KR101269075B1 - Hydrophobic valuable compounds encapsulated core-crosslinked amphiphilic polymer nano-capsules prepared using nonionic amphiphilic reactive precursors and their preparation method - Google Patents
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Abstract
본 발명은 소수성 물질을 담지할 수 있는 나노 캡슐에 관한 것으로, 하기 화학식 1의 구조의 비이온성 양친성 반응성 전구체를 이용하여 나노석출법을 통해 양친성 고분자 나노 캡슐이 제공된다.
[화학식 1]
상기 A는 소수성 세그먼트와 3개 이상의 히드록시기를 포함하는 물질로서, 상기 B의 이소시아네이트기와 반응하여 우레탄 결합이 형성되고; 상기 B는 2개 이상의 이소시아네이트기를 포함하는 물질로서, 하나의 이소시아이트기는 상기 A의 히드록시기와 반응하여 우레탄 결합이 형성되고, 다른 하나는 상기 C의 히드록시기 또는 아민기와 반응하여 우레탄 결합 또는 우레아 결합이 형성되거나, 상기 D의 히드록시기와 반응하여 우레탄 결합이 형성되고; 상기 C는 히드록시기와 알콕시실란기, 또는 아민기와 알콕시실란기를 포함하는 물질로서, 히드록시기 또는 아민기는 상기 B의 이소시아네이트기와 반응하여 우레탄 결합 또는 우레아 결합이 형성되고; 상기 D는 친수성 세그먼트와 2개 이상의 히드록시기를 포함하는 물질로서, 상기 B의 이소시아네이트기와 반응하여 우레탄 결합이 형성된다.The present invention relates to a nanocapsule capable of supporting a hydrophobic material, to provide an amphiphilic polymer nanocapsule through a nanoprecipitation method using a nonionic amphiphilic reactive precursor of the structure of formula (1).
[Formula 1]
A is a material containing a hydrophobic segment and at least three hydroxyl groups, and reacted with the isocyanate group of B to form a urethane bond; Wherein B is a substance containing at least two isocyanate groups, one isocyanate group reacts with the hydroxyl group of A to form a urethane bond, and the other reacts with the hydroxyl group or amine group of the C to form a urethane bond or a urea bond Or reacts with the hydroxyl group of D to form a urethane bond; Wherein C is a material comprising a hydroxyl group and an alkoxysilane group, or an amine group and an alkoxysilane group, wherein a hydroxyl group or an amine group reacts with the isocyanate group of B to form a urethane bond or a urea bond; D is a material including a hydrophilic segment and two or more hydroxyl groups, and reacts with the isocyanate group of B to form a urethane bond.
Description
본 발명은 산업적으로 유용한 소수성 물질을 고농도로 담지할 수 있는 고분자 나노 캡슐에 관한 것으로, 보다 상세히는 친수성 세그먼트와 소수성 세그먼트를 동시에 가지는 비이온성 양친성 반응성 전구체를 이용하여 약물운반체나, 화장품에 이용될 수 있는 유용한 물질이 담지된 양친성 고분자 나노 캡슐 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
The present invention relates to a polymer nanocapsule capable of carrying a high concentration of industrially useful hydrophobic material, and more particularly, to a drug carrier or a cosmetic product using a nonionic amphiphilic reactive precursor having both a hydrophilic segment and a hydrophobic segment. The present invention relates to an amphiphilic polymer nanocapsule carrying a useful material which can be used and a method for preparing the same.
나노입자(Nanoparticle)는 마이크로입자에 비하여 더 높은 세포내 흡수 등을 포함한 여러 가지 장점을 가지고 있다. 나노입자를 제조하기 위하여 에멀젼/용매 증발법, 역상(Reverse phase) 제조법, 상분리법(Coacervation)/탈용매(desolvation)법 등이 최근까지 사용되었으나, 안정성 등에서 문제가 되어 왔고 나노입자의 크기가 세포흡수에 지대한 영향을 주는 인자이므로, 나노입자의 적용성 및 세포흡수율의 개선을 위하여 안정성 있는 나노입자 제조가 요구되고 있다.Nanoparticles have several advantages over microparticles, including higher intracellular uptake. In order to prepare nanoparticles, emulsion / solvent evaporation, reverse phase preparation, phase separation / desolvation, etc. have been used until recently, but they have been problematic in terms of stability and the size of nanoparticles Since it is a factor that greatly affects the absorption, stable nanoparticle production is required for the improvement of the nanoparticle applicability and cell absorption rate.
최근에는 유용 물질(Valuable Compounds)을 전달체(Delivery System)에 담아 생리활성 및 효능을 극대화하기 위하여 나노크기(Nano-Sized)의 전달체를 만들려는 연구가 활발히 진행 되고 있다. 일반적으로 유용 물질들은 외부 요인으로부터 손상되기 쉬운 낮은 안정성 때문에 생리활성(Bioactivity)이 감소하므로 효과적인 이용에 제한을 받게 된다. 즉, 빛, 산소, 수분, 온도 등과 같은 외부 요인으로 인해 추출 또는 정제된 피토케미컬(Phytochemical), 비타민(Vitamin), 항산화 물질(Anti-Oxidant), 향료, 색소 등이 변질되거나 파괴되기 쉬울 뿐만 아니라 섭취 후 장내(Gastrointestinal Track) 잔류시간(Residence Time)동안 기능이 저하된다. 그러므로 유용 물질은 캡슐화(Encapsulation)를 통하여 화학적, 생물학적 반응을 최소화하는 물리적 장벽을 제공해 줌으로써 외부 환경으로부터 보호하고 섭취 후 생체 내 원하는 곳에서 흡수, 이용될 때까지 활성이 유지되도록 하여야 한다.Recently, research has been actively conducted to make nano-sized carriers in order to maximize the physiological activity and efficacy by placing Valuable Compounds in a delivery system. In general, useful substances have limited bioavailability due to low stability, which is susceptible to damage from external factors, thereby limiting their effective use. That is, phytochemicals, vitamins, anti-oxidants, fragrances, pigments, etc. extracted or purified due to external factors such as light, oxygen, moisture, temperature, etc. are not only easily deteriorated or destroyed, but also ingested. The intestinal (Gastrointestinal Track) deteriorates during the residence time. Therefore, useful materials should be encapsulated to provide a physical barrier that minimizes chemical and biological reactions, protecting them from the external environment and maintaining their activity until they are absorbed and used in the body after ingestion.
