KR101329171B1 - Transdermal delivery system for controlled drug permeation and manufacturing method thereof - Google Patents
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Abstract
약물 투과 조절이 용이한 경피 제제 및 그 제조방법이 개시된다.
본 발명에 의한 약물 투과 조절이 용이한 경피 제제의 제조방법은 (1) 고분자 전구체와 용매를 혼합하는 제1단계; (2) 상기 제1단계를 통하여 얻어진 혼합액을 전기방사하여 경피 제제를 제조하는 제2단계; (3) 상기 제2단계를 통하여 제조된 경피 제제에 열처리를 하는 제3단계; (4) 상기 제3단계를 통하여 열처리된 경피 제제에 수산화물 용액을 가하여 활성화시키는 제4단계; 및 (5) 상기 제4단계를 통하여 활성화된 경피 제제를 불소 또는 산소 또는 불소와 산소의 혼합기체중 어느 하나와 반응시켜 개질시키는 제5단계;를 포함하여 이루어진다.Disclosed are transdermal formulations that facilitate drug permeation control and methods for preparing the same.
According to the present invention, a method for preparing a transdermal formulation having easy drug permeation control may include (1) mixing a polymer precursor and a solvent; (2) a second step of preparing a transdermal formulation by electrospinning the mixed solution obtained through the first step; (3) a third step of heat-treating the transdermal preparation prepared through the second step; (4) a fourth step of activating by adding a hydroxide solution to the transdermal preparation heat-treated through the third step; And (5) a fifth step of reforming the transdermal preparation activated through the fourth step by reacting with any one of fluorine or oxygen or a mixed gas of fluorine and oxygen.
Description
본 발명은 경피 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 약물 투과 조절이 용이한 경피 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
The present invention relates to a transdermal formulation and a method for preparing the same, and more particularly, to a transdermal formulation and a method for preparing the same, which facilitates drug permeation control.
최근 건강 및 생명 연장에 대한 관심이 급증되면서 사람들은 보다 효율적인 치료법에 관심을 갖게 되었고, 효율적인 치료법 중 하나인 약물 전달시스템(Drug delivery system; DDS)에 많은 연구가 이루어지고 있다. 약물전달시스템은 약물 전달 방법 및 형태에 따라 많은 종류로 나누어지며, 그중 경피 약물 전달시스템은 피부를 통하여 약물을 전달하는 시스템이다. 경피 약물 전달시스템은 피부를 통하여 약물을 전달하기 때문에 구강을 통하여 약물을 전달하는 경우 발생할 수 있는 위장관 분해 및 간초회통과 효과를 예방할 수 있고, 간편하게 이용이 가능하다는 장점을 지니고 있다. 상기한 장점을 지니고 있는 경피 약물 전달시스템의 발전 및 보다 보편적인 활성화를 위해서는 초기에 많은 양의 약물이 방출되는 것과, 약물의 투과 속도(투과량)를 적절히 제어하는 기술에 대한 개발이 선행되어야 하며, 최근에는 이러한 부분에 대하여 연구가 집중되고 있으나, 아직 만족할만한 성과를 거두지 못하고 있는 실정이다.
Recently, as interest in health and life proliferation has increased, people have become interested in more efficient treatments, and many studies are being conducted on drug delivery system (DDS), which is one of the effective treatments. Drug delivery systems are divided into many types according to drug delivery methods and forms, and transdermal drug delivery systems are drugs that deliver drugs through the skin. Transdermal drug delivery system has the advantage that can be easily used because it can prevent the gastrointestinal degradation and hepatic bypass effect that can occur when the drug is delivered through the oral cavity because the drug is delivered through the skin. In order to develop the transdermal drug delivery system and the more general activation having the above-mentioned advantages, the development of a large amount of drug in the early stage and the technology for appropriately controlling the rate of penetration of the drug should be preceded. In recent years, research has been focused on these areas, but the results have not been satisfactory.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 특히 초기에 많은 양의 약물이 방출되는 것을 해결할 수 있으며, 약물의 투과 속도를 적절히 제어할 수 있는 경피 제제 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
The present invention has been made to solve the above problems, and in particular, it is possible to solve the release of a large amount of drugs in the early days, and to provide a transdermal preparation and a method for preparing the same that can properly control the rate of penetration of the drug. It is done.
상술한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 약물 투과 조절이 용이한 경피 제제 및 그 제조방법을 제공하는데, 본 발명에 의한 경피 제제의 제조방법은,In order to achieve the above object, the present invention provides a transdermal formulation and a method for preparing the same, which facilitates drug permeation control.
(1) 고분자 전구체와 용매를 혼합하는 제1단계;(1) a first step of mixing a polymer precursor and a solvent;
(2) 상기 제1단계를 통하여 얻어진 혼합액을 전기방사하여 경피 제제를 제조하는 제2단계;(2) a second step of preparing a transdermal formulation by electrospinning the mixed solution obtained through the first step;
(3) 상기 제2단계를 통하여 제조된 경피 제제에 열처리를 하는 제3단계;(3) a third step of heat-treating the transdermal preparation prepared through the second step;
(4) 상기 제3단계를 통하여 열처리된 경피 제제에 수산화물 용액을 가하여 활성화시키는 제4단계; 및(4) a fourth step of activating by adding a hydroxide solution to the transdermal preparation heat-treated through the third step; And
(5) 상기 제4단계를 통하여 활성화된 경피 제제를 불소 또는 산소 또는 불소와 산소의 혼합기체중 어느 하나와 반응시켜 개질시키는 제5단계;를 포함하여 이루어지진다.(5) a fifth step of reforming the transdermal preparation activated through the fourth step by reacting with any one of fluorine or oxygen or a mixed gas of fluorine and oxygen.
상기 제1단계의 과정을 통하여 혼합되는 고분자 전구체와 용매의 혼합비율은 1 내지 30wt% : 99 내지 70wt%인 것이 바람직하다. The mixing ratio of the polymer precursor and the solvent mixed through the process of the first step is preferably 1 to 30wt%: 99 to 70wt%.
상기 제3단계의 과정을 통하여 이루어지는 열처리는 산화과정과 탄화과정의 2단계로 이루어질 수 있다.The heat treatment performed through the third step may be performed in two steps, an oxidation process and a carbonization process.
상기 산화과정은 1 내지 5℃/min의 속도로 승온 시키고, 최종적으로 200 내지 300℃의 온도범위에서 2 내지 5시간 동안 이루어지는 것이 바람직하다.The oxidation process is preferably heated to a rate of 1 to 5 ℃ / min, and finally made for 2 to 5 hours in the temperature range of 200 to 300 ℃.
