KR101390284B1 - Block copolymer for coating a stent and the stent coated with the block copolymer - Google Patents

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유혁상
강지현
홍기택
권좋은
박재혁
심희선
김태규
윤예지
정회정
김영희
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강원대학교산학협력단
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Abstract

The present invention provides a composition for coating a stent comprising a poloxamer-poly (ε-caprolacton) block copolymer in which a hydroxyl terminus of poloxamer is connected with the carboxyl terminus by an ester bond; a stent the surface of which is coated with the stent coating composition; a manufacturing method thereof; and a method for using the poloxamer-poly (ε-caprolacton) block copolymer to coat the stent.

Description

스텐트 코팅용 블록공중합체 및 그 블록공중합체로 코팅된 스텐트{Block copolymer for coating a stent and the stent coated with the block copolymer}[0001] The present invention relates to a stent coated with a block copolymer for stent coating and a stent coated with the block copolymer,

본 발명은 스텐트 코팅용 조성물, 그 조성물로 코팅된 스텐트, 그 조성물로 코팅된 스텐트의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 스텐트의 혈관 재협착을 방지할 수 있는 스텐트의 코팅을 위해 사용될 수 있는 블록 코폴리머, 그 블록 코폴리머를 포함하는 스텐트 코팅용 조성물, 그 조성물로 코팅된 스텐트, 그 조성물로 코팅된 스텐트의 제조방법, 및 그 블록 코폴리머를 혈관 재협착을 방지하기 위해 스텐트의 코팅에 사용하는 용도에 관한 것이다.The present invention relates to a composition for stent coating, a stent coated with the composition, and a method for manufacturing a stent coated with the composition. More specifically, the present invention relates to a composition for stent coating, A block copolymer, a composition for stent coating comprising the block copolymer, a stent coated with the composition, a method for producing a stent coated with the composition, and a method for coating the block copolymer with a coating of a stent to prevent vascular restenosis And to the use thereof.

최근 우리나라도 고령화 사회에 접어들면서 협심증, 심근경색 등 관상동맥질환과 뇌경색, 뇌졸중 등 뇌혈관 질환이 크게 늘어나 성인사망의 주요 원인이 되고 있다. 통계청의 자료에 의하면 전체 사망원인중 뇌혈관 질환이 17%를 차지하고 고혈압/심장질환과 관련한 응급구조가 70%를 차지함으로써 심장,뇌혈관계 질환 치료의 필요성이 대두되고 있다. 관상동맥질환은 심장에 피를 공급하는 관상동맥이 막혀 심장발작에 의한 돌연사를 일으키며, 뇌경색이나 뇌졸중은 발병 즉시 사망하거나 회복되더라도 반신불수, 전신마비 등 무서운 휴유증을 남기는 질환이다. 이와 같이 치명적인 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환 등의 순환계 질환 치료에 스텐트가 널리 사용되고 있어 그 기능향상을 위한 관련 기술개발에 많은 관심이 모아지고 있다. Recently, Korea has become a major cause of adult death due to an increase in cerebrovascular diseases such as coronary artery disease such as angina pectoris, myocardial infarction, cerebral infarction and stroke as an aging society. According to the National Statistical Office, 17% of all deaths are caused by cerebrovascular diseases and 70% of hypertension / heart disease-related emergencies are related to heart and cerebrovascular disease. Coronary artery disease is a disease in which coronary arteries that supply blood to the heart are blocked and cause sudden death due to a heart attack. Cerebral infarction or stroke is a disease that causes terrible infertility such as dysmenorrhea and systemic paralysis even after death or recovery. Since stents are widely used for the treatment of circulatory diseases such as fatal coronary artery disease and cerebrovascular disease, much attention has been paid to development of related technologies for improving their functions.

스텐트는 경피적 혈관 성형술(percutaneous transluminal angioplasty, PTA), 경피적 관상동맥 성형술(percutaneous coronary angioplasty, PCTA)을 이용하여 질병부위 혈관 내에 삽입됨으로써 적용된다. 삽입구 쪽의 풍선(balloon) 부분과 반대편에는 액체를 삽입하는 매니폴드(manifold) 부분으로 이루어진 가늘고 긴 모양의 풍선 카테터(balloon catheter)가 혈관 내 스텐트와 같은 고형체를 이식하기 위해 이용된다. 그러나, 역설적으로 풍선 카테터를 이용한 혈관 성형술은 플라그를 제거함과 동시에 손상된 혈관 구조의 범위를 확장시킨다. 시술을 하는 동안 질병 부위나 가까운 주변의 내피세포층은 항상 손상을 받는다. 내피세포층이 없는 경우, 금속이나 폴리머 같은 합성물질의 이식, 삽입은 혈전 형성에 이은 혈소판의 재공급과 응집을 포함하는 복잡한 과정을 촉진한다. 응집된 혈소판은 혈소판 유래 성장 인자(Platelet-derived growth factor, PDGF) 라는 주요 인자를 방출하는데 이 성장 인자는 평활근 세포의 증식과 이동을 유도한다. 결과적으로 내막부분의 과증식(intimalhyperplasia)은 SMC의 증식과, 세포외 기질 축적으로 일어난다. 이러한 혈관구조의 새로운 증상은 몇 개월 안에 30~40%까지 나타나며 혈관 재성형 수술의 실패를 가져온다. 이러한 내막(intima) 과대증가 증상에 의한 혈관 재성형 과정을 혈관재협착(restenosis)이라 한다.The stent is applied by percutaneous transluminal angioplasty (PTA) or percutaneous coronary angioplasty (PCTA), which is inserted into the diseased site. An elongated balloon catheter consisting of a balloon portion on the side of the insertion port and a manifold portion for inserting a liquid is used to implant a solid body such as an intravascular stent. However, paradoxically, angioplasty with a balloon catheter extends the extent of the damaged vessel structure while removing the plaque. During the procedure, the area of the disease or the nearby endothelial layer is always damaged. In the absence of an endothelial cell layer, the transplantation and insertion of synthetic materials such as metals or polymers facilitates the complex process involving thrombus formation and subsequent re-supply and aggregation of platelets. The aggregated platelets release a major factor called platelet-derived growth factor (PDGF), which induces the proliferation and migration of smooth muscle cells. As a result, intimalhyperplasia of the inner membrane is caused by proliferation of SMC and extracellular matrix accumulation. The new symptoms of these vascular structures appear within 30-40% within a few months and lead to failure of vascular re-cosmetic surgery. The procedure of angioplasty by this intima hyperaemia symptom is called restenosis.