현재 이러한 목적에 가장 부합되는 나노입자로 알려진 것이 양친성 고분자 나노캡슐이다. 이러한 양친성 고분자 나노들은 화장품 뿐 아니라 우리가 쉽게 접할 수 있는 치약, 음료, 식품 등과 더불어 약물전달 및 질병진단과 같은 의약 분야, 전자재료 분야, 미용분야, 나노 바이오센서 등 우리가 알고 있는 것보다 더욱 다양한 분야에서 사용되고 있다. 나노캡슐은 글자 그대로 나노 크기(10-9 m)의 속이 비어있는 공 모양의 캡슐로 내부에 다양한 유용 물질들(Valuable Compounds)을 담지 할 수 있으며, 계면중합법, in situ 중합법, 상분리법(coacervation), 용질공확산법(Solute Co-Diffusion) 등을 통하여 제조된다.Amphiphilic polymer nanocapsules are now known as nanoparticles best suited for this purpose. These amphipathic polymer nanos are not only cosmetics, but also toothpaste, beverages, and foods that we can easily encounter, such as drug delivery and disease diagnosis, pharmaceuticals, electronic materials, beauty, and nano biosensors. It is used in various fields. The nanocapsules are literally nano-sized (10 -9 m) hollow ball-shaped capsules that can carry a variety of useful compounds (Valuable Compounds) inside, interfacial polymerization, in situ polymerization, phase separation ( coacervation), and solute co-diffusion.
리포좀(Liposome)은 대표적인 나노 캡슐의 한 종류로서, 양친성(Amphiphilic) 성질을 지닌 분자들이 구의 형태로 존재하는 것으로 소수성 물질 및 유용물질을 자신의 빈 공간에 포함시킬 수 있어 여러 분야에서 이용되고 있다. 그러나 이러한 리포좀의 경우 자가 조립(Self-assembly)을 통해서 형성되는 물리적 회합체이므로 쉽게 구조가 파괴되고, In-vivo에서 농도 희석으로 인해 구조가 파괴되며, 특히 혈류(Blood Stream)에서 쉽게 파괴되어서 정상 세포에 쉽게 흡착되어 정상세포에 악영향을 미치고, 담지된 약물이나 유용물질 및 염료가 정상 농도 이상으로 방출되는 단점이 있다. 또한 매우 높은 농도의 소수성 유용물질을 담지 할 수 없다는 단점이 있다.Liposomes (Liposomes) is a type of representative nanocapsule, the amphiphilic molecules are present in the form of spheres are used in various fields to include hydrophobic materials and useful materials in their empty space . However, since these liposomes are physical associations formed through self-assembly, the structures are easily destroyed and the structures are destroyed due to concentration dilution in the in-vivo, and particularly easily destroyed in the blood stream. It is easily adsorbed by cells, adversely affects normal cells, and has the disadvantage that the supported drugs or useful substances and dyes are released above normal concentrations. In addition, there is a disadvantage that can not carry a very high concentration of hydrophobic useful material.
리포좀의 단점을 해결할 수 있는 물질로 최근에는 양친성 블록 공중합체로 제조된 나노입자들이 사용되고 있다. 이러한 양친성 블록 공중합체는 소수성/친수성 블록을 동시에 가지고 있는 고분자로, 물에 분산되었을 때, 리포좀처럼 미셀과 같은 나노 입자들을 형성하며. 소수성 코아 부분에 소수성 유용물질을 담지 할 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 이러한 고분자 나노 캡슐에 사용되는 양친성 블록 공중합체는 매우 고가이며 합성이 매우 어렵기 때문에 상업화에는 많은 제약이 따른다.
Recently, nanoparticles made of amphiphilic block copolymers have been used as materials that can solve the disadvantages of liposomes. This amphiphilic block copolymer is a polymer having both hydrophobic and hydrophilic blocks, which, when dispersed in water, form nanoparticles like micelles like liposomes. It is known that the hydrophobic core portion can carry a hydrophobic useful material. However, amphiphilic block copolymers used in these polymer nanocapsules are very expensive and difficult to synthesize, which leads to a lot of restrictions in commercialization.
본 발명은 소수성을 가지는 고분자 세그먼트와 친수성을 가지는 고분자 세그먼트가 화학적으로 결합되어있으며, 라디칼 중합이 가능한 반웅성 비닐기를 가진 비이온성 양친성 반응성 전구체를 합성하고, 상기 비이온성 양친성 반응성 전구체를 라디칼 중합을 시켜서, 전구체끼리 가교된 양친성 고분자를 형성시킨 다음, 전형적인 나노석출법(Nano-precipitation)을 통해서 종래 양친성 블록 공중합체 방법에 비해 보다 간단한 공정, 저비용으로 고함량의 소수성 물질 담지능을 가지는 코아 가교 나노 캡슐을 제조하는 데 목적이 있다.
The present invention synthesizes a nonionic amphiphilic reactive precursor having a semi-aromatic vinyl group capable of chemically bonding a hydrophobic polymer segment with a hydrophobic polymer segment, and radically polymerizing the nonionic amphiphilic reactive precursor. By forming a cross-linked amphiphilic polymer between the precursors, and then through a typical nano-precipitation, a simpler process than the conventional amphiphilic block copolymer method, having a high content of hydrophobic material support at low cost The purpose is to prepare core crosslinked nanocapsules.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 가지는 비이온성 양친성 반응성 전구체를 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a nonionic amphipathic reactive precursor having a structure represented by the following general formula (1).
