KR101305721B1 - New formulation of sulindac for inhibiting angiogenesis and neo-lymphangiogenesis, and ophthalmic composition comprising the same - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 제형인 설린닥 리포좀을 제공한다. 또한, 본 발명은 설린닥이 리포좀에 의해 안정화되어 액상 상태로 제공되는 점안제 형태의 안약 또는 주사제 형태의 다양한 안질환의 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명의 안질환의 치료용 조성물은 실용적인 점안제 형태나 주사제 형태로 적용가능하여 사용이 편리하고, 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성과 관련된 다양한 안질환, 예를 들어 각막신생혈관 생성증, 황반부변성증, 맥락막신생혈관생성증, 각막 부종, 각막 혼탁, 각막 이식 후 거부반응 등의 치료에 적합하다.The present invention provides a new formulation, sulfinact liposomes. The present invention also provides a composition for the treatment of various eye diseases in the form of eye drops or injectables, in which the sulfindag is stabilized by liposomes and provided in a liquid state. The composition for the treatment of eye diseases of the present invention is applicable in the form of practical eye drops or injections, and is convenient to use, and various eye diseases related to neovascularization and neovascularization, such as corneal neovascularization, macular degeneration, It is suitable for the treatment of choroidal neovascularization, corneal edema, corneal clouding, and rejection after corneal transplantation.

Description

신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성 억제를 위한 설린닥의 신규한 제형 및 이를 포함하는 안질환의 치료용 조성물 {New formulation of sulindac for inhibiting angiogenesis and neo-lymphangiogenesis, and ophthalmic composition comprising the same}New formulation of sulindac for the formation of neovascularization and suppression of neo-lymphatic lymphocytes and composition for treating ocular disease comprising the same {New formulation of sulindac for inhibiting angiogenesis and neo-lymphangiogenesis, and ophthalmic composition comprising the same}

본 발명은 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성을 억제하는 설린닥의 신규한 제형 및 이를 포함하는 안질환의 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성을 억제하고 국소투여에 의해 안구로의 직접적인 전달이 가능한 설린닥의 신규한 제형 및 이를 포함하는 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성과 관련된 다양한 안질환의 치료용 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a novel formulation of sulindac that inhibits neovascularization and neovascularization, and to compositions for treating ocular disease comprising the same. More specifically, the present invention relates to inhibiting neovascularization and neovascularization and to local administration. Novel formulations of sulindac capable of direct delivery to the eye by eye, and compositions for the treatment of various ocular diseases related to neovascularization and neovascularization, including the same.

구체적으로, 본 발명은 난용성 물질로 용액내에 침전이 생겨 점안제로 사용하기에 문제점이 있는 설린닥을 국소투여에 의해 안구로의 직접적인 전달이 가능한 리포좀 형태로 제작한 신규한 제형과, 이러한 리포좀 형태의 제형을 포함하여 안구로의 국소 투여에 적합한 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성과 관련된 다양한 안질환의 치료용 조성물에 관한 것이다. Specifically, the present invention is a novel formulation prepared in the form of liposomes which can be directly delivered to the eye by topical administration of sulfindoc, which is problematic for use as eye drops due to precipitation in solution with poorly soluble substances, and such liposome forms. The present invention relates to compositions for the treatment of various ocular diseases related to neovascularization and neovascularization that are suitable for topical administration to the eye, including formulations.

추가로, 본 발명은 설린닥의 리포좀 제형을 액상 상태로 제작한 안질환의 치료용 조성물에 관한 것으로서, 설린닥이 리포좀에 의해 안정화되어 액상 상태로 제공되는 점안제 형태의 안약 또는 주사제 형태의 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성과 관련된 다양한 안질환의 치료용 조성물에 관한 것이다. In addition, the present invention relates to a composition for treating eye diseases in which the liposome formulation of sullindac is prepared in a liquid state, and the new blood vessel in the form of eye drops or injectables, which is stabilized by liposomes and provided in a liquid state. The present invention relates to compositions for the treatment of various ocular diseases associated with production and neovascularization.

신생혈관생성(Angiogenesis 또는 Neovascularization이라고 함)은 새로운 혈관이 생성되는 것을 의미하고, 각막 신생혈관생성은 눈의 각막 부위에서 새로운 혈관이 생성되는 것을 의미한다. 발생과정이나 상처치료와 관련하여 정상적인 신생혈관의 생성은 유도되거나 조절하여야 하지만, 신생혈관생성이 조직의 퇴화를 유도하는 경우에는 바람직한 현상이 아니다. 특히, 신생혈관생성은 암, 연골 신생혈관형성증, 각막 신생혈관증, 당뇨병성 망막증, 맥락막 신생혈관 형성증, 습성 황반부 변성증과 같은 질환과 밀접한 관련이 있어 이러한 경우에는 신생혈관을 억제해야만 해당 질환의 치료효과를 높일 수 있다.Angiogenesis (called Angiogenesis or Neovascularization) means the creation of new blood vessels, and corneal neovascularization means the creation of new blood vessels in the cornea of the eye. Normal neovascularization should be induced or regulated in relation to developmental or wound healing, but it is not a desirable phenomenon when neovascularization induces tissue degeneration. In particular, neovascularization is closely related to diseases such as cancer, cartilage neovascularization, corneal neovascularization, diabetic retinopathy, choroidal neovascularization, and macular degeneration, in which case the neovascularization must be suppressed. Can increase the therapeutic effect.

신생혈관의 형성 기전과 관련하여서는 암세포나 조직으로부터 신생혈관 유도인자인 VEGF, FGF, PIGF 등이 발현되어 주변의 혈관으로부터 미세 혈관이 형성되는 것이 알려져 있고, 상기 신생혈관 생성 유도인자의 발현은 허혈성 손상과 염증반응이 유도하는 것으로 알려져 있다.It is known that neovascular inducers, such as VEGF, FGF, and PIGF, are expressed from cancer cells or tissues to form microvascular vessels from surrounding blood vessels. The expression of the neovascularization inducer is ischemic damage. And inflammatory reactions are known to induce.

신생혈관 생성은 눈에서도 나타나 안구의 신생혈관 관련 질환을 유발한다. 눈은 면역 특권을 가진 조직으로 이루어져 있으며 각막은 혈관이 없다. 그런데, 각막에서의 신생혈관 생성은 안구의 투명성을 저해하여 시력의 손실을 가져오게 하며, 각막이식 후 신생혈관의 생성은 각막 이식거부 반응의 원인이 된다. 또한, 망막에서의 신생혈관 생성은 비정상적인 혈관이 생성됨으로써 혈액의 삼출현상이 일어나 망막신경세포의 퇴화를 통한 실명을 유도한다. 이와 관련된 질환으로는 각막신생혈관 생성증, 당뇨병성 망막증, 맥락막 신생혈관 형성증, 습성 황반부 변성증 등이 있다. 따라서 눈에서의 신생혈관 생성은 바람직한 현상이 아니고 최대한 억제되는 것이 바람직하다. Neovascularization also occurs in the eye, causing eye-related neovascular disease. The eye consists of tissues with immune privileges, and the cornea is devoid of blood vessels. However, neovascularization in the cornea inhibits the transparency of the eye, leading to loss of vision, and neovascularization after corneal transplantation is a cause of corneal transplant rejection. In addition, neovascularization in the retina generates abnormal blood vessels and causes blood exudation, leading to blindness through degeneration of retinal nerve cells. Related diseases include corneal neovascularization, diabetic retinopathy, choroidal neoangiogenesis, wet macular degeneration. Therefore, neovascularization in the eye is not a desirable phenomenon and is preferably suppressed as much as possible.

또한, 각막에서 신생 림프관 생성(neo-lymphangiogenesis)은 신생혈관 생성과 마찬가지로 각막 가장자리의 결막 부위로부터 각막 중심부로 성장하여 나간다. 각막에서 림프관 생성은 각막 조직으로의 면역 세포의 침투를 유도하고 각막의 부종을 유발시키며 더 나아가 각막의 투명성을 상실하도록 한다. 지금까지 신생 림프관 생성은 신생혈관의 생성과 같이 감염, 염증 및 면역 반응에 의해 나타나고, 각막 이식 이후 면역 거부반응이 일어나는 중요한 원인 중 하나라고 알려져 있다. In addition, neo-lymphangiogenesis in the cornea, like neovascularization, grows from the conjunctiva to the center of the cornea. Lymphatic tube production in the cornea induces the infiltration of immune cells into corneal tissue, induces edema of the cornea and further causes loss of transparency of the cornea. To date, new lymphangiogenesis is caused by infection, inflammation, and immune responses, such as the generation of neovascularization, and is known to be one of the important causes of immune rejection after corneal transplantation.