그 동안 혈관재협착 방지를 위해 혈관 내막 과형성(intimal hyperplasia)을 줄이거나 억제할 수 있는 방법의 개발을 위해 많은 노력을 해 왔다. 그 결과, 스텐트에 폴리머를 입히고 폴리머에서 증식억제제(antiproliferative) 혹은 면역억제제(immunosuppressive)를 적절하게 방출시켜서 스텐트는 관동맥 수축을 약물은 신생내막 비후를 동시에 방지할 수 있는 약물 용출성 스텐트(Drug Eluting Stent, DES)가 개발되었다. 대규모 임상연구와 환자 특성별 비교연구에서 효과와 안전성이 입증되어 현재 사용되고 있다. DES는 약물의 종류와 병변의 특성에 따라 약간 다르나 재협착율은 15% 이하, 재시술율은 6% 이하이다. 국내에서는 이미 사용되는 스텐트의 90% 이상을 DES가 차지하고 있다.In the meantime, many efforts have been made to develop a method that can reduce or inhibit intimal hyperplasia to prevent vascular restenosis. As a result, the polymer is applied to the stent, and an appropriate antiproliferative or immunosuppressive release is made in the polymer, so that the stent can be used for drug-eluting stents , DES) was developed. The efficacy and safety have been proven in large-scale clinical studies and comparative studies of patient characteristics and are now being used. DES is slightly different depending on the type of drug and lesion characteristics, but the restenosis rate is less than 15% and the reoperation rate is less than 6%. DES accounts for more than 90% of stents already used in Korea.

특허문헌 1은 혈관재협착을 유발하는 유전자에 대한 선택적인 siRNA와 형질전환체를 포함하는 혈관재협착 방지 스텐트용 코팅 조성물에 대해 개시하고 있다. Patent Document 1 discloses a coating composition for an anti-vascular restenosis stent comprising a selective siRNA for a gene causing vascular restenosis and a transformant.

특허문헌 2는 타우로우루소데옥시콜린산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 약물로서 포함하는 혈관재협착 예방 또는 치료용 약물 용출성 스텐트를 개시하고 있다. Patent Document 2 discloses a drug-eluting stent for preventing or treating vascular restenosis, which comprises tauroussodeoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a drug.

그러나, 약물 용출 스텐트의 경우도 약물에 의하여 과도하게 염증반응이 억제되어 내피세포의 재생이나 치유 과정이 억제될 경우 약물 효과가 없어지는 시점에서 신생내막의 과도한 증식이 일어나는 레이트 캐치업(late catch-up) 현상의 우려가 있다. However, in the case of the drug-eluting stent, when the endothelial cell regeneration or healing process is inhibited by the excessive inhibition of the inflammatory reaction by the drug, the late catch- up phenomenon.

따라서, 스텐트 내 재협착률을 획기적으로 낮출 수 있는 생체적합성 스텐트의 개발이 계속적으로 필요하다. Therefore, there is a continuing need for the development of a biocompatible stent that can dramatically reduce the rate of restenosis within the stent.

1. 한국특허공개 2009-0099470 1. Korean Patent Publication 2009-0099470

2. 한국특허공개 2010-01349112. Korean Patent Publication 2010-0134911

본 발명의 목적은 스텐트에 코팅되는 폴리머 자체가 스텐트 내 재협착율을 낮추는 효과가 있을 뿐만 아니라, 재협착 방지용 소수성 약물의 담체로서 작용하여 적절한 속도로 방출할 수 있는 폴리머를 포함하는 스텐트 코팅용 조성물을 제공하는 것이다. It is an object of the present invention to provide a composition for stent coating comprising a polymer which itself is effective not only in lowering the intimal stenosis rate but also as a carrier of a hydrophobic drug for restenosis prevention and capable of releasing at an appropriate rate .

본 발명의 다른 목적은 상기 스텐트 코팅용 조성물로 스텐트 몸체의 표면이 코팅된 스텐트를 제공하는 것이다. It is another object of the present invention to provide a stent coated with a surface of a stent body with the composition for stent coating.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 표면이 코팅된 스텐트의 제조방법을 제공하는 것이다. It is still another object of the present invention to provide a method of manufacturing the surface-coated stent.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 폴리머를 스텐트의 표면을 코팅하는데 사용하는 방법을 제공하는 것이다. It is another object of the present invention to provide a method of using the polymer for coating the surface of a stent.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 일 측면은 In order to achieve the above object, one aspect of the present invention is

폴록사머의 히드록시 말단이 폴리(ε-카프롤락톤)의 카르복실기 말단과 에스테르 결합으로 연결된 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 포함하는 스텐트 코팅용 조성물을 제공한다. (Epsilon -caprolactone) block copolymer in which the hydroxyl end of poloxamer is linked by an ester bond to the carboxyl group end of poly (epsilon -caprolactone).

본 발명의 다른 일 측면은 상기 본 발명에 따른 스텐트 코팅용 조성물로 스텐트 몸체의 표면이 코팅된 스텐트를 제공한다. Another aspect of the present invention provides a stent coated with a surface of a stent body with the composition for stent coating according to the present invention.

본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 본 발명에 따른 스텐트 코팅용 조성물 용액에 스텐트를 담지한 후 꺼내어 건조하는 것을 포함하는 스텐트의 제조방법을 제공한다. According to another aspect of the present invention, there is provided a method of manufacturing a stent, comprising loading a stent into a solution for stent coating composition according to the present invention, and then removing the stent and drying the stent.

본 발명의 또 다른 일 측면은 폴록사머의 히드록시 말단이 폴리(ε-카프롤락톤)의 카르복실기 말단과 에스테르 결합으로 연결된 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 스텐트를 코팅하는데 사용하는 방법을 제공한다. Another aspect of the present invention is a method for coating a stent with a poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer in which the hydroxyl end of the poloxamer is linked by an ester bond to the carboxyl terminal end of poly (epsilon -caprolactone) Provides a method to use.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail.

본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 전체가 참고로 통합된다. All technical terms used in the present invention are used in the sense that they are generally understood by those of ordinary skill in the relevant field of the present invention unless otherwise defined. Also, preferred methods or samples are described in this specification, but similar or equivalent ones are also included in the scope of the present invention. The contents of all publications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

본 발명자들은 스텐트 내 재협착의 위험을 낮출 수 있는 약물 용출 스텐트의 개발을 위해 연구한 결과, 폴리(ε-카프롤락톤)을 폴록사머와 공유결합시켜 제조되는 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체가 스텐트의 코팅에 사용될 경우, 블록공중합체 자체가 스텐트내 재협착의 위험을 낮출 수 있을 뿐만 아니라 재협착 방지용 소수성 약물을 담지하여 적절한 속도로 서서히 방출함으로써 스텐트내 재협착의 위험을 더욱 현저히 낮출 수 있다는 것을 발견하였다. The present inventors have conducted studies to develop a drug-eluting stent capable of reducing the risk of intraluminal restenosis. As a result, they have found that a poloxamer-poly ([epsilon] - caprolactone) Lactone) block copolymer is used to coat the stent, the block copolymer itself can lower the risk of intraluminal restenosis, as well as carrying a hydrophobic drug to prevent restenosis and slowly releasing it at an appropriate rate, Can be significantly lowered.

