KR101397043B1 - 다공성 골 대체물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이인산 칼슘(dicalcium phosphate dehydrate, DCPD, CaHPO4·2H2O) 및 고분자 비드를 건식 혼합하는 단계; 상기 건식 혼합물과 칼슘 니트레이트(calcium nitrate, Ca(NO3)2) 수용액을 혼합하여 생체혼합물을 제조하는 단계; 상기 생체혼합물을 압출기에 장입 후 압력을 가하여 고상압출성형하는 단계; 및 상기 성형된 생체혼합물을 열처리하는 단계를 포함하는 다공성 골 대체물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 생분해가 일어나도 일정기간 동안 기계적 강도를 유지하는 특성을 지니면서 높은 기공률 및 기공의 크기, 삼차원적으로 잘 연결된 기공의 형상을 갖는 다공성 골 대체물을 용이하게 제작할 수 있다.

Description

다공성 골 대체물의 제조방법{Preparation Method of Porous Bone Substitutes}
본 발명은 압출법을 통한 다공성 골 대체물의 제조방법에 관한 것이다.
삼차원적으로 잘 연결된 기공을 가진 망목구조와 우수한 생체적합성을 지니고 있는 인산칼슘계 다공성 생체세라믹스는 골세포의 증식과 분화를 촉진할 수 있는 현재 골 대체물질로 주목을 받고 있다. 정형외과와 구강외과 영역에서 골 결손 치료를 위하여 자가 해면골의 사용이 가장 좋다고 일반적으로 알려져 있지만 자가골의 채취 가능 영역 및 양의 제한과 채취 부위의 염증발생 등의 문제로 인하여 극히 제한적으로 시술되고 있다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 일부 소 뼈를 처리하여 제조된 이종골 대체물을 사용하여 시술하고 있지만 대량생산이 어렵고 면역학적인 문제의 위험성을 지니고 있다. 이러한 자가골 및 이종골 대체물의 문제를 해결하기 위하여 인공합성골 대체물질의 개발 및 임상적용이 많이 시도되고 있다.
일반적으로 인공골 대체물은 생체적합성이 우수하여야 하며 주위의 뼈 조직이 잘 자라 들어갈 수 있도록 다공성 구조를 지니고 있어야 한다고 알려져 있다. 즉, 골 대체물의 물질은 뼈와 동일한 성분으로 수산화아파타이트(HAp), 삼인산칼슘(β-TCP) 등 인산칼슘계 세라믹 광물로 이루어져 있으며, 구조적으로 3차원적으로 연결된 다공체 재료가 요구되고 있다. 골 대체물은 위에서 언급한 특성뿐만 아니라 재생 골의 성장 속도와 대체물질의 생분해 속도를 일치시키는 것도 중요한 요소이다. 즉, 주변의 골조직이 성장해 들어갈 때 골 대체물 또는 지지체는 생분해가 일어나도 일정기간 동안 기계적 강도를 유지하는 특성을 보유해야 하는데, 이와 함께 기공률 및 기공의 크기, 형상, 그리고 연결성을 제어 할 수 있는 방법이 다양하게 시도되고 있다.
현재까지 다공성의 재료를 구현하기 위하여 템플레이팅법(templating), 스펀지법(sponge method), 발포법(foaming), 동결건조법 (freeze-drying), 겔 캐스팅주입법(gel-casting), 래피드 프로토타이핑법(rapid-prototyping), 필터 프레싱법(fillter-pressing), 압출법(extrusion) 등이 사용되어 왔다. 그 외에도 분무 건조한 구형의 입자를 몰드(mold)에 충진하고 바인더(binder)를 침투시켜 성형하고 고정하여 소결을 거쳐 다공체를 만드는 무가압분말충전성형법, PMMA구슬을 웜프레싱(warm-pressing)하여 템플레이트를 만들고 내부로 졸(sol)을 침투시키고 중합반응을 일으켜 성형하여 다공체를 구현하는 방법, 그리고 슬러리(slurry)를 만들고 이것을 microwave oven을 이용하여 내부에 있는 물 분자를 급속히 기화시켜서 다공체를 제조하는 방법 등도 소개되었다
템플레이팅법은 제조하기 어려운 형태의 나노 구조물을 간단하고 저렴한 비용으로 제작할 수는 있지만, 연속적인 제조 과정시 결함이 없는 일정한 구조물을 양산하기 어렵다. 스펀지법은 좋은 기공구조를 가진 세라믹을 만들 수 있지만 압축강도가 낮아 강도를 높이기 위한 공정이 추가로 필요하다. 동결건조법은 큰 기공을 형성하는데 어려움이 따르고 PMMA구슬을 세라믹 슬러리에 혼합하여 캐스팅방법으로 다공성 재료를 제조할 경우, PMMA 구슬의 불균질한 분포로 다공체내에 불균일한기공의 분포가 발생하게 된다. 반면 압출법은 다공질체 골격 조직의 치밀화, 기공의 크기 및 분포가 균일하게 제어되며 PMMA 구슬을 함께 이용하면 망상구조로 연결성이 좋은 다공성 인산칼슘 블록의 제조가 가능하여 골세포의 부착 및 골조직 성장에 적합한 골 충진제를 제조할 수 있다.
