KR101340586B1 - 광 응답성을 나타내는 큐빅상 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

광 응답성을 나타내는 큐빅상 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101340586B1
KR101340586B1 KR1020110133001A KR20110133001A KR101340586B1 KR 101340586 B1 KR101340586 B1 KR 101340586B1 KR 1020110133001 A KR1020110133001 A KR 1020110133001A KR 20110133001 A KR20110133001 A KR 20110133001A KR 101340586 B1 KR101340586 B1 KR 101340586B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cubic phase
coumarin
surfactant
photoreactive
phase composition
Prior art date
Application number
KR1020110133001A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130066251A (ko
Inventor
김진철
대정
서희진
홍선경
Original Assignee
강원대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 강원대학교산학협력단 filed Critical 강원대학교산학협력단
Priority to KR1020110133001A priority Critical patent/KR101340586B1/ko
Publication of KR20130066251A publication Critical patent/KR20130066251A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101340586B1 publication Critical patent/KR101340586B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0004—Homeopathy; Vitalisation; Resonance; Dynamisation, e.g. esoteric applications; Oxygenation of blood
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 광 반응성 큐빅상 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 계면활성제-쿠마린 결합체가 모노올레인 큐빅상의 수상채널에 고정화되어 있고, 광 조사에 의하여 목적물질의 방출을 제어할 수 있는 광 반응성 큐빅상 조성물 및 그 제조방법을 개시한다. 본 발명의 광 반응성 큐빅상 조성물에 자외선을 조사하여 큐빅상의 수상 채널에 고정화되어 있는 계면활성제-쿠마린 결합체를 광 가교(photo-cross linking)시키면 수상 마이크로 채널의 확산저항이 증가하여 큐빅상은 비교적 적은 양의 내용물을 방출한다. 즉, 본 발명의 계면활성제-쿠마린 결합체가 수상 마이크로 채널에 고정화되어 있는 큐빅상은 광 반응성 방출특성(photo-responsive release property)이 있다.

Description

광 응답성을 나타내는 큐빅상 조성물 및 그 제조방법{Photo-responsive cubic phase composition and method for preparing thereof}
본 발명은 광 반응성 큐빅상 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 계면활성제-쿠마린 결합체가 모노올레인 큐빅상의 수상채널에 고정화되어 있고, 광 조사에 의하여 목적물질의 방출을 제어할 수 있는 광 반응성 큐빅상 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 광 반응성 큐빅상 조성물에 자외선을 조사하여 큐빅상의 수상 채널에 고정화되어 있는 계면활성제-쿠마린 결합체를 광 가교(photo-cross linking)시키면 수상 마이크로 채널의 확산저항이 증가하여 큐빅상은 비교적 적은 양의 내용물을 방출한다. 즉, 본 발명의 계면활성제-쿠마린 결합체가 수상 마이크로 채널에 고정화되어 있는 큐빅상 조성물은 광 반응성 방출특성(photo-responsive release property)이 있다.
모노올레인(1-monooleoyl glycerol, MO) 큐빅상은 약물 전달체로서 많은 장점을 지니고 있기 때문에 관련 학계와 산업계에 많은 관심을 받아오고 있다. 모노올레인은 적량 또는 과량의 물과 평형상태를 이룰 때 큐빅상을 형성한다고 알려져 있다 [L. Sagalowicz, M. E. Leser, H. J. Watzke and M. Michel, Trends Food Sci. Technol. 17, 204-214 (2006)]. 큐빅상은 광학적으로 투명하고, 상호 가로지르는 수상 채널들을 가지고 있는다. 그 수상채널들은 MO 이중층들에 의해서 분리되어 있고 직경은 5-7 nm이다. 큐빅상은 지질매트릭스에 수상채널을 가지고 있기 때문에 수상채널에 수용성 화합물(water-soluble compounds)을 탑재할 수 있고 매트릭스에 지용성 화합물(oil-soluble compounds)을 탑재할 수 있다. 게다가, 큐빅상은 인체에 독성이 없고 면역반응을 유발하지 않는다 [J. C. Shah, Y. Sadhale, D. M. Chilukuri, Adv. Drug Deliv. Rev. 47, 229-50 (2001), S. Fraser, F. Separovic, A. Polyzos, Eur. Biophys. J. 39, 83-90 (2009)].
또한, 큐빅상은 큐빅상 수상 채널에 자극 반응성 고분자를 함유시킴으로써 기능화(fictionalization)되어 왔다. 칼슘 이온 반응성 방출을 얻기 위해서, 알지네이트가 큐빅상의 수상채널에 고정화되었다[T. Kwan and J. C. Kim, Biomacromolecules. 12, 466-471 (2011)]. 큐빅상(cubic phase)이 이온용액과 접촉할 때, 수상채널에 있는 알지네이트가 겔이 되기 때문에 큐빅상으로부터의 방출을 억제한다.
또한, 온도 민감성 방출을 얻기 위하여, 소수성 앵커를 가진 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)가 수상채널에 함유되었다[J. H. Choi, H. Y. Lee, J. C. Kim and Y. C. Kim, J. Ind. Eng. Chem. 13, 380-386 (2007)]. 온도민감성 고분자는 수상 채널에서 온도에 따라서 작동하는 밸브(thermal valve) 역할을 한다. 즉, 열적인 수축과 팽창은 큐빅상으로부터의 방출을 제어할 수 있다.
또한, pH 반응성 큐빅상(pH-responsive cubic phase)은 실크 피브로인과 알지네이트를 함께 수상채널에 포함시킴으로써 제조되었다. 단백질인 실크 피브로인과 음전하를 띤 알지네이트의 콤플렉스 코아서베이션 (complex coacervation)현상은 주위의 pH에 따라서 큐빅상으로 부터의 방출을 제어할 수 있다.
한편, 쿠마린과 그 유도체는 특이한 광화학적 성질 때문에 광 응답성 약물운반체(photo-responsive drug carrier)를 제조하는데 이용되어 왔다. 365 nm 이상의 파장의 빛을 조사하면 두 개의 쿠마린 분자들 사이에 사이클로 부탄 다리(cyclobutane bridges)가 생겨 쿠마린 이량체(dimer)가 형성된다. 쿠마린 이량체에 254nm 이하의 파장의 빛을 조사하면 사이클로 부탄 다리가 광분해(photo-cleavage)되어서 쿠마린 단량체(monomer)가 형성된다. UV 조사(irradiation)에 대해서 응답하는 고분자 운반체가 쿠마린을 이용하여 개발되었다.