신생혈관 생성을 저해하는 것에 관한 연구는 암세포의 성장과 전이를 억제하기 위하여 많이 진행되어 왔다. 이에 따라 암 치료를 위한 신생혈관 생성의 억제제는 이미 많이 개발되어 실제로 암 치료에도 사용되고 있다. 또한 암 이외에도 신생혈관 형성과 관련된 질환의 치료를 위하여 표적 단백질을 억제하는 다수의 치료제들이 개발되어 왔다. 현재 대부분의 신생혈관 억제제는 안질환과 관련된 표적 단백질을 표적으로 하고 있다. Research on the inhibition of angiogenesis has progressed a lot to suppress the growth and metastasis of cancer cells. Accordingly, many inhibitors of neovascularization for cancer treatment have already been developed and are actually used for cancer treatment. In addition to cancer, a number of therapeutic agents have been developed to inhibit target proteins for the treatment of diseases associated with neovascularization. Most neovascular inhibitors are now targeting target proteins associated with eye diseases.

구체적으로, 이미 개발되었거나 개발되고 있는 신생혈관 억제제 및 치료제들로는 혈관 내피세포의 증식을 억제하거나 VEGF 수용체의 활성을 억제하는 합성 약물, 항-VEGF 및 항-VEGF 수용체 등의 항체 단백질 약물, VEGF 앱타머(aptamer), siRNA 핵산 의약품 등을 들 수 있다. 한편, 아직 신생 림프관 형성의 억제제로는 시판되는 것이 전혀 없고, 신생 림프관 생성을 억제하는 약물을 개발하기 위하여 다양한 연구들이 이루어지고 있으나 대부분 개발이 미진한 상태이다.Specifically, neovascular inhibitors and therapeutic agents already developed or developed include synthetic drugs that inhibit the proliferation of vascular endothelial cells or inhibit the activity of VEGF receptors, antibody protein drugs such as anti-VEGF and anti-VEGF receptors, and VEGF aptamers. (aptamer), siRNA nucleic acid medicines, and the like. On the other hand, there are no commercially available inhibitors for the formation of new lymphatic vessels, and various studies have been made to develop drugs for inhibiting the formation of neoplastic lymphatic vessels, but most of them are still under development.

또한, 안질환의 치료제 중 신생 림프관 생성과 관련된 치료제는 없는 상태이고, 단지 신생혈관 형성의 억제제로서 광역학적 치료법(photodynamic therapy)의 용도로 사용되는 비쥬다인, 항-VEGF 항체인 루센티스 및 VEGF 앱타머인 뉴클레오타이드 마쿠젠 등이 개발되어 사용되고 있을 뿐이다. 특히, 각막 이식 후 거부반응 억제를 위한 합성 약물로는 아직 허가받은 치료제가 없으며, 스테로이드 또는 비스테로이드성 염증 제제가 완화제로서 사용될 뿐이다. 현재 사용되고 있는 펩타이드 제제도 국소 투여용이고, 반드시 눈에 직접 주사해야 하므로 반복 투여로 인한 내성이 생기는 단점을 갖고 있다.In addition, none of the treatments for ocular disease are associated with neo-lymphoid production and are only bijudyne, anti-VEGF antibodies, lucentis and VEGF apps used as photodynamic therapy as inhibitors of neovascularization. The nucleotide Makuseen, a timer, is only developed and used. In particular, there is no approved therapeutic agent yet for the inhibition of rejection after corneal transplantation, and steroid or nonsteroidal inflammatory agents are only used as emollients. Peptide formulations currently in use are also for topical administration and must be injected directly into the eye, resulting in resistance due to repeated administration.

하기 화학식 1로 표시된 설린닥(Sulindac)은 염증치료제로 개발된 합성 약물로서 내복약으로 사용되었다. Sulindac represented by Chemical Formula 1 was used as an internal medicine as a synthetic drug developed as an inflammatory agent.

화학식 1Formula 1

Figure 112011104004768-pat00001
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설린닥은 비스테로이드성 약물로 세포내의 NF-kB의 활성을 억제하는 효과가 있어 염증을 억제하는 것으로 알려져 있다. 즉, 설린닥은 항염증 약물이며 전사조절인자인 NF-kB의 활성을 억제하는 약리학적 기능을 가지고 있다. 눈에서의 신생혈관의 생성은 염증, 감염, 면역반응, 노화, 허혈성 혈관 손상이 원인이 되어 유도된다. 현재까지의 연구들에 따르면, 각막 손상에 의한 신생혈관 생성에서 NF-kB의 활성이 관여한다는 것이 보고되어 있고, NF-kB에 의하여 신생혈관 및 신생 림프관 생성을 유도하는 VEGF-A가 발현된다고 알려져 있는데, VEGF는 각막염이나 저산소증에 놓인 각막에서 발현이 유도된다.Sullingak is a nonsteroidal drug that is known to inhibit inflammation by inhibiting the activity of NF-kB in cells. In other words, Sullak is an anti-inflammatory drug and has a pharmacological function of inhibiting the activity of NF-kB, a transcriptional regulator. Neovascularization in the eye is induced by inflammation, infection, immune response, aging, and ischemic vascular damage. To date, studies have reported the involvement of NF-kB activity in neovascularization by corneal injury, and it is known that NVE-kB expresses VEGF-A, which induces neovascularization and neovascularization. VEGF is induced in the cornea in keratitis or hypoxia.

따라서, 이러한 연구 결과들에 따르면 설린닥은 NF-kB의 활성 억제, 염증 억제 그리고 NF-kB의 활성과 관련된 각막 신생혈관 생성을 억제할 수 있는 합성 약물 후보라고 할 수 있다. 합성약물의 경우 분자구조가 작고 물질 규명이 용이하여 약물의 효능이 입증되면 단백질 약물보다 응용 가능성이 크기 때문에 다양한 형태의 제제로 활용 가능성이 높다. 이러한 관점에서 응용 가능성이 높은 합성 약물인 설린닥을 이용한 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성 관련 안질환 치료제의 개발은 본 발명이 속하는 기술분야에서 절실히 요구되고 있다. Therefore, these findings suggest that Sulindak is a synthetic drug candidate capable of inhibiting NF-kB activity, inhibiting inflammation, and inhibiting corneal neovascularization associated with NF-kB activity. In the case of synthetic drugs, the molecular structure is small and the substance is easily identified, so if the efficacy of the drug is proved, it is more likely to be used in various types of preparations because of its potential for application than protein drugs. In view of the above, development of ocular disease-related therapeutic agents related to neovascularization and neo-lymphatic vessel generation using a synthetic drug, which has high application potential, is urgently required in the art.

그러나, 설린닥은 난용성 물질이기 때문에 점안제나 주사제와 같은 안구로의 직접 투여에 적합한 안질환 치료용 제형으로의 개발이 어렵다. 특히, 다른 조직이나 기관과는 달리 안구는 매우 민감한 부분이고 망막에는 시신경이 밀집되어 있어 난용성인 설린닥을 가용화시키는 용매의 선정이 매우 어려운 문제가 있다. 예를 들어, 난용성 약물을 용해하는 DMSO나 알코올과 같은 유기용매를 사용하여 설린닥을 가용화시켜 안구에 국소투여할 경우 부작용이 매우 크다. 이러한 문제를 해결하기 위해 본 발명자들은 설린닥을 가용화시키는 가용화용매를 개발한 바가 있으나(대한민국 등록특허공보 제10-0430428호), 보다 안정성이 뛰어나며 안구로의 국소 투여가 편리하며 설린닥의 약리학적 효능을 저감시키지 않는 새로운 제형의 개발에 대한 요구는 여전히 존재한다.However, because Sullak is a poorly water-soluble substance, it is difficult to develop a formulation for treating eye diseases suitable for direct administration to the eye such as eye drops or injections. In particular, unlike other tissues and organs, the eye is a very sensitive area and the optic nerve is concentrated in the retina, so it is very difficult to select a solvent that solubilizes poorly soluble sulfinac. For example, when solubilizing sourdak using an organic solvent such as DMSO or alcohol that dissolves poorly soluble drugs, the side effects are very serious. In order to solve this problem, the present inventors have developed a solubilizing solvent that solubilizes Sullak (Korea Patent Publication No. 10-0430428), but it is more stable, convenient topical administration to the eye, and pharmacological There is still a need for the development of new formulations that do not reduce efficacy.

본 발명의 발명자들은 이러한 설린닥의 특성과 전술한 바와 같은 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성 관련 안질환의 병리학적 특성에 대해 예의 연구를 거듭한 결과, 전술한 바와 같은 설린닥의 효과를 이용하여 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성과 관련된 다양한 안질환을 치료할 수 있는 새로운 제형의 치료제를 개발하기에 이르렀다.The inventors of the present invention have made intensive studies on the characteristics of such sulfindoc and pathological characteristics of ocular diseases related to neovascularization and neovascularization as described above. It has led to the development of new formulations of therapies that can treat a variety of ocular diseases associated with angiogenesis and neovascularization.

대한민국 등록특허공보 제10-0430428호 (2004.05.04)Republic of Korea Patent Publication No. 10-0430428 (2004.05.04) 대한민국 공개특허공보 제10-2009-0025585호 (2009.03.11)Republic of Korea Patent Publication No. 10-2009-0025585 (2009.03.11)

본 발명은 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성을 억제하고 국소투여에 의해 안구로의 직접적인 전달이 가능한 설린닥의 신규한 제형 및 이를 포함하는 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성과 관련된 다양한 안질환의 치료용 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.The present invention is a novel formulation of sullindac capable of inhibiting neovascularization and neovascularization and enabling direct delivery to the eye by topical administration, and compositions for treating various ocular diseases related to neovascularization and neovascularization, including the same. The purpose is to provide.