상기 화학식 1에서,In Formula 1,
상기 A는 소수성 세그먼트와 3개 이상의 히드록시기를 포함하는 물질로서, 상기 B의 이소시아네이트기와 반응하여 우레탄 결합이 형성되고;A is a substance comprising a hydrophobic segment and three or more hydroxyl groups, and reacts with the isocyanate group of B to form a urethane bond;
상기 B는 2개 이상의 이소시아네이트기를 포함하는 물질로서, 하나의 이소시아이트기는 상기 A의 히드록시기와 반응하여 우레탄 결합이 형성되고, 다른 하나는 상기 C의 히드록시기 또는 아민기와 반응하여 우레탄 결합 또는 우레아 결합이 형성되거나, 상기 D의 히드록시기와 반응하여 우레탄 결합이 형성되고;Wherein B is a substance containing at least two isocyanate groups, one isocyanate group reacts with the hydroxyl group of A to form a urethane bond, and the other reacts with the hydroxyl group or amine group of the C to form a urethane bond or a urea bond Or reacts with the hydroxyl group of D to form a urethane bond;
상기 C는 히드록시기를 가진 아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트로서, 히드록시기는 상기 B의 이소시아네이트기와 반응하여 우레탄 결합이 형성되고;Wherein C is an acrylate or methacrylate having a hydroxyl group, the hydroxy group reacts with the isocyanate group of B to form a urethane bond;
상기 D는 친수성 세그먼트와 2개 이상의 히드록시기를 포함하는 물질로서, 상기 B의 이소시아네이트기와 반응하여 우레탄 결합이 형성된,Wherein D is a substance comprising a hydrophilic segment and two or more hydroxy groups, wherein a urethane bond is formed by reacting with the isocyanate group of B,
비이온성 양친성 반응성 전구체를 제공한다.Non-ionic amphiphilic reactive precursor.
또한, 본 발명은 상기 비이온성 양친성 반응성 전구체를 이용하여 나노석출법(Nano-precipatation)을 통해 다양한 소수성 물질을 고농도로 담지할 수 있는 코아 가교된 양친성 고분자 나노 캡슐을 제공한다.
In addition, the present invention provides a core-crosslinked amphiphilic polymer nanocapsule capable of carrying a high concentration of various hydrophobic materials through nano-precipatation using the nonionic amphiphilic reactive precursor.
본 발명에서 사용되는 비이온성 양친성 반응성 전구체는 종래 양친성 블록 공중합체처럼 물속에 분산되어서 미셀과 같은 나노 입자들을 형성할 뿐만 아니라 코아 부분이 가교된 형태의 양친성 고분자 나노 캡슐로 쉽게 변환될 수 있다.The non-ionic amphiphilic reactive precursor used in the present invention is dispersed in water as in conventional amphiphilic block copolymers to form nanoparticles such as micelles and can easily be converted into amphiphilic polymer nanocapsules in which the core moiety is crosslinked have.
본 발명에 따라 제조된 양친성 고분자 나노 캡슐은 비이온성 양친성 반응성 전구체를 중합시킨 다음 나노석출법을 사용하여 제조되므로, 종래 나노 캡슐 제조를 위한 양친성 블록 공중합체 방법에 비해 매우 간단한 공정으로 달성될 수 있으며, 제조 비용도 저렴하여 상업화에서 유리한 효과가 있다.The amphiphilic polymer nanocapsules prepared according to the present invention are prepared by polymerizing the nonionic amphipathic reactive precursor and then using the nano precipitation method. Therefore, compared with the amphiphilic block copolymer method for preparing the conventional nanocapsules, And the manufacturing cost is low, which is advantageous in commercialization.
또한, 비이온성 양친성 반응성 전구체 끼리의 가교를 통해 나노 캡슐의 코아가 가교된 형태를 가지므로 화학적, 물리적으로 안정한 구조일 뿐 아니라, 종래 양친성 블록 공중합체를 이용한 나노 캡슐의 소수성 물질 담지량(8~16 wt%)에 비해 매우 높은 담지량(9~33 wt%)을 제공하므로 산업적으로 매우 유용하게 이용될 수 있다.
In addition, since the core of the nanocapsule has a cross-linked form through crosslinking between the nonionic amphiphilic reactive precursors, it is not only a chemically and physically stable structure, but also the amount of the hydrophobic material of the nanocapsule using the conventional amphiphilic block copolymer (8). ˜16 wt%), which provides a very high loading amount (9 to 33 wt%), and thus may be very useful industrially.
도 1은 본 발명에 따른 비이온성 양친성 반응성 전구체의 다이어그램이다.1 is a diagram of a nonionic amphiphilic reactive precursor according to the present invention.
본 발명은 소수성 세그먼트와 친수성 세그먼트를 동시에 가지는 비이온성 양친성 반응성 전구체를 합성하고, 이러한 반응성 전구체와 개시제를 함께 다양한 유기 용매에 용해시켜서 균일한 용액을 제조한다. 제조된 용액을 전형적인 라디칼 용액 중합 공정을 통해서 비이온성 양친성 가교 고분자가 용해되어있는 용액으로 변환시킨다. 이렇게 제조된 용액에 소수성 물질들을 첨가하고 혼합한 후, 나노 석출법을 통해 높은 농도의 소수성 물질 담지능을 가진 양친성 고분자 나노 캡슐을 제조하는 데 특징이 있다.The present invention synthesizes nonionic amphiphilic reactive precursors having both hydrophobic and hydrophilic segments and dissolves these reactive precursors and initiators together in various organic solvents to produce uniform solutions. The prepared solution is converted into a solution in which a nonionic amphiphilic crosslinked polymer is dissolved through a typical radical solution polymerization process. After adding and mixing hydrophobic materials to the solution prepared as described above, it is characterized in that an amphiphilic polymer nanocapsule having a high concentration of hydrophobic material supporting ability is prepared through nanoprecipitation.
