KR101251625B1 - Novel manufacturing method of dutasteride using novel intermediates - Google Patents
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Abstract
본 발명은 두타스테라이드의 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 특히 새로운 중간체를 이용하는 두타스테라이드의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로 신규한 티오 에스테르 화합물을 반응 중간체로 이용하여 루이스산의 존재 하에서 치환된 아닐린과 20 내지 30℃의 매우 온화한 반응조건으로 3 내지 8시간 이내에 반응이 완결되는 점을 특징으로 하고 있다. 또한, 신규한 중간체의 제조방법을 포함하며, 이를 통하여 두타스테라이드를 고수율, 고순도 및 대량생산이 가능하다는 점이 본 발명의 장점이라 할 수 있다.The present invention relates to a novel process for producing dutasteride, and more particularly to a novel process for producing dutasteride using a new intermediate. Specifically, the reaction is completed within 3 to 8 hours by using a novel thio ester compound as a reaction intermediate under very mild reaction conditions of 20 to 30 ° C. with aniline substituted in the presence of Lewis acid. In addition, it includes a method for producing a novel intermediate, through which it can be said that the advantage of the present invention that high yield, high purity and mass production of dutasteride.
Description
본 발명은 스테로이드 5α-환원효소(reductase) 억제제로 유용하며, 양성 전립선 비대증 및 남성형 탈모증의 치료제로 사용되는 두타스테라이드의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 새로운 중간체를 이용하는 두타스테라이드의 신규한 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a novel method for preparing dutasteride, which is useful as a steroid 5α-reductase inhibitor and used as a therapeutic agent for benign prostatic hyperplasia and male alopecia. In particular, the present invention relates to a novel process for the preparation of dutasteride using new intermediates.
하기 화학식 1로 표시되는 두타스테라이드(Dutasteride)는 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)에 의하여 상품명 아보다트(AVODART)로 판매되고 있는 양성 전립선 비대증, 남성형 탈모증의 치료에 유용한 약물이다.Dutasteride represented by Formula 1 is a drug useful for the treatment of benign prostatic hyperplasia, and alopecia areata, sold under the name AVODART by GlaxoSmithKline.
두타스테라이드(화학명 : 17β-N-[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온)의 제조방법에 대하여는 다양한 기술들이 개발되어 왔으며, 미국등록특허 제5565467호, 국제특허출원공보 제95/07927호 및 한국등록특허 제10-0364953호 등에 최초로 공지되어 있고, 공지내용을 요약하면 하기 반응식 1로 표현된다.For the preparation method of dutasteride (chemical name: 17β-N- [2,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-one) Various techniques have been developed, and are first known in US Patent No. 5565467, International Patent Application Publication No. 95/07927, and Korean Patent No. 10-0364953, etc., and the summary of the disclosure is represented by Scheme 1 below.
[반응식 1][Reaction Scheme 1]
상기 반응식 1의 방법은 화학식 1의 화합물을 제조함에 있어 두 가지 다른 방법을 제시하고 있으며, 첫 번째 방법은 다음과 같다. 즉, 상기 화학식 2의 카르복실산을 티오닐 클로라이드를 사용하여 산 할로겐화물로 전환 후 화학식 3의 치환된 아닐린과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 합성한다. 상기 화학식 4의 화합물을 염기 조건하에 수성 과망간산나트륨 및 과요오드산나트륨으로 처리하여 화학식 5의 화합물로 전환한 후 암모니아로 처리하고, 산화 백금 촉매로 수소화 반응시켜 화학식 6의 화합물을 합성한다. 상기 화학식 6의 화합물을 탈수소계인 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 및 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(BSTFA)로 처리하여 상기 화학식 1의 두타스테라이드를 합성하는 방법이다.The method of Scheme 1 suggests two different methods for preparing the compound of Formula 1, and the first method is as follows. That is, the carboxylic acid of Chemical Formula 2 is converted to an acid halide using thionyl chloride and then reacted with a substituted aniline of Chemical Formula 3 to synthesize a compound of Chemical Formula 4. The compound of Formula 4 is treated with aqueous sodium permanganate and sodium periodate under basic conditions, converted to the compound of Formula 5, then treated with ammonia, and hydrogenated with a platinum oxide catalyst to synthesize the compound of Formula 6. The compound of Chemical Formula 6 was treated with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide (BSTFA), which were dehydrogenated. It is a method for synthesizing dutasteride.
두 번째 방법은 상기 화학식 7의 화합물로부터 티오닐 클로라이드를 사용하여 카르복실산을 활성화시킨 후 화학식 3의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 1의 화합물을 합성하는 방법이다.The second method is a method of synthesizing the compound of Formula 1 by activating a carboxylic acid using the thionyl chloride from the compound of Formula 7 and then reacting with the compound of Formula 3.
상기 반응식 1의 두타스테라이드 합성과정에서 중요한 점은 첫 번째 방법에서 화학식 4의 화합물의 합성시 그리고 두 번째 방법에서 화학식 1의 화합물의 합성시 카르복실산을 산 염화물로 전환하는 방법이 개시되어 있다는 점이다. 이 방법은 중간체인 산 염화물을 분리하지 않고 바로 다음 반응을 진행한다는 장점은 있으나, 활성화제로 맹독성인 티오닐 클로라이드를 사용하므로 취급이 어렵고, 염산가스 등이 발생하여 환경을 오염시킨다는 문제점을 가지고 있어 이에 대한 개선이 필요하다.An important point in the synthesis process of dutasteride of Scheme 1 is that the method of converting carboxylic acid to acid chloride is disclosed in the synthesis of the compound of formula 4 in the first method and in the synthesis of the compound of formula 1 in the second method. Is the point. This method has the advantage of proceeding with the next reaction without separating the intermediate acid chloride, but it is difficult to handle because it uses a highly toxic thionyl chloride as an activator, and has a problem of polluting the environment by the generation of hydrochloric acid gas, etc. There is a need for improvement.
