KR101246682B1 - Composition for whitening of the skin comprising arylthiourea derivatives - Google Patents
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Abstract
본 발명은 N-페닐티오우레아 보다 멜라닌 생성 억제율이 우수한 하기 화학식 I을 갖는 아릴티오우레아 유도체를 유효 성분으로 함유하는 미백용 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1은 수소, C1 내지 C6 알킬, C3 내지 C8 사이클로알킬, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐을 나타내고, 상기 치환기는 C1 내지 C3 알킬, 할로겐, 히드록시, 또는 C1 내지 C3 알콕시이고,
R2는 수소, 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고,
R3은 수소, C1 내지 C9 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬아민을 나타내고,
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다(단, R1, R2, 및 R3 가 모두 수소이고, n1 및 n2가 모두 0인 경우를 제외한다). The present invention relates to a whitening composition containing, as an active ingredient, an arylthiourea derivative having the following formula (I), which has a higher inhibition rate of melanin production than N-phenylthiourea:
(I)
In Formula I,
R 1 represents hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, C 3 to C 8 cycloalkyl, or phenyl with or without substituents, said substituents being C 1 to C 3 alkyl, halogen, hydroxy, or C 1 to C 3 alkoxy,
R 2 represents hydrogen or C 1 to C 6 alkyl,
R 3 represents hydrogen, C 1 to C 9 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, hydroxy, halogen or C 1 to C 6 alkylamine,
n 1 and n 2 each independently represent 0, 1, 2, 3 or 4, except when R 1, R 2 , and R 3 are all hydrogen and n 1 and n 2 are both 0 ).
Description
본 발명은 아릴티오우레아 유도체의 미백용도와 아릴티오우레아 유도체를 유효 성분으로 하는 미백용 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a whitening composition of an arylthiourea derivative and a whitening composition comprising an arylthiourea derivative as an active ingredient.
사람의 피부색은 멜라닌, 카로틴, 헤모글로빈의 양에 따라 결정되며, 그 중 멜라닌이 가장 결정적인 요소로 작용한다. 멜라닌 색소는 검은 색소와 단백질의 복합체 형태를 갖는 페놀계 고분자 물질로서 자외선 차단 역할을 하여, 멜라닌 색소가 부족한 사람은 햇빛에 매우 민감하여 화상을 입기 쉬우며 어린 나이에도 피부암의 발생 확률이 높다. 한편, 단파장의 자외선 및 발암물질은 피부에서 유해한 자유 라디칼을 형성하는데 멜라닌은 이러한 자유 라디칼 등을 제거하여 단백질과 유전자들을 보호해 주는 유용한 역할을 한다.The color of human skin is determined by the amount of melanin, carotene and hemoglobin, among which melanin is the most crucial factor. The melanin pigment is a phenolic polymer substance having a complex form of black pigment and protein. It plays a role of blocking ultraviolet rays, and a person who lacks the melanin pigment is very sensitive to sunlight and is likely to burn, and skin cancer is likely to occur at a young age. On the other hand, short-wave UV and carcinogens form harmful free radicals in the skin, and melanin removes these free radicals and plays a useful role in protecting proteins and genes.
멜라닌은 색소 세포 내에 존재하는 티로시나아제의 작용에 의해 티로신으로부터 복잡한 과정을 거쳐 생성된다. 이 때 생성된 멜라닌은 피부 세포에 전달되고 표피 박리와 함께 멜라닌이 상실되어 소멸되는 순환 작용을 보인다. 이러한 멜라닌 생성 과정은 자연적으로 일어나는 현상으로서, 정상 상태의 피부에서는 멜라닌의 과다 생성이 일어나지 않는다. 그러나 피부가 외부의 자극, 예를 들면 자외선, 환경오염 또는 스트레스 등에 반응하면 멜라닌이 과다 생성되어 피부 밖으로 배출되지 못하고 각질형성세포(keratinocyte)로 전달되어 피부 표피층에 축적되어 기미, 주근깨 및 노인성 흑자 등 심각한 미용상의 문제를 일으킬 뿐만 아니라, 피부노화를 촉진하며 피부암을 유발하기도 한다. Melanin is produced by a complex process from tyrosine by the action of tyrosinase in the pigment cells. The melanin produced at this time is delivered to the skin cells and exhibits a circulating action in which the melanin is lost due to epidermal detachment. This process of melanin production is a naturally occurring phenomenon and does not result in excessive production of melanin in normal skin. However, when the skin responds to external stimuli such as ultraviolet rays, environmental pollution, stress, or the like, melanin is excessively produced and is not discharged out of the skin. It is transferred to keratinocyte and accumulates in the skin surface layer to become stain, freckles, Not only does it cause serious cosmetic problems, it also promotes skin aging and skin cancer.