구체적으로, 본 발명은 난용성 물질로 용액내에 침전이 생겨 점안제로 사용하기에 문제점이 있는 설린닥을 국소투여에 의해 안구로의 직접적인 전달이 가능한 리포좀 형태로 제작한 신규한 제형과, 이러한 리포좀 형태의 제형을 포함하여 안구로의 국소 투여에 적합한 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성과 관련된 다양한 안질환의 치료용 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.Specifically, the present invention is a novel formulation prepared in the form of liposomes which can be directly delivered to the eye by topical administration of sulfindoc, which is problematic for use as eye drops due to precipitation in solution with poorly soluble substances, and such liposome forms. It is an object of the present invention to provide compositions for the treatment of various ocular diseases related to neovascularization and neovascularization, suitable for topical administration to the eye, including formulations of.

추가로, 본 발명은 설린닥의 리포좀 제형을 액상 상태로 제작한 안질환의 치료용 조성물에 관한 것으로서, 설린닥이 리포좀에 의해 안정화되어 액상 상태로 제공되는 점안제 형태의 안약 또는 주사제 형태의 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성과 관련된 다양한 안질환의 치료용 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.In addition, the present invention relates to a composition for treating eye diseases in which the liposome formulation of sullindac is prepared in a liquid state, and the new blood vessel in the form of eye drops or injectables, which is stabilized by liposomes and provided in a liquid state. It is an object of the present invention to provide compositions for the treatment of various ocular diseases related to the production and neo- lymphatic vessel production.

상기한 발명의 기술적 과제를 해결하고 상기한 발명의 목적에 부합되도록 예의 연구를 거듭한 결과, 본 발명자들은 난용성 물질로 용액 내에 침전이 생겨 점안제로 사용하기에 문제점이 있는 설린닥을 국소투여에 의해 안구로의 직접적인 전달이 가능하고 안정화된 신규한 제형인 설린닥 리포좀 형태로 개발하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 이러한 본 발명의 신규한 설린닥 리포좀 제형은 설린닥이 리포좀에 의해 안정화되고 액상 상태로 제공되어 실용적인 점안제 형태나 주사제 형태로 적용가능하다.As a result of resolving the technical problem of the present invention and in accordance with the object of the invention, the present inventors have found that the present invention has a problem with the use of eye-dropping Sullyndak in topical administration due to the precipitation in solution with poorly soluble materials The present invention has been completed by developing a new formulation, which is capable of direct delivery to the eye and stabilized, in the form of a stabilized liposome. Such novel sulfinac liposome formulations of the present invention can be applied in the form of practical eye drops or injectables, as sulfinac is stabilized by liposomes and provided in a liquid state.

본 발명은 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성 억제를 위한 신규한 설린닥 리포좀 제형을 제공한다. The present invention provides a novel sulfindax liposome formulation for inhibiting neovascularization and neovascularization.

본 발명의 일실시예의 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성 억제를 위한 설린닥 리포좀 제형은 설린닥과, 상기 설린닥을 안정화시키면서 담지할 수 있고 상기 설린닥을 국소투여에 의해 안구로의 직접적인 전달이 가능하도록 하는 리포좀을 포함한다. Sullyndak liposome formulations for the inhibition of neovascularization and neovascularization of angiogenesis in one embodiment of the present invention may be supported while stabilizing the sulfinac, the sulfinac and direct delivery of the sulfinac to the eye by topical administration Include liposomes.

본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 제형에 있어서, 상기 리포좀은 소포체 형성 지질에 의해 구성된다. 상기 소포체 형성 지질은 소수성 부분과 극성 머리기 부분을 갖는 양친매성 지질일 수 있고 예를 들어 인지질이 이에 해당한다. 이러한 양친매성 소포체 형성 지질은 수중에서 지질 이중막의 소포체(리포좀)를 자발적으로 형성하면서 설린닥을 담지할 수 있다. 이러한 리포좀 구조에서 극성 머리기 부분은 지질 이중막의 외부에 위치하게 되고 소수성 부분은 지질 이중막의 내부에 위치하여 친수성 물질은 리포좀 안에 위치하고 소수성 물질은 지질 이중막 내에 혼입된다. 이러한 리포좀 구조의 지질 이중막은 다중층으로 형성될 수 있다. In one embodiment of the present invention, the sulfinoid liposome formulation, the liposome is composed of endoplasmic reticulum forming lipids. The endoplasmic reticulum can be an amphipathic lipid having a hydrophobic portion and a polar head group portion, for example phospholipids. Such amphiphilic vesicle-forming lipids can carry sulfins while spontaneously forming vesicles (liposomes) of lipid bilayers in water. In such liposome structure, the polar head group is located outside the lipid bilayer and the hydrophobic part is located inside the lipid bilayer so that the hydrophilic material is located in the liposome and the hydrophobic material is incorporated in the lipid bilayer. The lipid bilayer of such liposome structure may be formed in multiple layers.

상기 양친매성 소포체 형성 지질은 전형적으로 소수성 부분으로서 하나 또는 2개의 소수성 아실 탄화수소 사슬 또는 스테로이드 기를 포함할 수 있고, 극성 머리기 부분으로서 화학적 반응기, 예를 들어 아민, 산, 에스테르, 알데히드 또는 알콜을 포함할 수 있다. The amphipathic endoplasmic reticulum forming lipids may typically comprise one or two hydrophobic acyl hydrocarbon chains or steroid groups as hydrophobic moieties and include chemical reactors such as amines, acids, esters, aldehydes or alcohols as polar head group moieties. can do.

본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 제형에 있어서, 상기 소포체 형성 지질로는 인지질, 예를 들어 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), DOPE(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 디스테아로일 포스파티딜 에탄올아민(DSPE), 포스파티드산(PA)(트리글리세리드 인지질의 생합성 경로의 중간체의 하나), 포스파티딜이노시톨(PI) 및 스핑고미엘린(SM)으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 인지질이 포함될 수 있다. 이때, 소수성 아실 탄화수소 사슬은 전형적으로는 약 14개 내지 약 22개의 탄소원자를 가지며, 다양한 불포화도를 갖는 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되는 것이 아니고 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 다양한 인지질 또는 인지질 생합성 경로의 중간체의 사용을 배제하지 않음은 물론이다.In the sulfindac liposome formulation of one embodiment of the present invention, the endoplasmic reticulum forming lipids are phospholipids such as phosphatidylcholine (PC), phosphatidylethanolamine (PE), and DOPE (1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3- at least one selected from the group consisting of phosphoethanolamine), distearoyl phosphatidyl ethanolamine (DSPE), phosphatidic acid (PA) (one of the intermediates of the biosynthetic pathway of triglyceride phospholipids), phosphatidylinositol (PI) and sphingomyelin (SM) One phospholipid may be included. At this time, the hydrophobic acyl hydrocarbon chain typically has about 14 to about 22 carbon atoms, and preferably has various degrees of unsaturation. However, the present invention is not limited thereto and does not exclude the use of intermediates of the various phospholipids or phospholipid biosynthetic pathways known in the art.

본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 제형에 있어서, 상기 리포좀은 추가의 다른 소포체 형성 지질을 포함할 수 있는데, 예를 들어 세레브로시드(cerebroside) 또는 강글리오시드와 같은 당지질(glycolipid) 또는 스테롤, 예를 들어 콜레스테롤을 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되는 것이 아니고 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 다양한 당지질과 스테롤의 사용을 배제하지 않음은 물론이다.In one embodiment of the present invention, the lysosomal liposome formulation, the liposome may comprise additional other endoplasmic reticulum lipids, for example, glycolipid or sterol, such as cerebroside or ganglioside, For example, cholesterol. However, the present invention is not limited thereto and does not exclude the use of various glycolipids and sterols known in the art.

본 발명의 바람직한 일실시예의 설린닥 리포좀 제형에 있어서, 상기 리포좀은 예를 들어 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 80과 같은 폴리솔베이트를 더 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되는 것이 아니고 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 다양한 폴리솔베이트의 사용을 배제하지 않음은 물론이다.In the sulfindac liposome formulation of a preferred embodiment of the present invention, the liposomes may further comprise polysorbates such as, for example, polysorbate 20, polysorbate 80. However, the present invention is not limited thereto and does not exclude the use of various polysorbates known in the art.