본 발명에 따른 비이온성 양친성 반응성 전구체는 하기 화학식 1에 보이는 바와 같이 A, B, C, D의 네 종류 물질이 화학결합된 구조로, 소수성 세그먼트(A 부분)와 친수성 세그먼트(D 부분)를 동시에 가지는 일종의 아크릴레이트(C 부분) 또는 메타아크릴레이트(C 부분)이다.The nonionic amphipathic reactive precursor according to the present invention has a structure in which four kinds of substances A, B, C and D are chemically bonded as shown in the following formula (1), and a hydrophobic segment (A portion) and a hydrophilic segment (C portion) or methacrylate (C portion) which is present at the same time.
[화학식 1] [Formula 1]
도 1 은 상기 화학식 1의 물질간 결합 구조를 나타내는 다이어그램이다.FIG. 1 is a diagram showing a bonding structure between the materials of Formula 1. FIG.
도 1 을 참조하여 상기 화학식 1을 설명하면,Referring to FIG. 1,
상기 A는 소수성 세그먼트 및 3개 이상의 히드록시기를 가지는 물질로, 각각의 히드록시기는 이소시아네이트기와 반응하여 우레탄 결합을 형성한다. 상기 A는 바람직하게는 폴리프로필렌 트리올이고, 분자량은 바람직하게는 260 ~ 2000이고, 더욱 바람직하게는 1000이다. 분자량이 너무 작으면 소수성 특성이 감소되어 소수성 물질 담지능 및 안정성이 감소될 수 있다.A is a substance having a hydrophobic segment and three or more hydroxyl groups, and each of the hydroxyl groups reacts with an isocyanate group to form a urethane bond. A is preferably polypropylene triol, and the molecular weight is preferably 260 to 2000, more preferably 1000. If the molecular weight is too small, the hydrophobic property may be decreased and the hydrophobic substance-bearing ability and stability may be reduced.
상기 B는 A와 C, A와 D를 매개하는 역할로서 2개 이상의 이소시아네이트기를 가지는 물질이다. 하나의 이소시아네이트기는 상기 A의 히드록시기와, 다른 이소시아네이트기는 상기 C 또는 D의 히드록시기와 우레탄 결합을 형성한다. 상기 B로는 트리이소시아네이트도 적용 가능하나, 바람직하게는 디이소시아네이트가 사용될 수 있다. 상기 디이소시아네이트는 톨루엔 디이소시아네이트(TDI), 이소포론 디이소시아네이트, 메틸렌 디이소시아네이트, 메틸렌 디페닐 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 크실렌 디이소시아네이트, 톨리딘 디이소시아네이트 등 우레탄 합성에 사용되는 물질이면 모두 적용될 수 있다.B is a substance having two or more isocyanate groups as a role of mediating A and C, A and D, One isocyanate group forms a urethane bond with the hydroxyl group of the above A, and the other isocyanate group forms a urethane bond with the hydroxyl group of the above C or D. As the B, triisocyanate is also applicable, but diisocyanate can be preferably used. The diisocyanate may be any material used for urethane synthesis such as toluene diisocyanate (TDI), isophorone diisocyanate, methylene diisocyanate, methylene diphenyl diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, xylene diisocyanate, tolylidine diisocyanate have.
상기 C는 히드록시기를 가지는 아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트로서, 히드록시기는 상기 B의 이소시아네이트기와 우레탄 결합을 형성한다. 본 발명의 나노 캡슐 제조시 아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트의 이중결합은 아조비스부틸로니트릴 등의 중합 개시제에 의하여 중합되어 나노 캡슐의 코아가 가교된 구조가 되도록 한다.Wherein C is an acrylate or methacrylate having a hydroxy group, and the hydroxy group forms a urethane bond with the isocyanate group of the B. In the preparation of the nanocapsules of the present invention, the double bond of acrylate or methacrylate is polymerized by a polymerization initiator such as azobisbutyronitrile to make the core of the nanocapsule cross-linked.
상기 D는 수분산성을 위한 친수성 세그먼트를 가지는 데 특징이 있으며, 2개 이상의 히드록시기를 가짐으로서 상기 B의 이소시아네이트기와 우레탄 결합을 형성한다. 바람직한 물질로는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.The D is characterized by having a hydrophilic segment for water dispersibility and has urethane bond with the isocyanate group of the B having two or more hydroxy groups. Preferred materials include polyethylene glycol.
본 발명에 적용될 수 있는 A, B, C, D 의 대표 물질을 하기 표 1에 나타내었다.Representative materials of A, B, C, and D applicable to the present invention are shown in Table 1 below.
AA
m=1~50, n=0~50, p=0~50
m = 1-50, n = 0-50, p = 0-50
BB
2-6-톨루엔 디이소시아네이트2,4-toluene diisocyanate,
2-6-toluene diisocyanate
CC
DD
상기 화학식 1과 같은 구조를 가지는 비이온성 양친성 반응성 전구체의 합성은 다음과 같은 공정을 통해 수행된다.
The synthesis of the nonionic amphipathic reactive precursor having the structure represented by Formula 1 is performed through the following process.
비이온성Nonionic 양친성Amphibian 반응성 전구체의 합성 Synthesis of reactive precursors
제1단계:Step 1:
질소 분위기 하에서, 소수성 세그먼트와 3개 이상의 히드록시기를 가지는 물질 A(폴리프로필렌 트리올)와, 2개 이상의 이소시아네이트기를 가지는 물질 B(디이소시아네이트)를 1:3의 반응 몰비로 하여서 45 ~ 50 ℃에서 4시간 동안 교반 반응시켜 A, B 간에 우레탄 결합을 형성시킨다.Under nitrogen atmosphere, the material A (polypropylene triol) having a hydrophobic segment and three or more hydroxy groups and the substance B (diisocyanate) having two or more isocyanate groups are 4 at 45 to 50 ° C. with a reaction molar ratio of 1: 3. The reaction was stirred for a time to form a urethane bond between A and B.