소수성 블록(hydrophobic block)에 쿠마린이 결합된 양친매성 고분자(amphiphilic polymer)를 합성하고, 이를 극성용매(polar solvent)에 분산시켜서 고분자 미셀(polymeric micelles)을 제조하고, 고분자 미셀에 365nm 이상의 파장의 빛을 조사시켜서 미셀 코아를 광 가교(photo cross-linking) 시켰다[Macromolecules, Volume 40, Issue 4, January 2007, Pages 790-792, J. Jiang, B. Qi, M. Lepage, Y. Zhao]. 광 가교된 미셀에 254 nm 이하의 파장의 빛을 조사하였을 때 소수성 화합물(hydrophobic compoumd)의 방출이 촉진되었는데 이것은 광 가교된 미셀 코아가 광분해(photo- cleavage)되기 때문이다.
또한, 친수성 블록과 쿠마린이 결합된 소수성 블록으로 구성된 블록 공중합체(block copolymer)를 이용하여 광 응답성 (photo-responsive) 베시클(vesicle)과 나노겔(nanogel)이 개발되기도 하였다 [Dyes and Pigments, volume 89, Issue 3, June 2011, J. He and Y. Zhao, Macromolecules, Volume 40, Issue 4, January 2007, J. Jiang, B. Qi, M. Lepage, M. and Y. Zhao].
그런데, 상술한 고분자 미셀은 미셀의 소수성 코아의 가교밀도가 광 조사(photo-irradiation)에 의해서 조절되기 때문에, 소수성 코아에 포접되어 있는 지용성 목적물질의 방출만을 제어할 수 있는 단점을 지니고 있다. 더욱이, 지용성 목적물질의 광제어 방출 (photo-controlled release)은 유상(테트라하이드로 퓨란과 디클로메탄의 혼합용매)에서 시현되었고 수상에서는 시현되지 않았다. 수상이 아니라 유상에서만 시현된 이유는 비록 미셀 코아의 가교밀도가 광 제어(photo-control)될 수 있어도 소수성 코아에 포접된 지용성 목적물질이 수상에 방출되어 나올 수 없기 때문이다. 더욱이, 상기 고분자 미셀은 소수성 코아/친수성 코로나 껍질 (hydrophobic core/hydrophilic corona shell)의 구조로 인하여 친수성 목적물질을 친수성 코로나 껍질에 극히 제한적인 양만을 포접할 수 있고, 포접된 친수성 목적 물질은 코로나의 느슨한 구조로 인하여 신속히 방출되어 고갈된다. 게다가 친수성 코로나 껍질 부분은 광 반응성 물질(photo-reactive material)이 결합되어 있지 않기 때문에, 친수성 목적물질이 코로나에 포접되어 있어도 광 제어 방출이 불가능하다.
한국 등록특허 제10-0891545호 "폴리이소프로필아크릴아미드가 고정화된 모노올레인큐빅상 및 그 제조방법"에는 소수화된 폴리이소프로필아크릴아미드(Poly(N-isopropylacrylamide); PNIPAM)가 큐빅상 내부의 수상채널에 고정화되어 제조된 모노올레인 큐빅상(monoolein cubic phase)에 관한 것으로, 폴리이소프로필아크릴아미드의 상전이 온도 이하에서는 포집 성분을 비교적 적게 방출하고, 상전이 온도 이상에서는 포집 성분을 비교적 많이 방출할 수 있는 모노올레인 큐빅상이 개시되어 있다. 그러나, 여기에는 광 조사에 의하여 목적물질의 방출을 제어할 수 있는 큐빅상에 대해서는 개시된 바 없다. 한국 등록특허 제10-1077819호 "온도 민감성 나노운반체"에는 (a) 광가교결합 가능한(photo-crosslinkable) 작용기를 갖는 수용성의 생체적합성 중합체의 분산액을 준비하는 단계; (b) 상기 중합체 분산액에 개시제를 첨가하는 단계; 및 (c) 상기 (b)의 결과물에 광을 조사하여 상기 중합체를 가교결합시켜 나노운반체를 제조하는 단계를 포함하며, 상기 나노운반체는 온도 변화에 따라 직경이 변화되는 것을 특징으로 하는 생체적합성 온도 민감성 나노운반체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 여기에는 광 조사에 의하여 목적물질의 방출을 제어할 수 있는 큐빅상에 대해서는 개시된 바 없다.
본 발명은 광 조사에 의하여 목적물질의 방출을 제어할 수 있는 광 반응성 큐빅상 조성물 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 큐빅상 조성물에 자외선을 조사하여 큐빅상의 수상 채널에 고정화되어 있는 계면활성제-쿠마린 결합체를 광 가교(photo-cross linking)시킴으로써 목적물질의 방출을 제어하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 계면활성제-쿠마린 결합체가 모노올레인 큐빅상의 수상채널에 고정화되어 있고, 광 조사에 의하여 목적물질의 방출을 제어할 수 있는 것을 특징으로 하는 광 반응성 큐빅상(photo-responsive cubic phase) 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 쿠마린을 계면활성제의 친수성 머리부분에 공유결합시켜서 계면활성제-쿠마린 결합체(surfactant-coumarin conjugate)를 제조한 후, 상기 계면활성제-쿠마린 결합체를 모노올레인과 혼합하여 용융시켜 혼합용융액을 제조하고, 상기 혼합 용융액을 목적물질이 용해되어 있는 수용액으로 수화시켜서 큐빅상 조성물을 제조하는 것을 특징으로 하는 광 반응성 큐빅상(photo-responsive cubic phase) 조성물의 제조방법을 제공한다.
이하에서는 본 발명의 광 반응성 큐빅상 조성물에 대하여 자세히 설명하겠다.
본 발명은 쿠마린을 모노올레인 큐빅상의 수상채널에 고정화시킴으로써 새로운 광 반응성 큐빅상 조성물을 제공한다. 쿠마린은 광 반응성 화합물(photo-reactive chemicals)로서 자외선을 조사해 주면 이량화(dimerization)되거나 탈이량화(de-dimerization) 될 수 있다[S. R. Trenor, A. R. Shultz, B. J. Love and T.E. Long, Chem. Rev. 104, 3059-3077 (2004)]. 따라서 본 발명의 광 반응성 큐빅상 조성물은 쿠마린을 모노올레인 큐빅상의 수상채널에 고정화시킴에 따라 광 조사에 의하여 목적물질의 방출을 제어할 수 있다.