또한, 국제특허출원공보 제95/07927호 및 한국등록특허 제10-0364953호에서는 상기 화학식 7의 화합물로부터 상기 화학식 1의 화합물의 제조시 15-16시간동안 환류시켰으며, 48%의 합성수율을 개시하고 있다. 이는 반응시간이 오래 걸리고, 수율이 낮아 경제성이 떨어지는 문제점을 가지고 있어 개선의 여지가 있다.In addition, International Patent Application Publication No. 95/07927 and Korean Patent No. 10-0364953 were refluxed for 15-16 hours when the compound of Formula 1 was prepared from the compound of Formula 7, and a synthetic yield of 48% was obtained. It is starting. This takes a long reaction time, there is room for improvement because the yield is low economic problems.
한편, 상기 반응식 1과 동일한 방법으로 국제특허출원공보 제02/46207호는 대용량으로 반응시 37-57%의 합성수율을 개시하고 있으나, 이 또한, 여전히 개선의 여지가 있다.On the other hand, International Patent Application Publication No. 02/46207 discloses a synthetic yield of 37-57% when reacting at a large capacity in the same manner as in Scheme 1, but there is still room for improvement.
본 발명은 두타스테라이드 제조에 있어서, 상기 종래의 문제점을 보완한 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 하며, 이는 산업적으로 매우 유용한 두타스테라이드의 제조방법이라 할 수 있다.The present invention aims to provide a manufacturing method that supplements the above problems in the production of dutasteride, which may be referred to as industrially very useful method for producing dutasteride.
본 발명자들이 연구개발한 두타스테라이드의 제조방법은 보다 온화한 조건이라 할 수 있으며, 산업적으로 매우 유용한 제조공정이다. 이는 두타스테라이드 제조에 있어서 산업적으로 매우 유용한 원료 및 시약을 사용할 뿐 아니라, 두타스테라이드의 제조를 단순화하여 고수율, 고순도 및 대량생산에 적합한 공정으로, 종래의 문제점을 극복한 발전된 두타스테라이드의 제조방법이라 할 수 있다.The method for producing dutasteride researched and developed by the present inventors can be referred to as a milder condition and is an industrially very useful manufacturing process. This not only uses industrially useful raw materials and reagents in the manufacture of dutasteride, but also simplifies the preparation of dutasteride and is suitable for high yield, high purity and mass production. It can be called a manufacturing method.
본 발명에 따른 벤조티아졸릴-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-티오카르복실레이트는 하기 화학식 9로 표시된다.Benzothiazolyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-thiocarboxylate according to the present invention is represented by the following formula (9).
본 발명에 따른 하기 화학식 9로 표시되는 벤조티아졸릴-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-티오카르복실레이트의 제조방법은, 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물의 존재 하에서 하기 화학식 7로 표시되는 4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온-17β-카르복실산을 2,2′-디티오비스(벤조티아졸)(Bis-BTS)과 반응시켜 하기 화학식 9로 표시되는 벤조티아졸릴-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-티오카르복실레이트를 제조하는 단계를 포함한다.Method for producing benzothiazolyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-thiocarboxylate represented by the following formula (9) according to the present invention, as shown in Scheme 2, In the presence of the compound represented by the following formula (10), 2,2'-dithiobis (benzothiazole) was used as the 4-aza-5α-androst-1-en-3-one-17β-carboxylic acid represented by the following formula (7). Reacting with (Bis-BTS) to prepare benzothiazolyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-thiocarboxylate represented by the following formula (9).
[반응식 2][Reaction Scheme 2]
상기 화학식 10에서, R은 C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, 페녹시기, 또는 아릴기이다.In Formula 10, R is a C 1 ~ C 6 alkyl group, C 1 ~ C 6 Alkoxy group, a phenoxy group, or an aryl group.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 2,2′-디티오비스(벤조티아졸)은 상기 화학식 7로 표시되는 화합물 1당량에 대해 1.0 내지 5.0 당량으로 사용될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the 2,2'-dithiobis (benzothiazole) may be used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents based on 1 equivalent of the compound represented by Formula 7.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 7로 표시되는 화합물 1당량에 대해 1.0 내지 5.0 당량으로 사용될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the compound represented by Formula 10 may be used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents based on 1 equivalent of the compound represented by Formula 7.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 제조시 방향족 탄화수소류, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소류, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 반응용매를 사용할 수 있다.In one embodiment of the present invention, in the preparation of the compound represented by the formula (9) Aromatic hydrocarbons, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, halogenated hydrocarbons, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and mixtures thereof The reaction solvent selected from can be used.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 9의 추가 정제시 테트라히드로퓨란 단일 용매나 테트라히드로퓨란 및 디클로로메탄으로 구성된 혼합용매를 사용할 수 있다.In one embodiment of the present invention, when further purification of the formula (9) it can be used a single solvent of tetrahydrofuran or a mixed solvent consisting of tetrahydrofuran and dichloromethane.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 제조시 반응은 15℃ 내지 40℃에서 실시할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the reaction in the preparation of the compound represented by Formula 9 may be carried out at 15 ℃ to 40 ℃.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제조방법은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 및 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(BSTFA)의 존재 하에서 하기 화학식 8로 표시되는 17β-카르복실산-안드로스탄 화합물을 환류시켜 상기 화학식 7로 표시되는 4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온-17β-카르복실산을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the preparation method is 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and bis (trimethylsilyl) trifluoro as shown in Scheme 3 below. Reducing the 17β-carboxylic acid-androstane compound represented by the following formula (8) in the presence of loacetamide (BSTFA) to reflux the 4-aza-5α-androst-1-en-3-one- represented by the formula (7) It may further comprise the step of preparing 17β-carboxylic acid.
