrxⅡ-/- 마우스를 유사유전자형(congenic) 마우스로 제조하는 단계를 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 2)에서 제조한 마우스 중에서 퍼록시레독신 Ⅱ(peroxiredoxin Ⅱ, PrxⅡ) 유전자가 녹아웃된 마우스(PrxⅡ-/-)를 선별하는 단계를 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않고, 상기 유사유전자형 마우스는 추가적으로 아토피 피부염 여부를 판정하는 단계를 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 아토피 피부염 여부의 판정은 조직병리학적 방법, ELISA, 유세포분석법 또는 중합효소연쇄반응 방법을 통하여 아토피 피부염 유발 여부를 판정할 수 있고, 상기 조직병리학적 방법은 피부병소의 육안적 검사, H&E 또는 프러시안 블루(prussian blue) 염색된 조직 절편의 현미경 관찰로 이루어질 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 NC/Nga 마우스는 기존에 아토피 피부염 모델 동물로서 사용되고 있는 마우스로서, 일본의 fancy 마우스(Nishiki-Nezumi)로부터 유래되었고, 1955년에 근교계(inbred) 계통으로 확립되었다. 일반적인 사육환경에서 NC/Nga 마우스를 사육하면 피부 상처가 유발되어 가려움증을 나타내는 피부질환으로 발전되나, SPF(Specific Pathogen Free) 상태에서 사육하면 피부손상이 전혀 유발되지 않는다는 사실이 보고되었다(Matsuda H. et al., Int Immunol, 1997:9, 461-466; Suto H. et al., Int Arch Allergy Immunol, 1999:120, 70-75).
상기 단계 1)의 PrxⅡ 유전자가 녹아웃된 마우스는 PrxⅡ 유전자가 결손된 동형접합성(PrxⅡ-/-) 마우스로서, PrxⅡ 유전자 결손 벡터로 배아줄기세포의 PrxⅡ 유전자를 결손시키고, 이를 발생중인 배반포 내에 미세주입하여 생산한 키메라 마우스를 역교배함으로써 생산할 수 있으며, 참고문헌(대한민국 공개특허 2003-0067204)에 기재된 방법과 같이, 유전자 조작으로 PrxⅡ 유전자를 녹아웃시켜 제작하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 단계 2)의 유사유전자형 마우스는 NC/Nga 계통으로 통일하기 위하여, NC/PrxⅡ-/- 마우스를 NC/Nga 마우스와 역교배시켜 제조하는 것이 바람직하고, 역교배를 7세대 내지 13세대 실시한 마우스인 것이 가장 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에 있어서, NC/Nga 마우스의 아토피 피부염 병변에서는 정상부위에서보다 항산화효소인 PrxⅡ 유전자의 발현이 현저하게 감소되는 것에 착안하여(도 1 참조), 기존의 아토피 피부염 모델 동물로서 사용되고 있는 NC/Nga 마우스를 PrxⅡ 유전자가 녹아웃(knockout)된 마우스와 교배시켜 1세대 자손을 생산하였고, NC/Nga 마우스와 PrxⅡ-/- 마우스는 마우스 계통이 상이하여 NC/PrxⅡ-/- 마우스의 계통을 전부 NC/Nga 계통화하기 위하여 7대 이상 역교배하여 NC/Nga 계통의 유사유전자형 마우스(congenic mouse)를 제작하였다. 이때, 대조군인 NC/Nga 마우스의 유전적 배경과 동일한 유전적 배경을 가진 NC/PrxⅡ-/- 마우스를 제조하여 정확한 실험군을 만들기 위하여 7세대의 역교배를 실시하였고, NC/Nga 마우스와 100% 동일한 유전자 배경을 갖는 NC/PrxⅡ-/- 마우스를 제조하기 위하여 13세대까지 역교배를 실시하는 것이 바람직하다.
본 발명자들은 상기와 같이 제조한 NC/PrxⅡ-/- 마우스의 표현형 분석을 통하여, NC/PrxⅡ-/- 마우스는 아토피 피부염 증상을 나타내는 지표물질인 혈중 IgE 함유량, CD4/CD8 T 세포의 함량, IL-4, 혈중 또는 피부조직의 활성산소, 및 피부염증 현상이 NC/Nga 마우스에서보다 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다(도 2 내지 도 6 참조).