이때, 본 발명은 쿠마린을 모노올레인 큐빅상의 수상 채널에 고정화하기 위해서 쿠마린을 계면활성제(예를 들면, Tween 20)의 친수성 머리부분(예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드, PEO)에 공유시켜 계면활성제-쿠마린 결합체를 제조한다.
또한, 본 발명의 광 반응성 큐빅상 조성물은 상기 계면활성제-쿠마린 결합체와 모노올레인을 용융시킨 혼합 용융액을 목적물질이 용해되어 있는 수용액에 수화시킴으로써 제조되는데, 계면활성제의 표면 활성 때문에 쿠마린은 모노올레인 큐빅상의 수상채널의 수상/지질막 경계면에서 고정화될 수 있다.
본 발명의 광 반응성 큐빅상 조성물은 UV 조사 없이는 큐빅상의 수상채널에 있는 쿠마린은 단량체로 존재하고 계면활성제의 머리부분(예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드)들 사이에의 가교결합(cross links)은 없기 때문에 큐빅상으로부터의 목적물질의 방출이 비교적 많이 될 것이고, UV를 조사하면 쿠마린은 이량화되어서 계면활성제의 머리부분들이 큐빅상의 수상 채널에서 가교되어 목적물질의 방출이 비교적 적게 될 것이다. 따라서, 본 발명의 광 반응성 큐빅상 조성물은 광 조사에 의하여 목적물질의 방출을 제어할 수 있다.
이하에서는 본 발명의 광 반응성 큐빅상 조성물의 제조방법을 자세히 설명하겠다.
우선, 본 발명은 쿠마린을 계면활성제의 친수성 머리부분에 공유결합시켜 계면활성제-쿠마린 결합체를 제조한다.
이때, 쿠마린으로서 쿠마린(coumarin), 7-하이드록시 쿠마린(7-hydroxy coumarin), 카르복실 쿠마린 (carboxylic coumarin), 7-아세톡시 쿠마린 (7-acetoxy coumarin), 카르보닐 쿠마린(carbonyl coumarin) 등이 사용될 수 있다.
또한, 계면활성제로서는 친수성-친유성 평형값(HLB 값, hydrophilicity - ipophilicity balance number)이 바람직하게는 5 ~ 30, 더욱 바람직하게는 10 ~ 25, 가장 바람직하게는 15 ~ 20 인 것을 사용하는 것이 좋다. 예를 들면, Tween 20 (HLB nubmer = 16.7) 등을 사용할 수 있다. 상기 범위보다 높은 HLB 값을 가지는 계면활성제는 큐빅상을 용해시키고, 상기 범위보다 낮은 HLB값을 가지는 계면활성제는 수상에 용해되지 않아서 큐빅상의 수상채널에서 고정화될 수 없다.
또한, 계면활성제-쿠마린 결합체를 제조할 때의 계면활성제 : 쿠마린의 무게비는 바람직하게는 100:1 ~ 1:2, 더욱 바람직하게는 50:1 ~ 2:3, 가장 바람직하게는 10:1 ~ 1:1이다. 상기 범위보다 낮은 무게비에서는 쿠마린의 양이 너무 적어서 가교가 되어도 효과적으로 방출을 제어할 수 없고, 상기 범위보다 높은 무게비에서는 계면활성제의 친수성 머리 부분에 결합하는 쿠마린의 양이 너무 많아서 계면활성제의 계면활성력이 낮아져서 큐빅상의 수상채널에 고정화될 수 없다.
다음으로, 본 발명은 계면활성제-쿠마린 결합체를 모노올레인과 혼합하여 용융시켜 혼합 용융액을 제조하고, 상기 혼합 용융액을 목적물질이 용해되어 있는 수용액으로 수화시켜 큐빅상을 제조한다.
이때, 모노올레인 : 계면활성제-쿠마린 결합체의 무게비는 바람직하게는 500:1 ~ 20:1, 더욱 바람직하게는 400:1 ~ 30:1, 가장 바람직하게는 300:1 ~ 50:1이다. 상기 범위보다 낮은 비율에서는 계면활성제-쿠마린 결합체의 양이 너무 적어서 쿠마린이 가교가 되어도 효과적으로 방출을 제어할 수 없고, 상기 범위보다 높은 비율에서는 계면활성제-쿠마린 결합체의 양이 너무 많아서 큐빅상이 형성될 수 없다.
또한, 본 발명은 모노올레인과 계면활성제-쿠마린 결합체의 혼합물을 물 중탕에서 용융시켜서 혼합 용융액을 얻는데, 이때 중탕에 사용되는 물의 온도는 45℃ ~ 70℃가 바람직하다. 상기 온도 범위를 벗어나는 경우 모노올레인은 헥사고날 또는 라멜라구조를 형성하게 되기 때문이다.
또한, 본 발명에서 상기 목적물질이 용해되어 있는 수용액의 온도는 상기 물 중탕의 온도와 동일하게 45℃ ~ 70℃인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서 혼합 용융액 : 목적물질이 용해되어 있는 수용액의 무게비는 최소한 7:3인 것이 바람직하다. 이보다 낮은 중량비에서는 큐빅상이 형성되지 않기 때문이다.
또한, 본 발명에서 수화온도는 상온(20℃-30℃)이 바람직하며, 수화시간은 투명한 겔(큐빅상)이 형성될 때까지 방치해두는 것인데, 일반적으로 7일 ~ 10일 정도 소요된다.
또한, 본 발명에서 수용액에 용해시키는 목적물질로서는 항암제, 항생제, 항진균제, 항박테리아제, 항산화제, 미백제, 소염제 등의 다양한 친수성 생리활성 성분들이 사용될 수 있다.
본 발명의 계면활성제-쿠마린 결합체가 고정화된 모노올레인 큐빅상은 자외선 조사에 의해서 목적물질의 방출%가 조절될 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면 자외선 조사에 의하여 친수성 목적물질의 방출%를 제어할 수 있다.