따라서 본 발명은 압출법을 사용한 다공성 골 대체물의 제조방법을 제공하고자 한다.
상기 과제의 해결을 위하여, 본 발명은 이인산 칼슘(dicalcium phosphate dehydrate, DCPD, CaHPO4·2H2O) 및 고분자 비드를 건식 혼합하는 단계; 상기 건식 혼합물과 칼슘 니트레이트(calcium nitrate, Ca(NO3)2) 수용액을 혼합하여 생체혼합물을 제조하는 단계; 상기 생체혼합물을 압출기에 장입 후 압력을 가하여 고상압출성형하는 단계; 및 상기 성형된 생체혼합물을 열처리하는 단계를 포함하는 다공성 골 대체물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 생분해가 일어나도 일정기간 동안 기계적 강도를 유지하는 특성을 지니면서 높은 기공률 및 기공의 크기, 삼차원적으로 잘 연결된 기공의 형상을 갖는 다공성 골 대체물을 용이하게 제작할 수 있다. 특히 이인산 칼슘(dicalcium phosphate dehydrate, DCPD, CaHPO4·2H2O) 과 칼슘 니트레이트(calcium nitrate, Ca(NO3)2) 의 고상반응을 통하여 기공뼈대 부위에 미세기공을 만들어, 고분자 비드에 의하여 만들어진 큰 기공들을 상호 연결시키면서, 다양한 기공의 크기가 혼재된 다공성 골 대체물의 제작이 가능하다. 또한, 압출기를 사용하는 바, 균일한 압력으로 압출이 가능하여 이를 통해 보다 고강도의 골 대체물을 제작할 수 있다.
도 1은 본 발명의 제조예 1에 대한 다공성 골 대체물의 총 제조과정 요약 순서도이다.
도 2는 제조예 1에 사용된 피스톤(a) 및 스크류 압출기(b)의 종단면도이다.
도 3은 본 발명의 비교예인 피스톤에 의해 압출된 골 대체물의 SEM 사진이다[(a,a1,a2)H00D100, (b,b1,b2)H50D100, (c,c1,c2)H100D100, (d,d1,d2)H100D50, (e,e1,e2)H100D00].
도 4는 본 발명의 실시예인 스크류 압출기에 의해 압출된 골 대체물의 SEM 사진이다 [(a,a1,a2)H00D100, (b,b1,b2)H50D100, (c,c1,c2)H100D100, (d,d1,d2)H100D50, (e,e1,e2)H100D00].
도 5는 본 발명 실시예의 골 대체물에 대한 XRD분석 결과 그래프이다.
도 6은 본 발명 실시예의 골 대체물의 결정상 분포에 대한 그래프이다.
본 발명은 이인산 칼슘(dicalcium phosphate dehydrate, DCPD, CaHPO4·2H2O) 및 고분자 비드를 건식 혼합하는 단계; 건식 혼합물과 칼슘 니트레이트(calcium nitrate, Ca(NO3)2) 수용액을 혼합하여 골 대체물 전구체를 제조하는 단계; 상기 골 대체물 전구체를 압출기에 장입 후 압력을 가하여 고상압출성형하는 단계; 및 상기 성형된 골 대체물 전구체를 열처리하는 단계를 포함하는 다공성 골 대체물의 제조방법을 제공한다.
이하 각 단계를 상세히 설명한다.