따라서, 상기 NC/PrxⅡ-/- 마우스는 기존의 아토피 피부염 모델 마우스보다 효과가 탁월하고, 아토피 피부염과 관련된 표현형을 효과적으로 유발하는 것을 확인하였으므로, 상기 방법은 아토피 피부염 모델 마우스의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
아울러, 본 발명은 상기 제조한 아토피 피부염 모델 마우스를 이용한 아토피 피부염 치료제 후보물질의 스크리닝 방법을 제공한다.
상기 스크리닝 방법은
1) 상기 아토피 피부염 모델 마우스에 피검화합물 또는 조성물을 투여하는 단계;
2) 실험군으로서 상기 피검화합물 또는 조성물이 처리된 마우스, 및 대조군으로서 피검화합물 또는 조성물이 처리되지 않은 마우스로부터 각각 아토피 피부염의 증상을 측정하는 단계; 및
3) 대조군에 비하여 실험군에서 아토피 피부염의 증상이 감소된 피검화합물 또는 조성물을 선별하는 단계를 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 1)의 피검화합물 또는 조성물은 통상적인 선정 방식에 따라 아토피 피부염의 억제 가능성을 지닌 것으로 추정되거나 또는 무작위적으로 선정된 개별적인 천연화합물, 합성화합물, RNA, DNA, 폴리펩티드, 효소, 단백질, 리간드, 항체, 항원, 박테리아 또는 진균의 대사산물 또는 생활성 분자일 수 있다.
상기 단계 1)의 투여 방법은 경구 투여 또는 비경구 투여를 통해 수행될 수 있으며, 상기 비경구 투여시 피내주사, 피하주사, 정맥주사, 복강주사, 근육주사로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 주사 투여; 직장 투여; 국소도포; 첩포; 및 이온토포레시스(Iontophoresis)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 수행될 수 있다.
상기 단계 2)의 아토피 피부염 증상의 측정은 조직병리학적 방법, ELISA, 유세포분석법 또는 중합효소연쇄반응 방법을 통하여 아토피 피부염 증상을 측정할 수 있고, 혈중 IgE, CD8 T 세포, CD4 T 세포, IL-4, 활성산소 및 피부병변의 정도로 를 측정하는 것이 바람직하나, 아토피 피부염 증상을 측정할 수 있는 지표는 무엇이든 가능하다.
상기 스크리닝 방법을 통해 수득한, 아토피 피부염 억제 활성을 나타내는 피검화합물 또는 조성물은 아토피 피부염 치료제 후보물질이 될 수 있다. 이와 같은 후보물질은 이후의 아토피 피부염 치료제 개발 과정에서 선도물질로서 작용하게 되며, 선도물질이 아토피 피부염 억제 효과를 나타낼 수 있도록 그 구조를 변형시키고 최적화함으로써 새로운 아토피 피부염 치료제를 개발할 수 있다.
본 발명의 NC/PrxⅡ-/- 마우스는 종래의 NC/Nga 마우스보다 더욱 뛰어난 아토피 피부염 표현형을 나타내므로(도 2 내지 도 6 참조), 아토피 피부염 치료제 개발을 위한 모델 마우스로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
아토피 피부염과 항산화효소와의 관련성 확인
최근 아토피 피부염이 환경인자와 밀접한 관계가 있음이 밝혀지면서, 이에 착안하여 아토피 피부염과 항산화효소와의 관련성을 확인하고자 하였다. 아토피 피부염 유발 후보물질인 천연진드기유래성분(Dermatophagoidesfarinae , AD)을, 기존에 아토피 피부염 모델 동물로 널리 활용되고 있는 Nc/Nga 마우스의 피부조직에 도포하였고, 이와 함께 천연진드기유래성분을 도포하지 않은 Nc/Nga 마우스의 피부조직에 대하여 웨스턴 블랏(Western blot)을 실시하여 활성산소(Reactive Oxygen Species, ROS) 제거 기능을 지닌 항산화효소인 퍼록시레독신 Ⅰ(peroxiredoxin Ⅰ, PrxⅠ), 퍼록시레독신 Ⅱ(peroxiredoxin Ⅱ, PrxⅡ), 및 GpxI의 발현을 확인하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 정상피부조직(NC-N)에서는 PrxⅠ 및 PrxⅡ가 발현되는 것으로 나타났으나 아토피 피부염 조직(NC-AD)에서는 PrxⅠ 및 PrxⅡ의 발현이 현저하게 감소한 것으로 나타났으며, GpxI은 정상피부조직에서는 발현하지 않았으나 아토피 피부염 조직에서는 발현되었다(도 1).