희고 고운 피부를 갖고자 하는 것은 모든 사람의 한결같은 소망이다. 멜라닌 색소의 생성을 억제할 수 있다면, 미백효과에 의해 하얀 피부를 얻을 수 있을 것이다. 뿐만 아니라, 피부에 과도한 멜라닌 색소의 침착을 방지하거나 또는 이미 침착된 멜라닌 색소의 색을 엷게하는 것에 의해 기미, 주근깨, 흑자와 같은 색소 침착으로 인한 병변을 치료하는 것이 가능하다. 이러한 대표적인 미백제로서 코직산(Kojic acid), 비타민 C, 하이드로퀴논, 알부틴 등이 알려져 있다. 그러나, 코직산은 in vitro 상의 티로시나아제의 저해 능력에 비해 in vivo 상의 멜라닌 생성 억제효과가 미비할 뿐 아니라 제형의 안정성에 문제가 있으며, 최근에는 장기 사용시 간암을 유발할 수 있다고 보고된 바 있다. 비타민 C는 매우 불안정하여 제형 내에서 상 안정성이 낮아 시간이 경과하면서 그 유효성분의 활성도가 떨어지는 문제점이 있다. 최근에는 캡슐 또는 리포좀으로 비타민 C의 제형을 안정화시키기 위한 다양한 방법이 제안되고 있으나 아직 뚜렷한 안정화 방법이 제시되지 못하고 있다. 하이드로퀴논은 미백효과가 우수하나 발암성 물질로 규정되어 그 사용이 제한적이다. 알부틴은 하이드로퀴논에 당이 붙어있는 화합물로서 화장료 등에 적용 시 피부 효소에 의해 당이 분리되면 발암물질인 하이드로퀴논이 형성되어 세포 독성을 유발한다는 문제가 있다. 미백제의 부작용 등이 발표됨에 따라 최근에는 감초, 닥나무 등 생약과 천연물을 이용한 기능성 미백제와 관련하여 다양한 연구 개발이 이루어지고 있으나 대부분의 식물 추출물은 고농도에서만 미백 효능을 나타내고 저농도에서는 거의 효과가 없는 것으로 알려져 있으며 아직까지 그 독성에 대한 검증이 충분하지 못하다. 따라서 소량으로도 효능이 우수하고 부작용이 적은 안전한 대체 미백제의 개발이 시급한 실정이다. It is everyone's constant desire to have white, fair skin. If you can suppress the production of melanin pigment, you will get white skin by the whitening effect. In addition, it is possible to treat lesions caused by pigmentation such as blemishes, freckles, and surpluses by preventing excessive melanin pigmentation on the skin or by thinning the color of the melanin pigment already deposited. Kojiic acid (Kojic acid), vitamin C, hydroquinone, arbutin and the like are known as such a representative whitening agent. However, kojic acid is not only effective in inhibiting melanin production in vivo compared to the inhibitory ability of tyrosinase in vitro, but also has a problem in the stability of the formulation, and has recently been reported to cause liver cancer in long-term use. Vitamin C is very unstable and low phase stability in the formulation has a problem that the activity of the active ingredient is lowered over time. Recently, various methods for stabilizing the formulation of vitamin C in capsules or liposomes have been proposed, but no clear stabilization method has yet been proposed. Hydroquinone has excellent whitening effect but is limited to its use as it is defined as a carcinogenic substance. Arbutin is a compound in which sugar is attached to hydroquinone. When sugar is separated by skin enzymes when applied to cosmetics, hydroquinone, a carcinogen, is formed, causing cytotoxicity. Recently, various researches and developments have been made regarding functional whitening agents using herbal medicines such as licorice and mulberry and natural products as the side effects of whitening agents have been released. However, most plant extracts are known to show whitening efficacy only at high concentrations and have little effect at low concentrations. There is not enough verification of the toxicity. Therefore, there is an urgent need to develop a safe alternative whitening agent that is excellent in small amount and has fewer side effects.
