KR101366365B1

KR101366365B1 - Release controlled pharmaceutical composition comprising tramadol or pharmaceutically acceptable salts thereof, and oral dosage form comprising the composition

Info

Publication number: KR101366365B1
Application number: KR1020100041691A
Authority: KR
Inventors: 박상엽; 정호진; 배철민; 서문건; 임혜정
Original assignee: 주식회사 삼양바이오팜
Priority date: 2010-05-04
Filing date: 2010-05-04
Publication date: 2014-02-21
Also published as: KR20110122287A

Abstract

본 발명은 활성성분으로 트라마돌(tramadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어, 상기 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 복수 개의 미립구(microsphere)를 포함하되, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하되 평균 두께가 상이한 제1 및 제2 미립구 군을 포함하는 약학 조성물; 및 이를 포함하는 경구용 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방출 제어용 약학 조성물은 위장관 내에서의 활성성분의 방출 패턴 조절이 용이하고, 그에 따라 활성성분이 혈중으로 급속히 이행되는 것을 방지하여 부작용을 최소화할 수 있고, 활성성분의 유효 혈중농도를 12시간 혹은 24시간 등 일정시간 동안 유지할 수 있을 뿐만 아니라, 구강 내에 노출되어도 일정시간 동안 쓴 맛을 차폐할 수 있어 경구 투여시 환자에 대한 치료 효과를 증대시킬 수 있다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for controlled release, comprising tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and an oral preparation comprising the same. More specifically, it comprises a core containing a tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a plurality of microspheres including a release controlling polymer coating layer formed on the core, wherein the polymer composition of the release controlling polymer coating layer is the same. Pharmaceutical compositions comprising first and second microsphere groups that differ in average thickness; And an oral preparation containing the same.
The pharmaceutical composition for controlling release according to the present invention can easily control the release pattern of the active ingredient in the gastrointestinal tract, thereby preventing the active ingredient from rapidly transitioning into the blood, thereby minimizing side effects, and reducing the effective blood concentration of the active ingredient. Not only can be maintained for a certain time, such as 12 hours or 24 hours, it can also mask the bitter taste for a certain time even when exposed in the oral cavity can increase the therapeutic effect for the patient when oral administration.

Description

FIELD OF THE INVENTION A controlled release pharmaceutical composition comprising tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an oral preparation comprising the same.

본 발명은 활성 성분으로 트라마돌(tramadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제에 관한 것이다.The present invention relates to a controlled release pharmaceutical composition comprising tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and an oral preparation comprising the same.

방출 제어용 약학 조성물은 약물과 같은 생물학적 활성 성분의 방출이 오랜 시간 동안, 예를 들어 12시간 내지 24시간 동안 지속형 혹은 펄스형 등의 제어된 방식으로 일어나도록 하는 약물 전달 시스템이다. 따라서, 약물의 복용 횟수를 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 체내에서 일정한 혈중 농도를 유지하도록 유도할 수 있다. 또한, 특정 시간 간격으로 펄스형으로 방출되도록 하여 원하는 혈중 농도 패턴을 나타내도록 하는 효과가 있다. 이와 같이, 약물의 혈중 농도 패턴을 원하는 방향으로 유도함으로써, 약효를 극대화시키고, 약물의 일시적인 과다 투여로 인한 부작용을 줄일 수 있다. 또한, 약물의 투여 간격을 조절함으로써 환자의 편의성을 향상시킬 수 있다. A pharmaceutical composition for controlled release is a drug delivery system that allows the release of a biologically active component such as a drug to occur in a controlled manner such as a sustained or pulsed form for a long time, for example 12 to 24 hours. Therefore, not only the number of doses of the drug can be reduced, but also it can be induced to maintain a constant blood level in the body. In addition, there is an effect to be released in a pulsed form at a specific time interval to display the desired blood concentration pattern. As such, by inducing the blood concentration pattern of the drug in a desired direction, the drug can be maximized and the side effects due to the temporary overdose of the drug can be reduced. In addition, the convenience of the patient can be improved by adjusting the interval of administration of the drug.

이러한 방출 제어용 제제를 이용한 약물 전달 시스템은, ALZA사의 OROS^®Osmotic Release Oral System) 기술을 비롯하여 다양한 기술들이 개발되어 활용되어 왔다. 그러나, 하나의 시스템으로 이루어진 제형의 경우에는, 특정 요인의 발생 또는 일부 성분의 결핍 등으로 인하여 시스템이 전체적으로 파괴되고, 약물 방출이 일시에 일어나 심각한 부작용을 야기시킬 우려가 있으며, 연하 장애를 가진 환자의 경우에는 복용에 불편함이 있다.A drug delivery system using such a release controlling agent has been developed and utilized, including ALZA's OROS ^® Osmotic Release Oral System (ALZA) technology. However, in the case of a formulation consisting of one system, the system is totally destroyed due to the occurrence of certain factors or the lack of some components, the release of the drug may occur temporarily, causing serious side effects, and patients with swallowing disorders. In case of discomfort.

트라마돌은 Grunenthal GmbH (독일)에 의해 개발되었으며, 효능과 안전성으로 인하여, 급성 통증뿐만 아니라 만성 통증의 장기 치료제로서 매우 적합하다. 경구 투여 이후, 트라마돌은 급속하고 거의 완전하게 흡수되고 광범위하게 대사되어 분해된다. 또한, 트라마돌은 남용 가능성이 매우 낮기 때문에, 비마약성 진통제로 각광을 받고 있다. Tramadol was developed by Grunenthal GmbH (Germany) and, due to its efficacy and safety, is very suitable as a long-term treatment of chronic pain as well as acute pain. After oral administration, tramadol is rapidly and almost completely absorbed and extensively metabolized and degraded. In addition, tramadol has attracted much attention as a non-narcotic analgesic because of its very low abuse potential.

트라마돌의 속방성 조성물은 당분야에 널리 공지되어 있다. 하지만, 이런 조성물은 효과적인 통증 완화를 제공하기 위하여 빈번한 투약을 요한다. 환자의 복약 순응도가 높지 않을 경우 일관되지 않은 혈장 약물 농도 및 이에 따른 다소간 불규칙한 진통 효과를 유발할 수 있다. Immediate release compositions of tramadol are well known in the art. However, such compositions require frequent dosing to provide effective pain relief. Insufficient patient compliance can lead to inconsistent plasma drug concentrations and thus somewhat irregular analgesic effects.

따라서, 급속한 약물의 방출에 따른 부작용을 제어하고, 12시간 혹은 24시간 동안 약물의 효과를 지속시킬 수 있도록 트라마돌의 방출 패턴을 안정적으로 제어하면서도, 구강 내에 노출되어도 일정 시간 동안 트라마돌의 쓴 맛을 차폐할 수 있는 방출 제어용 조성물에 대한 연구가 여전히 필요한 실정이다.Therefore, while controlling the side effects of rapid drug release and stable control of the tramadol release pattern to sustain the effect of the drug for 12 hours or 24 hours, while masking the bitter taste of tramadol for a period of time even when exposed to the oral cavity There is still a need for research on compositions for controlling release.

본 발명의 목적은 활성성분으로 트라마돌(tramadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 활성성분의 방출 패턴 조절이 용이하며, 활성성분의 유효 혈중농도를 일정시간 동안 유지할 수 있는 방출 제어용 약학 조성물을 제공하는 것이다.An object of the present invention comprises a tramadol (tramadol) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, it is easy to control the release pattern of the active ingredient, the pharmaceutical composition for controlling release can maintain the effective blood concentration of the active ingredient for a certain time It is to provide a composition.

본 발명의 다른 목적은 상기 약학 조성물을 포함하는 경구용 제제를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide an oral preparation containing the above pharmaceutical composition.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은In order to achieve the above object,

트라마돌(tramadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어,A core comprising tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

상기 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 복수 개의 미립구(microsphere)를 포함하되,It includes a plurality of microspheres (microsphere) comprising a polymer coating layer for controlling the emission formed on the core,

상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하나 평균 두께가 상이한 제 1 및 제 2 미립구 군을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. The polymer composition of the polymer coating layer for controlling the release provides a pharmaceutical composition comprising a group of the first and second microspheres having the same but different average thickness.

상기 약학 조성물에 있어서, 상기 제 1 미립구 군은 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 3 내지 30㎛이고, 상기 제 1 미립구 군 및 제 2 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비는 1: 1.2~8일 수 있다.In the pharmaceutical composition, the first microsphere group is an average thickness of the polymer coating layer for controlling the release is 3 to 30㎛, the average thickness ratio of the polymer coating layer for controlling the release of the first microsphere group and the second microsphere group is 1: 1.2-8. Can be.

상기 제 1 미립구 군과 제 2 미립구 군의 중량비는 각 미립구 군 내에 포함되는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 총 중량비가 1: 0.1~10인 범위에서 조절될 수 있다. The weight ratio of the first microsphere group and the second microsphere group may be adjusted in a range in which the total weight ratio of tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in each microsphere group is 1: 0.1-10.

상기 제 1 미립구 군과 제 2 미립구 군은 평균 입경이 각각 10 내지 4500㎛일 수 있다.The first microsphere group and the second microsphere group may have an average particle diameter of 10 to 4500㎛, respectively.

상기 약학 조성물은 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어와, 상기 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 복수 개의 미립구를 포함하되, 상기 제 1 및 제 2 미립구 군과 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하나, 평균 두께가 상이한 제 3 미립구 군을 더 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition comprises a core comprising a tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a plurality of microspheres including a polymer coating layer for controlling release formed on the core, wherein the first and second groups of microparticles and the release control The polymer composition of the polymer coating layer may further include a third group of microspheres having the same but different average thickness.

상기 제 3 미립구 군을 더 포함하는 약학 조성물에 있어서, 상기 제 1 미립구 군은 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 3 내지 30㎛이고, 상기 제 1 미립구 군 및 제 2 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비는 1: 1.2~8이고, 상기 제 2 미립구 군 및 제 3 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비는 1: 1.1~5일 수 있다.In the pharmaceutical composition further comprising the third microsphere group, the first microsphere group is an average thickness of the polymer coating layer for controlling the release is 3 to 30㎛, the first microsphere group of the polymer coating layer for controlling the release of the first microsphere group and the second microsphere group The average thickness ratio is 1: 1.2 to 8, the average thickness ratio of the polymer coating layer for controlling the release of the second microsphere group and the third microsphere group may be 1: 1.1 to 5.

상기 제 1 미립구 군, 제 2 미립구 군, 및 제 3 미립구 군의 중량비는 각 미립구 내에 포함되는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 총 중량비가 1: 0.1~10: 0.1~10인 범위에서 조절될 수 있다.The weight ratio of the first microsphere group, the second microsphere group, and the third microsphere group may be adjusted in a range in which the total weight ratio of tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in each microsphere is 1: 0.1-10: 0.1-10. Can be.

상기 제 1 미립구 군, 제 2 미립구 군, 및 제 3 미립구 군은 평균 입경이 각각 10 내지 4500㎛일 수 있다.The first microsphere group, the second microsphere group, and the third microsphere group may each have an average particle diameter of 10 to 4500 μm.

상기 코어는 평균 입경이 5 내지 3000㎛일 수 있다.The core may have an average particle diameter of 5 to 3000㎛.

상기 코어는 이온교환수지(ion-exchange resin), 실리카(silica), 입상 백당(sugar sphere), 및 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 불활성 시드(seed)를 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 코어는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 상기 불활성 시드와 혼합, 상기 불활성 시드의 내부에 함입, 또는 상기 불활성 시드의 표면에 코팅된 것일 수 있다.Wherein the core comprises one or more pharmaceutically acceptable inert seeds selected from the group consisting of ion-exchange resins, silica, sugar spheres, and microcrystalline cellulose, ). In this case, the core may be a tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof mixed with the inert seed, embedded in the inert seed, or coated on the surface of the inert seed.

상기 방출 제어용 고분자 코팅층은 수불용성 고분자를 포함하는 것이 바람직하며, 이외에도 수용성 고분자, 장용성 고분자, 및 위용성 고분자로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자를 더욱 포함할 수 있다. The release control polymer coating layer preferably includes a water-insoluble polymer, and may further include one or more polymers selected from the group consisting of water-soluble polymers, enteric polymers, and gastric polymers.

또한, 상기 약학 조성물은 12시간 동안 지속 방출 제어를 위한 경우 대한 약전 제8개정(KP VIII)의 용출시험법(제2법 패들법: 분당 50 회전, 3차 증류수 900ml)에 따라 시험할 때, 상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 총량의 10 내지 50중량%가 1시간 이내에 용출되고, 35 내지 80중량% 가 3시간 이내 용출되고, 55 내지 95중량%가 6시간 이내 용출되고, 70중량% 이상이 12시간 이내에 용출되는 용출 패턴을 나타낼 수 있다. In addition, the pharmaceutical composition is tested according to the dissolution test method of the Pharmacopeia Eighth Amendment (KP VIII) for the sustained release control for 12 hours (second method paddle method: 50 revolutions per minute, 900 ml of tertiary distilled water), 10 to 50% by weight of the total amount of tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is eluted within 1 hour, 35 to 80% by weight is eluted within 3 hours, 55 to 95% by weight is eluted within 6 hours, 70% by weight More than% may represent an elution pattern that elutes within 12 hours.