아토피 피부염 모델 마우스의 제작
NC/Nga 마우스(Japan SLC, Inc로부터 구입, International Immunology, Vol. 9, No. 3, pp. 461-466 참조)와 PrxⅡ 녹아웃 마우스(PrxⅡ-/-)(대한민국 공개특허 2003-0067204 참조)를 교배하여 자손(NC/PrxⅡ-/-) 마우스를 생산하였다. NC/Nga 마우스와 PrxⅡ-/- 마우스는 마우스 계통이 상이하여, NC/PrxⅡ-/- 마우스의 계통을 전부 NC/Nga 마우스의 계통으로 통일하기 위하여 역교배(backcross) 시켜 7세대의 유사유전자형 마우스(congenic mouse)를 제작하였다. 이와 같이 제작한 상기 NC/PrxⅡ-/- 마우스의 수정란을 한국생명공학연구원 유전자은행에 2010년 09월 13일자로 기탁하였다[수탁번호: KCTC 11764BP (NC/Nga/129-PrxⅡ ko(mouse embryo)].
아토피 피부염 모델 마우스의 표현형 분석
<3-1> 혈중
IgE
함유량 분석
상기 <실시예 2>에서 제조한 NC/PrxⅡ-/- 마우스, 및 PrxⅡ가 녹아웃되지 않은 NC/PrxⅡ+/+ 마우스에 아토피를 유발하지 않는 바셀린(Vaseline), 또는 아토피를 유발하는 AD 연고를 각각 처리한 마우스 실험군에 대하여 혈중 IgE 값 변화를 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 혈중 IgE 수준이 아토피 유발물질 처리 유무에 상관없이 NC/PrxⅡ+/+ 마우스보다 NC/PrxⅡ-/- 마우스에서 증가하는 것으로 나타났다(도 2).
<3-2>
비장세포에서
CD4
/8 T세포의 함량 분석
바셀린(Vaseline), 또는 AD 연고가 각각 도포된, NC/PrxⅡ-/- 마우스 및 NC/PrxⅡ+/+ 마우스의 비장세포에서의 CD4/CD8 T세포 함량을 유세포 분석기(Fluorescence Activated Cell Sorter, FACS)를 사용하여 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 바셀린을 처리한 NC/PrxⅡ-/- 마우스는 바셀린을 처리한 NC/PrxⅡ+/+ 마우스보다 CD4/CD8 T세포의 비율이 유의적으로 증가하였고, AD 연고를 처리한 실험군에서도 NC/PrxⅡ-/- 마우스에서의 CD4/CD8 T세포 비율이 NC/PrxⅡ+/+ 마우스보다 증가하였다(도 3).
<3-3>
비장세포에서
사이토카인의 발현량 분석
NC/PrxⅡ-/- 마우스 및 NC/PrxⅡ+/+ 마우스의 아토피 피부염 조직에서 사이토카인 유전자의 발현량을 확인하기 위하여, 실시간 중합효소연쇄반응(real time polymerase chain reaction)을 실시하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, NC/PrxⅡ+/+ 마우스보다 NC/PrxⅡ-/- 마우스에서 Th2 세포 타입인 IL-4 mRNA가 유의적으로 증가되어 있음을 확인하였다(도 4).
<3-4>
활성산소(
Reactive
Oxygen
Species
,
ROS
)의 변화
NC/PrxⅡ-/- 마우스 및 NC/PrxⅡ+/+ 마우스에서의 ROS의 변화를 확인하기 위하여, 혈중 ROS 및 피부의 ROS 수준을 각각 FACS 및 DHE 형광염색을 통해 분석하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, NC/PrxⅡ-/- 마우스가 NC/PrxⅡ+/+ 마우스보다 혈중 또는 피부에서의 ROS 수준이 증가되어 있음을 확인하였다(도 5).