본 발명의 목적은 보다 안전하면서도 우수한 미백 효과를 낼 수 있는 피부 미백용 조성물 또는 이를 포함하는 미백 화장료 조성물을 제공하는 데에 있다.It is an object of the present invention to provide a whitening composition or a whitening cosmetic composition comprising the same, which can produce a safer and superior whitening effect.
본 발명의 다른 목적은 과색소 침착과 관련된 피부질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다.Another object of the present invention to provide a composition for the prevention and treatment of skin diseases associated with hyperpigmentation.
본 발명은, 상기 및 그 밖의 목적을 달성하기 위하여, 하기 화학식 I의 아릴티오우레아 유도체를 유효 성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물을 제공한다:In order to achieve the above and other objects, the present invention provides a composition for skin whitening containing an arylthiourea derivative of the formula (I) as an active ingredient:
[화학식 I](I)
상기 화학식 I에서, In Formula I,
R1은, 수소, C1 내지 C6 알킬, C3 내지 C8 사이클로알킬, 또는 치환기 X를 갖거나 갖지 않는 페닐을 나타내고, 상기 치환기 X는 C1 내지 C3 알킬, 할로겐, 히드록시, 또는 C1 내지 C3 알콕시이고, R 1 represents hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, C 3 to C 8 cycloalkyl, or phenyl with or without substituent X, which substituent C is C 1 to C 3 alkyl, halogen, hydroxy, or C 1 to C 3 alkoxy,
R2는, 수소, 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고,R 2 represents hydrogen or C 1 to C 6 alkyl,
R3은 수소, C1 내지 C9 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬아민을 나타내고, R 3 represents hydrogen, C 1 to C 9 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, hydroxy, halogen or C 1 to C 6 alkylamine,
n1 및 n2는, 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다(단, R1, R2, 및 R3 가 모두 수소이고, n1 및 n2가 모두 0인 경우를 제외한다). n 1 and n 2 each independently represent 0, 1, 2, 3 or 4, provided that R 1, R 2 , and R 3 are all hydrogen and n 1 and n 2 are all 0 do).
본 발명의 피부 미백용 조성물은, 상기 화학식 I의 아릴티오우레아 유도체 화합물로서, 4-메틸페닐티오우레아, 3-메틸페닐티오우레아, 4-에틸페닐티오우레아, 4-클로로페닐티오우레아, 4-히드록시페닐티오우레아, 4-tert-부틸페닐티오우레아, 4-메톡시페닐티오우레아, 1,3-디페닐티오우레아, 1-페닐-3-p-톨릴티오우레아, 1-(4-클로로페닐)-3-페닐티오우레아, 1-(4-메톡시페닐)-3-페닐티오우레아, 1-(4-히드록시페닐)-3-페닐티오우레아, 1-사이클로헥실-3-페닐티오우레아, 1-벤질-3-페닐티오우레아, 1-페네틸-3-페닐티오우레아, 및 1-페닐-3-(3-페닐프로필)티오우레아로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함한다. The composition for skin whitening of the present invention is an arylthiourea derivative compound of the formula (I), which is 4-methylphenylthiourea, 3-methylphenylthiourea, 4-ethylphenylthiourea, 4-chlorophenylthiourea, 4-hydroxy Phenylthiourea, 4- tert -butylphenylthiourea, 4-methoxyphenylthiourea, 1,3-diphenylthiourea, 1-phenyl-3- p -tolylthiourea, 1- (4-chlorophenyl) 3-phenylthiourea, 1- (4-methoxyphenyl) -3-phenylthiourea, 1- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylthiourea, 1-cyclohexyl-3-phenylthiourea, At least one compound selected from the group consisting of 1-benzyl-3-phenylthiourea, 1-phenethyl-3-phenylthiourea, and 1-phenyl-3- (3-phenylpropyl) thiourea as an active ingredient do.