또한, 상기 약학 조성물은 24시간 동안 지속 방출 제어를 위한 경우 대한 약전 제8개정(KP VIII)의 용출시험법(제2법 패들법: 분당 50 회전, 3차 증류수 900ml)에 따라 시험할 때, 상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 총량의 5 내지 50중량%가 1시간 이내에 용출되고, 15 내지 60중량%가 3시간 이내 용출되고, 25 내지 75중량%가 6시간 이내 용출되고, 45 내지 90중량%가 12시간 이내에 용출되고, 70중량% 이상이 24시간 이내에 용출되는 용출 패턴을 나타낼 수 있다.In addition, the pharmaceutical composition is tested according to the dissolution test method of the Pharmacopeia Eighth Amendment (KP VIII) for the sustained release control for 24 hours (second method paddle method: 50 revolutions per minute, 900 ml of tertiary distilled water), 5 to 50% by weight of the total amount of tramadol or its pharmaceutically acceptable salt is eluted within 1 hour, 15 to 60% by weight is eluted within 3 hours, 25 to 75% by weight is eluted within 6 hours, 45 to 90 wt% may elute within 12 hours, and 70 wt% or more may exhibit an elution pattern eluted within 24 hours.

한편, 본 발명은 상기 약학 조성물을 포함하는 경구용 제제를 제공한다.Meanwhile, the present invention provides an oral preparation containing the above pharmaceutical composition.

상기 경구용 제제는 캡슐제, 정제(일반 정제, 이중정제, 저작정제, 속붕해성 정제), 건조 시럽형 제제, 시럽제, 젤리형 제제, 또는 과립제일 수 있다.The oral preparations may be capsules, tablets (general tablets, double tablets, chewable tablets, quick-release tablets), dry syrup formulations, syrups, jellies, or granules.

상기 경구용 제제는 단위 투여 형태당 20 내지 800mg의 트라마돌을 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는 30 내지 400mg의 트라마돌을 포함할 수 있다.
The oral formulation may comprise 20 to 800 mg of tramadol per unit dosage form. More preferably 30 to 400 mg of tramadol.

이하, 본 발명에 따른 방출 제어용 약학 조성물, 및 이로부터 제조되는 경구용 제제에 대하여 보다 상세하게 설명한다.
Hereinafter, the pharmaceutical composition for controlling release according to the present invention, and the oral preparation prepared therefrom will be described in more detail.

먼저, 명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.First, some terms used throughout this specification may be defined as follows, unless explicitly stated otherwise.

본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 제외하는 것으로 해석될 수 없다.&Quot; Including "or" containing ", unless the context clearly dictates otherwise throughout the specification, refers to any element (or component) including without limitation, excluding the addition of another component .

또한, "활성성분"은 트라마돌(별도의 염이 없는 베이스 트라마돌), 트라마돌의 약학적으로 허용 가능한 염, 트라마돌의 이성질체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.The "active ingredient" may also be tramadol (base tramadol without separate salts), pharmaceutically acceptable salts of tramadol, isomers of tramadol, or mixtures thereof.

또한, "미립구 군(group of microsphere)"은 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 동일 또는 동일 범위 내에 있는 미립구들의 집합, 혼합물 또는 개체군 등을 총칭하는 것으로서, 물리적으로 한 군 내의 미립구들끼리 모여있는 경우만을 의미하는 것은 아니고, 다른 미립구 군의 구성 미립구들과 무작위적으로 섞여 있는 상태로 존재할 수 있다.The term "group of microspheres" refers collectively to a group, a mixture, or a population of microparticles having an average thickness of the same or within the same range of the polymer coating layers for emission control formed on the core, But it may exist in a state where it is randomly mixed with the constituent microparticles of other microparticle groups.

또한, 고분자 코팅층의 "평균 두께"는 각각의 미립구 군에서 무작위로 선택된 10개 미립구에 대한 고분자 코팅층의 두께를 평균한 것을 의미한다. 상기 평균 두께는 미립구의 파단면을 주사전자현미경(SEM, Scanning Electron Microscope)으로 관찰하여 측정될 수 있다.In addition, the "average thickness" of the polymer coating layer means the average thickness of the polymer coating layer for ten microspheres randomly selected from each group of microspheres. The average thickness can be measured by observing the fracture surface of the microspheres with a scanning electron microscope (SEM).

또한, "방출 제어"는 함유된 활성성분의 방출이 원하는 패턴대로 제어되는 것을 말하며, 제어 방출, 서방성, 지연 방출, 펄스형 방출, 또는 이들을 혼합한 방출 등을 포함한다.Also, "release control" means that the release of the active ingredient contained is controlled according to a desired pattern and includes controlled release, slow release, delayed release, pulsed release, or mixed release.

또한, "위용성 고분자(gastric polymer)" 또는 "장용성 고분자(enteric polymer)"는 pH 조건 의존성(pH-dependent) 고분자로서, pH 5 미만의 산성 조건 하에서 용해되는 고분자(위용성), 또는 pH 5 미만의 산성 조건에서 안정하고 pH 5 이상의 약 산성 또는 중성 조건에서 용해되는 고분자(장용성)를 의미한다.
Also, a "gastric polymer" or "enteric polymer" is a pH-dependent polymer that is soluble in acidic conditions below pH 5, (Soluble) in a weakly acidic or neutral condition at a pH of 5 or more.

Ⅰ. 방출 제어용 약학 조성물Ⅰ. Pharmaceutical composition for controlled release

본 발명자들은 활성성분으로 트라마돌을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물에 대한 연구를 거듭하는 과정에서, 활성성분을 포함하는 코어와, 상기 코어를 감싸도록 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 복수 개의 미립구(microsphere)로서, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이하게 형성된 적어도 2종 이상의 미립구 군을 포함시키고, 각 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하되 평균 두께를 조절할 경우, 활성성분의 방출 패턴 조절이 가능한 조성물을 용이하게 설계할 수 있을 뿐만 아니라, 유효 혈중 농도를 일정시간 동안 유지할 수 있으며, 구강 내에 노출되어도 일정시간 동안 쓴 맛을 차폐할 수 있어 경구 투여시 환자에 대한 치료 효과를 증대시킬 수 있음을 확인하여, 이를 토대로 본 발명을 완성하였다.The inventors of the present invention in the course of studying the release control pharmaceutical composition comprising a tramadol as an active ingredient, a plurality of microspheres comprising a core containing the active ingredient and a release coating polymer coating layer formed to surround the core As an average thickness of the release control polymer coating layer comprises at least two or more microsphere groups, the polymer composition of the release control polymer coating layer of each microsphere group is the same, but if the average thickness is adjusted, controlling the emission pattern of the active ingredient Not only this possible composition can be easily designed, but also effective blood concentration can be maintained for a certain time, and when exposed in the oral cavity, it can mask the bitter taste for a certain time, thereby increasing the therapeutic effect on the patient during oral administration. To confirm that the present invention is completed The.

이와 같은 본 발명은 일 구현예에 따라,In accordance with one embodiment,

상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하나 평균 두께가 상이한 제 1 및 제 2 미립구 군을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.The polymer composition of the polymer coating layer for controlling the release provides a pharmaceutical composition comprising a group of the first and second microspheres having the same but different average thickness.

상기 약학 조성물은 필요에 따라 트라마돌(tramadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어와, 상기 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하고, 상기 제 1 및 제 2 미립구 군과 상기 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하나 평균 두께가 상이한 제 3 미립구 군을 더 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition may include a core including tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a release coating polymer coating layer formed on the core, wherein the first and second microsphere groups and the polymer coating layer are needed. The polymer composition of the same may further include a third group of microspheres different in average thickness.

즉, 본 발명에 따른 약학 조성물은 적어도 2종 이상의 미립구 군(group of microsphere)을 포함할 수 있으며, 각 미립구는 활성성분을 포함하는 코어(core)를 중심으로, 상기 코어를 감싸도록 순차적으로 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 동일 구조를 가지며, 각 미립구 군은 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하되 평균 두께가 상이한 것을 특징으로 한다.That is, the pharmaceutical composition according to the present invention may include at least two or more groups of microspheres, each microsphere being formed sequentially around the core, centering on the core including the active ingredient. It has the same structure including a polymer coating layer for controlling the release, each microsphere group is characterized in that the polymer composition of the polymer coating layer for controlling the release is the same, but the average thickness is different.

이하, 상기 각 미립구에 포함되는 코어, 방출 제어용 고분자 코팅층에 대한 구현예를 설명한다.
Hereinafter, embodiments of the core, the release control polymer coating layer included in each microsphere will be described.

활성성분을 포함하는 코어(core)Core containing active ingredient

상기 코어는 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 각 미립구의 가장 안쪽에 위치하며, 활성성분으로 트라마돌(tramadol), 트라마돌의 약학적으로 허용 가능한 염, 트라마돌의 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.The core is located at the innermost side of each microsphere contained in the pharmaceutical composition of the present invention, and includes, as an active ingredient, tramadol, a pharmaceutically acceptable salt of tramadol, an isomer of tramadol, or a mixture thereof.

상기 코어는 (1) 상기 활성성분만으로 이루어져 있을 수 있고, 또는 (2) 약학적으로 허용 가능한 불활성 시드(seed)를 더 포함할 수 있다.The core may comprise (1) only the active ingredient, or (2) a pharmaceutically acceptable inert seed.

상기 코어가 (1) 상기 활성성분만으로 이루어진 경우에 있어서, 구형에 가깝고 크기가 일정한 형태의 것을 구할 수 있는 경우에는 무관하지만, 만약 상기 활성성분 자체가 미분이거나 형태가 너무 다양하거나 또는 분말의 크기 편차가 심하다면 코어로 사용되기에 적합하지 않을 수 있다. 그러므로 상기와 같은 경우에는 예를 들어, Glatt사(독일)의 GPCG 계열 기기의 로터 시스템(rotor system)을 이용하는 방법, 습식 또는 건식 압출(extrusion)하는 방법, 구형화(spheronization)하는 방법, 또는 그래뉼화(granulation)하는 방법 등을 통해, 상기 활성성분을 구형 또는 구형과 유사한 형태로 제조할 수 있다.In the case where the core consists of (1) only the active ingredient, it is irrelevant if a shape close to a spherical shape and a constant size can be obtained. However, if the active ingredient itself is finely divided or too diverse in shape, or the size deviation of the powder If severe, it may not be suitable for use as a core. Therefore, in the above case, for example, a method using a rotor system of a GPCG series device of Glatt (Germany), a method of wet or dry extrusion, a method of spheronization, or a granule Through the method of granulation, the active ingredient may be prepared in the form of a sphere or a sphere.

한편, 상기 코어가 (2) 약학적으로 허용 가능한 불활성 시드를 더 포함하는 경우, 상기 불활성 시드는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 것을 선택 사용할 수 있으므로 그 구성을 특별히 한정하지 않으나, 바람직하게는 이온교환수지(ion-exchange resin), 실리카(silica), 입상 백당(sugar sphere), 및 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.On the other hand, when the core further comprises (2) a pharmaceutically acceptable inert seed, the inert seed can be selected and used as is customary in the art to which the present invention pertains, so that the constitution thereof is not particularly limited, At least one member selected from the group consisting of ion-exchange resins, silica, sugar spheres, and microcrystalline cellulose.

또한, 상기 코어가 불활성 시드를 더 포함하는 경우, 상기 코어는 (2-1) 상기 활성성분이 불활성 시드와 혼합되어 과립화 또는 입자화된 형태; (2-2) 상기 활성성분이 불활성 시드의 내부에 함입된 형태; 또는 (2-3) 상기 활성성분이 불활성 시드의 표면에 코팅된 형태일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.In addition, when the core further comprises an inert seed, the core comprises (2-1) a granulated or granulated form in which the active ingredient is mixed with an inert seed; (2-2) a form in which the active ingredient is embedded in the inert seed; Or (2-3) the active ingredient is coated on the surface of the inert seed, but is not limited thereto.

상기 (2-2) 활성성분이 불활성 시드의 내부에 함입된 형태인 경우, 상기 불활성 시드는 구형 또는 구형과 유사한 모양의 다공성 물질을 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 이온교환수지, 실리카(예를 들어, 로디아 실리카 코리아사의 Zeosil^®, Tixosil^®, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.When the (2-2) active ingredient is embedded in the inert seed, the inert seed is preferably a porous material having a shape similar to a spherical or spherical shape, more preferably an ion exchange resin, silica For example, Zeosil ( ^R) , Tixosil ( ^R) , or mixtures thereof may be used.