상기 탄화과정은 5 내지 10℃/min의 속도로 승온 시키고, 최종적으로 800 내지 1,200℃의 온도범위에서 0.5 내지 3시간 동안 이루어지는 것이 바람직하다.The carbonization process is preferably heated to a rate of 5 to 10 ℃ / min, finally made for 0.5 to 3 hours in the temperature range of 800 to 1,200 ℃.
상기 제4단계의 활성화 과정에서 경피 제제에 가해지는 수산화물 용액의 농도는 2 내지 8M인 것이 바람직하다.It is preferable that the concentration of the hydroxide solution added to the transdermal preparation during the activation process of the fourth step is 2 to 8M.
또한 상기 제4단계의 활성화 과정은 5 내지 10℃/min의 속도로 승온 시키고, 최종적으로 700 내지 900℃의 온도범위에서 0.5 내지 5시간 동안 이루어지는 것이 바람직하다.In addition, the activation process of the fourth step is preferably heated to a rate of 5 to 10 ℃ / min, and finally made for 0.5 to 5 hours in the temperature range of 700 to 900 ℃.
상기 제5단계의 경피 제제를 개질시키는 과정에서 경피 제제를 불소와 반응시키는 경우 불소의 압력은 0.01 내지 2bar인 것이 바람직하며, 경피 제제를 산소와 반응시키는 경우 산소의 압력은 0.01 내지 2bar인 것이 바람직하고, 경피 제제를 불소와 산소의 혼합기체와 반응시키는 경우 불소 및 산소의 부분압은 각각 0.01 내지 2bar인 것이 바람직하다. When the transdermal preparation is reacted with fluorine in the process of modifying the transdermal preparation of the fifth step, the pressure of fluorine is preferably 0.01 to 2 bar, and when the transdermal preparation is reacted with oxygen, the pressure of oxygen is preferably 0.01 to 2 bar. When the transdermal formulation is reacted with a mixed gas of fluorine and oxygen, the partial pressure of fluorine and oxygen is preferably 0.01 to 2 bar, respectively.
또한 상기 제5단계의 경피 제제를 개질시키는 과정은 불소 또는 산소 또는 불소와 산소의 혼합기체에 비활성가스를 추가로 혼합하여 이루어질 수 있으며, 이 경우 불소 또는 산소의 부분압은 각각 0.01 내지 2bar인 것이 바람직하다. In addition, the process of modifying the transdermal preparation of the fifth step may be performed by additionally mixing an inert gas with fluorine or oxygen or a mixture of fluorine and oxygen, in which case the partial pressure of fluorine or oxygen is preferably 0.01 to 2 bar, respectively. Do.
상기 제5단계의 경피 제제를 개질시키는 과정은 0.01 내지 1시간 동안 이루어지는 것이 바람직하다. The process of modifying the transdermal formulation of the fifth step is preferably performed for 0.01 to 1 hour.
또한 본 발명은 상기 제5단계 이후에 상기 제5단계까지의 과정을 통하여 제조된 경피 제제를 복수개 적층하여 다중층의 경피 제제를 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.In another aspect, the present invention may further comprise the step of preparing a multi-layered transdermal preparation by stacking a plurality of transdermal preparations prepared through the process up to the fifth step after the fifth step.
또한 본 발명은 상술한 제조방법에 의하여 제조되는 경피 제제를 제공한다.
The present invention also provides a transdermal formulation prepared by the above-described manufacturing method.
상술한 바와 같은 본 발명, 약물 투과 조절이 용이한 경피 제제 및 그 제조방법에 의할 경우, 초기에 많은 양의 약물이 방출되는 것을 해결할 수 있으며, 약물의 투과 속도를 적절히 제어할 수 있게 된다.
According to the present invention as described above, the transdermal preparations easy to control drug permeation and a method for preparing the same, it is possible to solve the release of a large amount of drugs at the beginning, it is possible to appropriately control the rate of penetration of the drug.
도 1은 경피 제제를 개질시키기 위한 반응장치의 모식도이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 의한 경피 제제의 XPS 데이터이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1 및 비교예 1에 의한 경피 제제의 비표면적 특성을 분석한 BET 데이터이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1 및 비교예 1에 의한 경피 제제의 기공 분포를 나타낸 그래프이다.
도 5는 약물 투과 시험 장치의 모식도이다.
도 6는 본 발명의 실시예 2 및 비교예 2에 의한 경피 제제의 약물 투과 시험 결과를 도시한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예 2에 의한 경피 제제의 전압을 달리 하였을 때의 약물 투과 시험 결과를 도시한 그래프이다. 1 is a schematic representation of a reactor for modifying transdermal formulations.
2 is XPS data of the transdermal formulation according to Example 1 of the present invention.
3 is BET data analyzing the specific surface area characteristics of the transdermal preparations according to Example 1 and Comparative Example 1 of the present invention.
Figure 4 is a graph showing the pore distribution of the transdermal preparations according to Example 1 and Comparative Example 1 of the present invention.
It is a schematic diagram of a drug permeation test apparatus.
Figure 6 is a graph showing the drug permeation test results of the transdermal formulations according to Example 2 and Comparative Example 2 of the present invention.
7 is a graph showing the results of drug permeation test when the voltage of the transdermal preparations according to Example 2 of the present invention is changed.
이하 본 발명을 상세히 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
먼저 본 발명은 약물 투과 조절이 용이한 경피 제제의 제조방법을 제공하는데, 본 발명에 의한 경피 제제의 제조방법은,First, the present invention provides a method for preparing a transdermal formulation that is easy to control drug permeation.
(1) 고분자 전구체와 용매를 혼합하는 제1단계;(1) a first step of mixing a polymer precursor and a solvent;
(2) 상기 제1단계를 통하여 얻어진 혼합액을 전기방사하여 경피 제제를 제조하는 제2단계;(2) a second step of preparing a transdermal formulation by electrospinning the mixed solution obtained through the first step;
(3) 상기 제2단계를 통하여 제조된 경피 제제에 열처리를 하는 제3단계;(3) a third step of heat-treating the transdermal preparation prepared through the second step;
(4) 상기 제3단계를 통하여 열처리된 경피 제제에 수산화물 용액을 가하여 활성화시키는 제4단계; 및(4) a fourth step of activating by adding a hydroxide solution to the transdermal preparation heat-treated through the third step; And
(5) 상기 제4단계를 통하여 활성화된 경피 제제를 불소 또는 산소 또는 불소와 산소의 혼합기체와 반응시켜 개질시키는 제5단계;를 포함하여 이루어지진다.(5) a fifth step of reacting the transdermal preparation activated through the fourth step with fluorine or oxygen or a mixed gas of fluorine and oxygen;
상기 고분자 전구체는 경피 제제를 제조할 수 있는 것이라면 어는 것을 사용하여도 무방하며, 구체적인 예를 들어보면 폴리이미드, 폴리아크릴니트릴, 폴리티오펜, 셀룰로오스, 폴리설퍼니트리드, 수크로오스, 석유계 핏치, 폴리아세틸렌, 폴리아닐린, 폴리피롤, 석탄계 핏치 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.The polymer precursor may be used as long as it can prepare a transdermal formulation, and specific examples thereof include polyimide, polyacrylonitrile, polythiophene, cellulose, polysulfurnitride, sucrose, petroleum pitch, poly Acetylene, polyaniline, polypyrrole, coal-based pitch, and mixtures thereof.