제2단계:Step 2:
상기 제1단계에서 얻어진 합성물에 히드록시기를 가지는 물질 C(하이드록시 아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트)를 첨가하여 50 ~ 55 ℃에서 반응시켜 B, C 간에 우레탄 결합을 형성시킨다. 상기 제1 단계의 합성물과 물질 C의 반응 몰비는 1:2로 한다.A substance C (hydroxy acrylate or methacrylate) having a hydroxy group is added to the composite obtained in the first step and reacted at 50 to 55 ° C. to form a urethane bond between B and C. The reaction molar ratio of the compound of the first step to the substance C is 1: 2.
제3단계:Step 3:
상기 제2단계에서 얻어진 합성물에 친수성 세그먼트와 히드록시기를 가지는 물질 D, 바람직하게는 분자량이 600 ~ 15,000인 폴리에틸렌옥시드를 1몰비로 첨가하여 교반 반응시켜 B, D 간에 우레탄 결합을 형성시켜 본 발명의 코아 가교 양친성 고분자 나노 캡슐의 전구체를 합성한다.A material D having a hydrophilic segment and a hydroxyl group, preferably polyethylene oxide having a molecular weight of 600 to 15,000, is added to the resultant mixture obtained in the second step at a molar ratio of 1 mol and reacted with stirring to form a urethane bond between B and D, To synthesize a precursor of core crosslinked amphipathic polymer nanocapsules.
본 발명자는 본 발명에서 합성된 비이온성 양친성 반응성 전구체를 Nonionic Amphiphilic Reactive Oligomer의 약어로 하여 'NARO'로 명명하였다.
The present inventor named the nonionic amphiphilic reactive precursor synthesized in the present invention as 'NARO' as the abbreviation of Nonionic Amphiphilic Reactive Oligomer.
코아Core 가교 Bridging 양친성Amphibian 고분자 나노 캡슐의 제조 Preparation of Polymer Nanocapsules
본 발명에 따른 코아가 가교된 양친성 고분자 나노 캡슐은 상기 비이온성 양친성 반응성 전구체(NARO)를 사용하여 나노석출법(Nano-precipatation)을 통해 제조된다. 본 발명에 따른 양친성 고분자 나노 캡슐은 수분산성을 가지면서 고함량의 소수성 물질을 담지할 수 있다. 본 발명에 따라 제조되는 나노 캡슐의 크기는 사용되는 폴리프로필렌 트리올의 분자량 또는 폴리에틸렌글리콜의 분자량을 조합하여서 다양하게 조절이 가능하다.The core-crosslinked amphiphilic polymer nanocapsules according to the present invention are prepared through the Nano-precipitation method using the nonionic amphiphilic reactive precursor (NARO). Amphiphilic polymer nanocapsules according to the present invention may have a high content of hydrophobic material while having water dispersibility. The size of the nanocapsules prepared according to the present invention can be variously adjusted by combining the molecular weight of the polypropylene triol or the molecular weight of the polyethylene glycol used.
상기 제조된 비이온성 양친성 반응성 전구체(NARO) 100 중량부를 중합 개시제인 아조비스부틸로니트릴 0.5 ~ 1 중량부와 함께 테트라하이드록퓨란(THF), 아세톤, 에탄올과 같은 유기용매에 용해시켜 약 60℃에서 300rpm으로 약 6시간 중합 반응시켜서 양친성 가교 고분자가 용해되어 있는 용액으로 변환시킨다. 이렇게 제조된 용액에 소수성 물질을 넣고 용해시켜 균일한 혼합액이 되도록 한다. 상기 혼합액을 수용액에 서서히 적하시키면서 격렬하게 교반시키면 소수성 유용물질들이 담지된 코아 가교 양친성 고분자 나노 캡슐이 분산된 콜로이드 수용액이 제조된다.
100 parts by weight of the prepared nonionic amphiphilic reactive precursor (NARO) was dissolved in an organic solvent such as tetrahydrofuran (THF), acetone, and ethanol together with 0.5 to 1 part by weight of azobisbutylonitrile, a polymerization initiator, about 60 parts by weight. The polymerization was carried out at 300 rpm for about 6 hours to convert the solution into a solution in which the amphiphilic crosslinked polymer was dissolved. The hydrophobic material was added to the solution thus prepared and dissolved to make a uniform mixed solution. When the mixed solution is slowly added dropwise to the aqueous solution and vigorously stirred, a colloidal aqueous solution in which the core-crosslinked amphiphilic polymer nanocapsules carrying hydrophobic useful materials are dispersed is prepared.
실시예Example 1 내지 3 1 to 3
질소 분위기 하에서, 분자량이 260인 폴리프로필렌 트리올과 2,4-톨루엔 디이소시아네이트를 1:3 반응 몰비로 하여 약 45 ~ 50 ℃에서 4시간 동안 교반 반응시켰다.Under a nitrogen atmosphere, a reaction was carried out with a polypropylene triol having a molecular weight of 260 and 2,4-toluene diisocyanate at a molar ratio of 1: 3 at about 45 to 50 ° C for 4 hours.
상기 단계를 통해서 얻어진 합성물에 히드록시 에틸 메타아크릴레이트를 1:2 반응 몰비로 첨가하여 교반 반응시켰다.Hydroxyethyl methacrylate was added to the resultant mixture at a molar ratio of 1: 2, followed by stirring.
상기 단계에서 얻어진 합성물에 분자량이 1500인 폴리에틸렌옥시드를 1 몰비로 첨가하여 교반 반응시켜 비이온성 양친성 반응성 전구체 NARO 260을 합성하였다.A nonionic amphiphilic reactive precursor NARO 260 was synthesized by adding a polyethylene oxide having a molecular weight of 1500 in a molar ratio to the composite obtained in the above step and stirring the mixture.