본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 제형에 있어서, 상기 리포좀은 양이온성 지질을 더 포함할 수 있다. 양이온성 지질이 함유된 리포좀에서 양이온성 지질은 난용성인 설린닥과 안정한 결합에 의한 복합체를 형성하고 이러한 복합체는 세포막 융합 또는 엔도사이토시스(endocytosis)에 의해 세포 내로 전달될 수 있다. 예를 들어, 기존에 개발된 양이온성 지질들은 1차 내지 4차 아민을 보유하는 화합물로 구성되어 있다. 이러한 양이온성 지질은 3-β-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카바모일]콜레스테롤(DC-Chol), N-(2,3-디올레일옥시프로필)-N,N,N-트리메틸암모니움 클로라이드(DOTMA), 1,2-디올레일옥시프로필-N,N,N-트리메틸암모니움 클로라이드(DOTAP), 1,2-비스(디미리스토일옥시)-3-3-(트리메틸암모니아)프로판(DMTAP), 1,2-디미리스토일옥시프로필-3-디메틸하이드록시에틸암모니움 브로마이드(DMRIE), 세틸트리메틸암모니움 브로마이드(CTAB), 디메틸-디옥타데실암모니움 브로마이드(DDAB), 2,3-디올레일옥시-N-2-(스페르민카르복사미도)에틸-N,N-디메틸-1-프로판암모니움(DOSPA) 및 디옥타데실아미도글리실스페르민(DOGS)으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. In the sulfinact liposome formulation of one embodiment of the present invention, the liposome may further comprise a cationic lipid. In liposomes containing cationic lipids, the cationic lipids form complexes by stable binding with poorly soluble sulindac and these complexes can be delivered into cells by cell membrane fusion or endocytosis. For example, previously developed cationic lipids consist of compounds having primary to quaternary amines. Such cationic lipids include 3-β- [N- (N ', N'-dimethylaminoethane) carbamoyl] cholesterol (DC-Chol), N- (2,3-dioleyloxypropyl) -N, N, N-trimethylammonium chloride (DOTMA), 1,2-dioleyloxypropyl-N, N, N-trimethylammonium chloride (DOTAP), 1,2-bis (dimyristoyloxy) -3-3- (Trimethylammonium) propane (DMTAP), 1,2-dimyristoyloxypropyl-3-dimethylhydroxyethylammonium bromide (DMRIE), cetyltrimethylammonium bromide (CTAB), dimethyl-dioctadecylammonium bromide (DDAB), 2,3-dioleyloxy-N-2- (sperminecarboxamido) ethyl-N, N-dimethyl-1-propaneammonium (DOSPA) and dioctadecylamidoglycilesper At least one selected from the group consisting of DOGS.

바람직하기로는 상기 양이온성 지질은 3-β-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카바모일]콜레스테롤(DC-Chol)이다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되는 것이 아니고 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 다양한 양이온성 지질의 사용을 배제하지 않음은 물론이다. Preferably the cationic lipid is 3-β- [N- (N ', N'-dimethylaminoethane) carbamoyl] cholesterol (DC-Chol). However, the present invention is not limited thereto and does not exclude the use of various cationic lipids known in the art.

추가로, 본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 제형에 있어서, 상기 소포체 형성 지질로서 중성지질중합체가 추가로 사용될 수 있는데, 이러한 중성지질중합체는 비하전된, 즉 이온적 특성이 없는 지질 중합체이다. 본 발명에서 사용가능한 중성지질중합체는 리포좀 제형 제작에 사용되는 것으로 당업계에 알려진 것이라면 어느 것이라도 사용가능하다(대한민국 공개특허공보 제10-2002-0012008호 참조).In addition, in the sulfindac liposome formulation of one embodiment of the present invention, a neutral lipid polymer may be further used as the endoplasmic reticulum forming lipid, which is a lipid polymer that is uncharged, i.e., has no ionic character. The neutral lipid polymer usable in the present invention can be used as long as it is known in the art to be used for preparing a liposome formulation (see Korean Patent Publication No. 10-2002-0012008).

또한, 본 발명은 전술한 바와 같은 신규한 설린닥 리포좀 제형을 포함하는 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성 관련 안질환의 약제학적 치료용 조성물을 제공한다. The present invention also provides a pharmaceutical treatment composition for ocular disease related to neovascularization and neovascularization, including the novel sulfinda liposome formulation as described above.

그리고, 상기 안질환은 신생 혈관 생성 및 신생 림프관의 생성과 관련이 있는 안질환이라면 모두를 포함하지만, 예를 들어 각막신생혈관 생성증, 황반부변성증, 맥락막신생혈관생성증, 각막 부종, 각막 혼탁, 각막 이식 후 거부반응 등이 포함된다. 본 발명의 안질환의 약제학적 치료용 조성물은 각막신생혈관 생성증, 황반부변성증, 맥락막신생혈관생성증, 각막 부종, 각막 혼탁, 각막 이식 후 거부반응 등의 억제 및 치료에 효과적이며, 특히 각막 질환에 더욱 효과적이다. And, the ocular disease includes all of the ocular diseases associated with neovascularization and neovascularization, for example, corneal neovascularization, macular degeneration, choroidal neovascularization, corneal edema, corneal clouding, Rejection after corneal transplantation. The pharmaceutical therapeutic composition of the ocular disease of the present invention is effective in inhibiting and treating corneal neovascularization, macular degeneration, choroidal neovascularization, corneal edema, corneal clouding, rejection after corneal transplantation, and in particular corneal disease Even more effective.

또한, 이러한 본 발명의 안질환의 약제학적 치료용 조성물은 예를 들어 점안제 형태의 안약 또는 주사제로 제공될 수 있다.In addition, the pharmaceutical therapeutic composition of the ocular disease of the present invention may be provided, for example, in the form of eye drops or injections in the form of eye drops.

본 발명의 안질환의 약제학적 치료용 조성물의 제형은 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 결합제, 활택제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 약제학적으로 허용가능한 담체로서 혼합하여 사용할 수 있다. 주사제의 경우는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장화제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있다. 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수화 투약 형태로 제조할 수 있다. 또한, 국소 투여 시에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되는 것이 아니며, 본 발명의 기술분야에 속하는 당업자라면 다양한 형태로 본 발명의 안질환의 약제학적 치료용 조성물이 제제화될 수 있으며, 다양한 담체나 첨가제들을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.The formulation of the pharmaceutical therapeutic composition of the ocular disease of the present invention can be prepared in various ways by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier. For example, binders, lubricants, disintegrants, excipients, solubilizers, dispersants, stabilizers, suspending agents, pigments, flavorings and the like can be used in combination as pharmaceutically acceptable carriers. In the case of injections, buffers, preservatives, analgesics, solubilizers, isotonic agents, stabilizers and the like can be used in combination. Injectables may be prepared in unit dosage ampoules or in multiple dosage forms. In addition, during topical administration, bases, excipients, lubricants, preservatives and the like can be used. However, the present invention is not limited thereto, and those skilled in the art may form the pharmaceutical therapeutic composition of the ocular disease of the present invention in various forms, and may include various carriers or additives. I will understand.

한편, 본 발명의 안질환의 약제학적 치료용 조성물의 투여 경로는 설린닥 리포좀이 안구에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통해서도 투여될 수 있고, 안구에 대한 국소적, 정맥내, 유리체내, 경공막, 눈주변, 결막, 눈주변부, 전방내, 망막하, 또는 결막하 투여 등이 될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.On the other hand, the route of administration of the pharmaceutical therapeutic composition of the ocular disease of the present invention can be administered through any general route as long as the sulfindac liposome can reach the eye, topical, intravenous, intravitreal, It may be, but is not limited to, the scleral cavity, the periphery of the eye, the conjunctiva, the periphery of the eye, intra anterior, subretinal, or subconjunctival administration.

또한, 본 발명의 안질환의 약제학적 치료용 조성물의 치료상 유효량은 안질환 치료 효과를 기대하기 위하여 투여에 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 환자의 질환 종류, 질환의 경중, 투여되는 리포좀의 종류 및 활성, 제형의 종류, 환자의 연령, 성별, 체중, 건강 상태, 식이, 약제학적 치료용 조성물의 투여 시간 및 투여 방법, 투여 경로 및 배출 속도에 따라 조절될 수 있다. 예를 들어, 성인에게 본 발명의 안질환의 약제학적 치료용 조성물을 투여하는 경우, 1일 1회 투여시 0.1 ㎍/kg ~ 100 ㎎/kg의 용량으로 투여할 수 있다.In addition, the therapeutically effective amount of the pharmaceutical therapeutic composition of the ocular disease of the present invention means the amount required for administration in order to expect the ocular disease therapeutic effect. Thus, the disease type of the patient, the severity of the disease, the type and activity of the liposomes administered, the type of formulation, the age, sex, weight, health status, diet, the time and method of administration of the pharmaceutical therapeutic composition, the route of administration And the discharge rate. For example, when administering a pharmaceutical therapeutic composition of the ocular disease of the present invention to an adult, it may be administered in a dose of 0.1 μg / kg to 100 mg / kg once daily administration.

본 발명에 따르면, 난용성 물질로 용액 내에 침전이 생겨 점안제로 사용하기에 문제점이 있는 설린닥을 국소투여에 의해 안구로의 직접적인 전달이 가능하며 안정성이 뛰어난 동시에 설린닥의 약리학적 효능을 저감시키지 않는 신규한 제형을 제공할 수 있다.According to the present invention, it is possible to directly transfer to the eye by topical administration of sulfindoc, which is problematic for use as eye drops, due to precipitation in solution due to poorly soluble substances, and excellent stability and at the same time reducing the pharmacological efficacy of sulfins. New formulations may be provided.