또한, 상기 (2-3) 활성성분이 불활성 시드의 표면에 코팅된 형태인 경우, 상기 불활성 시드는 구형 또는 구형과 유사한 모양의 불활성 당(non-pareil sugar)과 같은 입상 백당, 또는 셀피어(celphere^TM, Asahi Kasei)와 같은 미결정 셀룰로오스인 것이 바람직하다. 이 경우, 활성성분을 물 또는 유기용매에 녹인 후, 불활성 시드에 분사하는 방법으로 코팅할 수 있다. 이때, 상기 코어의 제조는 코팅기, 팬코팅기, 유동층 코팅기, 유동층 공정기, 유동층 과립기 등을 이용할 수 있으며, 보다 구체적으로 상향 분무식 유동층 코팅기(Fluidized bed system with bottom spray), 원심 코팅기(Centrifugal granulator), Granurex^®제조사: Freund) 등을 이용할 수 있다. In addition, when the (2-3) active ingredient is in a form coated on the surface of the inert seed, the inert seed is granular white sugar, such as non-pareil sugar, or celphere of spherical or spherical shape. It is preferable that it is microcrystalline cellulose like ^TM , Asahi Kasei). In this case, the active ingredient may be dissolved in water or an organic solvent, and then sprayed onto an inert seed. In this case, the core may be manufactured using a coating machine, a fan coating machine, a fluidized bed coating machine, a fluidized bed process machine, a fluidized bed granulator, and more specifically, a fluidized bed system with bottom spray, a centrifugal granulator. Granurex ^® manufactured by Freund).

한편, 상기와 같은 코어는 그 형태와 크기, 크기의 편차 등이 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 후술할 방출 제어용 고분자 코팅층이 균일하게 형성될 수 있도록 하기 위하여 구형 또는 구형에 가까운 형태일 수 있다.On the other hand, the core as described above is not particularly limited in shape, size, size deviation, etc., but preferably may be spherical or close to the spherical shape in order to be uniformly formed the polymer coating layer for controlling the release.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 코어는 평균 입경이 5 내지 3000㎛일 수 있고, 바람직하게는 10 내지 1500㎛, 보다 바람직하게는 15 내지 1000㎛일 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 약학 조성물을 포함하는 속붕해성 정제 또는 저작정(chewable tablet) 등의 경우 구강 내 이물감을 최소화하기 위하여, 상기 코어의 평균 입경이 30 내지 600㎛인 것이 바람직하다.According to one embodiment of the invention, the core may have an average particle diameter of 5 to 3000㎛, preferably 10 to 1500㎛, more preferably 15 to 1000㎛. In particular, in the case of fast disintegrating tablets or chewable tablets including the pharmaceutical composition according to the present invention, in order to minimize the sense of foreign body in the oral cavity, it is preferable that the average particle diameter of the core is 30 to 600㎛.

만약, 상기 코어가 (2-3) 상기 불활성 시드의 표면에 활성성분을 코팅시킨 형태라면, 상기 불활성 시드의 평균 입경은 2 내지 2900㎛일 수 있고, 바람직하게는 3 내지 1400㎛, 보다 바람직하게는 4 내지 900㎛일 수 있다.If the core is in the form of coating the active ingredient on the surface of the inert seed (2-3), the average particle diameter of the inert seed may be 2 to 2900㎛, preferably 3 to 1400㎛, more preferably May be from 4 to 900 μm.

상기 코어 또는 시드의 평균 입경은 재현성 있는 약효를 발현할 수 있도록 하기 위하여 그 편차가 작은 것이 바람직하며, 입도 분석기, 현미경, 또는 이미지 분석기를 이용하여 측정될 수 있다. 구체적으로 상기 코어의 입경 편차는 1 내지 200㎛, 바람직하게는 1 내지 100㎛, 보다 바람직하게는 1 내지 50㎛일 수 있다.The average particle diameter of the core or seed is preferably a small deviation in order to be able to express a reproducible effect, can be measured using a particle size analyzer, a microscope, or an image analyzer. Specifically, the particle diameter deviation of the core may be 1 to 200 μm, preferably 1 to 100 μm, more preferably 1 to 50 μm.

한편, 전술한 방법들을 통해 상기 코어를 제조하는 과정에서, 코팅의 효율성, 활성성분의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 또는 보조적인 방출 제어 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적으로 불활성한 성분을 추가로 사용할 수 있다. Meanwhile, in the process of manufacturing the core through the above-described methods, it is possible to improve the stability of the active ingredient, appearance, color, protection, maintenance, bonding, performance improvement, manufacturing process improvement, A variety of biologically inert ingredients may be used.

상기 생물학적으로 불활성한 성분의 구체적 종류, 사용법 그리고 이러한 물질들을 본 발명의 코어에 부가시키는 방법 등은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자의 기술 수준에 비추어 용이하게 수행될 수 있으며, 또한 다양한 범주에서 변형 가능하다. The specific kind of the biologically inactive component, the method of using it, and the method of adding such a substance to the core of the present invention can be easily performed in view of the technical skill of a person skilled in the art to which the present invention belongs, Variable in various categories.

상기 생물학적으로 불활성한 성분은 활성성분으로 코어를 제조할 때 함께 혼합될 수 있으며, 활성성분의 방출에 영향을 거의 미치지 않거나 미미한 영향을 미칠 수 있다. 상기 활성성분의 방출에 영향을 거의 미치지 않거나 미미한 영향을 미치는 경우란, 활성성분을 함유하는 코어에 대하여 인 비트로(in vitro) 용출 실험을 수행하였을 때, 상기 생물학적으로 불활성한 성분을 포함하지 않은 경우와 비교하여 상기 생물학적으로 불활성한 성분의 포함으로 인한 시간별로 약물의 방출정도가 ±10% 이내의 범위에서 변화하는 것을 의미한다. 이러한 경우에는 활성성분을 함유하는 코어에 대하여 상기 생물학적으로 불활성한 성분을 포함하지 않은 경우와 비교하여 동일 내지 유사한 용출 패턴을 나타낸다고 볼 수 있다.The biologically inert ingredients can be mixed together when the core is made into an active ingredient and have little or no effect on the release of the active ingredient. In the case of little or no effect on the release of the active ingredient, when the in vitro dissolution test is performed on the core containing the active ingredient, the biologically inert ingredient is not included. Compared to the mean that the release rate of the drug by time due to the inclusion of the biologically inactive component changes within a range of ± 10%. In this case, the same or similar elution pattern can be seen as compared to the case where the biologically inactive component is not contained in the core containing the active ingredient.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 생물학적으로 불활성한 성분으로는 당류, 당알코올류, 고분자, 착색제, 착향제, 감미제, 계면활성제, 활택제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 파라핀, 왁스 또는 가소제 등이 사용될 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the biologically inert ingredient may be a sugar, a sugar alcohol, a polymer, a colorant, a flavoring agent, a sweetener, a surfactant, a lubricant, a stabilizer, an antioxidant, a foaming agent, A plasticizer and the like may be used.

상기 코어에 추가로 포함될 수 있는 상기 고분자는 수용성 고분자, 수불용성 고분자, 장용성 고분자, 위용성 고분자 일 수 있으며, 보다 바람직하게는 수용성 고분자일 수 있다. 상기 수용성 고분자는 수용성 셀룰로오스에테르, 수용성 폴리비닐 유도체 및 알킬렌옥시드 중합체로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 구체적으로, 상기 수용성 고분자는 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등일 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈일 수 있다.The polymer that may be further included in the core may be a water-soluble polymer, a water-insoluble polymer, an enteric polymer, or a miscible polymer, and more preferably a water-soluble polymer. The water-soluble polymer may be at least one member selected from the group consisting of water-soluble cellulose ether, water-soluble polyvinyl derivative, and alkylene oxide polymer. Specifically, the water-soluble polymer may be methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polypropylene glycol and the like, preferably hydroxypropyl methylcellulose, May be polyvinylpyrrolidone.

또한, 상기 코어에 추가로 포함될 수 있는 상기 가소제는 각 미립구에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량에 대하여 60중량% 이하로 포함될 수 있다.In addition, the plasticizer which may be further included in the core may be included in 60% by weight or less based on the dry weight of the total polymer used for each microsphere.

구체적으로, 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 및 세토스테아릴 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있고; 바람직하게는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.Specifically, the plasticizer is triethyl citrate, dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dibutyl sebacate, diethyl sebacate, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, propylene glycol, tria May be one or more selected from the group consisting of cetine, polyethylene glycol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, and cetostearyl alcohol; Preferably triethyl citrate, dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dibutyl sebacate, diethyl sebacate, or mixtures thereof.

또한, 상기 코어에 추가로 포함될 수 있는 상기 활택제는 각 미립구에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량에 대하여 0.001 내지 300중량%로 포함될 수 있다. 즉 활택제 첨가에 따른 글리던트(glidant) 혹은 안티-태킹(anti-tacking) 효과를 발현시키기 위하여 활택제의 함량은 전체 고분자의 건조 중량에 대하여 0.001중량% 이상인 것이 바람직하고, 활택제의 첨가 효율을 고려하여 300중량% 이하인 것이 바람직하다.In addition, the lubricant may be further included in the core may be included in 0.001 to 300% by weight relative to the dry weight of the total polymer used for each microsphere. That is, in order to express a glidant or anti-tacking effect according to the addition of the lubricant, the amount of the lubricant is preferably 0.001% by weight or more based on the dry weight of the entire polymer, and the addition of the lubricant It is preferable that it is 300 weight% or less in consideration of efficiency.

구체적으로, 상기 활택제는 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 이산화규소, 탈크, 및 마그네슘 실리케이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
Specifically, the lubricant may be one or more selected from the group consisting of stearic acid, glyceryl behenate, glyceryl monostearate, magnesium stearate, calcium stearate, silicon dioxide, talc, and magnesium silicate.

방출 제어용 고분자 코팅층Polymer coating layer for emission control

상기 방출 제어용 고분자 코팅층은 전술한 코어를 감싸도록 형성되어 활성성분의 방출을 제어하는 역할을 한다. The polymer coating layer for emission control is formed to surround the core to control the release of the active ingredient.

특히, 본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하되 평균 두께가 상이한 적어도 2종 이상의 미립구 군을 포함함에 따라, 활성성분의 방출 패턴을 보다 효과적으로 제어할 수 있는 장점이 있다. 또한, 상기 미립구 군의 방출 제어용 코팅층의 평균 두께비 및 미립구 군의 중량비(바람직하게는 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비)를 조절함으로써, 이상적인 방출 패턴을 갖는 약학 조성물을 보다 쉽게 설계할 수 있는 장점이 있다. In particular, the pharmaceutical composition according to the present invention includes at least two or more types of microspheres having the same polymer composition but different average thickness of the release-controlling polymer coating layer, which has an advantage of more effectively controlling the release pattern of the active ingredient. . Further, by controlling the average thickness ratio of the coating layer for release control of the microparticle group and the weight ratio of the microparticle group (preferably, the total weight ratio of the active ingredients contained in each microparticle group), it is possible to more easily design a pharmaceutical composition having an ideal release pattern There is an advantage.

상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 두께가 상이한 미립구에 대해서는 후술하며, 먼저 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 공통적인 구성에 대하여 설명하기로 한다.
The microparticles having different thicknesses of the release-controlling polymer coating layer will be described later. First, the common constitution of the release-controlling polymer coating layer will be described.

(방출 제어용 고분자 코팅층의 공통 구성)(Common Configuration of Polymer Coating Layer for Emission Control)

본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층은 일반 코팅기, 팬코팅기, 유동층 코팅기, 유동층 공정기, 또는 유동층 과립기 등의 기기를 이용하여 상기 코어 상에 코팅하는 방법을 통해 형성될 수 있다. 구체적으로, 상기 공정에는 상향 분무식 유동층 코팅기(Fluidized bed system with bottom spray), 원심 코팅기(Centrifugal granulator), Granurex^® 제조사: Freund) 등이 이용될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the release control polymer coating layer may be formed by coating on the core using a device such as a general coating machine, a fan coating machine, a fluidized bed coater, a fluidized bed process, or a fluidized bed granulator. have. In detail, the process may include a fluidized bed system with bottom spray, a centrifugal granulator, a Granurex ^® manufacturer: Freund, and the like.

상기 방출 제어용 고분자 코팅층은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 수불용성 고분자(water insoluble polymer)를 포함하는 것이 바람직하다. The polymer coating layer for emission control preferably includes a water insoluble polymer commonly used in the technical field of the present invention.

구체적으로, 상기 수불용성 고분자는 수불용성 셀룰로오스에테르, 수불용성 아크릴산계 공중합체, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며; 바람직하게는 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산 염화트리메틸 암모늄에틸 공중합체, 메타크릴산메틸·아크릴산에틸 공중합체, 및 폴리비닐아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.Specifically, the water-insoluble polymer may be a water-insoluble cellulose ether, a water-insoluble acrylic acid-based copolymer, or a mixture thereof; And may be one or more selected from the group consisting of ethyl cellulose, ethyl acrylate-methyl methacrylate-methacrylic acid trimethylammonium ethyl acrylate copolymer, methyl methacrylate-ethyl acrylate copolymer, and polyvinyl acetate .