상기 용매는 상기 고분자 전구체를 용해시킬 수 있는 것이라면 어느 것을 사용하여도 무방하며, 구체적인 예를 들어보면 클로로포름, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈테느라하이로퓨란 등의 유기용매, 물 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있다. The solvent may be used as long as it can dissolve the polymer precursor. Specific examples thereof include organic solvents such as chloroform, dimethylformamide, methylpyrrolidone tetrahydrofuran, water, and mixtures thereof. Can be used.
상기 제1단계의 과정을 통하여 혼합되는 고분자 전구체와 용매의 혼합비율은 1 내지 30wt% : 99 내지 70wt%인 것이 바람직한데, 고분자 전구체의 혼합비율이 하한치를 초과하는 경우에는 후술하는 전기방사가 원활히 되지 않을 우려가 있어 바람직하지 않으며, 고분자 전구체의 혼합비율이 상한치를 초과할 경우에는 고분자 전구체를 용매에 용해시키는 것에 어려움이 있을 우려가 있어 바람직하지 않다. It is preferable that the mixing ratio of the polymer precursor and the solvent mixed through the first step is 1 to 30 wt%: 99 to 70 wt%. When the mixing ratio of the polymer precursor exceeds the lower limit, the electrospinning described later may be performed smoothly. It is not preferable because there is a possibility that it may not be, and when the mixing ratio of the polymer precursor exceeds the upper limit, there is a possibility that it may be difficult to dissolve the polymer precursor in a solvent, which is not preferable.
상기 제2단계에서 이루어지는 전기방사는 통상적인 전기방사법을 이용하므로 이의 상세한 설명은 생략한다. 즉, 상기 제1단계를 통하여 얻어진 혼합액을 전기방사하면, 섬유상이 형성되며, 이들이 집속기에 적층이 되면서 집속되어 경피 제제를 형성하게 된다. 본 발명의 완성과정에서의 전기방사 조건을 보다 자세하게 설명하자면, 적용 전압을 10,000 내지 20,000V로 고정시키고, 주사기 팁과 켈렉터 사이의 거리[TCD(tip to collector distance)]를 10 내지 15cm, 집속기의 회전 속도를 100 내지 200rpm으로 하였다. 상기의 조건은 전기방사장치의 규모나 조건 등에 따라 상이할 것이나, 한 가지 분명한 것은 고전압, 집속기의 빠른 회전 속도, 짧은 TCD에서 얻어지는 섬유는 더욱 가는 직경을 갖게 된다.Since the electrospinning performed in the second step uses a conventional electrospinning method, detailed description thereof will be omitted. That is, when the mixed solution obtained through the first step is electrospun, fibrous forms are formed, and these are concentrated while being laminated to a concentrator to form a transdermal preparation. To describe in more detail the electrospinning conditions in the completion of the present invention, the application voltage is fixed to 10,000 to 20,000V, the distance between the syringe tip and the collector [TCD (tip to collector distance)] 10 to 15cm, The rotation speed of the shorthand was set to 100 to 200 rpm. The above conditions will vary depending on the size and conditions of the electrospinning apparatus, but one thing is clear is that the fiber obtained from the high voltage, the fast rotation speed of the integrator, and the short TCD has a thinner diameter.
본 발명에 있어서, 상기 제3단계의 과정을 통하여 이루어지는 열처리는 산화과정과 탄화과정의 2단계로 이루어진다. 상기 열처리는 경피 제제에 있는 불순물을 제거하고 경피 제제를 안정화하기 위하여 이루어진다. In the present invention, the heat treatment made through the process of the third step is composed of two steps of oxidation process and carbonization process. The heat treatment is to remove impurities in the transdermal formulation and to stabilize the transdermal formulation.
상기 산화과정은 1 내지 5℃/min의 속도로 승온 시키고, 최종적으로 200 내지 300℃의 온도범위에서 2 내지 5시간 동안 이루어지는 것이 바람직한데, 승온속도를 하한치 미만으로 하거나, 온도가 상한치를 초과하는 경우에는 느린 반응속도 및 과산화상태가 되어 고리화반응이 원활하게 이루어지지 않을 우려와 더불어 수율이 떨어지는 문제점이 발생할 우려가 있어 바람직하지 않다. 또한 승온속도가 상한치를 초과하거나 온도가 하한치 미만일 경우에는 빠른 반응속도 및 불완전한 산화로 인하여 경피 제제가 불안정하게 되어 바람직하지 않다. 산화시간이 하한치 미만일 경우에는 산화가 충분히 이루어지지 않을 우려가 있고, 산화시간이 상한치를 초과할 경우에는 불필요한 반응을 초래할 우려와 더불어 에너지 낭비를 초래할 수 있어 바람직하지 않다.The oxidation process is preferably heated to a rate of 1 to 5 ℃ / min, and finally for 2 to 5 hours in the temperature range of 200 to 300 ℃, the temperature rising rate is less than the lower limit, or the temperature exceeds the upper limit In this case, the slow reaction rate and the peroxidation state are not preferable because there is a concern that the cyclization reaction may not be performed smoothly and the yield may be decreased. In addition, when the temperature increase rate exceeds the upper limit or the temperature is lower than the lower limit, the transdermal preparation becomes unstable due to fast reaction rate and incomplete oxidation, which is not preferable. If the oxidation time is less than the lower limit, there is a fear that the oxidation does not occur sufficiently, and if the oxidation time exceeds the upper limit, it may cause unnecessary reactions and waste energy, which is not preferable.