구체적으로, 본 발명은 설린닥이 리포좀에 의해 안정화되고 액상 상태로 제공되는 점안제 형태의 안약 또는 주사제 형태의 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성과 관련된 다양한 안질환의 치료용 조성물을 제공할 수 있으며, 이러한 안질환의 치료용 조성물은 눈의 신생혈관 생성 및 신생 림프관 생성을 억제하여 이와 관련된 다양한 안질환 치료제로서의 효능을 나타낸다. Specifically, the present invention may provide a composition for the treatment of various ocular diseases related to neovascularization and neovascularization in the form of eye drops or injections in the form of eye drops, in which sulfindak is stabilized by liposomes and provided in a liquid state. The composition for treating ocular disease suppresses neovascularization and lymphatic lymphogenesis in the eye and shows efficacy as a therapeutic agent for various ocular diseases related thereto.

특히, 본 발명의 안질환의 치료용 조성물은 실용적인 점안제 형태나 주사제 형태로 적용가능하여 사용이 편리하고, 신생 혈관 생성 및 신생 림프관 생성과 관련된 다양한 안질환, 예를 들어 각막신생혈관 생성증, 황반부변성증, 맥락막신생혈관생성증, 각막 부종, 각막 혼탁, 각막 이식 후 거부반응 등의 치료에 적합하다.In particular, the composition for the treatment of eye diseases of the present invention is applicable in the form of practical eye drops or injectables and is convenient to use, and various eye diseases related to neovascularization and neovascularization, such as corneal neovascularization and macular region It is suitable for the treatment of degeneration, choroidal neovascularization, corneal edema, corneal clouding, and rejection after corneal transplantation.

따라서, 전술한 바와 같은 본 발명의 신규한 제형의 안질환의 치료용 조성물은 눈의 신생혈관 생성 및/또는 신생 림프관 생성과 관련된 질환 치료제가 펩타이드 제제 밖에 없는 현실에서 국소 투여에 의한 신생 혈관 생성 억제 및 림프관 생성 억제에 적합한 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.Therefore, the composition for the treatment of ocular disease of the novel formulation of the present invention as described above inhibits neovascularization by topical administration in the reality that there are only peptide preparations for treating diseases related to neovascularization and / or neovascularization of the eye. And therapeutic agents suitable for inhibiting lymphatic tube production.

도 1은 질산은으로 각막 신생혈관이 생성된 흰쥐(각막 신생 혈관 생성 모델)에 대해 본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 점안제를 처리하지 않은 대조군, 설린닥 리포좀 점안제를 처리한 처리군 및 아바스틴을 처리한 처리군의 각막을 촬영한 사진이다.
도 2는 질산은으로 각막 신생혈관이 생성된 후 본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 점안제를 투여한 경우에 관찰된 신생 혈관 생성 억제 효과를 정량화하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 수산화나트륨에 의한 알칼리 자극으로 각막을 손상시킨 흰쥐(각막 신생 림프관 생성 모델)에 대해 본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 점안제를 처리하지 않은 대조군 및 설린닥 리포좀 점안제를 처리한 처리군의 각막을 촬영한 사진과, 이들을 LYVE-1 항체를 사용하여 림프관 면역 염색한 사진이다.
도 4는 수산화나트륨에 의한 각막 손상 후 본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 점안제를 투여한 경우에 관찰된 림프관 생성 억제 효과를 정량화하여 나타낸 그래프이다. 1 is a control group, a treatment group treated with a sulfin liposomal eye drop, a treatment group treated with a sulphate liposome eye drop, and avastin, in a rat (corneal neovascularization model) in which corneal neovascularization was generated with silver nitrate. A photograph of the cornea of a treatment group.
Figure 2 is a graph showing the quantification of the neovascularization inhibitory effect observed in the case of administration of the sulfinoid liposome eye drops of one embodiment of the present invention after the generation of corneal neovascularization with silver nitrate.
3 is a control group not treated with the sulfinic liposome eye drops of one embodiment of the present invention and a treatment group treated with sulfinic liposome eye drops for a rat (corneal neoplasia model) in which the cornea was damaged by alkali stimulation by sodium hydroxide. Corneal images and lymphocytes immunostained using LYVE-1 antibodies.
Figure 4 is a graph showing the quantification of the inhibitory effect on lymphatic vessel production observed when administering the sulindac liposome eye drops of an embodiment of the present invention after corneal injury by sodium hydroxide.

이하, 본 발명을 하기 실시예들을 참조하여 보다 상세하게 기술한다. 본 발명의 하기 실시예들은 본 발명을 구체화하기 위한 것일뿐 본 발명의 권리범위를 제한하거나 한정하는 것이 아님은 명백하다. 본 발명의 상세한 설명 및 실시예들로부터 본 발명이 속하는 기술분야의 전문가가 용이하게 유추할 수 있는 것은 본 발명의 권리범위에 속하는 것으로 해석된다. 본 발명에 인용된 참고문헌은 전부가 본 발명에서 참고로 통합되어 있다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. It is apparent that the following examples of the present invention are intended to embody the present invention, but do not limit or limit the scope of the present invention. From the detailed description and the embodiments of the present invention, those skilled in the art to which the present invention pertains can easily be interpreted as belonging to the scope of the present invention. All references cited in the present invention are incorporated herein by reference.

실시예 1: 설린닥 리포좀의 제조Example 1 Preparation of Suldinak Liposomes

본 발명에서는 설린닥을 예를 들어 3mg/ml 내지 10mg/ml의 농도로서 리포좀으로 제작하고, 설린닥 리포좀을 예를 들어 1mg/ml의 농도로서 점안제로 만들어 사용한다. 점안제 제조는 안약 제조와 관련된 당업계에 알려진 통상의 방법에 따라 이루어 진다. 본 발명을 한정하지 않는 예시로서 설린닥 리포좀의 제조과정을 설명하면 다음과 같다.
In the present invention, sulfins are prepared with liposomes, for example, at a concentration of 3 mg / ml to 10 mg / ml, and sulfins are used as eye drops, for example, at a concentration of 1 mg / ml. The preparation of eye drops is done according to conventional methods known in the art related to the manufacture of eye drops. When explaining the manufacturing process of the sulfindag liposome as an example that does not limit the present invention.

실시예 1-1: 양이온성 지질을 이용한 리포좀의 제조Example 1-1 Preparation of Liposomes Using Cationic Lipids

양이온성 지질인 DC-Chol(Avanti Polar Lipid Inc., USA), 세포융합성 인지질인 DOPE(Avanti Polar Lipid Inc., USA) 및 콜레스테롤(Avanti Polar Lipid Inc., USA)을 각각 클로로포름:메탄올(3:1) 용액에 녹인 후, 몰비 1:1:1, 3:1:1, 5:1:1, 1:1:2, 1:1:3, 1:1:0, 1:2:1, 3:1:2, 그리고 5:1:2의 비율로 취하여 10ml 파이렉스 유리격막 바이알에 넣은 다음, 여기에 설린닥을 10mg/ml의 농도가 되도록 첨가하고 혼합하여 지질 박막 필름으로 제조하였다. 이 박막필름에 인산완충용액 1ml을 첨가하여 리포좀을 제조하였다.
The cationic lipids were DC-Chol (Avanti Polar Lipid Inc., USA), cell-compatible phospholipids DOPE (Avanti Polar Lipid Inc., USA), and cholesterol (Avanti Polar Lipid Inc., USA), respectively, chloroform: methanol (3 : 1) After dissolving in solution, molar ratio 1: 1: 1, 3: 1: 1, 5: 1: 1, 1: 1: 2, 1: 1: 3, 1: 1: 0, 1: 2: 1 , 3: 1: 2, and 5: 1: 2, taken in a 10 ml Pyrex glass diaphragm vial, and then added Sulnindak to a concentration of 10 mg / ml and mixed to prepare a lipid thin film. Liposome was prepared by adding 1 ml of a phosphate buffer solution to the thin film.

실시예 1-2: 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholin)을 함유하는 리포좀의 제조Example 1-2 Preparation of Liposomes Containing Phosphatidylcholin

인지질인 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholin), 세포융합성 인지질인 DOPE (Avanti Polar Lipid Inc., USA) 및 콜레스테롤(Avanti Polar Lipid Inc., USA)을 각각 클로로포름:메탄올(3:1) 용액에 녹인 후, 몰비 1:1:1, 1:0:0, 1:1:0, 그리고 1:0:1의 비율로 취하여 10ml 파이렉스 유리격막 바이알에 넣고, 실시예 1-1과 같은 방법으로 리포좀을 제조하였다.
Phospholipid phosphatidylcholin, cell-compatible phospholipid DOPE (Avanti Polar Lipid Inc., USA) and cholesterol (Avanti Polar Lipid Inc., USA) were dissolved in chloroform: methanol (3: 1) solution, respectively. Liposomes were prepared in the same manner as in Example 1-1, taken in a ratio of 1: 1, 1: 0: 0, 1: 1: 0, and 1: 0: 1, and placed in a 10 ml Pyrex glass septum vial.