[반응식 3]Scheme 3
본 발명에 따른 17β-N-[(2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(두타스테라이드) 제조용 화합물은 하기 화학식 9로 표시된다.Compound for preparing 17β-N-[(2,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-one (dutasteride) according to the present invention Is represented by the following formula (9).
본 발명에 따른 두타스테라이드의 제조방법은, 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물의 존재 하에서 하기 화학식 7로 표시되는 4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온-17β-카르복실산을 2,2′-디티오비스(벤조티아졸)(Bis-BTS)과 반응시켜 하기 화학식 9로 표시되는 벤조티아졸릴-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-티오카르복실레이트를 제조하는 단계;Method for producing dutasteride according to the present invention, 4-a-5-5-androst-1-ene-3 represented by the following formula (7) in the presence of a compound represented by the following formula (10), as shown in Scheme 2 below Reaction of -on-17β-carboxylic acid with 2,2'-dithiobis (benzothiazole) (Bis-BTS) to form benzothiazolyl-3-oxo-4-aza-5α-andro Preparing str-1-ene-17β-thiocarboxylate;
[반응식 2][Reaction Scheme 2]
상기 화학식 10에서, R은 C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, 페녹시기, 또는 아릴기이며;In Formula 10, R is C 1 ~ C 6 Alkyl group, C 1 ~ C 6 Alkoxy group, phenoxy group, or an aryl group;
하기 반응식 4에 나타난 바와 같이, 루이스산의 존재 하에서 하기 화학식 9로 표시되는 벤조티아졸릴-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-티오카르복실레이트를 하기 화학식 3으로 표시되는 2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아민과 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 17β-N-[(2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(두타스테라이드)를 제조하는 단계를 포함한다.As shown in Scheme 4 below, benzothiazolyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-thiocarboxylate represented by the following formula (9) in the presence of Lewis acid was 17β-N-[(2,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl-4- represented by Chemical Formula 1 by reacting with 2,5-bis (trifluoromethyl) phenylamine represented by Preparing aza-5α-androst-1-en-3-one (dutasteride).
[반응식 4][Reaction Scheme 4]
본 발명의 일 구현예에서, 상기 2,2′-디티오비스(벤조티아졸)은 상기 화학식 7로 표시되는 화합물 1당량에 대해 1.0 내지 5.0 당량으로 사용될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the 2,2'-dithiobis (benzothiazole) may be used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents based on 1 equivalent of the compound represented by Formula 7.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 7로 표시되는 화합물 1당량에 대해 1.0 내지 5.0 당량으로 사용될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the compound represented by Formula 10 may be used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents based on 1 equivalent of the compound represented by Formula 7.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 제조시 방향족 탄화수소류, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소류, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 반응용매를 사용할 수 있다.In one embodiment of the present invention, in the preparation of the compound represented by the formula (9) Aromatic hydrocarbons, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, halogenated hydrocarbons, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and mixtures thereof The reaction solvent selected from can be used.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 9의 추가 정제시 테트라히드로퓨란 단일 용매나 테트라히드로퓨란 및 디클로로메탄으로 구성된 혼합용매를 사용할 수 있다.In one embodiment of the present invention, when further purification of the formula (9) it can be used a single solvent of tetrahydrofuran or a mixed solvent consisting of tetrahydrofuran and dichloromethane.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 제조시 반응은 15℃ 내지 40℃에서 실시할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the reaction in the preparation of the compound represented by Formula 9 may be carried out at 15 ℃ to 40 ℃.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 루이스산은 보론 트리플루오라이드 에테르에이트, 보론 트리클로라이드, 알루미늄 트리클로라이드, 티타늄 테트라 클로라이드, 염화주석, 염화철, 염화아연 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the Lewis acid may be selected from the group consisting of boron trifluoride etherate, boron trichloride, aluminum trichloride, titanium tetrachloride, tin chloride, iron chloride, zinc chloride and mixtures thereof.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 루이스산은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 1당량에 대해 0.5 내지 10당량으로 사용될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the Lewis acid may be used in an amount of 0.5 to 10 equivalents based on 1 equivalent of the compound represented by Formula 3.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 루이스산은 보론 트리플루오라이드 에테르에이트이며, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 대 상기 보론 트리플루오라이드 에테르에이트의 몰비는 1 : 0.5-10일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the Lewis acid is boron trifluoride etherate, and the molar ratio of the compound represented by Formula 3 to the boron trifluoride etherate may be 1: 0.5-10.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 9로 표시되는 화합물 1당량에 대해 0.5 내지 5당량으로 사용될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the compound represented by Formula 3 may be used in 0.5 to 5 equivalents to 1 equivalent of the compound represented by Formula 9.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제조방법은 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 두타스테라이드의 제조시 염기를 사용하지 않을 수 있다.In one embodiment of the present invention, the preparation method may not use a base in the preparation of dutasteride represented by the formula (1) by reacting the compound represented by the formula (9) with the compound represented by the formula (3).