특히, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산 염화트리메틸 암모늄에틸 공중합체는 암모니오 메타아크릴레이트 유닛(ammonio methacrylate units) 함량이 8.85~11.96%(예컨대, 상품명 유드라짓^® RL) 또는 4.48~6.77%(예컨대, 상품명 유드라짓^®RS)인 것이 바람직하고; 상기 메타크릴산메틸·아크릴산에틸 공중합체는 상품명 유드라짓^®NE30D, 유드라짓^®NE40D, 유드라짓^®NM30D, 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하며; 상기 폴리비닐아세테이트는 상품명 콜리코트^®SR30D인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 상기 수불용성 고분자는 암모니오 메타아크릴레이트 유닛 함량이 4.48~6.77%인 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산 염화트리메틸 암모늄에틸 공중합체일 수 있다.In particular, according to one embodiment of the present invention, the ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethyl ammonium ethyl chloride copolymer has an ammonio methacrylate unit content of 8.85 to 11.96% (eg, Trade name Eudragit ^® RL) or 4.48-6.77% (eg trade name Eudragit ^® RS); The methyl methacrylate-ethyl acrylate copolymer is a trade name of Eudragit ^® NE30D, Eudragit ^® NE40D, Eudragit ^® NM30D, it is desirable or a mixture thereof; The polyvinyl acetate is preferably in the trade name Kollicoat ^® SR30D. More preferably, the water-insoluble polymer may be an ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethyl ammonium chloride, ammonium ethyl copolymer having an ammonio methacrylate unit content of 4.48 to 6.67%.

한편, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층은 전술한 코어에 포함된 활성성분의 방출 패턴 또는 제제의 형태에 따라 상기 수불용성 고분자 이외에, 추가적으로 수용성 고분자(water soluble polymer), 장용성 고분자(enteric polymer), 및 위용성 고분자(gastric polymer)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자를 더 포함할 수 있다.The polymer coating layer for emission control may further contain, in addition to the water-insoluble polymer, a water soluble polymer, an enteric polymer, and a compatible polymer, depending on the release pattern of the active ingredient or the form of the preparation contained in the core. And at least one polymer selected from the group consisting of a gastric polymer.

상기 추가 고분자 성분들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 것을 사용할 수 있으므로, 그 구성을 특별히 제한하지 않는다.The above-mentioned additional polymer components may be those which are conventional in the technical field to which the present invention belongs, and thus the constitution thereof is not particularly limited.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 수용성 고분자는 수용성 셀룰로오스에테르, 수용성 폴리비닐 유도체, 및 알킬렌옥시드 중합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자일 수 있으며; 바람직하게는 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 및 폴리프로필렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the water-soluble polymer may be at least one polymer selected from the group consisting of a water-soluble cellulose ether, a water-soluble polyvinyl derivative, and an alkylene oxide polymer; And may preferably be at least one member selected from the group consisting of methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol.

또한, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레산계 공중합체, 및 장용성 폴리비닐 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자일 수 있으며; 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 에틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스에세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 말레이트, 셀룰로오스 벤조에이트 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸 셀룰로오스 프탈레이트; 스티렌·아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸·아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸·메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸·스티렌·아크릴산 공중합체, 메타크릴산·아크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체, 아크릴산메틸·메타크릴산·아크릴산옥틸 공중합체; 아세트산비닐·말레산무수물 공중합체, 에틸렌·말레산무수물 공중합체, 비닐부틸에테르·말레산무수물 공중합체, 아크릴로니트릴·아크릴산메틸·말레산무수물 공중합체, 아크릴산부틸·스티렌·말레산 무수물 공중합체; 폴리비닐알코올 프탈레이트, 폴리비닐아세탈 프탈레이트, 폴리비닐부틸레이트 프탈레이트, 및 폴리비닐아세트 아세탈프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.The enteric polymer may be at least one polymer selected from the group consisting of an enteric cellulose derivative, an enteric acrylic acid copolymer, an enteric maleic copolymer, and an enteric polyvinyl derivative; Preferably hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, hydroxymethyl ethylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate maleate, cellulose benzoate phthalate, cellulose propio Nate phthalate, methyl cellulose phthalate, carboxymethyl ethyl cellulose, ethyl hydroxyethyl cellulose phthalate; Styrene acrylic acid copolymer, methyl acrylate acrylic acid copolymer, methyl acrylate methacrylic acid copolymer, butyl acrylate styrene acrylic acid copolymer, methacrylic acid methyl acrylate copolymer, methacrylic acid ethyl acrylate copolymer, acrylic acid Methyl methacrylic acid and octyl acrylate copolymers; Vinyl acetate / maleic anhydride copolymer, ethylene / maleic anhydride copolymer, vinyl butyl ether / maleic anhydride copolymer, acrylonitrile · methyl acrylate · maleic anhydride copolymer, acrylic acid butyl · styrene · maleic anhydride copolymer ; At least one selected from the group consisting of polyvinyl alcohol phthalate, polyvinyl acetal phthalate, polyvinyl butyrate phthalate, and polyvinylacetacetal phthalate.

또한, 상기 위용성 고분자는 위용성 폴리비닐 유도체 및 위용성 아크릴산계 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자일 수 있으며; 바람직하게는 폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세테이트, 및 메타크릴산메틸·메타크릴산부틸·메타크릴산 디메틸아미노에틸 공중합체를 포함하는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.Also, the usable polymer may be at least one polymer selected from the group consisting of a gastric polyvinyl derivative and a gastric acrylic acid-based copolymer; Preferably, it may be at least one selected from the group consisting of polyvinyl acetal diethylaminoacetate, and methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer.

한편, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 형성시 코팅의 효율성, 활성성분의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 또는 보조적인 방출 제어 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적으로 불활성한 성분을 추가로 사용할 수 있다.On the other hand, for the additional purpose of coating efficiency, stability of the active ingredient, appearance, color, protection, maintenance, bonding, performance improvement, manufacturing process improvement or auxiliary emission control in forming the polymer coating layer for emission control, Additional inert ingredients may be used.

상기 생물학적으로 불활성한 성분으로는 당류, 당알코올류, 고분자, 착색제, 착향제, 감미제, 계면활성제, 활택제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 파라핀, 왁스 또는 가소제 등이 사용될 수 있으며, 이에 대한 보다 상세한 내용은 전술한 코어의 설명 부분에 기재된 내용으로 갈음한다.
Examples of the biologically inert ingredient include saccharides, sugar alcohols, polymers, coloring agents, flavoring agents, sweeteners, surfactants, lubricants, stabilizers, antioxidants, foaming agents, paraffin waxes and plasticizers. More details are given in the description section of the above-mentioned core.

(방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이한 미립구 군)(Microsphere Group with Different Average Thickness of Polymer Coating Layer for Emission Control)

본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하되 평균 두께가 상이한 적어도 2종 이상의 미립구 군을 포함할 수 있다. 그에 따라 활성성분의 방출 패턴을 보다 효과적으로 제어할 수 있고, 상기 미립구 군들의 방출 제어용 코팅층의 평균 두께비 및 미립구 군의 중량비(바람직하게는 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비)를 조절함으로써, 이상적인 방출 패턴을 갖는 약학 조성물을 보다 쉽게 설계할 수 있는 장점이 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention may include a group of at least two microspheres having the same polymer composition but different average thicknesses of the release controlling polymer coating layer. By adjusting the average thickness ratio of the coating layer for controlling release of the microparticle groups and the weight ratio of the microparticle groups (preferably, the total weight ratio of the active ingredients contained in each microparticle group) to each other, There is an advantage that a pharmaceutical composition having an ideal release pattern can be designed more easily.

즉, 상기 미립구 군 간의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께를 달리하면 활성성분의 방출 거동이 달라지므로, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이한 복수의 미립구 군을 제조한 후, 상기 미립구 군 간의 다양한 조합(즉, 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비 및 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비 조합)을 통해 활성성분의 방출 패턴을 시뮬레이션할 수 있고, 이를 통해 원하는 방출 거동이 확보된 특정 미립구 군들의 조합을 찾을 수 있다.That is, since the release behavior of the active ingredient is changed by varying the average thickness of the polymer coating layer for emission control between the microparticle groups, a plurality of microparticles having different average thicknesses of the polymer coating layer for emission control are prepared, (That is, the combination of the average thickness ratio of the release-controlling polymer coating layer of the microparticle group and the total weight ratio of the active ingredients contained in each microparticle group), and thereby the specific microparticles having the desired release behavior can be simulated. You can find a combination of groups.

각 미립구 군에 대한 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자의 조성, 즉 고분자의 종류와 조성비는 동일하며, 이 경우 동일한 코팅액을 사용하게 되므로 공정면에서 유리하다. 즉, 각 미립구 군은 일정량의 코팅용 조성물을 투입하면서 코팅 시간을 조절하여 원하는 평균 두께의 코팅층을 갖는 미립구 군을 순차적으로 얻을 수 있다. The composition of the polymer of the release control polymer coating layer for each microsphere group, that is, the type and composition ratio of the polymer are the same, in which case the same coating solution is used, which is advantageous in terms of process. That is, each group of microspheres can be obtained sequentially by controlling the coating time while putting a predetermined amount of the coating composition for a microsphere group having a coating layer of the desired average thickness.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하되 평균 두께가 상이한 미립구 군은 적어도 2종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 2종 또는 3종, 보다 바람직하게는 2종일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the polymer composition of the polymer coating layer for controlling the release is the same, but different average thickness of the group of microspheres may be at least two or more, preferably two or three, more preferably two have.

상기 미립구 군이 2종인 경우, 제 1 미립구 군은 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 3 내지 30㎛이고, 상기 제 1 미립구 군 및 제 2 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비는 1: 1.2~8, 바람직하게는 1: 1.4~6.5, 보다 바람직하게는 1: 1.6~5일 수 있다. 즉, 각 미립구가 상이한 방출 거동을 나타낼 수 있도록 하기 위하여 제 2 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께는 제 1 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께의 1.2배 이상인 것이 바람직하고, 활성성분이 방출되는 동안 일정 농도 수준을 유지할 수 있도록 하기 위하여 제 1 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께의 8배 이하인 것이 바람직하다.When the microsphere group is two kinds, the first microsphere group has an average thickness of the polymer coating layer for controlling the release is 3 to 30㎛, the average thickness ratio of the polymer coating layer for controlling the release of the first microsphere group and the second microsphere group is 1: 1.2 ~. 8, preferably 1: 1.4 to 6.5, more preferably 1: 1.6 to 5. That is, in order for each microsphere to exhibit a different release behavior, the average thickness of the polymer coating layer for controlling release of the second microsphere group is preferably 1.2 times or more of the average thickness of the polymer coating layer for controlling release of the first microsphere group. In order to be able to maintain a constant concentration level during the release is preferably 8 times or less than the average thickness of the polymer coating layer for controlling the release of the first microsphere group.

이때, 상기 제 1 미립구 군과 제 2 미립구 군의 중량비는 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비가 1: 0.1~10, 바람직하게는 1: 0.1~8, 보다 바람직하게는 1: 0.1~6, 더욱 바람직하게는 1: 0.1~4인 범위에서 조절될 수 있다. 즉, 각 미립구 군에 의한 최소한의 방출 거동 조절 효과를 얻을 수 있도록 하기 위하여 제 2 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량은 제 1 미립구 군 내에 포함되는 활성성분 총 중량의 0.1배 이상인 범위에서 조절되는 바람직하고, 활성성분이 방출되는 동안 일정 농도 수준을 유지할 수 있도록 하기 위하여 제 1 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량의 10배 이하인 범위에서 조절되는 것이 바람직하다. At this time, the weight ratio of the first microsphere group and the second microsphere group is a total weight ratio of the active ingredient contained in each microsphere group is 1: 0.1 to 10, preferably 1: 0.1 to 8, more preferably 1: 0.1 to 6, more preferably 1: may be adjusted in the range of 0.1 to 4. That is, in order to obtain a minimum release behavior control effect by each microsphere group, the total weight of the active ingredient included in the second microsphere group is adjusted in a range of 0.1 times or more of the total weight of the active ingredient included in the first microsphere group. Preferably, it is controlled in the range of 10 times or less of the total weight of the active ingredient included in the first microsphere group in order to be able to maintain a constant concentration level while the active ingredient is released.

한편, 상기 미립구 군이 3종인 경우, 본 발명에 따른 약학 조성물은 트라마돌(tramadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어와, 상기 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 상기 제 1 및 제 2 미립구 군; 및 상기 코어와, 상기 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하되, 상기 제 1 및 제 2 미립구 군과 상기 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하되 평균 두께가 상이한 제 3 미립구 군을 더 포함할 수 있다.On the other hand, when the three groups of microspheres, the pharmaceutical composition according to the present invention is the first including a core comprising tramadol (tramadol) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a polymer coating layer for controlling the release formed on the core And a second microsphere group; And a core and a release coating polymer coating layer formed on the core, wherein the first and second microsphere groups and the polymer composition of the polymer coating layer are the same, but may further include a third microsphere group having a different average thickness. .