따라서, 본 발명은 일 측면에 있어서, Accordingly, in one aspect of the present invention,

폴록사머의 히드록시 말단이 폴리(ε-카프롤락톤)의 카르복실기 말단과 에스테르 결합으로 연결된 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 포함하는 스텐트 코팅용 조성물을 제공한다. (Epsilon -caprolactone) block copolymer in which the hydroxyl end of poloxamer is linked by an ester bond to the carboxyl group end of poly (epsilon -caprolactone).

상기 폴록사머는 그 종류가 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들어 폴록사머 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403, 또는 407 등이 이용될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 폴록사머는 폴록사머 407 이다. The type of the poloxamer is not particularly limited and may be, for example, Poloxamers 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403, or 407 may be used. According to one embodiment of the present invention, the poloxamer is poloxamer 407. [

상기 폴리(ε-카프롤락톤)은 분자량 40,000-150,000의 폴리(ε-카프롤락톤)이 사용될 수 있다. 상기 범위를 벗어나면 분자량이 작을 경우, 생체 내에서 쉽게 분해되어 재협착 방지의 역할을 하지 못하며 분자량이 클 경우는 스텐트 표면에 덩어리로 코팅되거나 또는 부분적으로 코팅되는 현상을 나타내어 코팅하는데 어려움을 갖게 된다. The poly (epsilon -caprolactone) may be a poly (epsilon -caprolactone) having a molecular weight of 40,000 to 150,000. If the molecular weight is less than the above range, it is easily decomposed in vivo and does not play a role of prevention of restenosis. When the molecular weight is large, the stent surface is coated with a lump or partially coated, .

상기 블록공중합체는 하기 화학식 1과 같은 구조를 가질 수 있다. The block copolymer may have a structure represented by the following formula (1).

[화학식 1][Chemical Formula 1]

Figure 112013009628519-pat00001
Figure 112013009628519-pat00001

상기 화학식 1에서, l, m, n은 정수로서 블록공중합체를 구성하는 폴록사머 및 폴리(ε-카프롤락톤)의 종류에 따라 달라질 수 있다. In the general formula (1), l, m and n are integers and can be varied depending on the kinds of poloxamer and poly (? - caprolactone) constituting the block copolymer.

상기 화학식 1의 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체는 당해 기술분야에 공지된 임의의 제조방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 도 1에 나타낸 바와 같은 반응식에 의해 제조될 수 있다. 도 1의 반응식에 의한 제조방법의 일 실시예에는 본 명세서의 하기 실험예 1에 구체적으로 기재하였다.The poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer of formula 1 may be prepared by any process known in the art and may be prepared, for example, by reaction schemes as shown in FIG. 1 . One example of the production method according to the reaction formula of FIG. 1 is specifically described in Experimental Example 1 below.

상기 폴리(ε-카프롤락톤)은 생체 적합성의 소수성의 물질이며 세포의 부착이나 증식이 원활하지 않은 물질로 알려져 있다. 또한, 다른 생분해성 고분자에 비해 생체 내에서 분해속도가 느린 것으로 알려져 있다. 폴리(ε-카프롤락톤)은 생체 내에서 분해속도가 매우 느리기 때문에, 그 폴리머 물질 단독을 약물 용출 스텐트의 코팅제로서 사용할 경우에는 생체 내에서 약물의 방출이 너무 더디게 되는 문제가 있다. 상기 본 발명의 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체는 폴리(ε-카프롤락톤)에 비해 상대적으로 친수성인 폴록사머와 함께 블록공중합체를 형성하여, 약물의 방출이 적절히 이루어질 수 있게 되었다.The poly (epsilon -caprolactone) is a biocompatible hydrophobic substance and is known as a substance which does not smoothly adhere or proliferate cells. It is also known that the degradation rate is slower in vivo than other biodegradable polymers. Since poly (ε-caprolactone) has a very slow degradation rate in vivo, there is a problem that when the polymer substance alone is used as a coating agent for a drug eluting stent, release of the drug in vivo is too slow. The poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer of the present invention forms a block copolymer together with poloxamer which is relatively hydrophilic as compared to poly (epsilon -caprolactone) It was possible.

그리하여, 상기 본 발명에 따른 블록공중합체는 스텐트의 코팅에 사용 시, 폴리(ε-카프롤락톤)에 의해 스텐트내 재협착을 유발하는 세포의 증식을 막을 수 있을 뿐만 아니라, 생체 내에서 담지된 약물을 적절한 속도로 방출할 수 있다. Thus, when the block copolymer according to the present invention is used for coating a stent, it is possible not only to prevent the proliferation of cells inducing the stent restenosis by poly (epsilon -caprolactone) The drug can be released at an appropriate rate.

따라서, 상기 본 발명에 따른 스텐트 코팅용 조성물은 상기 블록공중합체 이외에 추가로 혈관 재협착 방지용 소수성 약물을 더 포함할 수 있다. Therefore, the composition for stent coating according to the present invention may further include a hydrophobic drug for preventing vascular restenosis in addition to the block copolymer.

상기 혈관 재협착 방지용 소수성 약물은 소수성 면역억제제 또는 소수성 항암제 등을 포함한다. The hydrophobic drug for preventing vascular restenosis includes a hydrophobic immunosuppressant or a hydrophobic anticancer agent.

상기 소수성 면역억제제로는 사이클로스포린, 프레드니솔론, 타크로리무스, 마이코페놀산, 아자티오프린, 시롤리무스 등이 있다. 상기 소수성 항암제로는 도세탁셀(Docetaxel), 시스플라틴(cisplatin), 캠토세신(camptothecin), 파클리탁셀(paclitaxel), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스테로졸(Anasterozole), 글리벡(Gleevec), 5-플루오로우라실(5-FU), 플록슈리딘(Floxuridine), 류프로리드(Leuprolide), 플로타미드(Flutamide), 졸레드로네이트(Zoledronate), 독소루비신(Doxorubicin), 빈크리스틴(Vincristine), 젬시타빈(Gemcitabine), 스트렙토조토신(Streptozotocin), 카보플라틴(Carboplatin), 토포테칸 (Topotecan), 벨로테 (Belotecan), 이리노테칸(Irinotecan), 비노렐빈(Vinorelbine), 히드록시우레아 (hydroxyurea), 발루비신(Valrubicin), 레티노산 (retinoic acid) 계열, 메소트렉세이트(Methotrexate), 메클로레타민(Meclorethamine), 클로람부실(Chlorambucil), 부설판(Busulfan), 독시플루리딘(Doxifluridine), 빈블라스틴(Vinblastin), 마이토마이신(Mitomycin), 프레드니손(Prednisone), 테스토스테론(Testosterone), 미토산트론(Mitoxantron), 아스피린(aspirin) 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜 (ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜 (fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenylbutazone), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브 (valdecoxib), 니메슐리드 (nimesulide), 코르티손(cortisone) 및 코르티코스테로이드 (corticosteroid)으로 구성된 군에서 선택된 약물이 사용될 수 있다. Such hydrophobic immunosuppressants include cyclosporine, prednisolone, tacrolimus, mycophenolic acid, azathioprine, and sirolimus. Examples of the hydrophobic anticancer agent include docetaxel, cisplatin, camptothecin, paclitaxel, tamoxifen, anasterozole, Gleevec, 5-fluorouracil 5-FU, Floxuridine, Leuprolide, Flutamide, Zoledronate, Doxorubicin, Vincristine, Gemcitabine, , Streptozotocin, Carboplatin, Topotecan, Belotecan, Irinotecan, Vinorelbine, Hydroxyurea, Valrubicin, , Retinoic acid family, methotrexate, Meclorethamine, Chlorambucil, Busulfan, Doxifluridine, Vinblastin, ), Mitomycin, Prednisone, Tess Testosterone, Mitoxanthron, aspirin, salicylates, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, indomethacin, Phenylbutazone, cyclophosphamide, mechlorethamine, dexamethasone, prednisolone, celecoxib, valdecoxib, nimesulide, a drug selected from the group consisting of nimesulide, cortisone and corticosteroid may be used.