본 발명은, 다른 양태에 따르면, 상기 화학식 I의 아릴티오우레아 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 포함하는 과색소 침착 질환의 예방 및 치료용 의약조성물에 관한 것이다. According to another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing and treating hyperpigmentation disorders comprising a composition for skin whitening comprising the arylthiourea derivative compound of Formula (I) as an active ingredient.
본 발명은, 또 다른 양태에 의하면, 상기 화학식 I의 아릴티오우레아 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 미백용 조성물을 포함하는 미백 화장료 조성물에 관한 것이다. In still another aspect, the present invention relates to a whitening cosmetic composition comprising a whitening composition comprising the arylthiourea derivative compound of the formula (I) as an active ingredient.
이하, 본 발명을 더 상세하게 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
N-페닐티오우레아는 티로시나아제(tyrosinase)에 대한 대표적인 억제제로 알려져 왔다. 이러한 효소는 카테콜 옥사다아제(catechol oxidase)와 함께 타입-3 구리 단백질 그룹에 속한다. 페닐티오우레아 결합된 카테콜 옥시다아제의 결정 구조가 보고되어 있다[참고문헌: Gerdemann, C.; Eicken, C.; Krebs, B. Acc.Chem.Res. 2002, 35, 183. 및 Klabunde, T.; Eicken, C.; Sacchettini, J. C.; Krebs, B. Nat.Struct.Biol. 1998, 5, 1084]. 이러한 화합물의 황 원자는 상기 효소의 활성부위(active site)에 있는 양쪽 구리 이온에 결합된다[참고문헌: Klabunde, T.; Eicken, C.; Sacchettini, J. C.; Krebs, B. Nat.Struct.Biol. 1998, 5, 1084]. 2중 구리 중심과의 작용 이외에도, 소수성 공동을 라이닝하는 잔기들 사이의 반데르 발스 상호 작용력(van der Waals interaction)은 상기 효소에 대한 페닐티오우레아의 고친화성에 기여한다[참고문헌: Klabunde, T.; Eicken, C.; Sacchettini, J. C.; Krebs, B. Nat.Struct.Biol. 1998, 5, 1084]. 페닐티오우레아 결합된 티로시나아제의 결정 구조는 공지되어 있지 않음에도 불구하고, 티로시나아제의 활성 자리가 주로 보존되고 Tyr 98과 유사한 소수성 공동을 갖기 때문에 이러한 화합물의 결합 모드는 매우 유사할 것이다. N-phenylthiourea has been known as a representative inhibitor for tyrosinase. These enzymes, along with catechol oxidase, belong to the type-3 copper protein group. The crystal structure of phenylthiourea bound catechol oxidase has been reported [Gerdemann, C .; Eicken, C .; Krebs, B. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 183. and Klabunde, T .; Eicken, C .; Sacchettini, J. C .; Krebs, B. Nat. Struct. Biol. 1998, 5, 1084. The sulfur atom of such a compound is bound to both copper ions at the active site of the enzyme [Klabunde, T .; Eicken, C .; Sacchettini, J. C .; Krebs, B. Nat. Struct. Biol. 1998, 5, 1084. In addition to working with double copper centers, van der Waals interactions between residues lining hydrophobic cavities contribute to the high affinity of phenylthiourea for the enzyme [Klabunde, T]. .; Eicken, C .; Sacchettini, J. C .; Krebs, B. Nat. Struct. Biol. 1998, 5, 1084. Although the crystal structure of phenylthiourea bound tyrosinase is unknown, the binding modes of these compounds will be very similar because the active sites of tyrosinase are predominantly conserved and have a hydrophobic cavity similar to Tyr 98.
본 발명자들이 알고 있는 바로는, 아릴티오우레아 유사체의 구조 활성 관계(structure activity relationship : SAR)에 관해서는 보고된 바가 없다. 그러므로, 본 발명자들은 일련의 아릴티오우레아 유도체의 억제 활성을 평가하고 멜라노닌 형성에 대한 SAR을 연구하였다. 본 발명의 아릴티오우레아의 일반 구조식은 하기 화학식 I과 같다. To the best of the inventors' knowledge, there is no report on the structure activity relationship (SAR) of arylthiourea analogs. Therefore, we assessed the inhibitory activity of a series of arylthiourea derivatives and studied SAR for melanonine formation. General structural formula of the arylthiourea of the present invention is represented by the following general formula (I).