상기 산화과정이 완료되면 후속으로 탄화과정을 수행하게 되는데, 상기 탄화과정은 5 내지 10℃/min의 속도로 승온 시키고, 최종적으로 800 내지 1,200℃의 온도범위에서 0.5 내지 3시간 동안 이루어지는 것이 바람직하다. 승온속도를 하한치 미만으로 하거나, 온도가 상한치를 초과하는 경우에는 공정시간이 길어짐과 더불어 에너지 소모가 불필요하게 많아지는 단점이 있으며, 승온속도를 상한치보다 빠르게 하는 경우에는 휘발이 많이 일어나 수율이 떨어질 우려가 있고, 온도가 하한치 미만일 경우에는 탄화, 즉 열분해가 완전하게 이루어지지 않을 가능성이 있어 바람직하지 않다. 또한 반응시간이 하한치 미만일 경우에는 탄화가 완전하게 이루어지지 않을 우려가 있고, 반응시간이 상한치를 초과할 경우에는 원치않는 부반응의 발생 우려 및 불필요한 공정시간만 증가되어 바람직하지 않다.When the oxidation process is completed, the carbonization process is subsequently performed. The carbonization process is performed at a rate of 5 to 10 ° C./min, and finally 0.5 to 3 hours at a temperature range of 800 to 1,200 ° C. . If the temperature increase rate is lower than the lower limit, or the temperature exceeds the upper limit, the process time is long and the energy consumption is unnecessarily increased.If the temperature increase rate is faster than the upper limit, volatilization may occur and the yield may drop. In the case where the temperature is lower than the lower limit, carbonization, that is, thermal decomposition may not be completed completely, which is not preferable. In addition, when the reaction time is less than the lower limit, there is a fear that the carbonization may not be made completely, when the reaction time exceeds the upper limit it is not preferable to increase the concern of unwanted side reactions and unnecessary process time is increased.
상기 제4단계의 활성화 과정에서 경피 제제에 가해지는 수산화물 용액은 수산화물 용액이라면 어느 것을 사용하여도 무방하며, 구체적인 예를 들어보면 산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화루비듐, 수산화세슘 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.The hydroxide solution added to the transdermal preparations during the activation of the fourth step may be any hydroxide solution. Specific examples thereof include potassium oxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, rubidium hydroxide, cesium hydroxide, and mixtures thereof. It may be selected from the group consisting of.
상기 수산화물 용액의 농도는 2 내지 8M인 것이 바람직한데, 농도가 하한치 미만일 경우에는 활성화가 충분히 이루어지지 않을 우려가 있고, 농도가 상한치를 초과하는 경우에는 활성화 이후, 쉽게 부러질 우려가 있어 경피 제제로 사용하기 부적합하여 바람직하지 않다. The concentration of the hydroxide solution is preferably 2 to 8M, but if the concentration is less than the lower limit, there is a fear that the activation is not sufficient, if the concentration exceeds the upper limit, after activation, there is a risk of easy breakage into a transdermal formulation. Unsuitable for use and undesirable.
또한 상기 제4단계의 활성화 과정은 5 내지 10℃/min의 속도로 승온 시키고, 최종적으로 700 내지 900℃의 온도범위에서 0.5 내지 5시간 동안 이루어지는 것이 바람직한데, 승온속도가 하한치 미만일 경우와 온도가 상한치를 초과할 경우에는 공정시간이 불필요하게 증가되고 에너지의 낭비를 초래하게 되어 바람직하지 않다. 승온속도가 상한치를 초과하는 경우에는 휘발되는 양이 많아질 우려가 있고, 온도가 하한치 미만일 경우에는 충분한 활성화가 이루어지지 않을 우려가 있어 바람직하지 않다. 또한 활성화 시간이 하한치 미만일 경우에는 충분한 활성화가 이루어지지 않을 우려가 있고, 활성화 시간이 상한치를 초과할 경우에는 상한치의 경우와 별반 차이가 없으며, 오히려 원치 않는 부반응이 발생할 우려가 있어 바람직하지 않다. In addition, the activation process of the fourth step is preferably heated to a rate of 5 to 10 ℃ / min, and finally made for 0.5 to 5 hours in the temperature range of 700 to 900 ℃, the temperature rise rate is below the lower limit and the temperature If the upper limit is exceeded, the process time is unnecessarily increased and energy waste is undesirable. If the temperature increase rate exceeds the upper limit, the amount of volatilization may increase, and if the temperature is lower than the lower limit, sufficient activation may not be achieved, which is not preferable. In addition, when the activation time is less than the lower limit, there is a fear that sufficient activation may not be made, and when the activation time exceeds the upper limit, there is no difference from the case of the upper limit, and there is a possibility that unwanted side reactions may occur.
상기 활성화 과정을 거친 경피 제제에는 미세 기공이 형성되어 비표면적이 증가하게 된다. In the transdermal preparations undergoing the activation process, micropores are formed to increase the specific surface area.
상기 제5단계의 경피 제제를 개질시키는 과정은 경피 제제를 (1) 불소 (2) 불소와 비활성가스의 혼합기체 (3) 불소와 산소의 혼합기체 (4) 불소와 산소 및 비활성가스의 혼합기체 중 어느 하나와 반응시켜 이루어진다. 경피 제제가 불소와 반응하는 경우에는 경피 제제에 불소관능기가 유도되어 경피 제제는 소수성으로 개질되며, 경피 제제가 산소와 반응하는 경우에는 경피 제제에 산소관능기가 유도되어 경피 제제는 친수성으로 개질된다. 또한 경피 제제가 불소와 산소와 같이 반응하는 경우에는 경피 제제에 불소관능기와 산소관능기가 함께 도입되어 소수성 및 친수성의 성질을 동시에 가지도록 개질된다. 이 경우 불소와 산소의 투입비를 조절하여 소수성 및 친수성의 세기를 조절할 수 있다. The process of modifying the transdermal preparation of
상기 불소는 불소를 포함한 다양한 기체가 이용될 수 있으며, 구체적인 예를 들어보면 불소(F2), 삼불화질소(NF3), 사불화탄소(CF4), 삼불화탄소(CHF3), 팔분화삼탄소(C3F8), 팔불화사탄소(C4F8) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.The fluorine may be used in a variety of gases, including fluorine, for example, fluorine (F 2 ), nitrogen trifluoride (NF 3 ), carbon tetrafluoride (CF 4 ), carbon trifluoride (CHF 3 ), trichlorocarbohydrate (C 3 F 8 ), tetrafluorocarbons (C 4 F 8 ), and mixtures thereof.
상기 경피 제제를 개질시키는 과정에서 경피 제제를 불소와 반응시키는 경우 불소의 압력은 0.01 내지 2bar인 것이 바람직하며, 경피 제제를 산소와 반응시키는 경우 산소의 압력은 0.01 내지 2bar인 것이 바람직하고, 경피 제제를 불소와 산소를 같이 포함하는 혼합기체와 반응시키는 경우 불소 및 산소의 부분압은 각각 0.01 내지 2bar인 것이 바람직하다. 또한 경피 제제를 개질시키는 과정은 0.01 내지 1시간 동안 이루어지는 것이 바람직하다. When the transdermal preparation is reacted with fluorine in the process of modifying the transdermal preparation, the pressure of fluorine is preferably 0.01 to 2 bar. When the transdermal preparation is reacted with oxygen, the pressure of oxygen is preferably 0.01 to 2 bar, and the transdermal preparation When reacted with a mixed gas containing fluorine and oxygen, the partial pressure of fluorine and oxygen is preferably 0.01 to 2bar, respectively. In addition, the process of modifying the transdermal preparation is preferably carried out for 0.01 to 1 hour.