상기 본 발명에 따른 스텐트 코팅용 조성물은 상기 소수성 약물 이외에도, 필요하다면 다른 추가의 약물이나, 약제학적으로 허용되는 임의의 부형제, 첨가제 등을 함께 함유할 수 있다. The composition for stent coating according to the present invention may contain, in addition to the hydrophobic drug, other additional drugs if necessary, pharmaceutically acceptable excipients, additives, and the like.

상기 스텐트 코팅용 조성물은 매질로서 상기 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 용해할 수 있으면서, 스텐트 코팅에 사용하기에 적합한 임의의 용매가 사용될 수 있다. 이러한 용매로는 예를 들어 클로로포름(chloroform), 디클로로메탄(dichloromethane) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. The composition for stent coating can dissolve the poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer as a medium, and any solvent suitable for use in stent coating can be used. Such solvents include, for example, chloroform, dichloromethane, and the like, but are not limited thereto.

본 발명은 또 다른 일 측면에 있어서, 상기 본 발명에 따른 스텐트 코팅용 조성물로 스텐트 몸체의 표면이 코팅된 스텐트를 제공한다. According to another aspect of the present invention, there is provided a stent coated with a surface of a stent body using the composition for stent coating according to the present invention.

상기 코팅되는 스텐트는 약물 용출 스텐트의 제조에 사용될 수 있는 임의의 스텐트일 수 있으며, 예를 들어 금속 스텐트, 헤파린이 코팅된 금속 스텐트, 또는 포스포콜린이 코팅된 금속 스텐트가 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. The coated stent may be any stent that may be used in the preparation of a drug eluting stent, for example, a metal stent, a metal stent coated with heparin, or a metal stent coated with phosphocholine may be used, But is not limited thereto.

상기 본 발명에 따른 스텐트는 스텐트 코팅용 조성물로 스텐트 몸체의 표면을 코팅할 수 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 스텐트 몸체의 표면을 코팅할 수 있는 다양한 방법이 당해 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들어 단순히 스텐트를 코팅용액에 담근 후 건조시키는 방법을 이용할 수 있다. The stent according to the present invention can be prepared by any method capable of coating the surface of the stent body with the composition for stent coating. Various methods for coating the surface of the stent body are known in the art, for example, simply by immersing the stent in a coating solution and then drying it.

상기 본 발명에 스텐트는 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 사용함으로써 스텐트내 재협착을 유발하는 세포의 증식을 막을 수 있을 뿐만 아니라, 약물 용출 스텐트에 사용되는 재협착 방지용 소수성 약물을 용이하게 담지할 수 있고 생체 내에서 담지된 약물을 적절한 속도로 방출할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 스텐트는 생체의 혈관에 장착 시 스텐트에 담지된 약물을 적절히 서서히 방출하여, 스텐트 장착 초기에 급격하게 나타날 수 있는 혈관 내막부분의 과증식(intimalhyperplasia)을 예방할 수 있으며, 시간이 충분히 경과하여 약물의 방출이 모두 이루어졌다고 하더라도 스텐트의 코팅층에 함유되어 있는 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체의 폴리(ε-카프롤락톤)에 의해 스텐트내에 세포가 증식하기 어려우므로, 스텐트내 재협착을 방지할 수 있어 바람직하다. 따라서, 종래 약물 용출 스텐트에서 문제가 되었던 레이트 캐치업(late catch-up) 현상의 우려를 상당부분 해소할 수 있어 바람직하다. The stent according to the present invention can be used not only to prevent the proliferation of cells causing stent restenosis by using the poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer, but also to prevent the restenosis-preventing hydrophobicity The drug can be easily carried and the drug carried in vivo can be released at an appropriate rate. Therefore, the stent according to the present invention can appropriately and slowly release the drug loaded on the stent when the stent is attached to the blood vessel of a living body, thereby preventing intimalhyperplasia of the endothelium, which may appear suddenly at the initial stage of stenting, (Epsilon -caprolactone) block copolymer of the poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer contained in the coating layer of the stent hardly proliferates in the stent even if the release of the drug is completed , It is possible to prevent restenosis in the stent. Therefore, it is possible to largely solve the problem of the late catch-up phenomenon which has been a problem in the conventional drug-eluting stent.

본 발명은 또 다른 일 측면에 있어서, 상기 본 발명에 따른 스텐트 코팅용 조성물 용액에 스텐트를 담지한 후 꺼내어 건조하는 것을 포함하는 상기 본 발명에 따른 스텐트의 제조방법을 제공한다. According to another aspect of the present invention, there is provided a method for manufacturing a stent according to the present invention, comprising loading a stent into a solution for stent coating according to the present invention, and then removing the stent and drying the stent.

상기 스텐트 코팅용 조성물 용액의 용매는 클로로포름, 디클로로메탄 등이 이용될 수 있다. As the solvent of the composition solution for stent coating, chloroform, dichloromethane and the like may be used.

본 발명은 또 다른 일 측면에 있어서, 폴록사머의 히드록시 말단이 폴리(ε-카프롤락톤)의 카르복실기 말단과 에스테르 결합으로 연결된 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 스텐트를 코팅하는데 사용하는 방법을 제공한다. 이는 실질적으로는 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 스텐트의 코팅에 사용하는 용도에 관한 것이다. According to another aspect of the present invention, there is provided a stent comprising a poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer in which the hydroxyl end of poloxamer is linked by an ester bond to the carboxyl group end of poly (epsilon -caprolactone) Lt; / RTI > coating. This relates in particular to the use of poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymers for the coating of stents.