<3-5> 조직 병리학적 변화
NC/PrxⅡ-/- 마우스 및 NC/PrxⅡ+/+ 마우스의 조직 병리학적 변화를 확인하기 위하여, 마우스 피부를 육안적으로 관찰하였고 H&E 염색 및 프러시안 블루(prussian blue) 염색을 실시하였다.
그 결과, 도 6a에 나타낸 바와 같이, 바셀린 처리군에서 NC/PrxⅡ-/- 마우스의 등머리 쪽에 피부염 증상이 나타났으나 NC/PrxⅡ+/+ 마우스에서는 피부염 증상이 관찰되지 않았다. AD 연고를 처리한 군에서도 NC/PrxⅡ-/- 마우스의 피부에 각질이 관찰되어 아토피 증상이 NC/PrxⅡ+/+ 마우스보다 더욱 심화된 것을 확인하였다(도 6a). 한편, 병리학적 실험 결과, 표 1 및 도 6b에 나타낸 바와 같이, NC/PrxⅡ+/+ 마우스보다 NC/PrxⅡ-/- 마우스에서 림프구가 더욱 증가되어 있었고, 비만세포도 그 정도가 더욱 심화된 것을 관찰하였다. 또한, 표피층의 두께도 NC/PrxⅡ+/+ 마우스보다 NC/PrxⅡ-/- 마우스에서 더 두터워진 것을 확인하였다(표 1 및 도 6b).
NC/PrxⅡ-/- 마우스 및 NC/PrxⅡ-/- 마우스 피부의 병리학적 소견
Claims (9)
- 퍼록시레독신 Ⅱ(peroxiredoxin Ⅱ, PrxⅡ) 유전자가 녹아웃된(PrxⅡ-/-) NC/Nga 마우스로서, 아토피 피부염이 유발된 아토피 피부염 모델 마우스.
- 제 1항의 아토피 피부염 모델 마우스의 수정란.
- 제 2항에 있어서, 상기 수정란은 수탁번호 KCTC 11764BP로 기탁된 것을 특징으로 하는 수정란.
- 1) NC/Nga 마우스와 퍼록시레독신 Ⅱ(peroxiredoxin Ⅱ, PrxⅡ) 유전자 녹아웃 마우스를 교배시켜 PrxⅡ 유전자가 녹아웃된 NC/Nga 마우스(NC/ PrxⅡ-/-)를 제조하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)에서 얻은 NC/PrxⅡ-/- 마우스를 유사유전자형(congenic) 마우스로 제조하는 단계를 포함하는, PrxⅡ 유전자가 녹아웃된 NC/Nga 마우스의 제조 방법.
- 제 4항에 있어서, 단계 2)의 유사유전자형 마우스는 NC/PrxⅡ-/- 마우스를 NC/Nga 마우스와 역교배시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 4항에 있어서, 상기 유사유전자형 마우스는 7세대 내지 13세대인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 1) 제 1항의 아토피 피부염 모델 마우스에 피검화합물 또는 조성물을 투여하는 단계;
2) 실험군으로서 상기 피검화합물 또는 조성물이 처리된 마우스, 및 대조군으로서 피검화합물 또는 조성물이 처리되지 않은 마우스로부터 각각 아토피 피부염의 증상을 측정하는 단계; 및
3) 대조군에 비하여 실험군에서 아토피 피부염의 증상이 감소된 피검화합물 또는 조성물을 선별하는 단계를 포함하는, 아토피 피부염 치료제 후보물질의 스크리닝 방법.
- 제 7항에 있어서, 상기 단계 1)의 피검화합물 또는 조성물은 천연화합물, 합성화합물, RNA, DNA, 폴리펩티드, 효소, 단백질, 리간드, 항체, 항원, 박테리아 또는 진균의 대사산물 및 생활성 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법.
- 제 7항에 있어서, 상기 단계 2)의 아토피 피부염 증상의 측정은 혈중 IgE, CD8 T 세포, CD4 T 세포, IL-4, 활성산소 및 피부병변의 정도로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 측정하는 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법.
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