불소의 압력 또는 부분압이 하한치 미만일 경우와 반응시간이 하한치 미만일 경우에는 불소관능기가 경피 제제에 충분히 유도되지 않아 경피 제제가 소수성으로 개질되지 않을 가능성이 있어 바람직하지 않고, 불소의 압력 또는 부분압이 상한치를 초과하는 경우와 반응시간이 상한치를 초과할 경우에는 원치 않는 부반응이 발생할 우려와 더불어 경피 제제의 구조가 지나치게 변형될 우려가 있어 바람직하지 않다. If the pressure or partial pressure of fluorine is lower than the lower limit and the reaction time is lower than the lower limit, the fluorine functional group may not be sufficiently induced to the transdermal formulation, and thus the transdermal formulation may not be hydrophobically modified. If the excess time and the reaction time exceeds the upper limit, undesirable side reactions may occur and the structure of the transdermal preparation may be excessively deformed, which is not preferable.
또한 산소의 압력 또는 부분압이 하한치 미만일 경우와 반응시간이 하한치 미만일 경우에는 산소관능기가 경피 제제에 충분히 유도되지 않아 경피 제제가 친수성으로 개질되지 않을 가능성이 있어 바람직하지 않고, 산소의 압력 또는 부분압이 상한치를 초과하는 경우와 반응시간이 상한치를 초과할 경우에는 원치 않는 부반응이 발생할 우려와 더불어 경피 제제의 구조가 지나치게 변형될 우려가 있어 바람직하지 않다. In addition, when the oxygen pressure or partial pressure is lower than the lower limit and the reaction time is lower than the lower limit, the oxygen functional group may not be sufficiently induced to the transdermal formulation, and thus the transdermal formulation may not be modified to be hydrophilic. If the reaction time exceeds the upper limit and the reaction time exceeds the upper limit, undesirable side reactions may occur and the structure of the transdermal preparation may be excessively deformed.
또한 상기 제5단계의 경피 제제를 개질시키는 과정을 불소 또는 산소 또는 불소와 산소의 혼합기체에 비활성가스를 추가로 혼합하여 수행하는 경우, 불소 또는 산소의 부분압은 각각 0.01 내지 2bar인 것이 바람직하며, 이의 구체적인 이유는 전술한 바와 같다. In addition, when the step of modifying the transdermal preparation of the fifth step is carried out by further mixing inert gas to fluorine or oxygen or a mixture of fluorine and oxygen, the partial pressure of fluorine or oxygen is preferably 0.01 to 2 bar, respectively, The specific reason for this is as described above.
또한 본 발명은 상기 제5단계 이후에 상기 제5단계까지의 과정을 통하여 제조된 경피 제제를 복수개 적층하여 다중층의 경피 제제를 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 즉, 최종적으로 불소와 반응하여 소수성으로 개질된 경피 제제, 산소와 반응하여 친수성으로 개질된 경피 제제, 불소 및 산소와 반응하여 소수성-친수성을 동시에 가지도록 개질된 경피 제제 각각을 단독으로 사용할 수 있음과 더불어, 이들을 목적하는 바대로 복수개 적층하여 다중층의 경피 제제를 제조할 수도 있다. 예를 들어 (소수성)-(친수성), (소수성)-(소수성+친수성) 등의 이중층 경피 제제, (친수성)-(소수성)-(친수성), (소수성)-(친수성)-(소수성) 등의 삼중층 경피 제제 등과 같이 다양하게 결합하여 사용할 수 있다. 이러한 다중층의 경피 제제는 사용되는 약물 및 목적하는 전달율 등에 따라 다양한 설계가 가능하다. In another aspect, the present invention may further comprise the step of preparing a multi-layered transdermal preparation by stacking a plurality of transdermal preparations prepared through the process up to the fifth step after the fifth step. That is, each of the transdermal preparations that are finally hydrophobically modified by reacting with fluorine, the transdermal preparations that are hydrophilically modified by reacting with oxygen, and the transdermal preparations modified to have hydrophobic-hydrophilicity simultaneously by reacting with fluorine and oxygen may be used alone. In addition, a plurality of them may be laminated as desired to prepare a multi-layered transdermal formulation. For example, bilayer transdermal preparations such as (hydrophobic)-(hydrophilic), (hydrophobic)-(hydrophobic + hydrophilic), (hydrophilic)-(hydrophobic)-(hydrophilic), (hydrophobic)-(hydrophilic)-(hydrophobic), etc. It can be used in various combinations, such as triple layer transdermal preparations. Such multilayer transdermal formulations can be designed in various ways depending on the drug used and the desired delivery rate.
또한 본 발명은 상술한 제조방법에 의하여 제조되는 경피 제제를 제공한다.
The present invention also provides a transdermal formulation prepared by the above-described manufacturing method.
이하 실시예 및 시험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples.
실시예 1 : 단일층 경피 제제의 제조Example 1 Preparation of a Single Layer Percutaneous Formulation
폴리아크릴니트릴과 디메틸포름아미드를 12 : 88wt%의 비율로 혼합하여 혼합액을 제조하였다. Polyacrylonitrile and dimethylformamide were mixed at a ratio of 12:88 wt% to prepare a mixed solution.
상기 혼합액을 전기방사하여 경피 제제를 제조하였다. 전기방사 조건은 전압 19kV, 집속기와 주사기 팁과의 거리(TCD) 10cm, 실린지 펌프 유속 0.5ml/h, 집속기 속도 200RPM 이었다. The mixed solution was electrospun to prepare a transdermal formulation. Electrospinning conditions were a voltage of 19 kV, a distance between the collector and the syringe tip (TCD) of 10 cm, a syringe pump flow rate of 0.5 ml / h, and a collector speed of 200 RPM.
상기와 같이 제조된 경피 제제에 열처리를 하였다. 열처리는 산화과정과 탄화과정의 2단계로 수행되었다. 먼저 2℃/min의 속도로 승온시켜 250℃에서 4시간 동안 산화를 시킨 후, 7℃/min의 속도로 승온시켜 1,050℃에서 1시간 동안 탄화시켰다.The transdermal formulations prepared as above were subjected to heat treatment. Heat treatment was carried out in two stages: oxidation and carbonization. First, the temperature was raised at a rate of 2 ° C./min to oxidize at 250 ° C. for 4 hours, and then heated at a rate of 7 ° C./min, and carbonized at 1,050 ° C. for 1 hour.