상기 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 스텐트를 코팅하는데 사용하기 위해, 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 재협착 방지용 소수성 약물과 함께 스텐트를 코팅에 사용할 수 있다. To use the poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer for coating the stent, the poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer is coated on the stent with a hydrophobic drug for restenosis prevention Can be used.

상기 재협착 방지용 소수성 약물은 상기 설명한 바와 같다. The hydrophobic drug for restenosis prevention is as described above.

상기 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체는 스텐트의 코팅에 사용하기 위해, 상기 소수성 약물 이외에도, 필요하다면 다른 추가의 약물이나, 약제학적으로 허용되는 임의의 부형제, 첨가제 등과 함께 스텐트의 코팅을 위해 사용될 수 있다. The poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer may be used in addition to the hydrophobic drug for use in the coating of the stent, together with other additional drugs if necessary, or any pharmaceutically acceptable excipient, ≪ / RTI >

상기 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 스텐트를 코팅하는데 사용하기 위해, 상기 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 적절한 용매에 용해하여 사용할 수 있으며, 이러한 용매로는 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. The poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer may be dissolved in a suitable solvent for use in coating the stent with the poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer. Examples of the solvent include, but are not limited to, chloroform, dichloromethane, and the like.

앞서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체는 스텐트의 코팅에 사용 시, 폴리(ε-카프롤락톤)에 의해 스텐트내 재협착을 유발하는 세포의 증식을 막을 수 있을 뿐만 아니라, 약물 용출 스텐트에 사용되는 재협착 방지용 소수성 약물을 용이하게 담지할 수 있고 생체 내에서 담지된 약물을 적절한 속도로 방출할 수 있다. As described above, the poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer according to the present invention, when used in the coating of stents, is capable of inhibiting intracellular restenosis of cells induced by stent restenosis by poly (epsilon -caprolactone) Not only proliferation can be prevented but also a hydrophobic drug for restenosis prevention used in the drug eluting stent can be easily carried and the drug carried in vivo can be released at a proper rate.

또한, 이러한 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체로 코팅된 본 발명에 다른 스텐트는 혈관 내막부분의 과증식(intimalhyperplasia)을 예방할 수 있으며, 시간이 충분히 경과하여 약물의 방출이 모두 이루어 졌다고 하더라도 스텐트의 코팅층에 함유되어 있는 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체 자체가 세포가 증식을 억제하는 효과를 가지므로 약물의용 용출이 모두 완료된 이후에도 스텐트내 재협착을 방지할 수 있다는 장점이 있다. Further, the stents according to the present invention coated with such poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer can prevent intimalhyperplasia of the endothelium part, and the time has elapsed sufficiently to release the drug , The poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer contained in the coating layer of the stent itself has an effect of inhibiting proliferation of cells, so that it is possible to prevent the stent restenosis even after completion of drug elution .

도 1은 폴록사머 및 ε-카프롤락톤 모노머로부터 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합를 제조하는 일 구현예의 반응식을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 화학식과 함께 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 10, 20, 또는 30 몰%의 농도로 스텐트에 코팅하였을 때, 스텐트에 대한 코팅비율을 측정한 결과를 도시한 그래프이다.
도 4은 본 발명의 일 실시예에 따라 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 10, 12, 또는 15 몰%의 농도로 스텐트에 코팅하였을 때, 스텐트에 대한 코팅비율을 측정한 결과를 도시한 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 15 몰%의 농도로 스텐트에 코팅한 후의, 약물 용출실험 결과를 나타낸 그래프이다.
[도면의 용어 설명]
PTX: 파클리탁셀
Release: 방출, Release rate: 방출율
Stent Coating Rate: 스텐트 코팅율
Stent Coating Rate Average (SCR): 스텐트 코팅율 평균
PCL-Pluronic :폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Figure 1 shows a scheme of one embodiment for preparing poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymers from poloxamer and epsilon -caprolactone monomers.
FIG. 2 is a 1 H-NMR spectrum of a poloxamer-poly (? -Caprolactone) block copolymer prepared according to an embodiment of the present invention along with a chemical formula.
FIG. 3 is a graph showing the coating ratio of the stent when the stent is coated with a poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer at a concentration of 10, 20, or 30 mol% according to an embodiment of the present invention Fig.
FIG. 4 is a graph showing the ratio of coating on a stent when a poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer is coated on a stent at a concentration of 10, 12, or 15 mol% according to an embodiment of the present invention Fig.
FIG. 5 is a graph showing drug elution test results after coating the stent with a poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer at a concentration of 15 mol% according to an embodiment of the present invention.
[Description of Terms]
PTX: Paclitaxel
Release: Release rate: Release rate
Stent Coating Rate: Stent Coating Rate
Stent Coating Rate Average (SCR): Average stent coating rate
PCL-Pluronic: Poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, these examples are for illustrative purposes only, and the scope of the present invention is not limited to these examples.

실시예 1: 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체의 합성Example 1: Synthesis of poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer

약 30 분간 플라스크 안의 습기 제거를 위해 예열 하였다. 먼저 유기용매 디클로로메탄 중에 폴록사머 407을 0.24 mmol 가하고, 모노머 ε-카프롤락톤을 138 mmole 부가하였다. Preheated for about 30 minutes to remove moisture in the flask. First, 0.24 mmol of poloxamer 407 was added to the organic solvent dichloromethane, and 138 mmole of monomer? -Caprolactone was added.

Figure 112013009628519-pat00002
Figure 112013009628519-pat00002

촉매제로서 역할을 하는 카프로산 제2주석(stannous octoate)을 상기 ε-카프롤락톤에 대해 몰비율 1:1500의 비율로 가하여, 개환 폴리머화 반응(ring opening polyerization)이 일어나도록 고온 150℃에서 24 시간 정도 반응시켰다. 반응이 완료된 후 디에틸에테르(diethyl ether)에 침전시키고, 미반응의 ε-카프롤락톤 모노머 및 폴록사머를 제거하였다. 그런 다음, 침전된 생성물을 30℃ 진공상태에서 건조하였다. The stannous octoate serving as a catalyst was added at a molar ratio of 1: 1500 to the? -Caprolactone at a molar ratio of 1: 1500 to obtain a ring opening polyerization at a high temperature of 150 ° C I reacted for about an hour. After the reaction was completed, the reaction product was precipitated in diethyl ether to remove unreacted? -Caprolactone monomer and poloxamer. The precipitated product was then dried under vacuum at 30 캜.

그 결과 얻어진 생성물을 1H-NMR 스펙트럼을 통해 확인하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다. 1H-NMR 스펙트럼에 따르면, 폴리(ε-카프롤락톤)의 -CH2OH (2.3ppm의 triple peak)와 폴록사머의 CH2(CH2)2O- (4.0 ppm의 triple peak)의 적분 값을 통해 폴리(ε-카프롤락톤) 한 분자 당 0.78의 폴록사머이 결합되었다는 것을 알 수 있다.
The resulting product was confirmed by 1 H-NMR spectrum. The results are shown in Fig. According to 1 H-NMR spectrum, the integral of -CH 2 OH (2.3 ppm triple peak) of poly (ε-caprolactone) and CH 2 (CH 2 ) 2 O- (4.0 ppm triple peak) Value of 0.78 of poloxamer per molecule of poly (epsilon -caprolactone).