실시예 1-3: 양이온성 지질과 포스파티딜콜린을 함유하는 리포좀의 제조Example 1-3 Preparation of Liposomes Containing Cationic Lipids and Phosphatidylcholine

양이온성 지질인 DC-Chol(Avanti Polar Lipid Inc., USA), 인지질인 포스파티딜콜린 및 콜레스테롤(Avanti Polar Lipid Inc., USA)을 각각 클로로포름:메탄올(3:1) 용액에 녹인 후, 몰비 1:0:1, 0:2:1, 0:1:2와 질량비 1:0:0, 3:0:0, 0:3:0, 0:6:0의 비율로 취하여 10ml 파이렉스 유리격막 바이알에 넣고, 실시예 1-1과 같은 방법으로 리포좀을 제조하였다.
Cationic lipids DC-Chol (Avanti Polar Lipid Inc., USA), phospholipids phosphatidylcholine and cholesterol (Avanti Polar Lipid Inc., USA) were dissolved in a chloroform: methanol (3: 1) solution, respectively, followed by a molar ratio of 1: 0. Take a ratio of 1: 1, 0: 2: 1, 0: 1: 2 and mass ratio 1: 0: 0, 3: 0: 0, 0: 3: 0, 0: 6: 0 and place it in a 10 ml Pyrex vial septum vial. , Liposomes were prepared in the same manner as in Example 1-1.

실시예 1-4: 포스파티딜콜린과 스테아르산(stearic acid)을 함유하는 리포좀의 제조Example 1-4 Preparation of Liposomes Containing Phosphatidylcholine and Stearic Acid

인지질인 포스파티딜콜린, 콜레스테롤(Avanti Polar Lipid Inc., USA) 및 스테아르산을 각각 클로로포름:메탄올(3:1) 용액에 녹인 후, 질량비 4:4:1의 비율로 취하여 10ml 파이렉스 유리격막 바이알에 넣은 다음, 여기에 설린닥을 10mg/ml의 농도가 되도록 첨가하고 혼합하여 실시예 1-1과 같은 방법으로 리포좀을 제조하였다.
Phospholipids, phosphatidylcholine, cholesterol (Avanti Polar Lipid Inc., USA) and stearic acid were each dissolved in a chloroform: methanol (3: 1) solution, taken in a ratio of 4: 4: 1 by mass and placed in 10 ml Pyrex glass diaphragm vials. To this, the sulfol was added to a concentration of 10mg / ml and mixed to prepare a liposome in the same manner as in Example 1-1.

실시예 1-5: 포스파티딜콜린과 폴리솔베이트(Polysorbate) 80을 함유하는 리포좀의 제조Example 1-5 Preparation of Liposomes Containing Phosphatidylcholine and Polysorbate 80

인지질인 포스파티딜콜린과 설린닥을 100mg/ml의 농도로 각각 클로로포름:메탄올(3:1) 용액에 녹인 후, 질량비 5:1, 3:1, 1:1, 1:3, 그리고 1:5의 비율로 취하여 10ml 파이렉스 유리격막 바이알에 넣은 다음, 여기에 폴리솔베이트 80을 0.1 내지 5%의 농도가 되도록 첨가하고 혼합하여 지질 박막 필름으로 제조하였다. 이 박막필름에 인산완충용액을 첨가하여 리포좀을 제조하였다.
Phospholipids, phosphatidylcholine and sulfindag were dissolved in chloroform: methanol (3: 1) solution at a concentration of 100 mg / ml, respectively, and then mass ratios of 5: 1, 3: 1, 1: 1, 1: 3, and 1: 5. It was taken as a 10ml Pyrex glass diaphragm vial, and then polysorbate 80 was added to a concentration of 0.1 to 5% and mixed to prepare a lipid thin film. Liposomes were prepared by adding a phosphate buffer solution to the thin film.

실시예 1-6: 포스파티딜콜린과 폴리솔베이트 80을 함유하는 리포좀의 제조Example 1-6 Preparation of Liposomes Containing Phosphatidylcholine and Polysorbate 80

인지질인 포스파티딜콜린과 설린닥을 100mg/ml의 농도로 각각 클로로포름:메탄올(3:1) 용액에 녹인 후, 질량비 10:1, 5:1, 3:1, 1:1, 1:3, 그리고 1:5의 비율로 취하여 10ml 파이렉스 유리격막 바이알에 넣어 혼합하여 지질 박막 필름으로 제조하였다. 이 박막필름에 폴리솔베이트 80이 0.1 내지 5% 함유되어 있는 인산완충용액을 첨가하여 리포좀을 제조하였다. Phospholipids phosphatidylcholine and sulindac were dissolved in chloroform: methanol (3: 1) solution at a concentration of 100 mg / ml, respectively, and then mass ratios of 10: 1, 5: 1, 3: 1, 1: 1, 1: 3, and 1 The mixture was taken in a ratio of 5: 5, mixed in a 10 ml Pyrex glass membrane vial, and prepared as a lipid thin film. A liposome was prepared by adding a phosphate buffer solution containing 0.1 to 5% of polysorbate 80 to the thin film.

한편, 본 실시예에서는 양이온성 지질로서 DC-Chol, 인지질로서 포스파티딜콜린, 세포융합성 인지질로서 DOPE를 사용하였으나, 본 발명은 이에 제한되는 것이 아니고 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 다양한 양이온성 지질, 인지질, 세포융합성 인지질의 사용을 배제하지 않음은 물론이다.
Meanwhile, in the present embodiment, DC-Chol as a cationic lipid, phosphatidylcholine as a phospholipid, and DOPE as a cell fusion phospholipid, but the present invention is not limited thereto, and various cationic lipids and phospholipids known in the art to which the present invention belongs. Of course, it does not preclude the use of cell fusion phospholipids.

실시예Example 2:  2: 각막 신생혈관Corneal neovascularization 생성모델에서  From the generation model 설린닥 리포좀의Of sulindac liposomes 신생혈관 억제 효과 확인 Confirmation of neovascular suppression effect

본 실시예에서는 실험동물로 흰쥐(Sprague Dawley rat, 8주령, 수컷)를 사용하였다. 질산은 용액 면봉으로 흰쥐의 각막 중심에 직경 2mm의 손상을 주어 각막 손상을 유도하였다. 각막 손상 후 3일째에 각막신생혈관 유도 모델이 확립된 것을 확인한 후, 실시예 1-5 및 실시예 1-6에 따라 제조된 설린닥 리포좀 점안제를 1주일 동안 50㎕ 용량으로 하루에 2회 눈에 점안하여 투여하고 신생혈관 생성 억제 효과를 관찰하였다. 또한, 양성 대조군으로서 아바스틴을 동일한 조건으로 처리하였다. In this example, rats (Sprague Dawley rat, 8 weeks old, male) were used as experimental animals. Silver nitrate solution was used to induce corneal damage by damaging the corneal center of rats with a diameter of 2 mm. After confirming that the corneal neovascular induction model was established at 3 days after corneal injury, the eye was treated twice daily with 50 μl dose of the sulfinac liposome eye drops prepared according to Examples 1-5 and 1-6. Topical administration was performed to observe the effect of inhibiting angiogenesis. In addition, Avastin was treated under the same conditions as a positive control.

그 결과, 도 1에 도시된 각막 사진에서 확인되는 바와 같이, 각막손상 유도 후 1주일째에 본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 점안제를 투여한 실험동물 모델의 눈에서는 설린닥 리포좀 점안제를 처리하지 않은 음성 대조군에 비해 신생혈관이 억제된 것을 확인할 수 있었다. As a result, as shown in the corneal picture shown in Figure 1, the eyes of the experimental animal model administered the sullindac liposome eye drops of one embodiment of the present invention one week after the induction of corneal damage is not treated with sullindac liposome eye drops It was confirmed that neovascularization was suppressed compared to the negative control.

신생혈관 생성 억제 효능 평가는 촬영된 각막 사진(도 1 참조)을 이용하여 수행되었고, 각막의 신생혈관 생성정도는 각막으로 침입된 혈관의 면적 대비 각막전체 면적(침입 혈관 면적/각막 전체 면적 × 100)으로 계산한 후 그래프로 나타내었다(도 2 참조). 이때, 신생혈관 생성 정도 평가는 각막을 현미경으로 관찰하여 사진을 얻고, Image J (NIH, USA) 프로그램을 이용하여 수행하였다. Evaluation of the inhibition of neovascularization inhibition was performed using a photograph of the cornea (refer to FIG. 1), and the degree of neovascularization of the cornea was determined by the total corneal area (invasion vessel area / corneal area × 100). And then graphed it (see FIG. 2). At this time, the evaluation of neovascularization degree was obtained by observing the cornea under a microscope to obtain a picture, using the Image J (NIH, USA) program.

그 결과, 신생 혈관 생성 정도는 음성 대조군의 경우 94±4.2%이었고, 본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 점안제가 각막에 투여된 동물모델의 경우 37±12%이었으며, 양성대조군인 아바스틴(AVASTIN)이 각막에 투여된 동물모델의 경우 32±7.6%로 평가되었다. As a result, the degree of neovascularization was 94 ± 4.2% in the negative control group, 37 ± 12% in the animal model administered to the cornea of the sulfinac liposome eyedrop of the embodiment of the present invention, and AVASTIN, a positive control group. The animal model administered to this cornea was evaluated to be 32 ± 7.6%.