다음으로 상기와 같이 열처리된 경피 제제를 활성화시켰다. 활성화는 먼저 열처리된 경피 제제를 4M의 수산화칼륨 용액에 넣고 1시간동안 쉐이킹 시킨 후, 5℃/min의 속도로 승온시켜 750℃에서 1시간 동안 이루어졌다.Next, the transdermal formulation heat-treated as above was activated. Activation was first put in a heat treated transdermal preparation in 4M potassium hydroxide solution and shaken for 1 hour, and then heated at a rate of 5 ℃ / min for 1 hour at 750 ℃.
상기 활성화 과정을 거친 경피 제제는 증류수로 세척을 한 후, 100℃ 오븐에서 12시간 건조시켰다.After the activation process, the transdermal preparation was washed with distilled water and dried in an oven at 100 ° C. for 12 hours.
다음으로 경피 제제를 불소와 아르곤의 혼합기체, 불소와 산소의 혼합기체와 반응시켜 경피 제제를 개질시켰다. 경피 제제를 개질시키기 위한 장치의 모식도를 도 1에 나타내었다. 즉, 도 1에 모식도를 나타낸 것과 같은 장치를 이용하여 (1) 불소 0.3bar와 아르곤 0.7bar의 혼합가스를 0.2시간 동안 경피 제제와 반응시켜 경피 제제를 개질하였으며(실시예 1-1), (2) 불소 0.3bar와 산소 0.7bar의 혼합가스를 0.2시간 동안 경피 제제와 반응시켜 경피 제제를 개질하였다(실시예 1-2).
Next, the transdermal formulation was reacted with a mixture of fluorine and argon and a mixture of fluorine and oxygen to modify the transdermal formulation. A schematic diagram of an apparatus for modifying a transdermal formulation is shown in FIG. 1. That is, (1) a transdermal formulation was modified by reacting a mixed gas of 0.3 bar of fluorine and 0.7 bar of argon with a transdermal formulation for 0.2 hour using an apparatus as shown in FIG. 1 (Example 1-1), ( 2) A transdermal formulation was modified by reacting a mixed gas of 0.3 bar of fluorine and 0.7 bar of oxygen with the transdermal formulation for 0.2 hours (Example 1-2).
비교예Comparative Example 1 One
상기 실시예 1의 과정에서 경피 제제를 개질시키는 과정만 제외하고는 동일한 과정을 통하여 경피 제제를 제조하였으며, 이를 비교예 1로 선정하였다.
A transdermal formulation was prepared through the same process except that the transdermal formulation was modified in the process of Example 1, and this was selected as Comparative Example 1.
표면특성Surface property
상기 실시예 1-1 및 실시예 1-2에 의하여 제조된 경피 제제의 표면특성, 즉 화학적 결합상태를 알아보기 위하여 XPS 분석을 하여 이를 도 2에 나타내었다. 도 2의 하단부분에는 각각의 결합에너지를 나타내었으며, 도시된 바와 같이 불소와 아르곤의 혼합가스, 불소와 산소의 혼합가스와의 반응에 의하여 경피 제제가 개질이 되었음을 확인할 수 있었다.
XPS analysis was performed in order to determine the surface properties of the transdermal preparations prepared in Examples 1-1 and 1-2, that is, the chemical bonding state, and the results are shown in FIG. 2. The lower portion of Figure 2 shows the respective binding energy, it was confirmed that the transdermal formulation was modified by the reaction of the mixed gas of fluorine and argon, the mixed gas of fluorine and oxygen as shown.
비표면적Specific surface area 특성 characteristic
도 3은 상기 실시예 1-1, 실시예 1-2 및 비교예 1의 비표면적 특성을 알아보기 위한 BET 데이터이다. 도시된 바와 같이 비표면적은 비교예 1, 실시예 1-2, 실시예 1-3에 의한 순으로 높게 나타남을 알 수 있었다. 이는 경피 제제가 반응기체(특히 불소)와 반응하는 과정에서 활성화를 통하여 생성된 다공성 구조가 부분적으로 붕괴되는 것에 기인하는 것으로 판단된다. 실시예 1-1의 경우가 실시예 1-2에 비하여 보다 많은 비표면적이 감소한 것으로 보아 반응기체 중 특히 불소와의 반응이 비표면적을 감소시키는 것으로 판단된다. 3 is BET data for evaluating specific surface area characteristics of Example 1-1, Example 1-2, and Comparative Example 1. FIG. As shown, the specific surface area was found to be higher in the order of Comparative Example 1, Example 1-2, Example 1-3. This is believed to be due to the partial collapse of the porous structure produced through activation in the course of the transdermal formulation reacting with the reactant (especially fluorine). In the case of Example 1-1, more specific surface area was reduced compared to Example 1-2, and it is judged that the reaction with fluorine, in particular, the specific surface area of the reactor reduced.
도 4는 실시예 1-1, 실시예 1-2 및 비교예 1에 따라 제조된 경피 제제의 기공 크기 분포를 나타낸 것이다. 마이크로(Mocro) 기공은 비교예 1, 실시예 1-2, 실시예 1-1에 의한 순으로 나타났으며, 마이크로 기공이 줄어들면서 메조(Mezo) 기공 분포는 상기의 역순으로 증가하는 것을 알 수 있었다. 이는 앞서 설명한 것과 마찬가지로 경피 제제가 반응기체(특히 불소)와 반응하면서 다공성 구조가 부분적으로 붕괴된 것에 기인하는 것으로 판단된다.
Figure 4 shows the pore size distribution of the transdermal formulations prepared according to Example 1-1, Example 1-2 and Comparative Example 1. The micro pores were found in the order of Comparative Example 1, Example 1-2, and Example 1-1, and the meso pore distribution increased in the reverse order as the micro pores decreased. there was. This is believed to be due to the partial collapse of the porous structure as the transdermal formulation reacts with the reactant (especially fluorine) as described above.
실시예 2 : 다중층 경피 제제의 제조Example 2: Preparation of Multilayer Percutaneous Formulations
상기 실시예 1에 의하여 제조된 경피 제제를 적층하여 다중층 경피 제제를 제조하였다. 즉, 실시예 1-1과 실시예 1-2에 의한 경피 제제를 적층하여 이중층의 경피 제제를 제조하였다(실시예 2).
The transdermal formulation prepared in Example 1 was laminated to prepare a multilayer transdermal formulation. That is, the transdermal formulations according to Example 1-1 and Example 1-2 were laminated to prepare a double layer transdermal formulation (Example 2).
비교예Comparative Example 2 2
상기 비교예 1에 의하여 제조된 경피 제제를 적층하여 이중충의 경피 제제를 제조하였으며, 이를 비교예 2로 선정하였다.
The transdermal formulation prepared by Comparative Example 1 was laminated to prepare a double-vertebral transdermal formulation, which was selected as Comparative Example 2.