상기 건식 혼합하는 단계에서는 이인산 칼슘(dicalcium phosphate dehydrate, DCPD, CaHPO4·2H2O) 및 고분자 비드가 혼합된다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 고분자 비드는 총 건식 혼합물 100부피부 대비 50 내지 90부피부 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 고분자 비드는 이에 제한되는 것은 아니나 PE(폴리에틸렌), PP(폴리프로필렌), PVC(폴리비닐클로라이드), PS(폴리스티렌), PVA(폴리비닐알콜), 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 비드일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 직경이 10 - 1000μm 인 당업계에서 기공 형성을 위해 사용되는 통상의 비드를 사용할 수 있다. 바람직하게는 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 비드를 사용할 수 있으며, 상기 비드의 사용으로 인해 다공성 골 대체물의 큰 기공이 형성된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 건식 혼합시에는 하이드록시아파타이트(Hydroxyapatite, HA) 분말이 추가로 혼합될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 하이드록시아파타이트는 소결 특성을 향상시키고, 최종 소결체의 하이드록시아파타이트와 TCP 상의 비를 조절할 수 있다. 따라서 포함되는 하이드록시아파타이트 함량이 많을수록 밀도 및 강도가 증가하는 바, 목적하는 용도에 따라 첨가되는 하이드록시아파타이트 함량을 적절하게 조절할 수 있음은 당업자에게 자명하다 할 것이다. 즉 하이드록시아파타이트의 첨가량이 감소할수록 본 발명 다공성 골 대체물의 생분해 정도는 증가하며, 첨가량이 증가할수록 본 발명 다공성 골 대체물의 생본해 정도는 감소한다. 따라서 목적하는 바에 따라 상기 하이드록시아파타이트의 첨가량을 적절하게 조절할 수 있다. 본 발명의 일실시예에서, 상기 혼합은 볼텍스 믹서 등의 혼합기를 사용하여 수행될 수 있다.
상기와 같이 건식 혼합을 통한 건식 혼합물을 제조 후, 이와 칼슘 니트레이트(calcium nitrate, Ca(NO3)2) 수용액을 혼합하여 골 대체물 전구체를 제조하는 단계가 수행된다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 칼슘 니트레이트(calcium nitrate, Ca(NO3)2) 수용액은 건식 혼합물 100중량부 대비 5 내지 20중량부, 5 내지 15중량부 또는 5 내지 10중량부 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이때 수용액 내의 칼슘 니트레이트의 양은 이인산 칼슘(DCPD)과 혼합시 Ca/P 몰비가 1.5 내지 2가 되도록 사용될 수 있으며, 보다 바람직하게는 1.6 내지 1.7, 보다 바람직하게는 1.67이 되도록 사용하는 것이 좋다. 또한 원활한 압출을 위하여 윤활제가 추가로 혼합될 수 있으며, 반죽의 물성을 위하여 전분이 첨가될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 윤활제로는 올리브오일, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 이때, 상기 윤활제는 건식 혼합물 100중량부 대비 5 내지 20중량부, 5 내지 15중량부 또는 5 내지 10중량부 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 골 대체물 전구체를 제조하는 단계의 혼합은 반죽 형태의 전구체가 형성될 때까지 수행될 수 있다. 형성된 반죽 형태의 골 대체물 전구체는 이후 포장되어 수분의 증발을 방지하며 상온에서 12시간 내지 3일 동안 숙성될 수 있다.
이후 숙성된 골 대체물 전구체를 압출기에 장입한 후 압력을 가하여 고상압출성형하는 단계가 수행된다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 압출기는 도 2의 (b)에 일예로 개시된 스크류 형태의 압출기를 사용할 수 있으며, 이때 압력은 1 내지 10MPa, 3 내지 8 MPa 또는 4 내지 6MPa의 범위 내에서 일정하게 유지되며 압출이 수행될 수 있다.
이하의 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 상기 압출기를 사용하여 균일한 압력으로 압출 공정이 수행되면, 피스톤으로 압출 공정이 이루어지는 경우에 비해 강도 및 밀도가 우수한 골 대체물이 균일하게 반복적으로 제조될 수 있다.
이후 상기 압출성형된 골 대체물 전구체를 열처리하는 단계가 수행된다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 열처리하는 단계는 500 내지 1500 ℃ 또는 500 내지 1300 ℃에서 1 내지 6시간 동안 수행될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 보다 구체적으로, 500 내지 700 ℃에서 30분 내지 2시간 가열 후 1000℃ 이상에서 2 내지 6시간 동안 소결되어 소결된 골 대체물이 제조될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
< 제조예 1> 다공성 골 대체물의 제조
출발물질로 HA (hydroxyapatite), DCPD (dicalcium phosphate dehydrate, CaHPO4·2H2O), PMMA (poly-methyl methacrylate) 비드와 CN(calcium nitrate tetrahydrate, Ca(NO3)2·4H2O)을 사용하였다.