실험예Experimental Example

1. 스텐트 코팅1. Stent coating

상기 실시예 1에서 제조된 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 용매로서 디클로로메탄을 이용하여 코니컬 튜브(conical tube) 중에 용액(PCL-pluronic)으로 제조하였다. The poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer prepared in Example 1 was prepared as a solution (PCL-pluronic) in a conical tube using dichloromethane as a solvent.

코팅 전 스텐트의 무게를 측정하였다. 그런 다음, 상기 제조된 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체 용액에 담갔다 빼내고, 스텐트를 100℃ 오븐에서 1 시간동안 건조하였다. 그런 다음, 스텐트의 무게를 측정하였다. The weight of the stent before coating was measured. Then, the solution was dipped in and removed from the prepared poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer solution, and the stent was dried in an oven at 100 ° C for 1 hour. Then, the weight of the stent was measured.

그리고, 건조된 스텐트의 표면을 대해 SEM (scanning electron microscope), EDX (Energy-dispersive X-ray spectroscopy)을 이용해 관찰하였다.
Then, the surface of the dried stent was observed using a scanning electron microscope (SEM) or an energy-dispersive X-ray spectroscopy (EDX).

2. 약물을 포함한 코팅 및 그 평가 시험2. Coatings containing drugs and their evaluation tests

상기 실시예 1에서 제조된 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 용매로서 디클로로메탄을 이용하여 코니컬 튜브(conical tube) 중에 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체 15 %w/v, 파클리탁셀 0.05 %w/v가 되도록 용해하였다. 준비된 6 개의 스텐트를 코팅 전 무게를 측정한 다음, 상기 제조된 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체 및 파클리탁셀 혼합 용액 10분 정도 담갔다 빼내고, 스텐트를 100℃ 오븐에서 1 시간동안 건조하였다. 그런 다음, 스텐트의 무게를 측정하여, 코팅된 상기 블록공중합체 및 파클리탁셀의 양을 측정하였다. (Epsilon -caprolactone) block copolymer prepared in Example 1 was dissolved in a conical tube using dichloromethane as a solvent, and a poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer 15% w / v, paclitaxel 0.05% w / v. The prepared six stents were weighed before coating, and then the prepared poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer and paclitaxel mixed solution was immersed for about 10 minutes, and the stent was dried in an oven at 100 ° C for 1 hour Respectively. Then, the weight of the stent was measured, and the amount of the coated block copolymer and paclitaxel was measured.

파클리탁셀의 양을 산출하기 위해, 우선 각 1mg/ml, 0.1mg/ml, 0.01mg/ml, 0.001mg/ml, 0.5mg/ml, 0.05mg/ml, 0.005mg/ml, 0.0005mg/ml, 0mg/ml의 농도별 파클리탁셀 샘플에 대해, 10ul씩 HPLC에 첨가하고 이동상인 아크릴로나이트릴에 시료가 녹아 고정상 칼럼으로 운반되어 UV 파장 227nm에서의 파클리탁셀의 흡광 값을 측정하여, 우선 r2=0.99이상으로 파클리탁셀의 표준곡선을 제작하였다. 그런 다음, 스텐트에 코팅된 파클리탁셀의 양을 측정하기 위하여 스텐트에 코팅된 폴리머를 디클로메탄에 녹여 HPLC 샘플로 사용하였다. 그리하여 얻어진 디클로로메탄 용액을 HPLC로 분석한 다음, 상기 얻어진 파클리탁셀의 표준곡선과 비교하여 코팅된 파클리탁셀의 양을 산출하였다. 로딩효율(loading efficiency)은 다음과 같이 산정하였다. In order to calculate the amount of paclitaxel, it is preferable that each of 1 mg / ml, 0.1 mg / ml, 0.01 mg / ml, 0.001 mg / ml, 0.5 mg / ml, 0.05 mg / ml, 0.005 mg / ml, 0.0005 mg / / for concentrations of paclitaxel samples ml, was added to HPLC by 10ul and melting the sample on a nitrile to the mobile merchants acrylic carried by the stationary phase column to measure the absorbance values of paclitaxel in the UV wavelength of 227nm, first r 2 = 0.99 or more To prepare a standard curve of paclitaxel. The stent-coated polymer was then dissolved in dichloromethane and used as an HPLC sample to determine the amount of paclitaxel coated on the stent. The dichloromethane solution thus obtained was analyzed by HPLC, and the amount of the coated paclitaxel was calculated by comparing with the standard curve of the obtained paclitaxel. The loading efficiency was estimated as follows.

로딩효율(loading efficiency %) = 실제값/이론값 x 100 Loading efficiency% = Actual value / Theoretical value x 100

3. 약물 용출 평가시험 3. Drug release assay

상기 코팅된 스텐트를 conical tube에 5ml PBS 용액과 함께 넣고 37℃ 200~250rpm 조건의 진탕배양기(Shaking incubator)에 넣었다. 5min, 10min, 30min, 60min, 90min, 120min, 300min 간격으로 100㎕ 씩 샘플링 하였다. 샘플링한 직후에는 동량의 PBS 용액을 보충해 주었다. 샘플을 HPLC로 분석하였다.
The coated stent was placed in a conical tube together with 5 ml of PBS solution and placed in a shaking incubator under the condition of 200 to 250 rpm at 37 ° C. 5 min, 10 min, 30 min, 60 min, 90 min, 120 min and 300 min. Immediately after sampling, an equal volume of PBS solution was added. Samples were analyzed by HPLC.

실험 결과Experiment result

1. 스텐트 코팅1. Stent coating

상기 스텐트 코팅을 하기 표 2와 같은 조건(10 분 또는 24시간 담지, 블록공중합체 용액농도 10, 20, 또는 30 몰%)으로 코팅비율을 측정한 결과를 하기 표 2 및 도 3에 나타내었다. The results are shown in Table 2 and FIG. 3. The results are shown in Table 2 below. [Table 2] < EMI ID = 24.1 > < tb > < TABLE >

Figure 112013009628519-pat00003
Figure 112013009628519-pat00003

1 차 Coating 실험 결과 시간과 고분자의 농도가 높을수록 많은 양이 코팅 되었지만 코팅 형태와 효율성을 생각해 봤을 때 20% 이상과 장시간 코팅은 적절하지 않다고 판단하였다. 따라서, 별도의 스텐트에 2 차 코팅을 진행하였다. 2 차 코팅은 하기 표 3과 같은 조건(10 분 담지, 블록공중합체 용액농도 10, 12, 또는 15 몰%, 각각 3개 세트)으로 하였다. 코팅을 분석한 결과를 하기 표 3 및 도 4에 나타내었다. As a result of the first coating test, the higher the time and the higher the concentration of the polymer, the larger amount was coated. However, when considering the coating type and efficiency, it was judged that coating of 20% or more was not appropriate. Therefore, secondary coating was performed on a separate stent. The secondary coating was carried out under the conditions shown in Table 3 (carrying 10 minutes, 10, 12, or 15 mol% of the block copolymer solution, each set of 3). The results of the analysis of the coating are shown in Table 3 and FIG.