상기 비이온성 양친성 반응성 전구체 NARO260 3g을 테트라하이드록퓨란(THF), 아세톤, 에탄올 각각의 유기용매 20 g에 용해시켰다.3 g of the nonionic amphiphilic reactive precursor NARO260 was dissolved in 20 g of an organic solvent of tetrahydrofuran (THF), acetone, and ethanol, respectively.
상기 용액(중합 없음. 소수성 물질 미함유)을 수용액에 서서히 적하시키면서 격렬하게 교반시켜 비이온성 양친성 반응성 전구체(NARO)가 미셀과 유사한 나노 입자로 물에 분산된 콜로이드 용액을 제조하였다.
The solution (no polymerization, non-hydrophobic material) was vigorously stirred with an aqueous solution to prepare a colloidal solution in which a nonionic amphiphilic reactive precursor (NARO) was dispersed in water with nanoparticles similar to micelles.
실시예Example 4 내지 6 4 to 6
실시예 1의 상기 비이온성 양친성 반응성 전구체 NARO260 3g을 중합 개시제인 아조비스부틸로니트릴 0.02 g와 함께 테트라하이드록퓨란(THF), 아세톤, 에탄올 각각의 유기용매 20 g에 용해시켜 약 60℃에서 300rpm으로 약 6시간 중합 반응시켜서 양친성 가교 고분자가 용해되어 있는 용액으로 변환시킨다.3 g of the nonionic amphiphilic reactive precursor NARO260 of Example 1 was dissolved in 20 g of organic solvents of tetrahydrofuran (THF), acetone, and ethanol together with 0.02 g of azobisbutylonitrile as a polymerization initiator at about 60 ° C. The polymerization reaction was carried out at 300 rpm for about 6 hours to convert the solution into an amphiphilic crosslinked polymer.
상기 중합반응된 용액(소수성 물질 미함유)을 수용액에 서서히 적하시키면서 격렬하게 교반시켜 본 발명의 코아 가교 양친성 고분자 나노 캡슐이 물에 분산된 콜로이드 용액을 제조하였다.
The polymerized solution (without hydrophobic material) was dripped vigorously while being slowly added to an aqueous solution to prepare a colloidal solution in which the core-crosslinked amphiphilic polymer nanocapsules of the present invention were dispersed in water.
실시예Example 7 내지 9 7 to 9
상기 실시예 1 내지 3과 동일하게 실시하되, 분자량이 1000인 폴리프로필렌 트리올을 사용하여 비이온성 양친성 반응성 전구체 NARO 1000을 합성하였다. 합성된 비이온성 양친성 반응성 전구체 NARO1000 3g을 테트라하이드록퓨란(THF), 아세톤, 에탄올 각각의 유기용매 20 g에 용해시켰다.In the same manner as in Examples 1 to 3, but using a polypropylene triol having a molecular weight of 1000, a nonionic amphiphilic reactive precursor NARO 1000 was synthesized. 3 g of the synthesized nonionic amphiphilic reactive precursor NARO1000 was dissolved in 20 g of each organic solvent of tetrahydroxyfuran (THF), acetone and ethanol.
상기 용액(중합 없음.소수성 물질 미함유)을 수용액에 서서히 적하시키면서 격렬하게 교반시켜 비이온성 양친성 반응성 전구체(NARO)가 미셀과 유사한 나노 입자로 물에 분산된 콜로이드 용액을 제조하였다.
The solution (no polymerization. No hydrophobic material) was vigorously stirred with an aqueous solution to prepare a colloidal solution in which a nonionic amphiphilic reactive precursor (NARO) was dispersed in water with nanoparticles similar to micelles.
실시예Example 10 내지 12 10 to 12
상기 실시예 4 내지 6과 동일하게 실시하되, 분자량이 1000인 폴리프로필렌 트리올을 사용하여 비이온성 반응성 전구체인 NARO1000 3g을 중합 개시제인 아조비스부틸로니트릴 0.02 g와 함께 테트라하이드록퓨란(THF), 아세톤, 에탄올 각각의 유기용매 20 g에 용해시켜 약 60℃에서 300rpm으로 약 6시간 중합 반응시켜서 양친성 가교 고분자가 용해되어 있는 용액으로 변환시킨다. In the same manner as in Examples 4 to 6, using a polypropylene triol having a molecular weight of 1000, 3 g of NARO1000, a nonionic reactive precursor, was added with 0.02 g of azobisbutylonitrile, a polymerization initiator, and tetrahydrofuran (THF). 20 g of acetone and ethanol were dissolved in 20 g of each of the organic solvents, and the mixture was polymerized at 300 rpm for about 6 hours to convert the solution into an amphiphilic crosslinked polymer.
상기 중합반응된 용액(소수성 물질 미함유)을 수용액에 서서히 적하시키면서 격렬하게 교반시켜 본 발명의 코아 가교 양친성 고분자 나노 캡슐이 물에 분산된 콜로이드 용액을 제조하였다.본 발명의 코아 가교 양친성 고분자 나노 캡슐이 분산된 콜로이드 용액을 제조하였다.
The polymerized solution (without hydrophobic material) was slowly added dropwise to an aqueous solution, followed by vigorous stirring to prepare a colloidal solution in which the core-crosslinked amphiphilic polymer nanocapsules of the present invention were dispersed in water. A colloidal solution in which nanocapsules were dispersed was prepared.
상기 실시예 1 내지 12에 따른 입자 크기를 DLS(Dynamic Light Scattering)로 측정하여 하기 표 2에 나타내었다.Particle sizes according to Examples 1 to 12 were measured by DLS (Dynamic Light Scattering) and are shown in Table 2 below.