상기 미립구 군이 3 종인 경우, 상기 제 1 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 3 내지 30㎛이고, 상기 제 1 미립구 군 및 제 2 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비는 1: 1.2~8, 바람직하게는 1: 1.4~6.5, 보다 바람직하게는 1: 1.6~5일 수 있으며; 상기 제 2 미립구 군 및 제 3 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비는 1: 1.1~5, 바람직하게는 1: 1.2~4, 보다 바람직하게는 1: 1.3~3일 수 있다. When the microsphere group is three, the average thickness of the polymer coating layer for controlling the release of the first microsphere group is 3 to 30㎛, the average thickness ratio of the polymer coating layer for controlling the release of the first microsphere group and the second microsphere group is 1: 1.2. -8, preferably 1: 1.4-6.5, more preferably 1: 1.6-5; The average thickness ratio of the polymer coating layer for controlling the release of the second microsphere group and the third microsphere group may be 1: 1.1 to 5, preferably 1: 1.2 to 4, and more preferably 1: 1.3 to 3.

즉, 각 미립구 군이 상이한 방출 거동을 나타낼 수 있도록 하기 위하여 제 2 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께는 제 1 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께의 1.2배 이상인 것이 바람직하고, 활성성분이 방출되는 동안 일정 농도 수준을 유지할 수 있도록 하기 위하여 제 1 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께의 8 배 이하인 것이 바람직하다. 또한, 제 2 미립구 군에 대한 제 3 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비도 상기와 같은 이유에서 전술한 범위에 해당하는 것이 바람직하다.That is, in order for each microsphere group to exhibit different release behavior, the average thickness of the release controlling polymer coating layer of the second microsphere group is preferably 1.2 times or more of the average thickness of the release controlling polymer coating layer of the first microsphere group, and the active ingredient In order to be able to maintain a constant concentration level during the release is preferably 8 times or less than the average thickness of the polymer coating layer for controlling the release of the first microsphere group. It is also preferable that the average thickness ratio of the polymer coating layer for emission control of the third microparticle group to the second microparticle group also falls within the aforementioned range for the same reason.

본 발명에서 상기 미립구 군에서 미립구의 평균 입경은 각각 10 내지 4500㎛, 바람직하게는 11 내지 2500㎛, 보다 바람직하게는 16 내지 2000㎛일 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 약학 조성물을 포함하는 속붕해성 정제 또는 저작정(chewable tablet) 등의 경우 구강 내 이물감을 최소화하기 위하여, 상기 미립구의 평균 입경은 30 내지 800㎛인 것이 바람직하다. In the present invention, the average particle diameter of the microspheres in the microsphere group may be 10 to 4500 µm, preferably 11 to 2500 µm, and more preferably 16 to 2000 µm. In particular, in the case of a fast disintegrating tablet or a chewable tablet including the pharmaceutical composition according to the present invention, in order to minimize the sense of foreign body in the mouth, the average particle diameter of the microspheres is preferably 30 to 800㎛.

이때, 상기 제 1 미립구 군, 제 2 미립구 군, 및 제 3 미립구 군의 중량비는 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비가 1: 0.1~10: 0.1~10, 바람직하게는 1: 0.1~8: 0.1~8, 보다 바람직하게는 1: 0.1~6: 0.3~6, 더욱 바람직하게는 1: 0.1~4: 0.1~4인 범위에서 조절될 수 있다. 즉, 각 미립구에 의한 최소한의 방출 거동 조절 효과를 얻을 수 있도록 하고, 활성성분이 방출되는 동안 일정 농도 수준을 유지할 수 있도록 하기 위하여 상기 범위에 해당하는 것이 바람직하다.At this time, the weight ratio of the first microsphere group, the second microsphere group, and the third microsphere group is a total weight ratio of the active ingredient included in each microsphere group is 1: 0.1 to 10: 0.1 to 10, preferably 1: 0.1 to 8: 0.1-8, more preferably 1: 0.1-6: 0.3-6, More preferably, it can be adjusted in the range of 1: 0.1-4: 0.1-4. That is, it is preferable that the range is within the above-mentioned range so as to obtain a minimal release behavior control effect by each microparticle and to maintain a constant concentration level during the release of the active ingredient.

원하는 용출 패턴을 얻기 위하여, 상기 미립구 군들에 대한 코팅층 평균 두께비 및 활성성분의 중량비는 다양하게 변경할 수 있고, 특정 조합을 찾게 되면 원하는 방출 패턴을 확보할 수 있다.
In order to obtain a desired dissolution pattern, the average thickness ratio of the coating layer to the microparticles and the weight ratio of the active ingredient to the microparticles can be variously varied, and a desired release pattern can be secured by searching for a specific combination.

약학 조성물의 용출 패턴The elution pattern of the pharmaceutical composition

본 발명에서는 1회의 투약으로 12시간 동안 지속적인 약물의 방출이 일어나도록 조절할 수 있어 일일 2회 투여 조성물로 제조할 수 있으며 이는 속방성 조성물보다 바람직하다. 또한, 1회의 투약으로 24시간 동안 지속적인 약물의 방출이 일어나도록 하여 일일 1회 투여 조성물로 제조가 가능하여 효능, 안전성, 편리성이 증가한다. 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 미립구 군들은 각각 전술한 바와 같은 구성을 가짐에 따라 다음과 같은 용출 패턴을 나타낼 수 있다.In the present invention, it is possible to control the release of the drug for 12 hours in a single dose so that it can be prepared in a twice daily dosage composition, which is preferable to the immediate release composition. In addition, it is possible to produce a continuous dosage of the drug for 24 hours in a single dose so that it can be prepared in a daily dosage composition to increase efficacy, safety and convenience. Since the microparticles contained in the pharmaceutical composition of the present invention have the above-described constitution, the following dissolution pattern can be exhibited.

즉, 12시간 동안 지속 방출 제어를 위한 제제이며, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이한 미립구 군이 2종인 경우, 대한 약전 제8개정(KP VIII)의 용출시험법(제2법 패들법: 분당 50 회전, 3차 증류수 900ml)에 따라 시험할 때, 각 미립구 군은 다음과 같은 용출 패턴을 보인다.That is, the formulation for sustained release control for 12 hours, and when the two groups of microspheres having different average thicknesses of the release-controlled polymer coating layer, the dissolution test method (KP VIII) of the Korean Pharmacopoeia (8th revision) (KP VIII) When tested according to 50 revolutions per minute, 900 ml of tertiary distilled water), each microsphere group shows the following elution pattern.

a) 상기 제 1 미립구 군a) the first microparticle group

- 함유된 활성성분 총량의 20 내지 80 중량%가 1시간 이내에 용출되고, 50 중량% 이상이 3 시간 이내에 용출되고, 80중량% 이상이 6시간 이내에 용출 20 to 80% by weight of the total amount of the active ingredient is eluted within 1 hour, at least 50% by weight is eluted within 3 hours, and at least 80% by weight is eluted within 6 hours

b) 상기 제 2 미립구 군b) the second microparticle group

- 함유된 활성성분 총량의 50중량% 이하가 3시간 이내에 용출되고, 30 내지 95중량%가 6시간 이내에 용출되고, 70중량% 이상이 12시간 이내에 용출 Up to 50% by weight of the total amount of active ingredient eluted within 3 hours, 30 to 95% by weight eluted within 6 hours, and at least 70% by weight eluted within 12 hours

또한, 24시간 동안 지속 방출 제어를 위한 제제이며, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이한 미립구 군이 2종인 경우, 대한 약전 제8개정(KP VIII)의 용출시험법(제2법 패들법: 분당 50 회전, 3차 증류수 900ml)에 따라 시험할 때, 각 미립구 군은 다음과 같은 용출 패턴을 보인다.In addition, the formulation for the sustained release control for 24 hours, the dissolution test method of the eighth Amendment (KP VIII) of the pharmacopoeia (2 method paddle method: When tested according to 50 revolutions per minute, 900 ml of tertiary distilled water), each microsphere group shows the following elution pattern.

a) 상기 제 1 미립구 군a) the first microparticle group

- 함유된 활성성분 총량의 20 내지 80중량%가 1시간 이내에 용출되고, 50 중량% 이상이 3시간 이내에 용출되고, 80중량% 이상이 6시간 이내에 용출 20 to 80% by weight of the total amount of the active ingredient is eluted within 1 hour, at least 50% by weight is eluted within 3 hours, and at least 80% by weight is eluted within 6 hours

b) 상기 제 2 미립구 군b) the second microparticle group

- 함유된 활성성분 총량의 40중량% 이하가 3시간 이내에 용출되고, 50중량% 이하가 6시간 이내에 용출되고, 25 내지 75중량%가 12시간 이내에 용출되고, 50중량% 이상이 24시간 이내에 용출 -Up to 40% by weight of the total amount of the active ingredient is eluted within 3 hours, up to 50% by weight is eluted within 6 hours, 25 to 75% by weight is eluted within 12 hours, and at least 50% by weight is eluted within 24 hours.

또한, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이한 미립구 군이 2 종인 경우, 대한 약전 제8개정(KP VIII)의 용출시험법(제2법 패들법: 분당 50 회전, 3차 증류수 900ml)에 따라 시험할 때, 2종의 미립구 군을 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비가 1: 0.1~10, 바람직하게는 1: 0.1~8, 보다 바람직하게는 1: 0.1~6, 더욱 바람직하게는 1: 0.1~4인 범위로 혼합할 경우 다음과 같은 용출 패턴을 보인다. In addition, in the case of two kinds of microspheres having different average thicknesses of the release control polymer coating layer, according to the dissolution test method (the second method paddle method: 50 revolutions per minute, 900 ml of tertiary distilled water) of the 8th Amendment (KP VIII) When tested, the total weight ratio of the active ingredients contained in each of the two microsphere groups is 1: 0.1 to 10, preferably 1: 0.1 to 8, more preferably 1: 0.1 to 6, more preferably When 1: 1 is mixed in the range of 0.1 to 4 shows the elution pattern as follows.

a) 12시간 지속 방출인 경우a) for 12 hour sustained release

- 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 총량의 10 내지 50중량%(바람직하게는 15 내지 45중량%)가 1시간 이내에 용출되고, 35 내지 80중량% (바람직하게는 40 내지 75중량%)가 3시간 이내 용출되고, 55 내지 95중량%(바람직하게는 65 내지 93중량%)가 6시간 이내 용출되고, 70 중량% 이상(바람직하게는 80중량%이상)이 12시간 이내에 용출10 to 50% by weight (preferably 15 to 45% by weight) of the total amount of tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is eluted within 1 hour and 35 to 80% by weight (preferably 40 to 75% by weight) Elution within 3 hours, 55-95 wt% (preferably 65-93 wt%) elute within 6 hours, 70 wt% or more (preferably 80 wt% or more) elute within 12 hours

b) 24시간 지속 방출인 경우b) 24 hour sustained release

- 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 총량의 5 내지 50중량%(바람직하게는 10 내지 40중량%)가 1시간 이내에 용출되고, 15 내지 60 중량%(바람직하게는 25 내지 50중량%)가 3 시간 이내에 용출되고, 25 내지 75 중량%(바람직하게는 35 내지 65중량%)가 6 시간 이내에 용출되고, 45 내지 90 중량%(바람직하게는 55 내지 80중량%)가 12 시간 이내에 용출되고, 70 중량% 이상(바람직하게는 75중량%이상)이 24 시간 이내에 용출 5 to 50% by weight (preferably 10 to 40% by weight) of the total amount of tramadol or pharmaceutically acceptable salts thereof is eluted within 1 hour and 15 to 60% by weight (preferably 25 to 50% by weight) Eluted within 3 hours, 25-75 wt% (preferably 35-65 wt%) eluted within 6 hours, 45-90 wt% (preferably 55-80 wt%) eluted within 12 hours, At least 70% by weight (preferably at least 75% by weight) elute within 24 hours

일실시예에서, 12시간 동안 지속 방출 제어를 위한 제제이며, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이한 미립구 군이 3종인 경우, 상기의 용출 조건으로 시험할 때, 각 미립구 군은 다음과 같은 용출 패턴을 보인다.In one embodiment, the formulation for the sustained release control for 12 hours, when the microsphere group of three different from the average thickness of the release control polymer coating layer, when tested under the above dissolution conditions, each microsphere group is eluted as follows Looks pattern.

a) 상기 제 1 미립구 군a) the first microparticle group

- 함유된 활성성분 총량의 20 내지 80중량%가 1시간 이내에 용출되고, 50중량% 이상이 3시간 이내에 용출되고, 80중량% 이상이 6시간 이내에 용출 20 to 80% by weight of the total amount of the active ingredient is eluted within 1 hour, at least 50% by weight is eluted within 3 hours, and at least 80% by weight is eluted within 6 hours

b) 상기 제 2 미립구 군b) the second microparticle group

- 함유된 활성성분 총량의 30중량% 이상이 3시간 이내에 용출되고, 70중량% 이상이 6시간 이내에 용출 30% by weight or more of the total amount of the active ingredient is eluted within 3 hours, and 70% or more by weight is eluted within 6 hours.

c) 상기 제 3 미립구 군c) the third microsphere group

일실시예에서, 24시간 동안 지속 방출 제어를 위한 제제이며, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이한 미립구 군이 3종인 경우의 각 미립구 군은 다음과 같은 용출 패턴을 보인다.In one embodiment, each of the microsphere group is a formulation for sustained release control for 24 hours, when the microsphere group having a different average thickness of the release-controlling polymer coating layer is three kinds, the following dissolution pattern.

a) 상기 제 1 미립구 군a) the first microparticle group

b) 상기 제 2 미립구 군b) the second microparticle group

c) 상기 제 3 미립구 군c) the third microsphere group

상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이한 미립구 군이 3 종인 경우 상기와 동일하게 용출시험법을 시험할 때, 3종의 미립구 군을 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비가 1: 0.1~10: 0.1~10, 바람직하게는 1: 0.1~8: 0.1~8, 보다 바람직하게는 1: 0.1~6: 0.3~6, 더욱 바람직하게는 1: 0.1~4: 0.1~4인 범위로 혼합할 경우의 용출 패턴은 미립구 군을 2종으로 한 경우와 동일하다.In the case of three kinds of microspheres having different average thicknesses of the release controlling polymer coating layer, when the dissolution test was conducted in the same manner as described above, the total weight ratio of the active ingredients included in each of the three microspheres in the microsphere group was from 0.1 to 0.1. 10: 0.1-10, preferably 1: 0.1-8: 0.1-8, more preferably 1: 0.1-6: 0.3-6, more preferably 1: 0.1-4: 0.1-4 The elution pattern in this case is the same as in the case of using two types of microsphere groups.