따라서, 본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 점안제의 경우 음성 대조군에 비해 신생혈관 생성을 억제하는 효능이 명확히 확인되었으며, 당업계에서 신생혈관 생성을 억제하는 것으로 알려지고 항암제로서 사용되고 있는 양성대조군 아바스틴과 비교할 때 거의 대등한 억제효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
Therefore, in the case of the sulfinol liposome eye drops of an embodiment of the present invention, the efficacy of inhibiting angiogenesis was clearly confirmed as compared to the negative control, and the positive control group Avastin known to inhibit angiogenesis and used as an anticancer agent in the art. Compared with each other, it was confirmed that they showed almost the same inhibitory effect.

실시예 3: 각막 신생 림프관 생성모델에서 설린닥 리포좀의 신생 림프관 생성 억제 효과 확인Example 3: Confirmation of New Lymphatic Inhibition Effect of Sullindac Liposomes in Corneal Neoplastic Lymphocyte Generation Model

본 실시예에서는 수산화나트륨(1 N)으로 각막 손상을 유도시킨 각막 림프관 생성 동물모델을 사용하여 본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 점안제의 림프관 생성 억제 효과를 조사하였다.In this example, we investigated the inhibitory effect of lymphangiogenesis by using the corneal lymphatic vessel-producing animal model in which corneal injury was induced with sodium hydroxide (1 N).

구체적으로 본 실시예에서는 실험동물로 흰쥐(Sprague Dawley rat, 8주령, 수컷)를 사용하였다. 수산화 나트륨 1N 용액 20㎕를 3mm의 니트로셀룰로오즈 필터페이퍼(filter paper)에 적시고, 흰쥐의 각막에 30초간 덮어 손상을 주어 각막 염증 및 림프관 생성을 유도하였다. 각막 손상 후 3일째에 모델이 확립된 것을 확인한 후, 실시예 1-5에 따라 제조된 설린닥 리포좀 점안제를 1주일 동안 50㎕ 용량으로 하루에 2회 눈에 점안하여 투여하고 신생림프관 생성 억제 효과를 관찰하였다.Specifically, in the present embodiment, a rat (Sprague Dawley rat, 8 weeks old, male) was used as an experimental animal. 20 μl of sodium hydroxide 1N solution was soaked in 3 mm of nitrocellulose filter paper, and the cornea of the rat was covered with damage for 30 seconds to induce corneal inflammation and lymphatic vessel formation. After confirming that the model was established on the third day after corneal injury, the sulfinac liposome eye drops prepared according to Example 1-5 were administered to the eye twice a day at 50 μl for 1 week and inhibited the production of new lymphocytes. Was observed.

각막손상 후 2주일째에 본 발명의 일실시예에 따른 설린닥 리포좀 점안제를 투여한 흰쥐의 눈에서 LYVE-1에 대한 면역염색을 한 후 림프관을 확인하였다(도 3 참조). 도 3의 각막 사진에서 확인되는 바와 같이, 각막 손상만을 유도한 대조군에서는 림프관이 각막 가장자리부터 중심부위로 성장해 나가는 것이 관찰되었지만, 본 발명의 일실시예에 따른 설린닥 리포좀 점안제를 투여한 처리군에서는 림프관 생성이 억제되어 있는 것이 관찰되었다. Two weeks after corneal injury, the lymphatic vessels were confirmed after immunostaining for LYVE-1 in the eyes of rats to which the eye was administered sulindac liposomes according to one embodiment of the present invention (see FIG. 3). As shown in the corneal picture of Figure 3, in the control group induced only corneal damage, lymphatic vessels were observed to grow from the edge of the cornea to the center, but the lymphatic vessels were treated in the treatment group administered with the sulfinac liposome eye drops according to an embodiment of the present invention. It was observed that production was suppressed.

각막의 림프관 생성 정도는 LYVE-1에 염색된 면적을 림프관의 면적으로 하여 계산하였으며, 림프관 생성 억제 효과에 대한 정량화는 "(염색된 면적/각막 전체 면적) × 100"의 공식을 사용하여 계산한 후 그래프로 나타내었다(도 4 참조). 이때, 림프관 생성 정도 평가는 각막을 LYVE-1(림프관 내피세포 마커) 항체로 면역 염색한 다음 형광현미경으로 관찰하여 사진을 얻고, Image J (NIH, USA) 프로그램을 이용하여 평가하였다.The degree of lymphatic vessel formation in the cornea was calculated by the area of the lymphatic vessels stained with LYVE-1, and the quantification of the inhibitory effect of lymphatic vessel formation was calculated using the formula ((stained area / corneal total area) × 100 ”). Then graphically (see FIG. 4). At this time, the degree of lymphatic tube formation was evaluated by immunostaining the cornea with LYVE-1 (lymphatic endothelial cell marker) antibody, and observing with a fluorescent microscope to obtain a photograph, and evaluated using the Image J (NIH, USA) program.

그 결과, 림프관 생성 정도는 음성 대조군의 경우 83±8.4%이었으며, 본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 점안제가 각막에 투여된 동물모델의 경우 21±7.4%로 평가되었다(도 4 참조). 이로부터 본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 점안제는 신생 림프관 생성을 억제하는 효능이 있음을 알 수 있었다.As a result, the degree of lymphatic vessel formation was 83 ± 8.4% in the negative control group, and 21 ± 7.4% in the animal model in which the sulfinac liposome eyedrop of the present invention was administered to the cornea (see FIG. 4). From this, it was found that the sulfinoid liposome eyedrop of an embodiment of the present invention has an effect of inhibiting neovascular lymphocyte formation.

이러한 실시예 2 및 실시예 3의 동물실험결과에 따르면 본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 점안제는 각막의 신생혈관 및 림프관 생성 모델에서 신생혈관 및 림프관 생성 억제효과가 있음을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 일실시예의 설린닥 리포좀 점안제는 신생혈관 생성질환 및 림프관생성을 동반하는 각막 질환의 치료에 적합한 치료제라고 할 수 있다.According to the results of the animal experiments of Examples 2 and 3, it was found that the sulfinac liposome eye drops of the embodiment of the present invention have an inhibitory effect on neovascularization and lymphatic production in the neovascular and lymphatic production models of the cornea. Therefore, the sulfinac liposome eyedrop of an embodiment of the present invention may be said to be a therapeutic agent suitable for the treatment of corneal disease accompanied with neovascularization disease and lymphangiogenesis.

결국, 본 발명의 신규한 설린닥 제형인 설린닥 리포좀은 눈의 신생혈관 및 림프관생성 질환 치료제로서 사용가능하고 치료효능 역시 우수한 것을 확인하였다. 이러한 점을 감안할 때, 본 발명의 신규한 설린닥 제형인 설린닥 리포좀은 액상 상태로 제작되어 점안제 형태의 안약이나 주사제 형태로 안구에 적용될 경우 펩타이드 제제를 대체할 수 있는 신생혈관 억제 및 림프관 생성 억제에 적합한 치료제가 될 것으로 판단된다.As a result, it was confirmed that the sulfinac liposome, which is a novel sulfinac formulation of the present invention, can be used as an agent for treating neovascular and lymphangiogenic diseases of the eye and has excellent therapeutic efficacy. In view of this, the new sulfin-dak formulations of the present invention, sulfinac liposomes, are prepared in the liquid state and applied to the eye in the form of eye drops or injections in the form of eye drops to suppress neovascularization and lymphatic production that can replace the peptide preparations. It is expected to be a suitable treatment.

이상 본 발명을 상기 실시예를 들어 설명하였으나, 본 발명은 이에 제한되는 것이 아니다. 당업자라면 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 수정, 변경을 할 수 있으며 이러한 수정과 변경 또한 본 발명에 속하는 것임을 알 수 있을 것이다.
Although the present invention has been described with reference to the above embodiments, the present invention is not limited thereto. It will be understood by those skilled in the art that modifications and variations may be made without departing from the spirit and scope of the invention, and that such modifications and variations are also contemplated by the present invention.