분자량 (g/mol)Polypropylene triol
Molecular Weight (g / mol)
분자량 (g/mol)Polyethylene glycol
Molecular Weight (g / mol)
* 상기 화합물명에서 NARO는 본 발명에 따른 비이온성 양친성 반응성 전구체를, NARO 다음 숫자는 폴리프로필렌 트리올의 분자량을 의미하고, 숫자 뒤의 A,E,T는 사용된 유기용매의 약자이고, SP는 전구체인 NARO를 사용하여 라디칼 중합을 수행하여서 화학적으로 가교된 상태임을 나타내며, 뒤에 표기된 A,E,T는 사용된 유기용매를, 그리고 SP 뒤에 표기된 숫자는 폴리프로필렌 트리올의 분자량을 의미한다.* NARO in the compound name is a nonionic amphiphilic reactive precursor according to the present invention, the number after NARO means the molecular weight of the polypropylene triol, A, E, T after the number is an abbreviation of the organic solvent used, SP indicates chemically cross-linked state by performing radical polymerization using NARO as a precursor, A, E, and T denoted after the organic solvent used, and the number after SP denote the molecular weight of the polypropylene triol. .
상기 표 2에 보이는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 코아 가교 양친성 고분자 나노 캡슐은 물속에서 매우 안정적으로 분산되었으며, 그 크기는 나노 크기로 30 - 50 nm의 범위에 있었다. 또한, 입자 크기는 전구체 합성에 사용된 폴리프로필렌 트리올과 사용되는 용매(아세톤, 에탄올, 테트라하이드로퓨란), 중합의 여부에 따라서 변화하였다.
As shown in Table 2, the core-cross-linked amphiphilic polymer nanocapsules prepared according to the present invention were dispersed in water very stably, and their size was in the range of 30-50 nm in nano size. The particle size also varied depending on the polypropylene triol used for precursor synthesis, the solvent used (acetone, ethanol, tetrahydrofuran), and whether or not polymerization.
실시예Example 13 내지 42 : 소수성 물질 13 to 42 hydrophobic material 담지능Intelligence (( 담지량Loading 9 9 wtwt %)%)
본 발명에 따라 제조된 코아 가교 양친성 고분자 나노 캡슐의 소수성 물질 담지능을 측정하기 위하여 비이온성 양친성 반응성 전구체인 상기 NARO 260과 NARO 1000을 사용하여 다음과 같은 절차로 실험을 수행하였다.In order to measure the hydrophobic material support of the core-cross-linked amphiphilic polymer nanocapsules prepared according to the present invention, experiments were performed using the NARO 260 and NARO 1000, which are nonionic amphiphilic reactive precursors, in the following procedure.
NARO260 3g을 중합 개시제인 아조비스부틸로니트릴 0.02 g와 함께 테트라하이드록퓨란(THF), 아세톤, 에탄올 각각의 유기용매 20 g에 용해시켜 약 60℃에서 300rpm으로 약 6시간 중합 반응시켰다.3 g of NARO260 was dissolved in 20 g of organic solvents of tetrahydrofuran (THF), acetone, and ethanol together with 0.02 g of azobisbutylonitrile, a polymerization initiator, and polymerized at about 60 ° C. for 300 hours at 300 rpm.
상기 중합반응된 용액에 대표적인 소수성 물질인 토코페롤을 NARO 에 대해서 각각 9 wt%, 23 wt%, 33 wt% 되는 양을 첨가하여서 상온에서 혼합하였다. 약 10분간 교반하여 균일한 용액을 제조하였다. 상기 용액을 수용액에 적하하면서 격렬하게 교반시켜 침적시킴으로써 토코페롤이 담지된 코아 가교 양친성 고분자 나노 캡슐을 제조하였다. Tocopherol, a representative hydrophobic material, was added to the polymerized solution at 9 wt%, 23 wt%, and 33 wt% of NARO, respectively, and mixed at room temperature. Stirring for about 10 minutes gave a uniform solution. The solution was dropped in an aqueous solution while vigorously stirring to deposit a core-cross-linked amphiphilic polymer nanocapsule loaded with tocopherol.
NARO 1000도 상기와 동일한 방법으로 제조하였다.NARO 1000 was also prepared in the same manner as above.
양친성 고분자 가교 나노입자 내 α-tocopherol의 담지능은 UV/vis를 사용하여 측정했다. Nano-precipitation을 사용한 캡슐화 공정을 완료한 후, 최종적으로 캡슐화된 물질이 함유되어 있는 분산액(9, 23, 33 wt%)에서 2g을 취하여 5g의 클로로포름(Chloroform)을 넣고 voltex mixer를 이용하여 강하게 교반 (1min * 3회) 후 하루 동안 상온에 두었다. Reference는 2g의 분산액(9, 23, 33 wt%)을 취하였을 때 함유되어 있는 토코페롤의 함량과 동일한 양을 넣고 클로로포름 5g과 교반함으로써 만들었다. 2mL의 Reference 용액을 취하여 UV 흡광도 측정 후, 분산액에서 상등액 2mL를 취하여 UV 290, 285 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 캡슐화 수율로 환산한 후 비교하였다.The supporting ability of α-tocopherol in the amphiphilic polymer crosslinked nanoparticles was measured using UV / vis. After completing the encapsulation process using nano-precipitation, take 2g of the dispersion (9, 23, 33 wt%) containing the final encapsulated material, add 5g of chloroform and stir vigorously using a voltex mixer. (1min * 3 times) and then left at room temperature for one day. Reference was made by adding 2 g of the dispersion (9, 23, 33 wt%) in the same amount as the amount of tocopherol contained and stirring with 5 g of chloroform. 2 mL of the Reference solution was taken and UV absorbance was measured. 2 mL of the supernatant was taken from the dispersion, and the absorbance at 290 nm and 285 nm was measured.
상기 제조된 토코페놀이 담지된 코아 가교 양친성 고분자 나노 캡슐의 입자 크기 및 담지능을 하기 표 3 내지 5에 나타내었다. The particle size and supporting ability of the prepared crosslinked amphiphilic polymer nanocapsule supported tocophenol are shown in Tables 3 to 5 below.