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 두타스테라이드의 제조시 방향족 탄화수소류, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소류, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 반응용매를 사용할 수 있다.In one embodiment of the present invention, in the preparation of dutasteride represented by the formula (1) to aromatic hydrocarbons, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, halogenated hydrocarbons, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and mixtures thereof A reaction solvent selected from the group consisting of can be used.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 두타스테라이드 제조시 반응은 15℃ 내지 40℃에서 실시할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the reaction of the dutasteride represented by the formula (1) by reacting the compound represented by the formula (9) with the compound represented by the formula (3) may be carried out at 15 ℃ to 40 ℃.
본 발명의 상기 제조방법은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 및 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(BSTFA)의 존재 하에서 하기 화학식 8로 표시되는 17β-카르복실산-안드로스탄 화합물을 환류시켜 상기 화학식 7로 표시되는 4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온-17β-카르복실산을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.The preparation method of the present invention, as shown in Scheme 3 below, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide (BSTFA ) And the 4-aza-5α-androst-1-en-3-one-17β-carboxylic acid represented by the formula (7) by refluxing the 17β-carboxylic acid-androstane compound represented by the following formula (8) It may further comprise the step of preparing.
[반응식 3]Scheme 3
또한, 본 발명은 하기 반응식 5로 표현되는 바와 같이 총 2단계로 구성되는 두타스테라이드의 제조방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for preparing dutasteride, which consists of a total of two steps, as represented by Scheme 5 below.
[반응식 5]Scheme 5
본 발명은 스테로이드 5α-환원효소(reductase) 억제제로 유용하며, 양성 전립선 비대증 및 남성 탈모증의 치료제로 사용되는 두타스테라이드의 신규한 제조방법을 제공하며, 본 발명에 따른 새로운 중간체를 이용하는 두타스테라이드의 신규한 제조방법은 산업적으로 매우 유용한 원료 및 시약을 사용할 뿐만 아니라, 두타스테라이드의 제조를 단순화함으로써 고수율, 고순도 및 대량생산에 적합하고 이를 가능하게 하는 효과를 나타낸다.The present invention is useful as a steroid 5α-reductase inhibitor and provides a novel method for preparing dutasteride, which is used as a treatment for benign prostatic hyperplasia and male alopecia, and dutasteride using the new intermediate according to the present invention. The novel process for producing not only uses industrially useful raw materials and reagents, but also simplifies the preparation of dutasteride and thus has the effect of making it possible for high yield, high purity and mass production.
이하, 본 발명을 더 상세히 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명은 두타스테라이드의 제조에 있어 유용한 중간체로서 신규 화학구조를 갖는 상기 화학식 9의 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 특징으로 한다.The present invention is characterized by providing a compound of formula (9) having a novel chemical structure as a useful intermediate in the preparation of dutasteride and a method for preparing the same.
특히, 본 발명은 두타스테라이드를 제조하기 위하여 상기 화학식 9로 표시되는 신규하고 매우 안정한 중간체를 이용하여 두타스테라이드의 효율적인 제조 방법을 제공하며, 매우 안정한 중간체인 상기 화학식 9를 루이스산 존재 하에서 화학식 3로 표시되는 치환된 아닐린과 반응하여 20 내지 30℃의 매우 온화한 반응 조건하에서 3시간 내지 8시간 이내에 쉽게 반응을 완결할 수 있는 점들이 장점이라 할 수 있다.In particular, the present invention provides an efficient method for preparing dutasteride by using a novel and very stable intermediate represented by Formula 9 to prepare dutasteride, and formula (9), which is a very stable intermediate, in the presence of Lewis acid Reaction with the substituted aniline represented by 3 may be advantageous in that the reaction can be easily completed within 3 to 8 hours under very mild reaction conditions of 20 to 30 ° C.
또한, 본 발명은 상기 화학식 9와 화학식 3의 반응에서 염기의 존재 없이도 고순도의 두타스테라이드를 고수율로 수득할 수 있다는 점이 본 발명의 장점이라 할 수 있다.In addition, the present invention can be said to be an advantage of the present invention that can obtain a high purity dutasteride in high yield without the presence of a base in the reaction of Formula 9 and Formula 3.
본 발명의 두타스테라이드의 제조방법은 하기 반응식 5로 표현된 바와 같이 총 2단계로 구성될 수 있다.The method for preparing dutasteride of the present invention may be composed of a total of two steps as represented by Scheme 5 below.
[반응식 5]Scheme 5
이하에서 본 발명을 단계별로 더욱 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail step by step.