[화학식 I](I)
상기 화학식 I에서, In Formula I,
R1은 수소, C1 내지 C6 알킬, C3 내지 C8 사이클로알킬, 또는 치환기 X를 갖거나 갖지 않는 페닐을 나타내고, 상기 치환기 X는 C1 내지 C3 알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C1 내지 C3 알콕시이고, R 1 represents hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, C 3 to C 8 cycloalkyl, or phenyl with or without substituent X, which substituent X is C 1 to C 3 alkyl, halogen, hydroxy or C 1 To C 3 alkoxy,
R1는 수소, 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고, R 1 represents hydrogen or C 1 to C 6 alkyl,
R3은 수소, C1 내지 C9 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬아민을 나타내고, R 3 represents hydrogen, C 1 to C 9 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, hydroxy, halogen or C 1 to C 6 alkylamine,
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다(단, R1, R2, 및 R3 가 모두 수소이고, n1 및 n2가 모두 0인 경우를 제외한다). n 1 and n 2 each independently represent 0, 1, 2, 3 or 4, except when R 1, R 2 , and R 3 are all hydrogen and n 1 and n 2 are both 0 ).
본 발명의 상기 화학식 I의 아릴티오우레아 유도체를 제조하는 방법을 설명하면 다음과 같다. Referring to the method for preparing the arylthiourea derivative of the formula (I) of the present invention are as follows.
본 발명의 아릴티오우레아 유도체는, 하기 반응식 1에 따라, 벤조일 이소티오시아네트와 상업적으로 입수 가능한 아민으로부터 제조될 수 있다. 즉, 벤조일 클로라이드를 아세토니트릴 중에서 약 30분 동안 환류시키면서 암모늄티오시아네이트로 처리하여 중간체인 벤조일 이소티오시아네이트를 제조한다. 그런 다음, 수득한 벤조일 이소티오시아네이트를 약 30분 동안 환류시키면서 아민으로 처리하여 중간체(5)를 수득한 후, 20분 동안 고온의 5% NaOH에 의해 가수분해시켜 원하는 화합물인 아릴티오우레아 유도체를 제조한다.The arylthiourea derivatives of the present invention can be prepared from benzoyl isothiocyanates and commercially available amines according to Scheme 1 below. That is, benzoyl chloride is treated with ammonium thiocyanate while refluxing in acetonitrile for about 30 minutes to produce the intermediate benzoyl isothiocyanate. Then, the obtained benzoyl isothiocyanate was treated with amine while refluxing for about 30 minutes to obtain an intermediate (5), and then hydrolyzed by hot 5% NaOH for 20 minutes to arylthiourea derivative as a desired compound. To prepare.
반응식 1Scheme 1
상기 반응식 1에서, R3은 하기 표 1에 제시되어 있는 치환기를 나타내고, 상기 (i)에서는 NH4SCN, 환류, 15분 조건, (ii)에서는 R-NH2, 30분 동안 환류 그리고 (iii)에서는 5% NaOH, 20분 동안 가온 조건이다.In Scheme 1, R 3 represents a substituent set forth in Table 1, wherein (i) is NH 4 SCN, reflux, 15 minutes conditions, (ii) R-NH 2 , reflux for 30 minutes and (iii ) 5% NaOH, warm for 20 minutes.