도 1은 자외선(λ = 254nm)조사에 따른 계면활성제-쿠마린 결집체의 이량화 정도를 나타내는 그래프이다.
도 2는 Tween 20-쿠마린 결합체(○)와 Tween 20(●)의 공기/물 계면 활성력을 나타내는 그래프이다.
도 3은 비교예 1의 계면활성제가 첨가되지 않은 큐빅상(●), 비교예 2의 Tween20이 고정화되어 있는 큐빅상(○), 그리고 제조예 3의 Tween 20-쿠마린 결합체가 고정화된 큐빅상(▼)으로부터의 형광물질 방출을 큐빅상을 UV조사에 노출시키지 않고 관찰한 결과이다.
도 4는 비교예 1의 계면활성제가 첨가되지 않은 큐빅상(●), 비교예 2의 Tween20이 고정화되어 있는 큐빅상(○), 그리고 제조예 3의 Tween 20-쿠마린 결합체가 고정화된 큐빅상(▼)으로부터의 형광물질 방출을 큐빅상을 UV조사에 노출시키고 관찰한 결과이다.
이하, 본 발명의 내용을 하기 실시예를 들어 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에만 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
제조예 1 : 7-클로로카르보닐메톡시쿠마린(7-Chlorocarbonylmethoxycoumarin)의 합성
7-하이드록시쿠마린(7-hydroxycoumarin, 10.0 g, 61.7 mmol), 에틸브로모 아세테이트(ethyl bromoacetate, 12.4 g, 74.3 mmol), 포타시움카보네이트 (potassium carbonate, 12.5 g, 90.4 mmol), 및 아세톤 (450 ml)을 4시간 동안 환류시켰다. 염류를 여과(Salt filtration)한 후에, 생성물인 7-에톡시카르보닐메톡시쿠마린(7-ethoxycarbonylmethoxycoumarin)을 에탄올로부터 재결정화하였다. 그 다음 7-카르복시메톡시쿠마린(7-carboxymethoxycoumarin)을 얻기 위해서, 7-에톡시카르보닐메톡시쿠마린(7-ethoxycarbonylmethoxycoumarin, 12.0 g, 48.4 mmol)을 1,4-디옥산(280ml), 물(400ml), 소디움 하이드록시드(16 g, 400 mmol) 혼합물에 녹인 후 24시간 상온에서 가수분해하였다. 용액을 냉각시키고 염산을 첨가하여 산성화시킨 후에, 침전된 생성물인 7-카르복시메톡시쿠마린(7-carboxymethoxycoumarin)을 여과하였고 에탄올에서 재결정화하였다. 그리고 나서, 7-카르복시메톡시쿠마린 (7-carboxymethoxycoumarin, 5 g, 22 mmol)을 6시간 동안 티오닐클롤라이드(thionyl chloride, 40 ml, 554 mmol)로 6시간 동안 환류시켜서 7-클로로카르보닐메톡시쿠마린(7-chlorocarbonyl methoxycoumarin)을 얻었다. 반응하지 않은 티오닐 클로라이드를 감압에서 제거하였고, 생성물인 7-클로로카르보닐메톡시쿠마린을 톨루엔에서 재결정화하였다.
한편, 7-에톡시카르보닐메톡시쿠마린을 CDCl3에 용해시키고, 7-카르복시메톡시쿠마린을 DMSO에 용해시키고, 7-클로로카르보닐메톡시쿠마린을 DMSO에 용해시킨 후 1H NMR 스펙트럼을 강원대학교 공동 실습관에 비치되어 있는 Bruker Avance 400 spectrometer(Karlsruhe, Germany)를 이용하여 얻었다.
7-에톡시카르보닐메톡시쿠마린의 1H NMR 스펙트럼(400MHz, CDCl3, δ): 7.65- 7.70 (d, CH), 7.35 -7.40 (d, ArH), 6.85-6.90 (d, ArH), 6.75-6.80 (d, ArH), 6.25-6.30 (d, CH), 4.67 (s, CH2), 4.22-4.30 (s, CH2), 1.28-1.32 (s, CH3). 7-에톡시카르보닐메톡시쿠마린의 수율은 약 78% 였다.
7-카르복시메톡시쿠마린의 1H NMR 스펙트럼(400MHz, DMSO, δ): 13.18 (br, COOH), 7.98-8.04 (d, CH), 7.60-7.65 (d, ArH), 6.93-6.99 (d, (ArH)2), 6.28-6.33(d, CH), 4.83 (s, CH2). 7-카르복시메톡시쿠마린의 수율은 약 47%였다.
7-클로로카르보닐메톡시쿠마린의 1H NMR 스펙트럼(300MHz, DMSO, δ): 7.99 (d, CH), 7.65 (d, ArH), 6.96-7.00 (d, (ArH)2), 6.28-6.33 (d, CH), 4.83 (s, CH2). 7-클로로카르보닐메톡시쿠마린의 수율은 약 57%였다.
제조예 2 : Tween 20-쿠마린 결합체의 제조
Tween 20 (2 g, 1.6 mmol)과 트리에틸아민(1.012 g, 10 mmol)을 30 ml의 THF에 함께 용해시키고 혼합용액을 질소분위기에서 교반하였다. 상기 제조예 1에서 합성된 7-클로로카르보닐메톡시쿠마린(2.9g (12.1 mmol))을 20ml의 THF에 용해시키고, 이 용액을 Tween 20과 트리에틸아민 혼합용액에 첨가하였다. 7-클로로카르보닐메톡시쿠마린을 Tween 20에 공유결합시키기 위하여, 반응 혼합물을 상온에서 48시간 동안 질소분위기에서 교반하였다. 결과적인 생성물 (Tween 20-쿠마린 결합체)을 페트로리움 에테르 (petroleum ether)를 이용하여 추출하였다.
Tween 20-쿠마린 결합체를 DMSO에 녹이고 1H NMR 스펙트럼을 Bruker Avance 400 spectrometer에서 얻었다.
Tween 20-쿠마린 결합체의 1H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO, δ): 7.98-8.03 (d, CH), 7.63-7.68(d, ArH), 6.96 (d, (ArH)2), 6.28-6.33 (d, CH), 4.94-5.00 (s, CH2), 3.30-3.88 (m, (CH2)78), 2.22-2.30 (t, (CH2)4), 1.45-1.58 (t, (CH2)4), 1.26 (s, CH2), 0.85 (s, CH3).