먼저, DCPD, HA와 PMMA 비드를 voltex믹서를 사용하여 표 1 에 나타낸 조성으로 균일하게 건식 혼합하였다. 그 후 균일하게 혼합된 분말에 CN수용액을 균일한 반응이 일어날 수 있도록 골고루 혼합하고, 원활한 압출을 위하여 윤활제(PEG #400 와 olive oil)를 혼합된 원료에 첨가하여 혼합기로 혼합하여 반죽을 만들었다. 진공포장기로 반죽을 진공포장하여 수분의 증발을 막으면서 상온에서 1일만 숙성시켜 수분과 윤활제가 균질하게 분포되도록 하여 압출작업이 용이하도록 하였다.
충분히 혼련된 일정량의 반죽을 압출기에 장입 후 압력을 가하여 봉 형태의 압출물을 만들었다. 이때 압출공정에서 스크류 압출기를 사용하였고(실시예), 비교예로 피스톤을 사용하였다. 도 2는 본 발명에 사용된 피스톤(a) 및 스크류 압출기(b)의 종단면도이다.
압출된 봉(rod)을 100℃의 건조기에서 남아있는 수분을 모두 제거하기 위하여 하루 동안 건조하였다. 상온에서 600℃까지 분당 1℃씩 승온하여 1시간 유지하고, 1250℃까지 분당 5℃씩 승온하여 5시간 유지한 후 로냉(furnace-cooling) 하였다. 제조된 다공성 골 대체물의 총 제조과정을 도 1에 나타내었다.
샘플 Raw Materials (g) PMMA
비드		 Water Olive oil PEG
#400		 Starch
HA DCPD CN piston screw
HA00D100 0 100 DCPD와
혼합시 Ca/P비
1.67에 맞추어 첨가		 전체
원료의 70vol%		 전체
원료의
20wt%		 전체
원료의
10wt%		 전체
원료에
10wt%		 전체
원료의
5wt%		 전체
원료의
15wt%
HA50D100 50 100
HA100D100 100 100
HA100D50 100 50
HA100D00 100 0
< 실험예 1> 다공성 골 대체물의 특성 검토
구리를 타겟으로 하여 40kV 및 30mA에서 x-선 회절분석기를 사용하여 결정상의 분포를 확인하였고, 자동 모드에서 X'pert highscore plus program을 사용하여 정량화하였다.
전자현미경으로 기공의 구조 크기, 분포 등의 미세조직을 관찰하였다. 소결체의 압축강도는 압출방향과 평행한 방향으로 힘을 가하여 측정하였고, 500kgf load cell을 가진 만능시험기를 사용하여 분당 0.5mm의 속도로 측정하였다.
소결체의 부피와 무게를 측정하여 겉보기 밀도를 계산하였고, Rietveld 분석법을 이용하여 결정상 분율을 계산하여 이론 밀도를 구하였다. 소결체의 압축강도는 압출방향과 평행한 방향으로 힘을 가하여 측정하였고, 500kgf load cell을 가진 만능시험기를 사용하여 분당 0.5mm의 속도로 측정하였다
도 3 및 도 4는 소결된 구조체의 미세구조에 대한 SEM 사진이다.
도 3은 비교예인 피스톤에 의해 압출된 소결체의 SEM 사진이고, 도 4는 실시예인 스크류 압출기에 의해 압출된 소결체의 SEM 사진이다 [(a,a1,a2)H00D100, (b,b1,b2)H50D100, (c,c1,c2)H100D100, (d,d1,d2)H100D50, (e,e1,e2)H100D00].
비드는 균질하게 분산되어 있는 것으로 나타났다. HA의 첨가량이 증가할수록 수축률 및 압축강도는 증가하는 것으로 나타났으며, 이에 따라 기공률 및 기공 크기는 감소하는 것으로 나타났다.
모든 실험군에서 개방형 기공 구조 및 3차원으로 서로 연결되어있는 기공 채널이 관찰되었으며, 이는 DCPD와 CN의 반응과정에서 생성된 것으로 판단된다.
PMMA 비드에 의해 생산되는 큰 기공의 크기는 약 130μm 에서 170 μm로 나타났으며, 미세 기공 채널의 크기는 약 1 μm 내지 40 μm로 나타났다. 상기 발달된 기공구조는 채내 환경에서 뼈의 부착과 성장에 도움을 줄 수 있을 것이다.