약물 투과 시험Drug penetration test
약물 투과 시험을 하기 위한 장치의 모식도를 도 5에 나타내었다. A schematic diagram of the device for the drug permeation test is shown in FIG. 5.
약물은 소수성 약물인 케토프로펜을 사용하였으며, 케토프로펜을 에틸알코올과 물에 100ppm으로 용해시킨 뒤, 시험에 이용하였다. Ketoprofen, a hydrophobic drug, was used. The ketoprofen was dissolved in ethyl alcohol and water at 100 ppm, and used for the test.
약물 투과 시험중에는 15V의 일정한 전압을 가해주었고, 투과 시험 중의 온도는 사람의 체온과 비슷한 36.5℃를 유지하였다. During the drug permeation test, a constant voltage of 15 V was applied and the temperature during the permeation test was maintained at 36.5 ° C., similar to the human body temperature.
도 6는 실시예 2및 비교예 2에 의하여 제조된 경피 제제의 약물 투과 데이터이다. 실시예 2 및 비교예 2의 경우는 모두 이중층의 경피 제제이나, 도시된 바와 같이 실시예 2의 경우가 비교예 2에 비해 초기 약물 투과율이 낮고 일정한 약물 투과 속도를 갖는다는 것을 알 수 있다. 이는 실시예 2의 경우 경피 제제의 적층에 의해 소수성-친수성의 복합성질을 갖게 되고, 이에 따라 초기 약물 투과율이 낮아지고, 일정한 약물 투과 속도를 보이는 것으로 판단된다. 6 is drug permeation data of transdermal formulations prepared by Example 2 and Comparative Example 2. FIG. In the case of Example 2 and Comparative Example 2, both of the transdermal formulation of the bilayer, as shown, it can be seen that the case of Example 2 has a lower initial drug permeability and a constant drug permeation rate compared to Comparative Example 2. In the case of Example 2, it has a hydrophobic-hydrophilic complex by lamination of a transdermal formulation, and thus, it is judged that the initial drug permeability is lowered and the constant drug permeation rate is shown.
도 7은 실시예 2에 의하여 제조된 경피 제제에 가해지는 전압을 달리하여 실험한 데이터이다. 전압은 0, 5 , 10, 15V로 주었고, 도시된 바와 같이 전압이 증가할수록 약물 투과율 역시 증가한다는 것을 알 수 있다. 하지만 초기 약물 투과율은 전반적으로 낮게 나타났으며, 일정한 약물 투과 속도를 보이는 것을 알 수 있다. 7 is data tested by varying the voltage applied to the transdermal formulation prepared in Example 2. FIG. The voltage was given as 0, 5, 10, 15V, and as shown, it can be seen that the drug transmittance also increases as the voltage increases. However, the initial drug permeability was generally low, and it can be seen that the drug permeation rate was constant.
이와 같이 본 발명에 따른 경피 제제는 사용하고자 하는 약물의 성질에 따라 소수성, 친수성이 도입된 경피 제제를 적절히 사용하고, 또한 이들을 상호 적층하여 사용함으로서, 초기 약물 투과율을 낮출 수 있고, 약물의 투과 속도를 조절할 수 있게 된다.
As described above, the transdermal preparations according to the present invention can be appropriately used according to the properties of the drug to be used, and by using the transdermal preparations in which hydrophobicity and hydrophilicity are introduced, and by laminating them together, the initial drug permeability can be lowered, and the permeation rate of the drug. Can be adjusted.
본 발명은 상기한 실시예와 첨부한 도면을 참조하여 설명되었지만, 본 발명의 개념 및 범위 내에서 상이한 실시예를 구성할 수도 있다. 따라서 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위 및 이와 균등한 것들에 의해 정해지며, 본 명세서에 기재된 특정 실시예에 의해 한정되지는 않는다.
Although the present invention has been described with reference to the above-described embodiments and the accompanying drawings, other embodiments may be configured within the spirit and scope of the present invention. Therefore, the scope of the present invention is defined by the appended claims and equivalents thereof, and is not limited by the specific embodiments described herein.
1 : 불소 가스 용기 2 : 비활성기체 용기
3 : 산소 가스 용기 4 : 임시 저장 용기
5 : 반응기 6 : 압력 게이지
7 : 액화 질소 용기 8 : 진공 펌프
① : 전원 공급 장치 ② : 피부 투과율 측정 장비
③ : 순환장치1: fluorine gas container 2: inert gas container
3: oxygen gas container 4: temporary storage container
5: reactor 6: pressure gauge
7: liquefied nitrogen container 8: vacuum pump
①: power supply ②: skin transmittance measuring equipment
③: circulator
Claims (17)
(2) 상기 제1단계를 통하여 얻어진 혼합액을 전기방사하여 경피 제제를 제조하는 제2단계;
(3) 상기 제2단계를 통하여 제조된 경피 제제에 열처리를 하는 제3단계;
(4) 상기 제3단계를 통하여 열처리된 경피 제제에 수산화물 용액을 가하여 활성화시키는 제4단계; 및
(5) 상기 제4단계를 통하여 활성화된 경피 제제를 불소 또는 산소 또는 불소와 산소의 혼합기체중 어느 하나와 반응시켜 개질시키는 제5단계;를 포함하고,
상기 제5단계의 과정을 통하여 산소와 반응하여 친수성으로 개질된 경피 제제, 불소와 반응하여 소수성으로 개질된 경피 제제 및 불소와 산소의 혼합가스와 반응하여 친수성과 소수성을 동시에 가지도록 개질된 경피 제제 중에서 선택된 서로 다른 경피 제제를 복수개 적층하여 친수성과 소수성의 특징을 동시에 가지는 다중층의 경피 제제를 제조하는 것을 특징으로 하는 경피 제제의 제조방법.
(1) a first step of mixing a polymer precursor and a solvent;
(2) a second step of preparing a transdermal formulation by electrospinning the mixed solution obtained through the first step;
(3) a third step of heat-treating the transdermal preparation prepared through the second step;
(4) a fourth step of activating by adding a hydroxide solution to the transdermal preparation heat-treated through the third step; And
(5) a fifth step of reforming the transdermal preparation activated through the fourth step by reacting with any one of fluorine or oxygen or a mixed gas of fluorine and oxygen;
A transdermal formulation modified with hydrophilicity by reacting with oxygen through the process of step 5, a transdermal formulation modified with hydrophobicity by reacting with fluorine, and a transdermal formulation modified with hydrophilicity and hydrophobicity by reacting with a mixed gas of fluorine and oxygen A method for producing a transdermal formulation, comprising stacking a plurality of different transdermal formulations selected from among to prepare a multi-layered transdermal formulation having hydrophilicity and hydrophobicity at the same time.