쿠마린에 있는 7.98ppm 과 6.31ppm의 피크 면적과 Tween 20에 있는 3.39ppm의 피크 면적을 비교함으로써, Tween 20:쿠마린의 몰 비가 약 1:1 로 계산되었다.
실시예 1 : UV 조사에 의한 Tween 20-쿠마린 결합체의 이량화 관찰
본 실시예에서는 상기 제조예 2에서 제조된 Tween 20-쿠마린 결합체의 UV 조사에 따른 이량화 정도를 관찰하였다.
상기 제조예 2에서 제조된 Tween 20-쿠마린 결합체를 증류수에 녹이고 농도가 1%(w/w)가 되게 하였다. 용액에 용해되어 있는 Tween20-쿠마린 결합체는 254 nm 조사로 이량화되었다. 이량화 정도는 다음과 같이 결정되었다 [Q. Jin, X. S. Liu, G. Y. Liu and J. Ji, Polymer. 51, 1311-1319 (2010)].
Figure 112011098551026-pat00001
여기서, A0 는 UV를 조사하기 전의 흡광도이고 At는 UV를 일정기간 동안 조사한 후의 흡광도이다. 흡광도는 280 nm에서 측정하였다.
도 1은 λ = 254nm 조사에 의한 Tween 20-쿠마린 결합체에 있는 쿠마린 잔기의 이량화 정도를 나타낸다. 이에 의하면 이량화 정도는 조사시간에 따라서 포화곡선을 그리면서 증가하였고 180분 경과 후의 이량화 정도는 25%가 되었다.
UV(λ = 254nm)를 조사하면 쿠마린 잔기들 사이에 사이클로 부탄 다리가 형성되면서 쿠마린 잔기들이 이량화(dimerization)된다. 그런데 UV(λ = 254nm)조사는 또한 사이클로 부탄 다리를 파괴시킴으로써 쿠마린 이량체를 단량체로 분해할 수도 있다 [C. A. Lorenzo, L. Bromberg and A. Concheiro, Photochem. Photobiol. 85, 848-860 (2009), F. M. Andreopoulos, E. J. Beckman and A. J. Russell, J. Polym. Sci. Pol. Chem. 38, 1466-1476 (2000)]. 따라서 조사시간이 증가하면 탈이량화 속도(de-dimerization rate)는 이량화 속도(dimerization rate)를 따라잡을 수 있기 때문에 이량화 정도는 도 1에 나타나는 바와 같이 포화곡선을 그리며 증가하는 것이다.
쿠마린을 이량화시키기 위해서 일반적으로 파장 360 nm 이상의 빛이 사용되는데, 360 nm이상의 빛을 사용하면 이량화 수율이 높기 때문이다. 그럼에도 불구하고, 본 실시예에서 254 nm를 사용한 이유는 하기의 큐빅상 제조에서 모델 목적물질로 사용된 형광물질 카르복실 플루오레세인(5(6)-carboxy fluorescein)이 254nm 빛에 안정하기 때문이다.
실시예 2 : Tween 20-쿠마린 결합체의 계면 활성 관찰
Tween 20-쿠마린 결합체는 큐빅상 수상채널의 벽에 고정화될 수 있을 만큼 계면활성력이 우수해야 한다. 따라서, 본 실시예에서는 Tween 20-쿠마린 결합체 용액의 계면장력을 계면장력 측정기 (surface tension analyzer, SEO, DST 60, South Korea)에서 측정함으로써 Tween 20-쿠마린 결합체의 계면 활성력을 관찰하였다.
또한, Tween 20-쿠마린 결합체의 계면활성력과 함께 Tween 20의 계면 활성력도 관찰하였다. Tween 20은 널리 알려진 계면활성제인데 hydrophilic and lipophilic balance (HLB) number가 16.7이고 water-in-oil emulsion을 제조할 때 유화제로서 사용된다 [E. Dickinson, C. Ritzoulis and M. J. W. Povey, J. Colloid Interface Sci. 212, 466-473 (1999)].
도 2는 Tween 20-쿠마린 결합체와 Tween 20의 공기/물 계면 활성력을 보여준다. 도 2에 의하면, 계면 장력은 Tween 20의 농도가 6.1×10-6 % (w/w) 에서 2.5×10-2 % (w/v) 로 증가할 때 60.5 dyne/cm에서 33.4 dyne/cm으로 빠르게 감소하였고, 또한, Tween20-계면활성제의 농도가 6.1×0-6 % (w/w) 에서 2.5×0-2 % (w/v) 로 증가할 때 68.6 dyne/cm 에서 38.6 dyne/cm으로 천천히 감소하였다.
또한, 두 접선의 교점에서의 계면활성제 농도를 이용하여 결정한 Tween 20의 임계미셀농도(critical micelle concentration, CMC)는 0.0063% (w/w)였고, Tween 20-쿠마린 결합체의 임계미셀농도는 0.0087%, (w/w)였다. 한편, 농도-계면활장력 그래프에서 결정한 임계미셀농도는 다른 문헌에 보고되어 있는 CMC값 (0.007 %)과 큰 차이가 없었다 [B. A. Kerwin, J. Pharm. Sci. 97, 2924-2935 (2008)].
또한, Tween 20-쿠마린 결합체의 농도에 대한 표면 장력 그래프는 Tween 20의 농도에 대한 표면장력 그래프와 그 모양이 유사하였다.
다만, Tween 20-쿠마린 결합체의 임계미셀농도 및 계면 활성력은 Tween 20의 임계미셀농도 및 계면활성력과는 차이가 있었는데, Tween 20-쿠마린 결합체의 임계미셀농도(0.0087%, (w/w))는 Tween 20의 임계미셀농도(0.0063% (w/w))보다 더 높았고, Tween 20-쿠마린 결합체 용액의 계면 장력은 시험한 농도 전 범위에서 Tween 20 용액들의 계면 장력보다 더 높았다. 이것은 Tween20-쿠마린 결합체의 계면활성력이 Tween 20의 계면활성력보다 낮다는 것을 의미하는데, Tween 20-쿠마린 결합체는 상대적으로 소수성인 쿠마린 잔기를 Tween 20-쿠마린 결합체의 친수성 헤드그룹인 폴리에틸렌 옥사이드에 가지고 있기 때문에 Tween 20-쿠마린 결합체 헤드의 친수성은 Tween 20 헤드의 친수성보다 더 낮을 것이고, 이에 결과적으로, Tween 20-쿠마린 결합체 분자 내부에서 친수성/소수성 대비(hydrophilicity/hydrophobicity contrast)는 Tween 20의 친수성/소수성 대비보다 더 낮을 것이기 때문이다. 그러나, Tween 20-쿠마린 결합체의 계면 활성이 여전히 높다는 것을 고려하면(Tween 20-쿠마린 결합체용액의 계면장력은 농도가 0.025%일 때 38.8 dyne/cm로 계면활성이 높다), Tween 20-쿠마린 결합체는 큐빅상의 마이크로 채널 벽에 단단히 고정화될 수 있다고 판단되었다.