표 3 내지 5에 보이는 바와 같이, 상기 표 3에 보이는 바와 같이, 화학적으로 가교 되지 않은 모든 전구체(NARO 260, NARO 1000)는 소수성 물질인 토코페롤을 담지하지 못하고 구조가 파괴되어 담지능을 측정할 수 없었다.As shown in Tables 3 to 5, as shown in Table 3, all precursors that are not chemically crosslinked (NARO 260, NARO 1000) do not support tocopherol, which is a hydrophobic material, and the structure is broken so that the supporting ability can be measured. There was no.
분자량이 1000인 폴리프로필렌 트리올의 코아 가교 나노 캡슐(SP 1000)은 담지량 9 wt%, 23 wt%, 33 wt%에서 모두 우수한 담지능을 보였으며,The core cross-linked nanocapsules (SP 1000) of polypropylene triol having a molecular weight of 1000 showed excellent loading at 9 wt%, 23 wt%, and 33 wt%.
토코페롤 담지량이 33wt%로 매우 고함량인 경우, 비록 아세톤과 에탄올을 용매로 사용하여 제조된 코아 가교 양친성 고분자 나노 캡슐은 토코페롤을 담지하지 못하고 구조가 파괴되어 담지능 측정이 불가능한 반면, 테트라하이드로퓨란(THF)을 용매로 사용하여 제조된 코아 가교 양친성 고분자 나노 캡슐는 매우 안정하고 높은 토코페롤 담지능을 보였다.In the case of very high content of tocopherol (33wt%), tetrahydrofuran, although the core-cross-linked amphiphilic polymer nanocapsules prepared using acetone and ethanol as solvents, cannot support tocopherol and the structure is destroyed due to the destruction of the structure. Core cross-linked amphiphilic polymer nanocapsules prepared using (THF) as a solvent showed a very stable and high tocopherol support.
Claims (8)
상기 중합된 용액에 담지하고자 하는 소수성 물질을 첨가하고 교반시켜 균일하게 혼합하는 단계;
상기 소수성 물질 혼합액을 수용액에 천천히 적하시키면서 격렬하게 교반시켜 침적시키는 단계를 포함하는,
소수성 물질이 담지된 코아 가교 나노 캡슐의 제조 방법.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
상기 A는 폴리프로필렌 트리올 또는 글리세롤로서, 상기 B의 이소시아네이트기와 반응하여 우레탄 결합이 형성되고;
상기 B는 디이소시아네이트 화합물로서, 하나의 이소시아이트기는 상기 A의 히드록시기와 반응하여 우레탄 결합이 형성되고, 다른 하나는 상기 C의 히드록시기와 반응하여 우레탄 결합이 형성되거나, 상기 D의 히드록시기와 반응하여 우레탄 결합이 형성되고;
상기 C는 히드록시를 가지는 아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트로서, 히드록시기는 상기 B의 이소시아네이트기와 반응하여 우레탄 결합이 형성되고;
상기 D는 폴리에틸렌 글리콜로서, 상기 B의 이소시아네이트기와 반응하여 우레탄 결합이 형성됨.)
Dissolving a nonionic amphipathic reactive precursor represented by the following formula (1) in an organic solvent together with a reaction initiator and polymerizing;
Adding and stirring the hydrophobic material to be supported in the polymerized solution to mix uniformly;
Comprising the step of immersing the hydrophobic material mixture in an aqueous solution while vigorously stirring and depositing,
A method for producing a core crosslinked nanocapsule supported with a hydrophobic material.
[Formula 1]
(In Formula 1,
Wherein A is a polypropylene triol or glycerol, which reacts with the isocyanate group of B to form a urethane bond;
B is a diisocyanate compound, one isocyanate group reacts with the hydroxyl group of A to form a urethane bond, and the other reacts with the hydroxyl group of C to form a urethane bond, or reacts with the hydroxyl group of D. Urethane bonds are formed;
C is an acrylate or methacrylate having hydroxy, wherein the hydroxy group reacts with the isocyanate group of B to form a urethane bond;
D is polyethylene glycol, which reacts with the isocyanate group of B to form a urethane bond.)
상기 폴리프로필렌 트리올은 분자량이 260 내지 2000이고,
상기 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 600 내지 15,000인,
소수성 물질이 담지된 코아 가교 나노 캡슐의 제조 방법.
The method of claim 5,
The polypropylene triol has a molecular weight of 260 to 2000,
The molecular weight of the polyethylene glycol is 600 to 15,000,
A method for producing a core crosslinked nanocapsule supported with a hydrophobic material.
상기 디이소시아네이트 화합물은 톨루엔 디이소시아네이트, 이소포론 디이소시아네이트, 메칠렌 디이소시아네이트, 메틸렌 디페닐 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 크실렌 디이소시아네이트, 톨리딘 디이소시아네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 2 이상이고,
상기 히드록시를 가지는 아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트는 히드록시 에틸 아크릴레이트 또는 히드록시 에틸 메타아크릴레이트인,
소수성 물질이 담지된 코아 가교 나노 캡슐의 제조 방법.
The method according to claim 5 or 6,
The diisocyanate compound is one or two or more selected from the group consisting of toluene diisocyanate, isophorone diisocyanate, methylene diisocyanate, methylene diphenyl diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, xylene diisocyanate, tolidine diisocyanate,
The acrylate or methacrylate having the hydroxy is hydroxy ethyl acrylate or hydroxy ethyl methacrylate,
A method for producing a core crosslinked nanocapsule supported with a hydrophobic material.
상기 소수성 물질이 비이온성 양친성 반응성 전구체에 대하여 23 wt% 이상인,
소수성 물질이 담지된 코아 가교 나노 캡슐의 제조 방법.According to claim 5 or 6, wherein the organic solvent is at least one selected from the group consisting of tetrahydrofuran (THF), acetone, ethanol,
Wherein the hydrophobic material is at least 23 wt% relative to the nonionic amphiphilic reactive precursor,
A method for producing a core crosslinked nanocapsule supported with a hydrophobic material.
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