따라서 본 발명의 조성물에 따르면 활성성분이 장시간 동안 서서히 방출되어 약효가 지속될 수 있으며, 조합에 따라 12시간 혹은 24시간 지속 방출 등을 자유롭게 조절할 수 있다.
Therefore, according to the composition of the present invention, the active ingredient is slowly released for a long time, the drug efficacy can be sustained, and depending on the combination, it is possible to freely control the sustained release for 12 hours or 24 hours.

Ⅱ. 상기 약학 조성물을 포함하는 경구용 제제Ⅱ. An oral preparation comprising the pharmaceutical composition

한편, 본 발명은 다른 구현예에 따라, 상기 방출 제어용 약학 조성물을 포함하는 경구용 제제를 제공한다.According to another embodiment, the present invention provides an oral preparation comprising the pharmaceutical composition for controlled release.

본 발명에 따른 경구용 제제는 단위 투여 형태당 20 내지 800mg, 구체적으로는 30 내지 400mg의 트라마돌을 포함할 수 있으며, 1일 1 내지 2회의 주기로 복용하더라도 최적화된 활성성분의 용출 패턴을 나타낼 수 있다.Oral preparations according to the present invention may comprise 20 to 800 mg of tramadol per unit dosage form, specifically 30 to 400 mg of tramadol, and may exhibit an optimized dissolution pattern of the active ingredient even when taken at a cycle of 1 to 2 times per day. .

본 발명에 따른 경구용 제제는 경구 투여시 위에서의 약물 방출을 효과적으로 제어할 수 있어, 약효가 12시간 내지 24시간 동안 지속적으로 유지되게 할 수 있다. The oral preparations according to the present invention can effectively control the drug release in the stomach upon oral administration, so that the drug efficacy can be maintained for 12 to 24 hours continuously.

상기 경구용 제제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 형태로 특별한 제한 없이 제제화될 수 있다.The oral preparation can be formulated in a conventional manner in the art to which the present invention belongs without any particular limitation.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 경구용 제제는 캡슐제, 정제(일반 정제, 이중정제, 저작정제, 속붕해성 정제), 건조 시럽형 제제, 시럽제, 젤리형 제제 또는 과립제일 수 있고, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제일 수 있으며, 보다 바람직하게는 속붕해성 정제일 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the oral preparation may be a capsule, a tablet (general tablet, double tablet, chewable tablet, disintegrating tablet), a dry syrupy preparation, a syrup, a jelly or a granule, May be a capsule or tablet, and more preferably it may be a fast-disintegrating tablet.

상기 경구용 제제를 제조하는 과정에서, 본 발명에 따른 방출 제어용 약학 조성물 이외에, 제제의 제형에 따라 추가적으로 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 착색제, 향, 감미제, 계면활성제, 안정화제, 발포제, 산화방지제 등의 첨가제가 사용될 수 있다.In addition to the pharmaceutical composition for controlled release according to the present invention, the pharmaceutical composition for oral administration may further contain excipients, disintegrators, binders, lubricants, colorants, flavors, sweeteners, surfactants, stabilizers, Additives such as antioxidants may be used.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 캡슐제는 본 발명에 따른 방출 제어용 약학 조성물을 활택제, 부형제 등과 혼합한 후 경질 캡슐에 충진하여 제조할 수 있으며; 상기 일반 정제 또는 저작정제는 본 발명에 따른 방출 제어용 조성물을 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 착색제, 향, 감미제 등과 함께 타정하여 제조할 수 있고; 상기 시럽제는 본 발명에 따른 방출 제어용 조성물을 시럽 내에 균일하게 분산시키고 보관 과정에서 활성성분이 시럽 내로 방출되는 것을 막는 방법으로 제조할 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the capsule may be prepared by mixing the pharmaceutical composition for controlled release according to the present invention with a lubricant, an excipient, etc., and filling the capsule into a hard capsule; The above general tablet or chewable tablet may be prepared by tableting the composition for controlling release according to the present invention together with excipients, disintegrants, binders, lubricants, coloring agents, fragrances, sweeteners and the like; The syrup may be prepared by uniformly dispersing the controlled release composition according to the present invention in a syrup and preventing the active ingredient from being released into the syrup during storage.

또한 환자의 복용 편의성을 향상시킨 속붕해성 정제의 형태로 제제화 될 경우 구강 내에서 붕해되어 물 없이도 복용이 가능하므로, 노인 환자, 연하 장애를 가진 환자, 정제를 삼키는 것에 대한 거부감을 가진 환자의 경우 등에도 쉽게 약물을 복용할 수 있다. 또한, 상기 속붕해성 정제의 경우, 활성성분의 용출 패턴은 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함된 미립구들에 의해 제어되어 최적의 약효를 발휘할 수 있다.In addition, when formulated in the form of a fast-disintegrating tablet which improves the patient's convenience for taking, it is disintegrated in the oral cavity and can be taken without water. Thus, in the case of elderly patients, patients having dysphagia, You can easily take medication. In addition, in the case of the fast-disintegrating tablet, the dissolution pattern of the active ingredient can be controlled by the microspheres included in the pharmaceutical composition according to the present invention to exhibit optimal drug efficacy.

특히, 상기 속붕해성 정제는 복용시 한동안 구강에 머무르기 때문에 트라마돌의 쓴맛을 차폐하는 것이 바람직한데, 감미제, 향 등의 첨가만으로는 쓴맛의 차폐가 충분하지 않을 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 방출 제어용 약학 조성물을 사용할 경우 구강 내에서 1분 이상(바람직하게는 3분 이상) 트라마돌의 방출이 저지됨에 따라 거부감 없이 복용 가능한 장점이 있다. 상기 속붕해성 정제는 공지의 속붕해 성분, 예를 들면 WOWTAB^®, Zydis^®, OraSolv^®, DuraSolv^®, QuickSolv^®, FlashTab^®, AdvaTab^®, Lyoc^®, FlashDose^®, Frosta^®등을 본 발명에 따른 방출 제어용 약학 조성물과 혼합하여 제조할 수 있다.In particular, since the fast disintegrating tablets stay in the mouth for a while, it is preferable to mask the bitter taste of tramadol, but the addition of sweetening agents, flavors, etc. may not be sufficient to mask the bitter taste. However, when the pharmaceutical composition for controlling release according to the present invention is used, the release of tramadol for 1 minute or more (preferably 3 minutes or more) in the oral cavity is prevented, and thus there is an advantage that can be taken without a sense of rejection. The sokbung degradable tablets to sokbung of known components, e.g. ^{^{^{WOWTAB ®, Zydis ®, OraSolv ®}}} , DuraSolv ®, QuickSolv ®, FlashTab ®, AdvaTab ®, Lyoc ®, FlashDose ®, Frosta ® such as the release of the present invention And a pharmaceutical composition for control.

이상과 같은 제제화 과정에서, 상기 약학 조성물에 포함되는 미립구들의 방출 제어용 고분자 코팅층이 손상되지 않도록 하기 위하여, 적절한 범위의 타정압을 적용하거나, 또는 완충 작용을 할 수 있는 물질을 포함시키는 것이 바람직하다.In order to prevent damage to the polymer coating layer for controlling release of the microspheres contained in the pharmaceutical composition, it is preferable to apply a proper range of pressure or a substance capable of buffering during the formulation process.

또한, 상기 제제화 과정에 있어, 본 발명에 따른 방출 제어용 약학 조성물을 과립화하는 과정 없이 부형제와 혼합하여 직접 타정하는 직타방식을 이용할 수 있고; 상기 약학 조성물을 먼저 과립화 한 후, 별도의 부형제와 혼합하여 타정하는 과립법을 이용할 수도 있으며; 상기 약학 조성물을 부형제와 혼합하고, 이를 과립화한 후 타정하는 방법 또한 가능하다.In addition, the pharmaceutical composition for controlled release according to the present invention may be directly mixed with an excipient without granulating, so that a direct tablet method can be used. A granulation method may be used in which the pharmaceutical composition is first granulated and mixed with another excipient to be tableted; It is also possible to mix the pharmaceutical composition with an excipient, granulate it and then tablet it.

본 발명에 따른 방출 제어용 약학 조성물은 위장관 내에서의 활성성분의 방출 패턴 조절이 용이하고, 그에 따라 활성성분이 혈중으로 급속히 이행되는 것을 방지하여 부작용을 최소화할 수 있고, 활성성분의 유효 혈중농도를 12시간 혹은 24시간 등 일정시간 동안 유지할 수 있을 뿐만 아니라, 구강 내에 노출되어도 일정시간 동안 쓴 맛을 차폐할 수 있어 경구 투여시 환자에 대한 치료 효과를 증대시킬 수 있다.The pharmaceutical composition for controlling release according to the present invention can easily control the release pattern of the active ingredient in the gastrointestinal tract, thereby preventing the active ingredient from rapidly transitioning into the blood, thereby minimizing side effects, and reducing the effective blood concentration of the active ingredient. Not only can be maintained for a certain time, such as 12 hours or 24 hours, it can also mask the bitter taste for a certain time even when exposed in the oral cavity can increase the therapeutic effect for the patient when oral administration.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.Best Mode for Carrying Out the Invention Hereinafter, preferred embodiments are described to facilitate understanding of the present invention. However, the following examples are intended to illustrate the present invention without limiting it thereto.

먼저, 하기 각 실시예에서 수행한 특성 분석 방법은 다음과 같다.First, the characteristic analysis method performed in each of the following embodiments is as follows.

용출 시험Dissolution test

미립구, 정제, 캡슐제, 저작정제 및 속붕해성 정제의 활성성분의 용출 시험은 대한약전 제8개정(KP VIII)의 "36. 용출시험법"의 제2법 패들법에 따라 수행하였다. 이때, 용출액으로 3차 증류수 900ml를 사용하였으며, 분당 50회전으로 시험하였다.The elution test of the active ingredient of the microparticles, tablets, capsules, chewable tablets and decongestible tablets was carried out according to the second method paddle method of "36. Dissolution Test Method" of Korean Pharmacopoeia 8th revision (KP VIII). At this time, 900 ml of distilled water was used as the eluent and tested at 50 revolutions per minute.

용출 후 분석은 고성능 액체 크로마토그래피(High performance liquid chromatography, HPLC)를 이용하여 수행하였다. 즉, 트라마돌의 분석을 위해서, 아세토나이트릴과 0.1M의 인산이수소칼륨 (KH₂PO₄)의 3:7 용액을 인산을 이용하여 pH 3.0으로 조절하여 이동상으로 사용하였다. 또한, 안지름 4.6mm, 길이 250mm의 관에 5㎛의 옥타데실 실릴화한 실리카겔을 충진한 칼럼을 사용하였으며, 이동상 유속은 1.0ml/min, 시료량 10㎕, 검출 파장 218nm에서 6분간 측정하였다.Post-elutation analysis was performed using high performance liquid chromatography (HPLC). That is, for the analysis of tramadol, a 3: 7 solution of acetonitrile and 0.1 M potassium dihydrogen phosphate (KH ₂ PO ₄ ) was adjusted to pH 3.0 using phosphoric acid and used as a mobile phase. In addition, a column packed with 5 µm octadecyl silylated silica gel was used in a tube having a diameter of 4.6 mm and a length of 250 mm, and the mobile phase flow rate was measured at 1.0 ml / min, a sample amount of 10 µl, and a detection wavelength of 218 nm for 6 minutes.