제조예 3 : Tween20 -쿠마린 결합체가 고정화된 광 반응성 큐빅상의 제조
본 제조예에서는 상기 제조예 2에서 제조된 Tween20-쿠마린 결합체가 고정화된 큐빅상을 용융-수화법을 이용하여 제조하였다.
모노올레인(1g)/Tween20-쿠마린 결합체(0.0088g)를 10ml 유리병에 넣은 후 60℃ 물 중탕으로 용융시켰다. 형광성 물질인 카르복시 플루오레세인(5(6)-carboxyfluorecein, CF)를 HEPES 버퍼 용액(0.025M/pH7.0)에 녹이고 그 농도가 0.1%가 되게 하였다. CF용액 (0.429 g)을 60 ℃로 가열시키고, 가열된 CF용액을 조심스럽게 용융된 모노올레인/Tween20-쿠마린 결합체에 적하시켰다. 그 다음 용액이 완전히 흡수되어 투명한 반고체 겔(큐빅상)이 얻어질 때까지 상온에 방치하였다.
비교예 1 : 큐빅상의 제조
모노올레인(1g)/Tween20-쿠마린 결합체(0.0088g) 대신 모노올레인(1g)을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 3과 동일하게 큐빅상을 제조하였다.
비교예 2 : Tween20 이 고정화된 큐빅상의 제조
모노올레인(1g)/Tween20-쿠마린 결합체(0.0088g) 대신 모노올레인(1g)/Tween 20(0.0088g)을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 3과 동일하게 큐빅상을 제조하였다.
실시예 3 : UV 조사에 의한 모노올레인 큐빅상의 화학적 안정성의 조사
본 실시예에서는 큐빅상 모노올레인이 UV 조사에 의하여 화학적으로 안정성이 있는지 조자하였다.
형광물질(CF)이 로딩되지 않은 모노올레인 큐빅상을 365nm에서 3시간 조사, 254 nm에서 3시간 조사, 그리고 365nm에서 3시간 조사/연이은 254 nm에서 3시간 조사에 노출시켰다. 그리고 나서 큐빅상을 동결건조하고, 건조 잔여물을 CDCl3에 녹여 1H NMR 스펙트럼을 관찰하였다.
모노올레인 큐빅상의 1H NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3, δ) : 5.3-5.4 (m, (-CH=CH-), 4.11-4.25 (m, CH2), 3.94 (m, CH), 2.34 (m, CH2), 1.95-2.10 (m, CH2), 1.51-1.70 (m, CH2), 1.20-1.38 (m, (CH2)10.5), 0.87 (m, CH3).
-CH3 피크의 면적에 대한 -CH=CH- 피크 면적의 비율은 0.707로 계산되었는데 이것은 이론적인 비율 0.67에 가까운 값이다. 또한 큐빅상을 UV 조사에 노출시킨 후에도 1H NMR스펙트럼 상에서 화학적 이동(chemical shifts)이 거의 관찰되지 않았다. 다만 피크 면적 비에서 약간의 변화가 관찰되었다. 365nm 3시간 조사, 254 nm 3시간 조사, 그리고 365nm 3시간 조사/연이은 254 nm 3시간 조사를 하면 각각의 피크면적 비가 0.698, 0.694, 그리고 0.688이 되었다. 이는 모노올레인의 이중결합이 각각 1.27%, 1.84%, 그리고 2.69 %가 감소되었음을 의미한다.
이와 같이 UV 조사에 의하여 모노올레인 큐빅상의 이중결합이 약간 변성되긴 하였지만 모노올레인 큐빅상의 투명도는 유지되었음을 알 수 있는데, 이에 의하면 모노올레인 큐빅상이 본 실시예에서 사용된 UV조사에 노출되어도 안정하다는 것을 알 수 있었다.
실시예 4 : 큐빅상으로부터의 목적물질의 방출에 UV 조사가 미치는 영향
본 실시예에서는 상기 제조예 3의 형광물질(CF)이 로딩되어 있고 Tween 20-쿠마린 결합체가 고정화되어 있는 광 반응성 큐빅상, 비교예 1의 형광물질(CF)이 로딩되어 있는 큐빅상, 비교예 2의 형광물질(CF)이 로딩되어 있고 Tween 20이 고정화되어 있는 큐빅상에 대하여 UV 조사에 따른 목적물질의 방출 정도를 관찰하였다.
방출 미디엄으로서 5 mL의 HEPES 완충 용액(pH 7.0, 0.025M)을 상기 비교예 1, 2, 제조예 3의 큐빅상 위에 첨가한 후(각각의 큐빅상은 10 mL glass vial에 담겨져 있음), 각각의 큐빅상을 254 nm 자외선 조사에 3시간 동안 노출시켰다. 큐빅상으로부터의 형광물질(CF)의 방출을 UV를 조사하기 시작 시점부터 80시간 동안 관찰하였다.
방출된 형광물질의 양은 주어진 시간에서 방출 미디엄(release medium) 0.1ml을 취하여 492nm에서 여기(excitation)시켜서 517nm 에서 형광성을 측정함으로써 결정하였다. 방출된 양은 방출 정도(%)로 표현하였는데 방출 정도는 큐빅상에 적재된 형광물질 총량에 대해서 방출된 양의 백분율로 정의된다.
대조시료(control)로서 큐빅상으로부터의 형광물질 방출을 UV조사에 노출시키지 않고 관찰하였다.