제 1 단계 : 4-First step: 4- 아자Keep it up -5α--5α- 안드로스트Androast -1-엔-3-온-17β--1-en-3-one-17β- 카르복실산(화학식 7)의Of carboxylic acid (Formula 7) 합성단계 Synthesis step
상기 반응식 3의 화학식 8로부터 화학식 7의 제조 단계는 카르복실산을 활성화시키기 전에 먼저 탈수소화시키는 단계이다. 제조방법은, 한국등록특허 제10-0821018호 및 국제특허출원공보 제2002/46207호에 기재된 바와 같이, 화학식 8의 17β-카르복실산-안드로스탄 화합물을 출발 물질로 하여 1,4-디옥산 용매에 탈수소계인 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 및 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(BSTFA)를 함께 넣고 2 내지 4시간동안 환류하여 용이하게 제조할 수 있다.The preparing step of Formula 7 from Formula 8 of Scheme 3 is a step of first dehydrogenation before activating the carboxylic acid. The preparation method is a 1,4-dioxane based on the 17β-carboxylic acid-androstane compound of Formula 8 as a starting material, as described in Korean Patent No. 10-0821018 and International Patent Application Publication No. 2002/46207. 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide (BSTFA), which are dehydrogenated, are added to the solvent and refluxed for 2 to 4 hours. It can be manufactured easily.
제 2 단계 : Step 2: 벤조티아졸릴Benzothiazolyl -3-옥소-4--3-oxo-4- 아자Keep it up -5α--5α- 안드로스트Androast -1-엔-17β--1-ene-17β- 티오카르복실레이트(화학식 9)의Of thiocarboxylate (Formula 9) 합성단계 Synthesis step
두타스테라이드의 제조를 보다 용이하게 하기 위하여 상기 화학식 7 화합물의 카르복실산을 활성화시키는 단계로 비스벤조티아졸릴티오에스테르(Bis-BTS)와 화학식 10으로 표시되는 화합물(P(R)3), 예를 들어, 트리알콕시포스핀 또는 트리아릴포스핀 등의 화합물을 사용하여 17β-카르복실산을 활성 에스테르 유도체인 화학식 9로 전환하는 단계이다. To facilitate the preparation of dutasteride, bisbenzothiazolylthioester (Bis-BTS) and a compound represented by the formula (10) (P (R) 3 ), For example, using a compound such as trialkoxyphosphine or triarylphosphine to convert 17β-carboxylic acid to the formula (9) which is an active ester derivative.
화학식 10으로 표시되는 화합물(P(R)3), 예를 들어, 트리알콕시포스핀 또는 트리아릴포스핀 등의 화합물을 방향족 탄화수소류, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소류, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 또는 이들 중 2 이상의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 용매에 용해시킨 후 2,2′-디티오비스(벤조티아졸)(Bis-BTS)을 가하여 슬러리시키고, 상기 화학식 7을 가하여 실온에서 3 내지 5시간 교반한다. 반응이 종결되면 상기 화학식 9 화합물이 생성되며, 여과 후 얻어진 고체의 조생성물을 정제 용매를 사용하여 실온에서 슬러리시키거나 환류 후 여과를 통하여 수득할 수 있다. 정제 용매로는 방향족 탄화수소류, 알코올류, 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, 에테르류 또는 이들 중 2 이상의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 용매들이 사용될 수 있다. Compounds represented by the formula (P (R) 3 ), for example, a trialkoxy phosphine or a triaryl phosphine compound such as aromatic hydrocarbons, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, halogenated hydrocarbons, dimethyl After dissolving in a solvent selected from the group consisting of sulfoxide, dimethylformamide or a mixture of two or more thereof, 2,2'-dithiobis (benzothiazole) (Bis-BTS) was added to the slurry, and the formula (7) Stir at room temperature for 3-5 hours. Upon completion of the reaction, the compound of formula 9 is produced, and the crude product of the solid obtained after filtration may be slurried at room temperature using a purified solvent or obtained by filtration after reflux. As the purification solvent, solvents selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, alcohols, halogenated hydrocarbons, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, ethers or mixtures of two or more thereof may be used.
정제 용매에 대하여 더욱 상세히 설명하면, 테트라히드로퓨란을 단일용매로 사용하거나, 테트라히드로퓨란과 할로겐화 탄화수소류를 조생성물에 대하여 1 내지 30부피 대비 1 내지 10부피비로 된 혼합용매를 사용할 수 있다.In more detail with respect to the purified solvent, tetrahydrofuran may be used as a single solvent, or a mixed solvent of tetrahydrofuran and halogenated hydrocarbons may be used in a volume ratio of 1 to 10 vol.
제 3 단계 : 17β-N-[(2,5-비스(Third step: 17β-N-[(2,5-bis ( 트리플루오로메틸Trifluoromethyl )) 페닐Phenyl ]] 카르바모일Carbamoyl -4--4- 아자Keep it up -5α--5α- 안드로스트Androast -1-엔-3-온(-1-en-3-one ( 두타스테라이드Dutasteride )의 합성단계) Synthesis stage
상기 화학식 9와 화학식 3의 2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아민을 루이스산 존재 하에서 실온에서 반응하여 두타스테라이드를 제조하는 단계이다. 본 발명에서 사용하는 루이스산은 보론 트리플루오라이드 에테르에이트, 보론 트리클로라이드, 알루미늄 트리클로라이드, 티타늄 테트라 클로라이드, 염화주석, 염화철 또는 염화아연 등을 포함하며, 바람직하게는 보론 트리플루오라이드 에테르에이트 보론 트리클로라이드, 또는 알루미늄 트리클로라이드이다. The 2,5-bis (trifluoromethyl) phenylamine of Formula 9 and Formula 3 is reacted at room temperature in the presence of Lewis acid to prepare dutasteride. Lewis acids used in the present invention include boron trifluoride etherate, boron trichloride, aluminum trichloride, titanium tetrachloride, tin chloride, iron chloride or zinc chloride, and the like, preferably boron trifluoride ether boron trichloride Or aluminum trichloride.