상기 고분자 전구체는 폴리이미드, 폴리아크릴니트릴, 폴리티오펜, 셀룰로오스, 폴리설퍼니트리드, 수크로오스, 석유계 핏치, 폴리아세틸렌, 폴리아닐린, 폴리피롤, 석탄계 핏치 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 제제의 제조방법.
The method of claim 1,
The polymer precursor is selected from the group consisting of polyimide, polyacrylonitrile, polythiophene, cellulose, polysulfurnitride, sucrose, petroleum pitch, polyacetylene, polyaniline, polypyrrole, coal pitch and mixtures thereof. Method for producing a transdermal formulation.
상기 제1단계의 과정을 통하여 혼합되는 고분자 전구체와 용매의 혼합비율은 1 내지 30wt% : 99 내지 70wt%인 것을 특징으로 하는 경피 제제의 제조방법.
The method of claim 1,
Method for preparing a transdermal formulation, characterized in that the mixing ratio of the polymer precursor and the solvent mixed through the process of the first step is 1 to 30wt%: 99 to 70wt%.
상기 제3단계의 과정을 통하여 이루어지는 열처리는 산화과정과 탄화과정의 2단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피 제제의 제조방법.
The method of claim 1,
The heat treatment made through the process of the third step is a method for producing a transdermal preparation, characterized in that consisting of two steps of oxidation and carbonization.
상기 산화과정은 1 내지 5℃/min의 속도로 승온 시키고, 최종적으로 200 내지 300℃의 온도범위에서 2 내지 5시간 동안 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피 제제의 제조방법.
5. The method of claim 4,
The oxidation process is heated to a rate of 1 to 5 ℃ / min, finally a method for producing a transdermal formulation, characterized in that made for 2 to 5 hours in the temperature range of 200 to 300 ℃.
상기 탄화과정은 5 내지 10℃/min의 속도로 승온 시키고, 최종적으로 800 내지 1,200℃의 온도범위에서 0.5 내지 3시간 동안 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피 제제의 제조방법.
5. The method of claim 4,
The carbonization process is heated to a rate of 5 to 10 ℃ / min, finally a method for producing a transdermal formulation, characterized in that made for 0.5 to 3 hours in the temperature range of 800 to 1,200 ℃.
상기 제4단계의 활성화 과정에서 경피 제제에 가해지는 수산화물 용액은 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화루비듐, 수산화세슘 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 제제의 제조방법.
The method of claim 1,
The hydroxide solution added to the transdermal preparation in the fourth step of activation is selected from the group consisting of potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, rubidium hydroxide, cesium hydroxide and mixtures thereof.
상기 제4단계의 활성화 과정에서 경피 제제에 가해지는 수산화물 용액의 농도는 2 내지 8M인 것을 특징으로 하는 경피 제제의 제조방법.
The method of claim 1,
The method of preparing a transdermal formulation, characterized in that the concentration of the hydroxide solution added to the transdermal formulation during the activation of the fourth step is 2 to 8M.
상기 제4단계의 활성화 과정은 5 내지 10℃/min의 속도로 승온 시키고, 최종적으로 700 내지 900℃의 온도범위에서 0.5 내지 5시간 동안 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피 제제의 제조방법.
The method of claim 1,
The activation process of the fourth step is a method for producing a transdermal preparation, characterized in that the temperature is raised at a rate of 5 to 10 ℃ / min, and finally made for 0.5 to 5 hours in the temperature range of 700 to 900 ℃.
상기 제5단계의 경피 제제를 개질시키는 과정에서 경피 제제를 불소와 반응시키는 경우 불소의 압력은 0.01 내지 2bar인 것을 특징으로 경피 제제의 제조방법.
The method of claim 1,
When the transdermal preparation is reacted with fluorine in the process of modifying the transdermal preparation of step 5, the pressure of fluorine is 0.01 to 2 bar.
상기 제5단계의 경피 제제를 개질시키는 과정에서 경피 제제를 산소와 반응시키는 경우 산소의 압력은 0.01 내지 2bar인 것을 특징으로 경피 제제의 제조방법.
The method of claim 1,
When the transdermal preparation is reacted with oxygen in the process of modifying the transdermal preparation of the fifth step, the pressure of oxygen is 0.01 to 2 bar.
상기 제5단계의 경피 제제를 개질시키는 과정에서 경피 제제를 불소와 산소의 혼합기체와 반응시키는 경우 불소와 산소의 부분압은 각각 0.01 내지 2bar인 것을 특징으로 경피 제제의 제조방법.
The method of claim 1,
When the transdermal preparation is reacted with a mixed gas of fluorine and oxygen in the process of modifying the transdermal preparation of step 5, the partial pressure of fluorine and oxygen is 0.01 to 2 bar, respectively.
상기 제5단계의 경피 제제를 개질시키는 과정은 불소 또는 산소 또는 불소와 산소의 혼합기체에 비활성가스를 추가로 혼합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피 제제의 제조방법.
The method of claim 1,
The process of modifying the transdermal preparation of the fifth step is a method of producing a transdermal preparation, characterized in that the inert gas is further mixed with fluorine or oxygen or a mixture of fluorine and oxygen.
상기 제5단계의 경피 제제를 개질시키는 과정에서 불소 또는 산소의 부분압은 각각 0.01 내지 2bar인 것을 특징으로 경피 제제의 제조방법.
The method of claim 13,
The partial pressure of fluorine or oxygen in the process of modifying the transdermal preparation of the fifth step is characterized in that 0.01 to 2bar, respectively.
상기 제5단계의 경피 제제를 개질시키는 과정은 0.01 내지 1시간 동안 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피 제제의 제조방법.The method of claim 1,
Process for modifying the transdermal formulation of the fifth step is a method for producing a transdermal formulation, characterized in that made for 0.01 to 1 hour.
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| JP2000072692A (en) | 1998-08-21 | 2000-03-07 | Shimadzu Corp | Controlled release base and controlled release film- forming agent, and their production |
| KR20100058733A (en) * | 2008-11-25 | 2010-06-04 | 충남대학교산학협력단 | Controlled drug release system by fluorination based on biodegradable nano-fibers and manufacturing method thereof |
-
2010
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000072692A (en) | 1998-08-21 | 2000-03-07 | Shimadzu Corp | Controlled release base and controlled release film- forming agent, and their production |
| KR20100058733A (en) * | 2008-11-25 | 2010-06-04 | 충남대학교산학협력단 | Controlled drug release system by fluorination based on biodegradable nano-fibers and manufacturing method thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| International Journal of Hydrogen Energy. 2009. 제34권 1423-1428쪽. * |
| International Journal of Hydrogen Energy. 2009. 제34권 1423-1428쪽.* |
Also Published As
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