도 3은 상기 비교예 1, 2, 제조예 3의 큐빅상으로부터의 형광물질 방출을 큐빅상을 UV조사에 노출시키지 않고 관찰한 결과이다. 방출은 시간 경과에 따라서 포화곡선을 그리면서 증가하였다. 즉, 방출은 일차방출(first order releases)거동을 나타내었다. 매트릭스 형태의 약물전달자는 일차방출거동을 나타낸다고 보고되어 있고 [X. Huang and C. S. Brazel, J. Control. Release. 73, 121-136 (2001)], 실제로 매트릭스 타입인 모노올레인 큐빅상은 일차방출 거동을 나타낸다[T. Kwan and J. C. Kim, Drug Dev. Ind. Pharm. 37, 56-61 (2011)].
또한, 큐빅상이 Tween 20이나 Tween 20-쿠마린 결합체를 함유하든 함유하지 않든 80시간 동안의 방출 정도는 약 64%였다. 계면활성제의 친수성 헤드 그룹은 물로 채워져 있는 마이크로 채널로 향하기 때문에, 친수성 헤드는 마이크로 채널을 통한 형광물질(CF)의 확산을 방해할 수도 있고, 확산속도를 결정하는 결정적 인자들은 수상채널에 있는 헤드그룹의 양과 확산 용질의 분자량이 될 것이다. 계면활성제(Tween 20 이나 Tween 20-쿠마린 결합체)의 농도는 큐빅상에 포함되어 있는 물의 양에 대해서 2%였다. 물은 큐빅상의 수상채널에 있을 것이고 Tween 20 한 분자에서 헤드 그룹의 함량은 58%였기 때문에, 큐빅상의 수상채널에 있는 친수성 헤드의 농도는 약 1.16% 가 될 것이고, 이 농도는 너무 낮아서 CF의 확산을 방해할 수 없다. 또한 헤드 그룹들(폴리에틸렌 옥사이드 잔기(poly(ethylene oxide) residue))은 너무 유연하기 때문에 확산용질이 헤드그룹과 충돌한다고 하더라도 확산속도는 크게 변화하지 않는다. 따라서 큐빅상에 계면활성제가 포함되어 있는지 여부와 상관없이 시간에 따른 방출 정도가 유사하였다고 판단되었다.
도 4는 비교예 1, 2, 제조예 3의 큐빅상으로부터의 형광물질의 방출을 큐빅상을 UV조사에 3시간 동안 노출시키면서 관찰한 결과이다. 방출 프로필들은 UV 조사 없이 관찰된 방출 프로필들과 유사한 경향을 나타내었다. 또한, 비교예 1, 2의 큐빅상으로부터의 방출 정도는 UV조사에 노출되었어도 UV 조사에 노출되지 않은 큐빅상들로부터의 방출 정도와 거의 동일하였다. 큐빅상을 구성하고 있는 모노올레인은 방출조건에 사용된 UV조사에 노출되면 약간(대략 2-3%) 화학적으로 변성되었으나 큐빅상은 안정하게 그 형상을 유지하였다. 게다가, Tween 20은 광 반응성 그룹(photo reactive group)을 가지고 있지 않고 UV조사하에서 화학적으로 안정하였다. 이에 UV조사가 비교예 1, 2의 계면활성제가 없는 큐빅상과 Tween 20이 고정화된 큐빅상으로부터의 방출에 거의 영향을 미치지 못하였다고 판단되었다.
한편, 제조예 3의 큐빅상으로부터의 방출은 UV 조사에 노출되면 다소 감소되었다. 예를 들면, 80시간 동안 방출 정도는 UV조사에 노출되지 않은 큐빅상으로부터의 방출 정도 보다 약 7%정도 적었다. 도 1에 의하면 Tween 20-쿠마린 결합체의 쿠마린 잔기는 λ = 254 nm의 조사에 의해서 이량화되었고 3시간 동안의 이량화 정도는 약 25%였다. 큐빅상은 투명하고 방출테스트에 사용된 조사 조건은 쿠마린 잔기를 이량화시키는데 사용된 조사조건과 동일하였기 때문에, 상당한 양의 쿠마린 잔기가 큐빅상의 수상채널에서 이량화되었다고 할 수 있겠다. 따라서 Tween 20-쿠마린 결합체의 헤드그룹은 가교될 것이고 이에 수상채널에서의 확산은 억제된 것이라 판단되었다.

Claims (12)

  1. 계면활성제-쿠마린 결합체가 모노올레인 큐빅상의 수상채널에 고정화되어 있고, 광 조사에 의하여 목적물질의 방출을 제어할 수 있는 것을 특징으로 하는 광 반응성 큐빅상(photo-responsive cubic phase) 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 계면활성제-쿠마린 결합체는,
    쿠마린이 계면활성제의 친수성 머리부분에 공유결합된 것을 특징으로 하는 광 반응성 큐빅상 조성물.
  3. 쿠마린을 계면활성제의 친수성 머리부분에 공유결합시켜서 계면활성제-쿠마린 결합체(surfactant-coumarin conjugate)를 제조한 후,
    상기 계면활성제-쿠마린 결합체를 모노올레인과 혼합하여 용융시켜 혼합용융액을 제조하고, 상기 혼합 용융액을 목적물질이 용해되어 있는 수용액으로 수화시켜서 큐빅상 조성물을 제조하는 것을 특징으로 하는 광 반응성 큐빅상(photo-responsive cubic phase) 조성물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 쿠마린은 쿠마린, 7-하이드록시 쿠마린, 카르복실 쿠마린, 아세톡시 쿠마린 및 카르보닐 쿠마린으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 광 반응성 큐빅상 조성물의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 계면활성제는 친수성-친유성 평형값(HLB 값)이 5 ~ 30인 것을 특징으로 하는 광 반응성 큐빅상 조성물의 제조방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 계면활성제-쿠마린 결합체에서,
    계면활성제 : 쿠마린의 무게비는 100 : 1 ~ 1 : 2인 것을 특징으로 하는 광 반응성 큐빅상 조성물의 제조방법.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 혼합용융액에서,
    모노올레인 : 계면활성제-쿠마린 결합체의 무게비는 500 : 1 ~ 20 : 1인 것을 특징으로 하는 광 반응성 큐빅상 조성물의 제조방법.
  8. 제3항에 있어서,
    상기 용융시, 45 ~ 70℃의 물로 중탕하여 용융시키는 것을 특징으로 하는 광 반응성 큐빅상 조성물의 제조방법.