Figure 112013009628519-pat00004
Figure 112013009628519-pat00004

그리고, 15 몰% 농도로 2차 코팅 후 SEM 사진을 확인하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다. Then, SEM photographs were confirmed after secondary coating at a concentration of 15 mol%. The results are shown in Fig.

2. 약물을 포함한 코팅 및 그 평가 시험2. Coatings containing drugs and their evaluation tests

스텐트를 상기 15 몰%의 농도로 블록공중합체가 디클로로메탄에 녹여진 용액으로 10분간 1 차 코팅한 후의 약물의 로딩양을 하기 표 4에 나타내었다. Table 4 shows the loading amounts of the drug after the stent was first coated with the solution in which the block copolymer was dissolved in dichloromethane at the concentration of 15 mol% for 10 minutes.

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약물의 로딩양을 측정한 결과 1차 로딩된 파클탁셀의 농도가 매우 낮았다. 따라서, 약물 로딩양을 늘리기 위해, 상기 1차 코팅된 스텐트 위에 상기 1차 코팅과 동일한 조건으로 2차 코팅 하였다. 이 때, 5wt%의 크레모포어를 첨가하였으며, 이는 약물 방출 실험을 위하여 첨가되었다. 약물 방출 실험 시 인산완충용액(PBS) 상에 방출된 소수성 약물은 완전히 용해되지 못하여 약물의 양을 측정하기 어려우므로, 계면활성제인 크레모포어를 첨가하여 PBS 상에서 소수성 약물의 용해를 가능하게 하여, 방출된 약물의 양을 측정할 수 있도록 한 것이다.As a result of measuring the loading amount of the drug, the concentration of the first-loaded paclitaxel was very low. Thus, in order to increase the amount of drug loading, the primary coated stent was second coated on the same conditions as the primary coating. At this time, 5 wt% cremophor was added, which was added for the drug release experiment. Since the hydrophobic drug released onto the phosphate buffer solution (PBS) in the drug release experiment is not completely dissolved and it is difficult to measure the amount of the drug, the addition of the surfactant Cremophor enables dissolution of the hydrophobic drug on PBS, So that the amount of released drug can be measured.

상기 블록공중합체 15몰%의 농도로 2 차 코팅 후의 약물의 로딩양을 하기 표 5에 나타내었다. The loading amount of the drug after the secondary coating at a concentration of 15 mol% of the block copolymer is shown in Table 5 below.

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2차 로딩의 결과 1 차보다 큰 폭으로 로딩양이 증가 했으며, 로딩 효율 또한 평균 87.203%로 나타났다. 이러한 결과로부터 PCL-pluronic 중합된 고분자가 약물 방출 스텐트에서 코팅 제제로 가능성이 있는 것으로 보여진다.
As a result of the secondary loading, the loading amount increased to a larger extent than the primary one, and the loading efficiency also averaged 87.203%. These results suggest that PCL-pluronic polymers can be used as drug-releasing stents.

3. 약물 용출 평가시험 3. Drug release assay

상기 2. 약물을 포함한 코팅 및 그 평가 시험에서의 2차 코팅된 스텐트에 대한 약물 용출실험 결과를 도 6에 나타내었다. FIG. 6 shows the result of the drug elution test for the coating including the 2. drug and the secondary coated stent in the evaluation test.

도 6의 결과에 따르면, 방출 초기에 방출되는 파클리탁셀의 양은 미미했지만, 시간이 지날수록 서서히 약물이 방출되는 것을 확인 할 수 있었다. 여기서 표시한 방출율(Release rate)은 이전 로딩 실험을 통해 예상하는 로딩양에서 방출된 약물의 양을 표시한 것으로, 48시간 방출 실험 때에 50% 미만의 방출량을 나타내었다. 이는 앞으로 코팅된 블록공중합체가 서서히 분해되면서 고분자 사이에 로딩되어 있던 약물이 서서히 방출 될 수 있음을 의미한다. According to the results shown in Fig. 6, the amount of paclitaxel released at the beginning of the release was small, but it was confirmed that the drug was gradually released over time. The release rate shown here represents the amount of drug released from the loading amount anticipated through previous loading experiments, and showed less than 50% release in the 48 hour release experiment. This means that the drug loaded between the polymers can be gradually released as the block copolymer is slowly decomposed in the future.

Claims (16)