제 2 단계에서 수득한 화학식 9 화합물과 화학식 3을 반응 용매에 순차적으로 가하고, 실온에서 루이스산을 적가하여 실온에서 1 내지 10시간 교반한다. 반응 용매로는 방향족 탄화수소류, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소류, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 또는 이들 중 2 이상의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택될 수 있다. 반응액을 0 ℃로 냉각하고 불용성 고체를 여과 제거한 후, 루이스산을 소멸시키기 위하여 정제수나 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 소듐바이카보네이트, 포타슘-3차-부톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화 리튬 등의 무기염기를 사용하여 여과액을 세척한다. 이하 정제를 위하여 1N-염산을 가하여 세척하고, 적당한 정제 용매를 사용하여 결정화 및 정제를 통하여 두타스테라이드를 얻을 수 있다. 정제 용매는 방향족 탄화수소류, 알코올류, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 에테르류, 케톤류, 알칸류, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소류 또는 이들 중 2 이상의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택될 수 있다.The compound of formula 9 and compound 3 obtained in the second step are sequentially added to the reaction solvent, and Lewis acid is added dropwise at room temperature, followed by stirring at room temperature for 1 to 10 hours. The reaction solvent may be selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, halogenated hydrocarbons, dimethylsulfoxide, dimethylformamide or a mixture of two or more thereof. The reaction solution was cooled to 0 deg. C, the insoluble solid was filtered off, and then purified water or sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide to dissipate Lewis acid. The filtrate is washed with an inorganic base such as. For purification, 1N-hydrochloric acid may be added to wash the product, and dutasteride may be obtained through crystallization and purification using a suitable purification solvent. The purification solvent may be selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, alcohols, tetrahydrofuran, dioxane, ethers, ketones, alkanes, ethyl acetate, acetonitrile, halogenated hydrocarbons or mixtures of two or more thereof.
상기 반응식 5에 따른 일련의 제조과정을 수행하는 과정에서 반응 중간체로 합성되는 상기 화학식 9는 신규한 중간체 화합물로서 본 발명에 따른 두타스테라이드의 합성에 유용하다.Formula 9, which is synthesized as a reaction intermediate in the course of performing a series of preparation processes according to Scheme 5, is useful as a novel intermediate compound for the synthesis of dutasteride according to the present invention.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 두타스테라이드의 제조방법은 하기와 같은 효과를 나타낸다.According to the present invention, the method for preparing dutasteride represented by Chemical Formula 1 has the following effects.
첫째, 제 1 단계부터 제 3 단계까지의 공정들은 비교적 온화한 반응조건에서 이루어져 반응시간 및 비용을 상당히 줄일 수 있어 산업적으로 매우 유용한 효과가 있다.First, the processes from the first step to the third step are performed under relatively mild reaction conditions, which can significantly reduce the reaction time and cost, and thus has an industrially useful effect.
둘째, 제 2 및 3 단계의 반응 조건을 실온에서 가능하도록 제조공정을 단순화하고, 산업적으로 매우 유용한 원료 및 시약을 사용하여 환경오염을 줄이는 효과가 있을 수 있으며, 대량생산에 적합한 공정을 제공하는 효과가 있다.Second, to simplify the manufacturing process to enable the reaction conditions of the second and third stage at room temperature, and to reduce the environmental pollution by using industrially useful raw materials and reagents, and to provide a process suitable for mass production There is.
셋째, 각각의 제조과정을 분리함으로써 각 단계별 수득물을 쉽게 고체로 얻을 수 있고, 이는 산업에 적용시 작업자로 하여금 작업의 편의성을 제공하는 효과가 있을 뿐만 아니라 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 효과가 있다.Third, by separating each manufacturing process, each step of the product can be easily obtained as a solid, which not only has the effect of providing convenience to the worker when applied to the industry, but also can be manufactured in high yield and high purity. There is.
이하, 본 발명을 다음의 실시예를 참조하여 더 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the following examples are merely provided to more easily understand the present invention, and the contents of the present invention are not limited by the following examples.
실시예Example 1-1. 1-1. 벤조티아졸릴Benzothiazolyl -3-옥소-4--3-oxo-4- 아자Keep it up -5α--5α- 안드로스트Androast -1-엔-17β--1-ene-17β- 티오카르복실레이트Thiocarboxylate (화학식 9)의 제조 Preparation of Formula 9
질소로 충진된 3구 용기에 트리페닐포스핀(PPh3) 6.7g(25.7mmol)을 넣고, 톨루엔 68mL에 용해시켰다. 2,2′-디티오비스(벤조티아졸)(Bis-BTS) 8.5g(25.7mmol)을 추가로 가하고 25±5℃에서 20~40분 동안 교반 하였다. 반응용기에 6.8g(21.4mmol)의 4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온-17β-카르복실산을 가하고, 25±5℃에서 4시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 톨루엔(6.8mL×2)으로 세척한 후 여과물을 건조하여 표제화합물 9.6g을 1차로 수득하였다. 수득한 고체를 테트라히드로퓨란(96mL)와 디클로로메탄(9.6mL)의 혼합용매에 넣고 66℃에서 30분 동안 환류하였다. 25±5℃로 냉각하여 여과하고, 테트라히드로퓨란(6.8mL×2)으로 세척하였다. 여과물을 건조하여 표제화합물을 9.3g(93%) 수득하였다.6.7 g (25.7 mmol) of triphenylphosphine (PPh 3 ) was placed in a three-necked container filled with nitrogen, and dissolved in 68 mL of toluene. 8.5 g (25.7 mmol) of 2,2′-dithiobis (benzothiazole) (Bis-BTS) was further added and stirred at 25 ± 5 ° C. for 20-40 minutes. 6.8 g (21.4 mmol) of 4-aza-5α-androst-1-en-3-one-17β-carboxylic acid was added to the reaction vessel, and the mixture was stirred at 25 ± 5 ° C. for 4 hours. The resulting solid was filtered, washed with toluene (6.8 mL × 2), and the filtrate was dried to give 9.6 g of the title compound as primary. The obtained solid was added to a mixed solvent of tetrahydrofuran (96 mL) and dichloromethane (9.6 mL) and refluxed at 66 ° C. for 30 minutes. Cooled to 25 ± 5 ° C., filtered, and washed with tetrahydrofuran (6.8 mL × 2). The filtrate was dried to give 9.3 g (93%) of the title compound.