표 2 및 3은 소결체의 겉보기 밀도(Apparent density), 미소 밀도(Green density), 기공률(Porosity), 압축강도(Compressive strength) 및 수축률(Shrinkage)에 대한 결과표이다. 표 2는 비교예인 피스톤에 의해 압출된 소결체의 결과이고, 표 3은 실시예인 스크류 압출기에 의해 압출된 소결체의 결과 그래프이다.
피스톤에 의해 압출된 소결체 및 스크류 압출기에 의해 압출된 소결체는 각각 기공률이 56~88 및 61~74% 였으며, 압축 강도는 각각 0.5~6.8 및 2.8~10.5 MPa로 나타났다. 이를 통해 피스톤 압출 방법으로 제조된 소결체는 스크류 압출기에 의해 압출된 소결체보다 낮은 압축 강도 및 미소 밀도를 보임을 알 수 있었다.
Sample Apparent density
(g/cm3)		 Green
density
(%)		 Porosity
(%)		 Compressive strength
(MPa)		 Shrinkage
(%)
H00D100 0.36±0.02 35.21 88.14±0.24 0.51±0.10 4.22±0.72
H50D100 0.60±0.01 43.56 80.60±0.27 1.41±0.19 11.04±0.84
H100D100 0.69±0.02 55.78 77.68±0.55 2.56±0.10 14.31±0.87
H100D50 0.86±0.02 61.34 71.29±0.51 4.90±0.17 22.44±0.14
H100D00 1.37±0.04 70.54 56.40±0.37 6.75±0.22 31.15±0.22
Sample Apparent density
(g/cm3)		 Green
density
(%)		 Porosity
(%)		 Compressive strength
(MPa)		 Shrinkage
(%)
H00D100 0.80±0.03 66.91 74.38±1.02 2.81±0.18 20.29±2.56
H50D100 0.86±0.03 70.68 72.34±1.14 3.30±0.14 22.05±1.22
H100D100 1.15±0.01 76.29 63.26±0.35 3.93±0.37 22.55±0.14
H100D50 1.18±0.00 81.58 62.50±0.31 7.79±0.51 24.79±0.21
H100D00 1.24±0.00 82.36 60.66±0.18 10.51±0.54 27.27±0.34
도 5에 본 발명 실시예의 소결체에 대한 XRD분석 결과를 나타내었고, 도 6에 시편의 결정상 분포를 나타내었다. 초기 조성에서 HA의 첨가량 증가에 따라 HA의 함량이 증가하고, α-TCP와 β-TCP상이 감소되는 것을 확인 할 수 있었다. 이것으로부터, DCPD-CN의 반응시스템에서 HA가 결정핵의 역할을 하였음을 알 수 있다. 실험결과로부터 DCPD-CN의 고상반응에 의하여 생성된 α-TCP와 β-TCP상은 HA의 존재로 안정한 HA상으로 전이되어 사라지거나 감소되었음을 확인 할 수 있었다. 그러나, 소량의 β-TCP상이 남아있었고, α-TCP은 모두 사라진 결과에 비추어 볼 때, H00D100 인 0% HA의 시편이 37% HA, 39% α-TCP 및 23% β-TCP로 가장 생분해성이 우수함을 알 수 있었다. 반면 100% HA가 포함된 H100D00 시편은 가장 안정한 것으로 나타났는데 체내 용해도는 α-TCP>β-TCP>HA 순이기 때문이다. 따라서 HA의 첨가량 조절에 의해 본 발명의 다공성 골 대체물의 생분해성이 조절될 수 있음을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. 하이드록시아파타이트(Hydroxyapatite, HA) 분말과 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 비드를 건식 혼합하며, 상기 HA 분말은 100g, 고분자 비드는 건식 혼합물 100 부피부에 대하여 50 내지 90 부피부로 포함되는 단계;
    건식 혼합물, 칼슘 니트레이트(calcium nitrate, Ca(NO3)2) 수용액 및 윤활제를 혼합하여 골 대체물 전구체를 제조하는 단계;
    상기 골 대체물 전구체를 스크류 압출기에 장입 후 1 내지 10 MPa의 압력을 가하여 고상압출성형하는 단계; 및
    상기 성형된 골 대체물 전구체를 500 내지 1500 ℃에서 1 내지 6시간 동안 열처리하는 단계를 포함하며,
    상기 칼슘 니트레이트(calcium nitrate, Ca(NO3)2) 수용액은 건식 혼합물 100 중량부 대비 5 내지 20중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 다공성 골 대체물의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 윤활제는 올리브오일, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 다공성 골 대체물의 제조방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
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