함량 시험Content test

미립구, 정제, 캡슐제, 저작정제 및 속붕해성 정제 등에 포함된 활성성분의 함량 시험은 상기 용출 시험에 사용된 이동상(아세토나이트릴과 0.1M의 인산이수소칼륨 (KH₂PO₄)의 3:7 용액을 인산을 이용하여 pH 3.0으로 조절한 용액)에 활성성분이 포함된 시료를 넣고 진탕 혼화한 후, 원심 분리하여 상등액을 얻고, 이 액을 여과 및 희석하여 검액을 만들어 HPLC를 이용하여 분석하였다. 즉, 안지름 4.6mm, 길이 250mm의 관에 5㎛의 옥타데실 실릴화한 실리카겔을 충진한 칼럼을 사용하였으며, 이동상 유속은 1.0ml/min, 시료량 10㎕, 검출 파장 218nm에서 6분간 측정하였다.The content test of the active ingredient contained in microspheres, tablets, capsules, chewable tablets and fast disintegrating tablets was carried out using the mobile phase (acetonitrile and 0.1 M potassium dihydrogen phosphate (KH ₂ PO ₄ ) 3: 7 The solution was adjusted to pH 3.0 using phosphoric acid), and the sample containing the active ingredient was shaken and mixed, followed by centrifugation to obtain a supernatant. The solution was filtered and diluted to prepare a sample solution, which was analyzed using HPLC. It was. That is, a column packed with 5 µm octadecyl silylated silica gel in a tube having a diameter of 4.6 mm and a length of 250 mm was used, and the mobile phase flow rate was measured at 1.0 ml / min, sample amount of 10 µl, and detection wavelength of 218 nm for 6 minutes.

경도 측정Hardness measurement

저작정제 및 속붕해성 제제 등의 정제인 경우에 제제의 경도는 경도계 8 M(Hardness tester 8M, Dr. Schleuniger, 스위스)을 사용하여 측정하였고, 적어도 6개의 검체를 측정하여 평균치를 기재하였다.In the case of tablets such as chewable tablets and fast disintegrating preparations, the hardness of the preparation was measured using a hardness tester 8M (Hardness tester 8M, Dr. Schleuniger, Switzerland), and at least six samples were measured to describe the average value.

붕해 시험Disintegration test

속붕해성 정제인 경우, 구강 내에서 속붕해성 정제의 붕해 시험을 지원자에게 실시하였다. 지원자들을 무작위로 선정하여 물로 입을 세정하도록 하였다. 정제를 지원자들의 혀에 놓고 즉시 스톱워치를 작동시켜 붕해시간을 측정하였다. 지원자들은 자신의 혀를 이용해서 속붕해성 정제를 입 천정으로 이동시키는 것과 정제를 깨물지 않고 부드럽게 굴리는 작용이나 좌우로 굴리는 것은 허용되었다. 정제가 붕괴되어 침과 함께 삼킬 수 있는 상태가 된 즉시 스톱워치를 중지시키고 시간을 기록하였다.
In the case of a fast-breaking marine tablet, a disintegration test of the fast-breaking marine tablet in the mouth was performed to the applicant. Applicants were randomly selected to wash their mouths with water. The tablets were placed on the tongue of the applicants and the stopwatch was immediately activated to measure the disintegration time. Applicants were allowed to use the tongue of their own to move the cruciform marine tablets to the ceiling of the mouth and to roll the tablets smoothly without breaking them, or to the left or right. The stopwatch was stopped and the time recorded as soon as the tablet had disintegrated and swallowed with the needle.

[실시예][Example]

실시예 1: 트라마돌을 함유하는 코어 제조Example 1 Preparation of Cores Containing Tramadol

약학적으로 허용 가능한 불활성 시드(seed)에 활성성분이 코팅된 형태의 코어를 다음과 같은 방법으로 제조하였다. A core in the form of an active ingredient coated on a pharmaceutically acceptable inert seed was prepared in the following manner.

먼저, 염산 트라마돌 1000g, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 50g, 및 탈크 100g을 물 6.6kg에 녹여 코팅액을 제조하였다.First, 1000 g of tramadol hydrochloride, 50 g of hydroxypropyl methylcellulose, and 100 g of talc were dissolved in 6.6 kg of water to prepare a coating solution.

불활성 시드(seed)로서 미결정 셀룰로오스인 CP102 (입경분포 106~212 ㎛, Celphere^®Asahi Kasei, 일본) 500g을 GPCG-1(Glatt, 독일) 유동층 코팅기 넣고, 제조된 코팅액을 상향 분무식(Bottom spray) 방식으로 분무하면서 코팅을 실시하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후 건조시켜 트라마돌을 함유하는 코어 1625.5g을 얻었다. 500 g of CP102 (particle size distribution 106-212 μm, Celphere ^® Asahi Kasei, Japan), a microcrystalline cellulose, was put into a GPCG-1 (Glatt, Germany) fluidized bed coater as an inert seed, and the prepared coating solution was sprayed upward. The coating was carried out while spraying in a manner. After the spraying of the coating solution was completed, it was dried to obtain 1625.5 g of a core containing tramadol.

얻어진 코어는 전술한 함량시험방법(HPLC)으로 측정하였을 때 트라마돌을 약 61.2%로 함유하였고, 대부분 300㎛의 체를 통과하였으며, SEM을 이용하여 관찰한 코어의 평균 입경은 150~260㎛ 범위 내에 있었다.
The obtained core contained about 61.2% of tramadol as measured by the above-described content test method (HPLC), and mostly passed through a sieve of 300㎛, the average particle diameter of the core observed using the SEM within the range of 150 ~ 260㎛ there was.

실시예 2-A: 상기 코어에 대한 방출 제어용 코팅층(A) 형성Example 2-A: Formation of Coating for Controlling Release (A) for the Core

유드라짓^®RS 100 (Evonik) 232g을 에탄올 1670.4g과 물 556.8g의 혼합 용매에 녹인 후 탈크(Talc) 69.6g을 넣어 방출 제어용 코팅액(A)를 제조하였다.232 g of Eudragit ^® RS 100 (Evonik) was dissolved in a mixed solvent of 1670.4 g of ethanol and 556.8 g of water, and then 69.6 g of Talc was added to prepare a coating solution (A) for controlling emission.

상기 실시예 1에서 제조한 코어 500g을 취하여 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 방출 제어용 코팅액(A)를 바텀 스프레이 방식으로 분무하면서 코팅을 실시하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후 건조하여 상기 코어에 방출 제어용 코팅층이 형성된 미립구(A)군 770.5g을 얻었다.500 g of the core prepared in Example 1 was taken, placed in a fluidized bed coater, and the coating was performed while spraying the prepared release controlling coating solution (A) by a bottom spray method. After the spraying of the coating solution was finished and dried to obtain 770.5g of the microspheres (A) group in which the coating layer for controlling the release was formed on the core.

얻어진 미립구(A)군은 전술한 함량시험방법(HPLC)으로 측정하였을 때 트라마돌을 약 37.5%로 함유하였고, 대부분이 425㎛의 체를 통과하였으며, SEM을 이용하여 관찰한 방출 제어용 고분자 코팅층(A)의 평균 두께는 22㎛ 이었다.
The obtained microspheres (A) group contained about 37.5% of tramadol as measured by the above-described content test method (HPLC), and most of them passed through a sieve of 425 µm, and the polymer coating layer for controlling release (A) observed using SEM. ) Was 22 μm in average thickness.

실시예 2-B-1: 상기 코어에 대한 방출 제어용 코팅층(B-1) 형성Example 2-B-1: Formation of the emission control coating layer (B-1) for the core

유드라짓^®RS 100 (Evonik) 697.5g을 에탄올 5kg과 물 1.7kg 의 혼합 용매에 녹인 후 탈크(Talc) 208.8g을 넣어 방출 제어용 코팅액(B-1)를 제조하였다. 697.5 g of Eudragit ^® RS 100 (Evonik) was dissolved in a mixed solvent of 5 kg of ethanol and 1.7 kg of water, and then 208.8 g of Talc was added to prepare a coating solution for controlling release (B-1).

상기 실시예 1에서 제조한 코어 500g을 취하여 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 방출 제어용 코팅액(B-1)를 바텀 스프레이 방식으로 분무하면서 코팅을 실시하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후 건조하여 상기 코어에 방출 제어용 코팅층이 형성된 미립구(B-1)군 1321.5g을 얻었다.500 g of the core prepared in Example 1 was taken and placed in a fluidized bed coater, and the coating was performed while spraying the prepared release controlling coating solution (B-1) by a bottom spray method. After the spraying of the coating solution was finished, dried to obtain 1321.5 g of the microspheres (B-1) group in which the coating layer for controlling the release was formed on the core.

얻어진 미립구(B-1)군은 전술한 함량시험방법(HPLC)으로 측정하였을 때 트라마돌을 약 21.1%로 함유하였고, 대부분 425㎛의 체를 통과하였으며, SEM을 이용하여 관찰한 방출 제어용 고분자 코팅층(B-1)의 평균 두께는 54㎛ 이었다.
The obtained microspheres (B-1) group contained about 21.1% of tramadol as measured by the above-described content test method (HPLC), and most of them passed through a sieve of 425 μm, and the polymer coating layer for controlling the release observed using SEM ( The average thickness of B-1) was 54 µm.

실시예 2-B-2: 상기 코어에 대한 방출 제어용 코팅층(B-2) 형성Example 2-B-2: Formation of the Coating for Controlling Release (B-2) on the Core

유드라짓^®RS 100 (Evonik) 1058.1g을 에탄올 7.6kg과 물 2.5kg 의 혼합 용매에 녹인 후 탈크(Talc) 297.8g을 넣어 방출 제어용 코팅액(B-2)를 제조하였다. 1058.1 g of Eudragit ^® RS 100 (Evonik) was dissolved in a mixed solvent of 7.6 kg of ethanol and 2.5 kg of water, and then 297.8 g of Talc was added thereto to prepare a coating solution for controlling release (B-2).

상기 실시예 1에서 제조한 코어 350g을 취하여 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 방출 제어용 코팅액(B-2)를 바텀 스프레이 방식으로 분무하면서 코팅을 실시하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후 건조하여 상기 코어에 방출 제어용 코팅층이 형성된 미립구(B-2)군 1586.5g을 얻었다.350 g of the core prepared in Example 1 was taken and placed in a fluidized bed coater, and the coating was performed while spraying the prepared release controlling coating solution (B-2) by a bottom spray method. After the spraying of the coating solution was finished, it was dried to obtain 1586.5 g of microspheres (B-2) group in which the coating layer for release control was formed on the core.

얻어진 미립구(B-2)군은 전술한 함량시험방법(HPLC)으로 측정하였을 때 트라마돌을 약 12.6%로 함유하였고, 대부분 500㎛의 체를 통과하였으며, SEM을 이용하여 관찰한 방출 제어용 고분자 코팅층(B-2)의 평균 두께는 84㎛이었다.
The obtained microspheres (B-2) group contained about 12.6% of tramadol as measured by the above-described content test method (HPLC), and most of them passed through a 500 μm sieve, and the polymer coating layer for controlling the release observed using SEM ( The average thickness of B-2) was 84 µm.

실시예 3: 미립구(A)군, 미립구(B-1)군 및 미립구(B-2)군 각각에 대한 용출 패턴 측정Example 3: Measurement of elution patterns for microspheres (A), microspheres (B-1) and microspheres (B-2)

전술한 용출 시험법에 따라, 상기 실시예 2-A, 2-B-1 및 2-B-2 에서 제조한 미립구(A)군, (B-1)군 및 (B-2)군 각각에 대하여 용출 패턴을 측정하였다.According to the dissolution test described above, to the microspheres (A) group, (B-1) group and (B-2) group prepared in Examples 2-A, 2-B-1 and 2-B-2, respectively. The elution pattern was measured for.

즉, 상기 실시예 2-A에 따른 미립구(A)군을 132.3mg씩 정밀하게 취하여 6개의 시료를 만든 후, 6구 용출 시험기에 각각 3차 증류수 900ml를 넣고 패들법(분당 50 회전)으로 12 혹은 24시간 동안 용출시험을 실시하였으며, HPLC 분석 결과를 평균하여 용출 데이터를 얻었고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.That is, after taking 132.3mg of the microspheres (A) group according to Example 2-A precisely to make six samples, each of the six-neck dissolution tester put 900ml of the third distilled water 12 by paddle method (50 revolutions per minute) Alternatively, the dissolution test was performed for 24 hours, and the HPLC analysis results were averaged to obtain dissolution data. The results are shown in Table 1.

또한, 상기 실시예 2-B-1에 따른 미립구(B-1)군을 232.5mg씩 정밀하게 달아 전술한 미립구(A)군에 대한 시험과 동일한 조건으로 용출시험을 진행하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.In addition, the microspheres (B-1) group according to Example 2-B-1 was precisely weighed by 232.5 mg, and the dissolution test was carried out under the same conditions as the test for the above-described microspheres (A) group. Table 1 shows.