양성자 핵자기공명 분광 분석(1H-NMR, CDCl3) : δ 8.03(d, 1H), δ 7.91(d, 1H), δ 7.46(m, 2H), δ 6.81(d, 1H), δ 5.83(dd, 1H), δ 5.37(brs, 1H), δ 3.36(t, 1H), δ 2.79(t, 1H), δ 2.35(s, 1H), δ 2.29(m, 2H), δ 1.95~2.05(m, 1H), δ 1.74~1.88(m, 3H), δ 1.42~1.48(m, 4H), δ 1.17~1.32(m, 2H), δ 1.02~1.15(m, 2H), δ 0.99(s, 3H), δ 0.80(s, 3H)Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy ( 1 H-NMR, CDCl 3 ): δ 8.03 (d, 1H), δ 7.91 (d, 1H), δ 7.46 (m, 2H), δ 6.81 (d, 1H), δ 5.83 (dd, 1H), δ 5.37 (brs, 1H), δ 3.36 (t, 1H), δ 2.79 (t, 1H), δ 2.35 (s, 1H), δ 2.29 (m, 2H), δ 1.95 to 2.05 (m, 1H), δ 1.74-1.88 (m, 3H), δ 1.42-1.48 (m, 4H), δ 1.17-1.32 (m, 2H), δ 1.02-1.15 (m, 2H), δ 0.99 (s , 3H), δ 0.80 (s, 3H)
Mass : m/z=467(FAB+), 307, 154 Mass: m / z = 467 (FAB +), 307, 154
융점 : 209.4℃ ~ 211.1℃Melting Point: 209.4 ℃ ~ 211.1 ℃
실시예Example 1-2. 1-2. 벤조티아졸릴Benzothiazolyl -3-옥소-4--3-oxo-4- 아자Keep it up -5α--5α- 안드로스트Androast -1-엔-17β--1-ene-17β- 티오카르복실레이트(화학식 9)의Of thiocarboxylate (Formula 9) 제조 Produce
질소로 충진된 3구 용기에 트리에틸포스파이트(P(OEt)3) 4.4mL(25.7mmol)을 넣고, 톨루엔 68mL에 용해시켰다. 2,2′-디티오비스(벤조티아졸)(Bis-BTS) 8.5g( 25.7mmol)을 추가로 가하고 25±5℃에서 20~40분 동안 교반 하였다. 반응용기에 6.8g(21.4mmol)의 4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온-17β-카르복실산을 가하고, 25±5℃에서 5시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 톨루엔(6.8mL×2)으로 세척한 후 여과물을 건조하여 표제화합물 9.5g을 1차로 수득하였다. 수득한 고체를 테트라히드로퓨란(96mL)와 디클로로메탄(9.6mL)의 혼합용매에 넣고 66℃에서 30분 동안 환류하였다. 25±5℃로 냉각하여 여과하고, 테트라히드로퓨란(6.8mL×2)로 세척하였다. 여과물을 건조하여 표제화합물을 9.2g(92%) 수득하였다.4.4 mL (25.7 mmol) of triethylphosphite (P (OEt) 3 ) was placed in a three-necked container filled with nitrogen, and dissolved in 68 mL of toluene. 8.5 g (25.7 mmol) of 2,2′-dithiobis (benzothiazole) (Bis-BTS) was further added and stirred at 25 ± 5 ° C. for 20-40 minutes. 6.8 g (21.4 mmol) of 4-aza-5α-androst-1-en-3-one-17β-carboxylic acid was added to the reaction vessel, and the mixture was stirred at 25 ± 5 ° C. for 5 hours. The resulting solid was filtered, washed with toluene (6.8 mL × 2), and the filtrate was dried to give 9.5 g of the title compound as the first step. The obtained solid was added to a mixed solvent of tetrahydrofuran (96 mL) and dichloromethane (9.6 mL) and refluxed at 66 ° C. for 30 minutes. Cooled to 25 ± 5 ° C., filtered, and washed with tetrahydrofuran (6.8 mL × 2). The filtrate was dried to give 9.2 g (92%) of the title compound.
1H-NMR, Mass 및 융점은 상기 실시예 2-1과 동일한 분석 결과를 얻었다. 1 H-NMR, Mass and melting point were the same as in Example 2-1.