폴록사머의 히드록시 말단이 폴리(ε-카프롤락톤)의 카르복실기 말단과 에스테르 결합으로 연결된 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 포함하는 스텐트 코팅용 조성물. A composition for stent coating comprising a poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer in which the hydroxyl end of poloxamer is linked by an ester bond to the carboxyl group end of poly (epsilon -caprolactone). 제1항에 있어서, 상기 폴리(ε-카프롤락톤)은 분자량 40,000 ~ 150,000 의 폴리(ε-카프롤락톤)인 조성물.The composition of claim 1, wherein the poly (epsilon -caprolactone) is a poly (epsilon -caprolactone) having a molecular weight of from 40,000 to 150,000. 제1항에 있어서, 상기 폴록사머는 폴록사머 407인 조성물. The composition of claim 1, wherein the poloxamer is Poloxamer 407. 제1항에 있어서, 혈관 재협착 방지용 소수성 약물을 추가로 더 포함하는 조성물.The composition of claim 1, further comprising a hydrophobic drug for preventing vascular restenosis. 제4항에 있어서, 상기 약물은 소수성 항암제 또는 면역 억제제인 조성물. 5. The composition of claim 4, wherein the drug is a hydrophobic anti-cancer agent or an immunosuppressant. 제5항에 있어서, 상기 소수성 항암제는 도세탁셀(Docetaxel), 시스플라틴(cisplatin), 캠토세신(camptothecin), 파클리탁셀(paclitaxel), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스테로졸(Anasterozole), 글리벡(Gleevec), 5-플루오로우라실(5-FU), 플록슈리딘(Floxuridine), 류프로리드(Leuprolide), 플로타미드(Flutamide), 졸레드로네이트(Zoledronate), 독소루비신(Doxorubicin), 빈크리스틴(Vincristine), 젬시타빈(Gemcitabine), 스트렙토조토신(Streptozotocin), 카보플라틴(Carboplatin), 토포테칸 (Topotecan), 벨로테 (Belotecan), 이리노테칸(Irinotecan), 비노렐빈(Vinorelbine), 히드록시우레아 (hydroxyurea), 발루비신(Valrubicin), 레티노산 (retinoic acid) 계열, 메소트렉세이트(Methotrexate), 메클로레타민(Meclorethamine), 클로람부실(Chlorambucil), 부설판(Busulfan), 독시플루리딘(Doxifluridine), 빈블라스틴(Vinblastin), 마이토마이신(Mitomycin), 프레드니손(Prednisone), 테스토스테론(Testosterone), 미토산트론(Mitoxantron), 아스피린(aspirin) 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜 (ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜 (fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenylbutazone), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브 (valdecoxib), 니메슐리드 (nimesulide), 코르티손(cortisone) 및 코르티코스테로이드 (corticosteroid)으로 구성된 군에서 선택되는 조성물. 6. The method of claim 5, wherein the hydrophobic anticancer agent is selected from the group consisting of docetaxel, cisplatin, camptothecin, paclitaxel, tamoxifen, anasterozole, Gleevec, 5 - Fluorouracil (5-FU), Floxuridine, Leuprolide, Flutamide, Zoledronate, Doxorubicin, Vincristine, But are not limited to, gemcitabine, streptozotocin, carboplatin, topotecan, belotecan, irinotecan, vinorelbine, hydroxyurea, Valrubicin, retinoic acid family, Methotrexate, Meclorethamine, Chlorambucil, Busulfan, Doxifluridine, Vinblastin, Mitomycin, prednisone, Prednisone, Testosterone, Mitoxantron, aspirin, salicylates, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, indomethacin, indomethacin, phenylbutazone, cyclophosphamide, mechlorethamine, dexamethasone, prednisolone, celecoxib, valdecoxib, Wherein the composition is selected from the group consisting of nimesulide, cortisone, and corticosteroid. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 스텐트 코팅용 조성물로 스텐트 몸체의 표면이 코팅된 스텐트. A stent coated with a surface of a stent body according to any one of claims 1 to 6. 제7항에 있어서, 상기 코팅되는 스텐트는 금속 스텐트, 헤파린이 코팅된 금속 스텐트, 및 포스포콜린이 코팅된 금속 스텐트로 구성된 군에서 선택되는 것인 스텐트. 8. The stent according to claim 7, wherein the coated stent is selected from the group consisting of a metal stent, a metal stent coated with heparin, and a metal stent coated with phosphocholine. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 스텐트 코팅용 조성물 용액에 스텐트를 담지한 후 꺼내어 건조하는 것을 포함하는 스텐트의 제조방법.A method for producing a stent, which comprises carrying a stent on a solution for stent coating composition according to any one of claims 1 to 6, removing the stent, and drying the stent. 제9항에 있어서, 상기 스텐트 코팅용 조성물 용액의 용매는 클로로포름 또는 디클로로메탄인 제조방법. 10. The method according to claim 9, wherein the solvent of the composition solution for stent coating is chloroform or dichloromethane. 폴록사머의 히드록시 말단이 폴리(ε-카프롤락톤)의 카르복실기 말단과 에스테르 결합으로 연결된 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 스텐트를 코팅하는데 사용하는 방법. (Epsilon -caprolactone) block copolymer in which the hydroxyl end of poloxamer is linked by an ester bond to the carboxyl group end of poly (epsilon -caprolactone) is used for coating the stent. 제11항에 있어서, 상기 폴리(ε-카프롤락톤)은 분자량 40,000-150,000 의 폴리카프로락톤인 방법.12. The method of claim 11, wherein the poly (epsilon -caprolactone) is a polycaprolactone having a molecular weight of from 40,000 to 150,000. 제11항에 있어서, 상기 폴록사머는 폴록사머 407인 방법. 12. The method of claim 11, wherein the poloxamer is poloxamer 407. 제12항에 있어서, 폴록사머-폴리(ε-카프롤락톤) 블록공중합체를 혈관재협착 방지용 소수성 약물과 함께 스텐트를 코팅하는데 사용하는 방법. 13. The method of claim 12, wherein the poloxamer-poly (epsilon -caprolactone) block copolymer is used to coat the stent together with a hydrophobic drug for preventing vascular restenosis. 제14항에 있어서, 상기 약물은 소수성 항암제 또는 면역 억제제인 방법. 15. The method of claim 14, wherein the drug is a hydrophobic anti-cancer agent or an immunosuppressant. 제15항에 있어서, 상기 소수성 항암제는 도세탁셀(Docetaxel), 시스플라틴(cisplatin), 캠토세신(camptothecin), 파클리탁셀(paclitaxel), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스테로졸(Anasterozole), 글리벡(Gleevec), 5-플루오로우라실(5-FU), 플록슈리딘(Floxuridine), 류프로리드(Leuprolide), 플로타미드(Flutamide), 졸레드로네이트(Zoledronate), 독소루비신(Doxorubicin), 빈크리스틴(Vincristine), 젬시타빈(Gemcitabine), 스트렙토조토신(Streptozotocin), 카보플라틴(Carboplatin), 토포테칸 (Topotecan), 벨로테 (Belotecan), 이리노테칸(Irinotecan), 비노렐빈(Vinorelbine), 히드록시우레아 (hydroxyurea), 발루비신(Valrubicin), 레티노산 (retinoic acid) 계열, 메소트렉세이트(Methotrexate), 메클로레타민(Meclorethamine), 클로람부실(Chlorambucil), 부설판(Busulfan), 독시플루리딘(Doxifluridine), 빈블라스틴(Vinblastin), 마이토마이신(Mitomycin), 프레드니손(Prednisone), 테스토스테론(Testosterone), 미토산트론(Mitoxantron), 아스피린(aspirin) 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜 (ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜 (fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenylbutazone), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브 (valdecoxib), 니메슐리드 (nimesulide), 코르티손(cortisone) 및 코르티코스테로이드 (corticosteroid)으로 구성된 군에서 선택되는 방법. 16. The method of claim 15, wherein the hydrophobic anticancer agent is selected from the group consisting of docetaxel, cisplatin, camptothecin, paclitaxel, tamoxifen, anasterozole, Gleevec, 5 - Fluorouracil (5-FU), Floxuridine, Leuprolide, Flutamide, Zoledronate, Doxorubicin, Vincristine, But are not limited to, gemcitabine, streptozotocin, carboplatin, topotecan, belotecan, irinotecan, vinorelbine, hydroxyurea, Valrubicin, retinoic acid family, Methotrexate, Meclorethamine, Chlorambucil, Busulfan, Doxifluridine, Vinblastin, Mitomycin, prednisone, Prednisone, Testosterone, Mitoxantron, aspirin, salicylates, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, indomethacin, but are not limited to, indomethacin, phenylbutazone, cyclophosphamide, mechlorethamine, dexamethasone, prednisolone, celecoxib, valdecoxib, Nimesulide, cortisone, and corticosteroid. ≪ RTI ID = 0.0 > 18. < / RTI >
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