Claims (11)

설린닥과,
하나 또는 2개의 소수성 아실 탄화수소 사슬 또는 스테로이드 기로 구성된 소수성 부분과, 아민, 산, 에스테르, 알데히드 또는 알콜로 구성된 극성 머리기 부분을 포함하는 소포체 형성 지질에 의해 형성되어 상기 설린닥을 안정화시키면서 담지할 수 있는 리포좀을 포함하는 각막 신생 혈관 생성 및 각막 신생 림프관 생성 억제를 위한 설린닥 리포좀 제형.Sullindak,
Formed by a hydrophobic moiety consisting of one or two hydrophobic acyl hydrocarbon chains or steroid groups and a vesicle-forming lipid comprising a polar head group moiety consisting of amines, acids, esters, aldehydes or alcohols, to support and stabilize the sulfinads Sullindac liposome formulations for corneal neovascularization and corneal neovascular lymphocyte generation, including liposomes present. 제1항에 있어서,
상기 리포좀은 폴리솔베이트를 더 포함하는 각막 신생 혈관 생성 및 각막 신생 림프관 생성 억제를 위한 설린닥 리포좀 제형.The method of claim 1,
The liposome is a sulfinac liposome formulation for inhibiting corneal neovascularization and corneal neovascular lymphocyte generation further comprising polysorbate. 제1항에 있어서,
상기 소포체 형성 지질은 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), DOPE(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 디스테아로일 포스파티딜 에탄올아민(DSPE), 포스파티드산(PA), 포스파티딜이노시톨(PI) 및 스핑고미엘린(SM)으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 인지질인 것을 특징으로 하는 각막 신생 혈관 생성 및 각막 신생 림프관 생성 억제를 위한 설린닥 리포좀 제형.The method of claim 1,
The endoplasmic reticulum forming phosphatidylcholine (PC), phosphatidylethanolamine (PE), DOPE (1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), distearoyl phosphatidyl ethanolamine (DSPE), phosphatidic acid (PA ), A sulphage liposome formulation for inhibiting corneal neovascularization and corneal neovascular lymphocyte production, characterized in that it is at least one phospholipid selected from the group consisting of phosphatidylinositol (PI) and sphingomyelin (SM). 제3항에 있어서,
상기 소포체 형성 지질로서 당지질(glycolipid), 또는 스테롤, 또는 당지질 및 스테롤을 더 포함하는 각막 신생 혈관 생성 및 각막 신생 림프관 생성 억제를 위한 설린닥 리포좀 제형.The method of claim 3,
Sullydac liposome formulations for corneal neovascularization and corneal neovascular lymphocyte generation further comprising glycolipids, or sterols, or glycolipids and sterols as the endoplasmic reticulum. 제4항에 있어서,
상기 당지질은 세레브로시드(cerebroside) 또는 강글리오시드이고 상기 스테롤은 콜레스테롤인 것을 특징으로 하는 각막 신생 혈관 생성 및 각막 신생 림프관 생성 억제를 위한 설린닥 리포좀 제형.5. The method of claim 4,
The glycolipid is cerebroside (cerebroside) or gangliosides and the sterols are characterized in that the cholesterol in the corneal neovascularization and corneal neovascular lymphocytes for the inhibition of corneal neovascular lymphocytes formulation. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 리포좀은 양이온성 지질을 더 포함하는 각막 신생 혈관 생성 및 각막 신생 림프관 생성 억제를 위한 설린닥 리포좀 제형.The method according to any one of claims 1 to 5,
The liposome is a sulfinac liposome formulation for inhibiting corneal neovascularization and corneal neovascular lymphocyte generation further comprising a cationic lipid. 제6항에 있어서,
상기 양이온성 지질은 3-β-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카바모일]콜레스테롤(DC-Chol), N-(2,3-디올레일옥시프로필)-N,N,N-트리메틸암모니움 클로라이드(DOTMA), 1,2-디올레일옥시프로필-N,N,N-트리메틸암모니움 클로라이드(DOTAP), 1,2-비스(디미리스토일옥시)-3-3-(트리메틸암모니아)프로판(DMTAP), 1,2-디미리스토일옥시프로필-3-디메틸하이드록시에틸암모니움 브로마이드(DMRIE), 세틸트리메틸암모니움 브로마이드(CTAB), 디메틸-디옥타데실암모니움 브로마이드(DDAB), 2,3-디올레일옥시-N-2-(스페르민카르복사미도)에틸-N,N-디메틸-1-프로판암모니움(DOSPA) 및 디옥타데실아미도글리실스페르민(DOGS)으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 각막 신생 혈관 생성 및 각막 신생 림프관 생성 억제를 위한 설린닥 리포좀 제형.The method according to claim 6,
The cationic lipids include 3-β- [N- (N ', N'-dimethylaminoethane) carbamoyl] cholesterol (DC-Chol), N- (2,3-dioleyloxypropyl) -N, N, N-trimethylammonium chloride (DOTMA), 1,2-dioleyloxypropyl-N, N, N-trimethylammonium chloride (DOTAP), 1,2-bis (dimyristoyloxy) -3-3- (Trimethylammonium) propane (DMTAP), 1,2-dimyristoyloxypropyl-3-dimethylhydroxyethylammonium bromide (DMRIE), cetyltrimethylammonium bromide (CTAB), dimethyl-dioctadecylammonium bromide (DDAB), 2,3-dioleyloxy-N-2- (sperminecarboxamido) ethyl-N, N-dimethyl-1-propaneammonium (DOSPA) and dioctadecylamidoglycilesper Sullindac liposome formulation for corneal neovascularization and corneal neovascular lymphocyte generation inhibition, characterized in that it is at least one selected from the group consisting of DOGS. 제1항에 정의된 설린닥 리포좀 제형을 유효성분으로 포함하는 각막 신생 혈관 생성 및 각막 신생 림프관 생성 관련 안질환의 약제학적 치료용 조성물.Composition for the therapeutic treatment of corneal neovascularization and corneal neovascular lymphocyte formation-related ocular disease comprising the sulfinac liposome formulation as defined in claim 1 as an active ingredient. 제8항에 있어서,
상기 설린닥 리포좀 제형은 3-β-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카바모일]콜레스테롤(DC-Chol), N-(2,3-디올레일옥시프로필)-N,N,N-트리메틸암모니움 클로라이드(DOTMA), 1,2-디올레일옥시프로필-N,N,N-트리메틸암모니움 클로라이드(DOTAP), 1,2-비스(디미리스토일옥시)-3-3-(트리메틸암모니아)프로판(DMTAP), 1,2-디미리스토일옥시프로필-3-디메틸하이드록시에틸암모니움 브로마이드(DMRIE), 세틸트리메틸암모니움 브로마이드(CTAB), 디메틸-디옥타데실암모니움 브로마이드(DDAB), 2,3-디올레일옥시-N-2-(스페르민카르복사미도)에틸-N,N-디메틸-1-프로판암모니움(DOSPA) 및 디옥타데실아미도글리실스페르민(DOGS)으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 양이온성 지질을 더 포함하는 각막 신생 혈관 생성 및 각막 신생 림프관 생성 관련 안질환의 약제학적 치료용 조성물.9. The method of claim 8,
The sulfindac liposome formulation is 3-β- [N- (N ', N'-dimethylaminoethane) carbamoyl] cholesterol (DC-Chol), N- (2,3-dioleyloxypropyl) -N, N , N-trimethylammonium chloride (DOTMA), 1,2-dioleyloxypropyl-N, N, N-trimethylammonium chloride (DOTAP), 1,2-bis (dimyristoyloxy) -3-3 -(Trimethylammonium) propane (DMTAP), 1,2-dimyristoyloxypropyl-3-dimethylhydroxyethylammonium bromide (DMRIE), cetyltrimethylammonium bromide (CTAB), dimethyl-diooctadecyl ammonium Bromide (DDAB), 2,3-dioleyloxy-N-2- (sperminecarboxamido) ethyl-N, N-dimethyl-1-propaneammonium (DOSPA) and dioctadecylamidoglysils A composition for the pharmaceutical treatment of corneal neovascularization and corneal neovascular lymphocyte formation related ocular disease further comprising at least one cationic lipid selected from the group consisting of fermins (DOGS). 제8항 또는 제9항에 있어서,
점안제 형태의 안약 또는 주사제인 것을 특징으로 하는 각막 신생 혈관 생성 및 각막 신생 림프관 생성 관련 안질환의 약제학적 치료용 조성물.10. The method according to claim 8 or 9,
A composition for pharmaceutical treatment of corneal neovascularization and corneal neovascular lymphocyte production-related ocular disease, characterized in that the eye drops or injection in the form of eye drops. 삭제delete
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030235610A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-25 Piedmont Pharmaceuticals, Llc Liposomes containing biologically active compounds
KR100430428B1 (en) 2001-10-04 2004-05-04 학교법인 가톨릭학원 The curing composition for retina injury with sulindac, and the producing method of therof
US6759051B2 (en) 1998-12-03 2004-07-06 L'oreal Cosmetic or dermatological composition comprising at least one alkynyl carbamate and at least one polyol
US20100080843A1 (en) * 2005-06-30 2010-04-01 The Research Foundation of the State University Of New York at Albany Natural and synthetic sulfur and selenium analogs and polymer conjugated forms thereof for the modulation of angiogenesis

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6759051B2 (en) 1998-12-03 2004-07-06 L'oreal Cosmetic or dermatological composition comprising at least one alkynyl carbamate and at least one polyol
KR100430428B1 (en) 2001-10-04 2004-05-04 학교법인 가톨릭학원 The curing composition for retina injury with sulindac, and the producing method of therof
US20030235610A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-25 Piedmont Pharmaceuticals, Llc Liposomes containing biologically active compounds
US20100080843A1 (en) * 2005-06-30 2010-04-01 The Research Foundation of the State University Of New York at Albany Natural and synthetic sulfur and selenium analogs and polymer conjugated forms thereof for the modulation of angiogenesis

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