또한, 상기 실시예 2-B-2에 따른 미립구(B-2)군을 403.22mg씩 정밀하게 달아 전술한 미립구(A)군에 대한 시험과 동일한 조건으로 용출시험을 진행하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.Further, 403.22 mg of the microspheres (B-2) group according to Example 2-B-2 was precisely weighed, and the dissolution test was conducted under the same conditions as the test for the microspheres (A) group described above. Table 1 shows.

경과 시간Elapsed time 활성성분의 용출 정도(%)Elution degree of active ingredient (%) 미립구(A)군Microparticle (A) group 미립구(B-1)군Microsphere (B-1) group 미립구(B-2)군Microsphere (B-2) group 1 시간 1 hours 51.151.1 1.651.65 0.30.3 3 시간3 hours 94.894.8 18.618.6 2.62.6 6 시간6 hours 98.698.6 74.374.3 12.212.2 12 시간12 hours 98.898.8 93.893.8 51.951.9 24 시간24 hours 99.799.7 97.197.1 91.291.2

실시예 4: 미립구(A)군 및 미립구(B-1)군의 조합에 대한 용출 패턴 측정Example 4 Elution Pattern Measurement for Combination of Microspheres (A) and Microspheres (B-1)

전술한 용출 시험법에 따라, 상기 실시예 2-A 및 2-B-1에서 제조한 미립구(A)군 및 (B-1)군을 혼합한 경우에 대하여 용출 패턴을 측정하였다.According to the dissolution test described above, the dissolution pattern was measured for the case where the microspheres (A) and (B-1) groups prepared in Examples 2-A and 2-B-1 were mixed.

즉, 상기 실시예 2-A에 따른 미립구(A)군 및 상기 실시예 2-B-1에 따른 미립구(B-1)군의 중량비를 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비가 7:3, 1:1, 3:7가 되도록 각각 정밀하게 취하여 6개의 혼합 시료를 만든 후, 6 구 용출 시험기에 각각 3차 증류수 900ml를 넣고 패들법(분당 50 회전)으로 12시간 동안 용출시험을 실시하였고, HPLC 분석 결과를 평균하여 용출 데이터를 얻었고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.That is, the total weight ratio of the active ingredient included in each microsphere group is 7 by weight ratio of the microspheres (A) group according to Example 2-A and the microspheres (B-1) group according to Example 2-B-1. Each sample was taken precisely to be 3, 1: 1, 3: 7, and six mixed samples were prepared. Then, 900 ml of tertiary distilled water was added to a six-neck dissolution tester and subjected to a dissolution test for 12 hours using a paddle method (50 revolutions per minute). HPLC results were averaged to obtain elution data, and the results are shown in Table 2 below.

경과 시간Elapsed time 미립구 군의 조합에 따른 활성성분의 용출 정도(%)(%) Of active ingredient according to combination of microparticle groups A군: B-1군
(군내 약물의 중량비)
= 7 : 3 (약 1:0.43)Group A: Group B-1
(Weight ratio of drug in group)
= 7: 3 (about 1: 0.43) A군: B-1군
(군내 약물의 중량비)
= 1 : 1Group A: Group B-1
(Weight ratio of drug in group)
= 1: 1 A군: B-1군
(군내 약물의 중량비)
= 3 : 7 (약 1:2.33)Group A: Group B-1
(Weight ratio of drug in group)
= 3: 7 (about 1: 2.33) 1 시간 1 hours 36.336.3 25.825.8 16.516.5 3 시간3 hours 71.971.9 56.756.7 41.541.5 6 시간6 hours 91.391.3 86.486.4 81.681.6 12 시간12 hours 97.397.3 96.396.3 95.395.3

상기 표 2를 통해 알 수 있는 바와 같이, 실시예 2-A 및 2-B-1에 따른 미립구(A)군 및 미립구(B-1)군의 조합의 경우 활성성분이 12시간 동안 서서히 방출되어 약효가 지속될 수 있음을 확인하였다.
As can be seen from Table 2, in the case of the combination of microspheres (A) group and microspheres (B-1) group according to Example 2-A and 2-B-1, the active ingredient is slowly released for 12 hours It was confirmed that the drug could be sustained.

실시예 5: 미립구(A)군 및 미립구(B-2)군의 조합에 대한 용출 패턴 측정Example 5 Elution Pattern Measurement for Combination of Microspheres (A) and Microspheres (B-2)

전술한 용출 시험법에 따라, 상기 실시예 2-A 및 2-B-2에서 제조한 미립구(A)군 및 (B-2)군을 혼합한 경우에 대하여 용출 패턴을 측정하였다.According to the dissolution test described above, the dissolution pattern was measured for the case where the microspheres (A) group and (B-2) group prepared in Examples 2-A and 2-B-2 were mixed.

즉, 상기 실시예 2-A에 따른 미립구(A)군 및 상기 실시예 2-B-2에 따른 미립구(B-2)군의 중량비를 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비가 1:1, 1:1.5, 3:7이 되도록 각각 정밀하게 취하여 6개의 혼합 시료를 만든 후, 6구 용출 시험기에 각각 3차 증류수 900ml를 넣고 패들법(분당 50 회전)으로 24시간 동안 용출시험을 실시하였고, HPLC 분석 결과를 평균하여 용출 데이터를 얻었고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.That is, the total weight ratio of the active ingredient included in each microsphere group is 1: 1 by weight ratio of the microspheres (A) group according to Example 2-A and the microspheres (B-2) group according to Example 2-B-2. 1, 1: 1.5, 3: 7 each of the samples were taken precisely to make six mixed samples, and each of the six-neck dissolution tester was put 900ml of the third distilled water and subjected to a dissolution test for 24 hours by paddle method (50 revolutions per minute). HPLC results were averaged to obtain elution data, and the results are shown in Table 3 below.

경과 시간Elapsed time 미립구 군의 조합에 따른 활성성분의 용출 정도(%)(%) Of active ingredient according to combination of microparticle groups A군: B-2군
(군내 약물의 중량비)
= 1 : 1Group A: Group B-2
(Weight ratio of drug in group)
= 1: 1 A군: B-2군
(군내 약물의 중량비)
= 1 : 1.5Group A: Group B-2
(Weight ratio of drug in group)
= 1: 1.5 A군: B-2군
(군내 약물의 중량비)
= 3 : 7 (약 1:2.33)Group A: Group B-2
(Weight ratio of drug in group)
= 3: 7 (about 1: 2.33) 1 시간 1 hours 25.725.7 16.616.6 15.515.5 3 시간3 hours 48.748.7 37.037.0 30.330.3 6 시간6 hours 55.455.4 45.045.0 38.138.1 12 시간12 hours 73.473.4 66.166.1 66.066.0 24 시간24 hours 95.595.5 93.493.4 93.893.8

상기 표 3를 통해 알 수 있는 바와 같이, 실시예 2-A 및 2-B-2에 따른 미립구(A)군 및 미립구(B-2)군의 조합의 경우 활성성분이 24시간 동안 서서히 방출되어 약효가 지속될 수 있음을 확인하였다.
As can be seen from Table 3, in the case of the combination of microspheres (A) group and microspheres (B-2) group according to Example 2-A and 2-B-2, the active ingredient is slowly released for 24 hours It was confirmed that the drug could be sustained.

실시예 7: 속붕해성 정제의 제조Example 7: Preparation of Fast Disintegrating Tablets

Mannogem EZ(Spray dried mannitol, SPI) 260g과 Advantose FS 95(Spray dried fructose, SPI) 20g을 혼합하고, Sucrose 50% 용액(에탄올:물=4:6) 65.2g으로 과립화하였다. 과립화된 입자들을 600㎛ 체에 통과시켜 제립하고 50℃ 오븐에서 건조시켰다.260 g of Mannogem EZ (Spray dried mannitol (SPI)) and 20 g of Advantose FS 95 (Spray dried fructose, SPI) were mixed and granulated with 65.2 g of Sucrose 50% solution (ethanol: water = 4: 6). The granulated particles were granulated by passing through a 600 μm sieve and dried in a 50 ° C. oven.

상기와 같이 제조된 과립 257.4g과, 상기 실시예 2-A에서 제조한 미립구(A)군 33.1g과, 상기 실시예 2-B-1에서 제조한 미립구(B-1)군 58.1g을 혼합하고, 붕해제(Explotab) 10.9g, 활택제 5.5g를 추가로 혼합한 후 무게 730mg의 속붕해성 정제로 타정하였다.257.4 g of the granules prepared as described above, 33.1 g of the microspheres (A) group prepared in Example 2-A, and 58.1 g of the microspheres (B-1) group prepared in Example 2-B-1 were mixed. Then, 10.9 g of a disintegrant (Explotab), 5.5 g of a lubricant was further mixed, and then compressed into a fast disintegrating tablet having a weight of 730 mg.

제조된 속붕해성 정제에 대하여, 전술한 경도 측정법 및 붕해 시험법에 따라 측정한 결과, 경도는 5.4Kp였고, 구강 내 붕해 시간은 23초였다.
The resulting fast disintegrating tablets were measured according to the hardness measurement method and the disintegration test method described above, and the hardness was 5.4 Kp, and the disintegration time in the oral cavity was 23 seconds.

Claims

A core comprising tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
It includes a plurality of microspheres (microsphere) comprising a polymer coating layer for controlling the emission formed on the core,
The pharmaceutical composition comprising the first and second microsphere group of the same polymer composition of the polymer coating layer for controlling the release but different in average thickness,
The first microsphere group is an average thickness of the polymer coating layer for controlling the release is 3 to 30㎛,
The average thickness ratio of the polymer coating layer for controlling the release of the first microsphere group and the second microsphere group is 1: 1.2 to 8,
The pharmaceutical composition for controlling the release is ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethyl ammonium ethyl chloride copolymer.

delete

The method of claim 1,
The weight ratio of the first microsphere group and the second microsphere group is controlled in the range that the total weight ratio of the tramadol or pharmaceutically acceptable salt thereof contained in each microsphere group is 1: 0.1 to 10.

The method of claim 1,
The first microsphere group and the second microsphere group is an average particle diameter of 10 to 4500㎛ each pharmaceutical composition.

The method of claim 1,
The pharmaceutical composition may further include a third microsphere group having the same polymer composition but different average thickness of the first and second microsphere groups and the release coating polymer coating layer.
The average thickness ratio of the polymer coating layer for controlling the release of the second microsphere group and the third microsphere group is 1: 1.1, the pharmaceutical composition.

delete

The method of claim 5, wherein
The weight ratio of the first microsphere group, the second microsphere group, and the third microsphere group is adjusted in a range in which the total weight ratio of tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in each microsphere is 1: 0.1-10: 0.1-10. Pharmaceutical composition.

The method of claim 5, wherein
The first microsphere group, the second microsphere group, and the third microsphere group each have a mean particle diameter of 10 to 4500㎛ each.

delete

The method of claim 1,
The release controlling polymer further comprises hydroxypropyl methylcellulose, pharmaceutical composition.

The method of claim 1,
Sugars, sugar alcohols, water-soluble polymers, water-insoluble polymers, enteric polymers, gastric-soluble polymers, colorants, flavoring agents, sweeteners, surfactants, lubricants, stabilizers, antioxidants in at least one of the core and the release control polymer coating layer, A pharmaceutical composition further comprising at least one component selected from the group consisting of blowing agents, paraffins, waxes, antifoaming agents, and plasticizers.

13. The method of claim 12,
The plasticizer is triethyl citrate, dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dibutyl sebacate, diethyl sebacate, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, propylene glycol, triacetin, polyethylene At least one pharmaceutical composition selected from the group consisting of glycol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, and cetostearyl alcohol.

The method of claim 1,
When tested according to the dissolution test method of Method 8 of the Korean Pharmacopoeia (KP VIII) (Method 2 paddle method: 50 revolutions per minute, 900 ml of tertiary distilled water),
10 to 50% by weight of the total amount of tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is eluted within 1 hour, 35 to 80% by weight is eluted within 3 hours, 55 to 95% by weight is eluted within 6 hours, 70% by weight A pharmaceutical composition having an elution pattern in which at least% elutes within 12 hours.

The method of claim 1,
When tested according to the dissolution test method of Method 8 of the Korean Pharmacopoeia (KP VIII) (Method 2 paddle method: 50 revolutions per minute, 900 ml of tertiary distilled water),
5 to 50% by weight of the total amount of tramadol or its pharmaceutically acceptable salt is eluted within 1 hour, 15 to 60% by weight is eluted within 3 hours, 25 to 75% by weight is eluted within 6 hours, 45 to A pharmaceutical composition having an elution pattern in which 90% by weight elutes within 12 hours and at least 70% by weight elutes within 24 hours.

An oral preparation comprising the pharmaceutical composition according to any one of claims 1, 3 to 5, 7, 8 and 11 to 15.

17. The method of claim 16,
Oral preparations such as tablets, capsules, tablets, double tablets, mastic tablets, disintegrating tablets, dry syrup-like preparations, syrups, jellies or granules.

17. The method of claim 16,
An oral formulation comprising 20 to 800 mg of tramadol per unit dosage form.