  9. 제3항에 있어서,
    상기 목적물질이 용해되어 있는 수용액의 온도는 45 ~ 70℃인 것을 특징으로 하는 광 반응성 큐빅상 조성물의 제조방법.
  10. 제3항에 있어서,
    상기 혼합 용융액 : 목적물질이 용해되어 있는 수용액의 무게비는 적어도 7 : 3인 것을 특징으로 하는 광 반응성 큐빅상 조성물의 제조방법.
  11. 제3항에 있어서,
    상온에서 7 ~ 10일간 수화시키는 것을 특징으로 하는 광 반응성 큐빅상 조성물의 제조방법.
  12. 제3항에 있어서,
    상기 목적물질은 항암제, 항생제, 항진균제, 항박테리아제, 항산화제, 미백제 및 소염제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 친수성 생리활성 물질인 것을 특징으로 하는 광 반응성 큐빅상 조성물의 제조방법.
KR1020110133001A 2011-12-12 2011-12-12 광 응답성을 나타내는 큐빅상 조성물 및 그 제조방법 KR101340586B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110133001A KR101340586B1 (ko) 2011-12-12 2011-12-12 광 응답성을 나타내는 큐빅상 조성물 및 그 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110133001A KR101340586B1 (ko) 2011-12-12 2011-12-12 광 응답성을 나타내는 큐빅상 조성물 및 그 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130066251A KR20130066251A (ko) 2013-06-20
KR101340586B1 true KR101340586B1 (ko) 2013-12-11

Family

ID=48862592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020110133001A KR101340586B1 (ko) 2011-12-12 2011-12-12 광 응답성을 나타내는 큐빅상 조성물 및 그 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101340586B1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101886037B1 (ko) * 2016-08-04 2018-08-07 강원대학교 산학협력단 온도 의존성 자가 결집 특성을 지닌 이온복합체를 함유하는 온도 응답성 큐빅상 및 그 제조방법
KR102092998B1 (ko) * 2017-09-05 2020-03-24 한국과학기술원 가역적 변형 입자 및 그 제조방법
KR102252051B1 (ko) * 2019-10-08 2021-05-14 강원대학교산학협력단 산화 반응성 모노올레인 큐빅상
KR102563012B1 (ko) * 2020-09-25 2023-08-02 강원대학교산학협력단 셀룰로오스 나노크리스탈을 포함하는 모노올레인 큐빅상 나노구조체

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996039125A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 University Of Nebraska Board Of Regents Composition and method for administration of bio-affecting catalysts
KR100891545B1 (ko) 2007-08-14 2009-04-03 강원대학교산학협력단 폴리이소프로필아크릴아미드가 고정화된 모노올레인큐빅상 및 그 제조방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996039125A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 University Of Nebraska Board Of Regents Composition and method for administration of bio-affecting catalysts
KR100891545B1 (ko) 2007-08-14 2009-04-03 강원대학교산학협력단 폴리이소프로필아크릴아미드가 고정화된 모노올레인큐빅상 및 그 제조방법

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Physical Chemistry B (2005), 109(47), 22273-22284 *
Korean Journal of Chemical Engineering (2013), 30(1), 245-250 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130066251A (ko) 2013-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Blasco et al. Light induced molecular release from vesicles based on amphiphilic linear-dendritic block copolymers
KR101340586B1 (ko) 광 응답성을 나타내는 큐빅상 조성물 및 그 제조방법
US7718193B2 (en) Temperature- and pH-responsive polymer compositions
Chung et al. Reversibly thermo-responsive alkyl-terminated poly (N-isopropylacrylamide) core-shell micellar structures
Johnson et al. Poly (PEGA)-b-poly (L-lysine)-b-poly (L-histidine) hybrid vesicles for tumoral pH-triggered intracellular delivery of doxorubicin hydrochloride
Bai et al. Synthesis and characterization of paclitaxel-imprinted microparticles for controlled release of an anticancer drug
Blasco et al. Dual thermo-and photo-responsive micelles based on miktoarm star polymers
Lavasanifar et al. The effect of alkyl core structure on micellar properties of poly (ethylene oxide)-block-poly (L-aspartamide) derivatives
Falireas et al. Triple-responsive block copolymer micelles with synergistic pH and temperature response
Cai et al. Synthesis of amphiphilic copolymers containing zwitterionic sulfobetaine as pH and redox responsive drug carriers
Wang et al. CO 2-induced reversible morphology transition from giant worms to polymersomes assembled from a block-random segmented copolymer
Wei et al. Preparation of shell cross-linked thermoresponsive micelles as well as hollow spheres based on P (NIPAAm-co-HMAAm-co-MPMA)-b-PCL
Nazemi et al. Dendritic surface functionalization of biodegradable polymer assemblies
Müller et al. Biodegradable hyperbranched polyether-lipids with in-chain pH-sensitive linkages
Korchia et al. Light-switchable nanoparticles based on amphiphilic diblock, triblock and heterograft polyoxazoline
Zhang et al. Polymersomes with a smectic liquid crystal structure and AIE fluorescence
Stouten et al. Micellar drug delivery vehicles formed from amphiphilic block copolymers bearing photo-cross-linkable cyclopentenone side groups
JP2009102488A (ja) 温度応答性配列を含むデプシペプチド構造と親水性高分子構造からなるブロック共重合体
KR101313256B1 (ko) 광 응답성을 나타내는 알지네이트 입자 및 그 제조방법
Mabrouk et al. Photosensitization of polymer vesicles: a multistep chemical process deciphered by micropipette manipulation
US20160243047A1 (en) Surface functionalized, host-guest polymer nano-assemblies and methods thereof
Jiang et al. Oxidation and ATP dual-responsive block copolymer containing tertiary sulfoniums: self-assembly, protein complexation and triggered release
Zhang et al. Fabrication of biocleavable crosslinked polyprodrug vesicles via reversible donor–acceptor interactions for enhanced anticancer drug delivery
KR101367386B1 (ko) 알지네이트와 고분자-쿠마린 결합체로 구성된 광 응답성 상호침투 비드 및 그 제조방법
Wang et al. Photoresponsive Cross‐linked Polymeric Particles for Phototriggered Burst Release

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160927

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191204

Year of fee payment: 7