실시예Example 2. 17β-N-[(2,5-비스( 2. 17β-N-[(2,5-bis ( 트리플루오로메틸Trifluoromethyl )) 페닐Phenyl ]] 카르바모일Carbamoyl -4--4- 아자Keep it up -5α-안-5α-inner 드로스트Draw -1-엔-3-온(-1-en-3-one ( 두타스테라이드Dutasteride )의 제조Manufacturing
질소로 충진된 3구 반응용기에 5g(10.7mmol)의 벤조티아졸릴-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-티오카르복실레이트를 가하고 톨루엔(50mL)에 슬러리시켰다. 동일용기에 25±5℃ 에서 2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아민 1.4mL(8.9mmol)을 첨가하고 2.2mL(17.8mmol)의 보론 트리플루오라이드 에테르에이트를 같은 온도에서 마지막으로 천천히 적가하였다. 25±10℃의 온도에서 3~8시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각 후 불용물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 포화된 소듐바이카보네이트(50mL×2)로 세척하고, 1N-염산(50mL×2)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조한 후 여과, 감압농축하여 조생성물을 오일로 얻었다. 에틸아세테이트 10mL에 용해 후 이소프로필에테르(50mL)를 추가하여 10~15℃에서 30분동안 교반하고, 이때 생성된 타르를 여과하여 제거하였다. 여과액을 실온에서 교반하여 생긴 고체를 여과하고, 이소프로필에테르(5mL×2)로 세척한 후 여과물을 건조하여 백색의 표제화합물 4.1g(87%)을 수득하였다.5 g (10.7 mmol) of benzothiazolyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-thiocarboxylate was added to a three-necked reaction vessel filled with nitrogen, followed by slurry in toluene (50 mL). I was. Add 1.4 mL (8.9 mmol) of 2,5-bis (trifluoromethyl) phenylamine to the same vessel at 25 ± 5 ° C and slowly add 2.2 mL (17.8 mmol) of boron trifluoride etherate at the same temperature Added dropwise. Stir for 3-8 hours at a temperature of 25 ± 10 ℃. After cooling to 0 ° C., the insolubles were filtered off. The filtrate was washed with saturated sodium bicarbonate (50 mL × 2) and washed with 1N hydrochloric acid (50 mL × 2). The organic layer was dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product as an oil. After dissolving in 10 mL of ethyl acetate, isopropyl ether (50 mL) was added thereto, stirred at 10 to 15 ° C. for 30 minutes, and the resulting tar was filtered off. The filtrate was stirred at room temperature, and the resulting solid was filtered, washed with isopropyl ether (5 mL × 2), and the filtrate was dried to yield 4.1 g (87%) of the white title compound.
이상에서 설명한 바와 같이 본 발명은 두타스테라이드(Dutasteride)의 제조에 있어서, 특정 작용기를 도입하기 위하여 불필요한 제조과정이 없을 뿐만 아니라 본 발명은 2단계 모든 과정이 비교적 온화한 반응 조건하에서 짧은 반응시간으로 두타스테라이드를 높은 수율로 수득할 수 있어, 산업적으로 유효한 신규한 두타스테라이드를 제조하는데 이용할 수 있다. As described above, in the preparation of dutasteride, the present invention not only has no unnecessary manufacturing process for introducing a specific functional group, but the present invention also shows that dutata is a short reaction time under relatively mild reaction conditions. Steroids can be obtained in high yields and can be used to produce novel industrially effective dutasterides.
이상에서 본 발명은 기재된 구체예에 대해서만 상세히 설명되었지만, 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.Although the invention has been described in detail only with respect to the described embodiments, the description is for the purpose of illustration, those of ordinary skill in the art without departing from the spirit and essential features of the present invention in other specific forms It will be appreciated that the modification is easy. Therefore, it is natural that such variations and modifications fall within the scope of the appended claims.
Claims (21)
[반응식 2]
상기 화학식 10에서, R은 C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, 페녹시기, 또는 아릴기이다.As shown in Scheme 2, 4-aza-5α-androst-1-en-3-one-17β-carboxylic acid represented by the following formula (7) in the presence of the compound represented by the following formula (10) is 2,2 Reaction with ′ -dithiobis (benzothiazole) (Bis-BTS) to represent benzothiazolyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-thiocarboxylate represented by the following formula (9) Method for preparing benzothiazolyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-thiocarboxylate represented by the formula (9) comprising the step of preparing:
[Reaction Scheme 2]
In Formula 10, R is a C 1 ~ C 6 alkyl group, C 1 ~ C 6 Alkoxy group, a phenoxy group, or an aryl group.
[반응식 2]
상기 화학식 10에서, R은 C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, 페녹시기, 또는 아릴기이며;
하기 반응식 4에 나타난 바와 같이, 루이스산의 존재 하에서 하기 화학식 9로 표시되는 벤조티아졸릴-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-티오카르복실레이트를 하기 화학식 3으로 표시되는 2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아민과 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 17β-N-[(2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(두타스테라이드)를 제조하는 단계를 포함하는 두타스테라이드의 제조방법:
[반응식 4]
[Reaction Scheme 2]
In Formula 10, R is C 1 ~ C 6 Alkyl group, C 1 ~ C 6 Alkoxy group, phenoxy group, or an aryl group;
As shown in Scheme 4 below, benzothiazolyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-thiocarboxylate represented by the following formula (9) in the presence of Lewis acid was 17β-N-[(2,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl-4- represented by Chemical Formula 1 by reacting with 2,5-bis (trifluoromethyl) phenylamine represented by A process for preparing dutasteride comprising the step of preparing aza-5α-androst-1-en-3-one (dutasteride):
[Reaction Scheme 4]
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