또는, 본 발명의 아릴티오우레아 유도체(arylthiourea derivatives)는, 하기 반응식 2에 따라, 벤조일 이소티오시아네트와 상업적으로 입수 가능한 아민으로부터 제조될 수 있다. 즉, 알킬아민을 벤젠에 용해한 후, 이황화탄소와 트리에틸아민으로 처리하고 나서, 얻어진 용액을 여과하여 고체를 얻은 다음, 클로로포름에 용해한 후, 트리에틸아민과 에틸 클로로카보네이트의 혼합물 용액을 첨가하여 얻어진 용액으로부터, 이소티오시아네이트를 수득하고, 상기 이소티오시아네이트를 아민 화합물과 반응시켜 원하는 아릴티오우레아 유도체 화합물을 얻었다. Alternatively, arylthiourea derivatives of the present invention can be prepared from benzoyl isothiocyanate and commercially available amines according to Scheme 2 below. That is, after dissolving the alkylamine in benzene, treating with carbon disulfide and triethylamine, filtering the obtained solution to obtain a solid, then dissolving in chloroform, and then adding a mixture solution of triethylamine and ethyl chlorocarbonate. From the solution, isothiocyanate was obtained and the isothiocyanate was reacted with an amine compound to obtain a desired arylthiourea derivative compound.
반응식 2Scheme 2
상기 반응식 2에서, R1 및 R2는 하기 표 1에 제시되어 있는 치환기이고, R3는 수소이며, (iv)에서는 이황화탄소와 트리에틸아민 처리, (v)에서는 에틸클로로카보네이트와 트리에틸아민의 혼합 용액 점적, (vi)에서는 아세토니트릴에서 2시간 동안 교반 조건 하에 반응이 진행된다. In Scheme 2, R 1 and R 2 are substituents shown in Table 1 below, R 3 is hydrogen, (iv) carbon disulfide and triethylamine treatment, (v) ethylchlorocarbonate and triethylamine In the solution of the mixed solution of (vi), the reaction proceeds in acetonitrile for 2 hours under stirring conditions.
본 발명의 아릴티오우레아 유도체 화합물은, 조성물의 총 중량에 대하여 0.0001-5중량%로 포함되는 것이 바람직하다. It is preferable that the arylthiourea derivative compound of this invention is contained by 0.0001-5 weight% with respect to the total weight of a composition.
본 발명의 의약 조성물은 기미, 주근깨, 노인성 색소반 등의 과멜라닌 색소 침착증을 예방 또는 치료하기 위한 목적으로 사용되는 것으로, 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 및/또는 첨가제를 포함하는 경우에는 다양한 형태의 제형으로 제제화될 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention is used for the purpose of preventing or treating hypermelanin pigmentation such as blemishes, freckles, and senile plaques, and includes various pharmaceutically acceptable carriers, excipients, and / or additives. It may be formulated in a dosage form.
대표적인 예로는 크림제, 연고제, 겔, 로오션제, 액제 또는 패치 등 경피용 제제를 들 수 있다.Representative examples include transdermal preparations such as creams, ointments, gels, lotions, solutions or patches.
본 발명의 화장료 조성물의 제형은 임의로 선택할 수 있으되, 종래의 화장료제형인 에센스, 미백크림, 로션, 에멀젼, 팩, 일반화장수, 스킨밀크, 크림, 세럼, 미용비누, 유연화장수, 약용화장수, 헤어토닉, 전신세정제, 오일젤과 같은 여러 가지 형태로 제조할 수 있다.Formulation of the cosmetic composition of the present invention can be selected arbitrarily, conventional cosmetic formulations essence, whitening cream, lotion, emulsion, pack, general cosmetics, skin milk, cream, serum, beauty soap, softening cosmetics, medicinal cosmetics, hair tonic It can be prepared in various forms, such as systemic cleaners and oil gels.
본 발명의 화장료 조성물은 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 및 향료로 이루어지는 군으로부터 1 종 이상 선택되는 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물을 제조할 수 있다.Cosmetic composition of the present invention further comprises at least one additive selected from the group consisting of oil, water, surfactants, moisturizers, thickeners, chelating agents, pigments, preservatives, and fragrances to produce a cosmetic composition, characterized in that Can be.
본 발명에 피부 미백용 조성물은 하기 표 1에서와 같이 공지된 N-페닐티오우레아(화합물 1a) 보다 멜라닌 생성 억제 효능에 있어서 매우 우수한 효과를 갖는다.The composition for skin whitening in the present invention has a very excellent effect on melanin production inhibitory effect than the known N-phenylthiourea (Compound 1a) as shown in Table 1 below.
이하, 본 발명은 하기의 실시예로 설명된다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 이들 실시예에 본 발명이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described by the following examples. These Examples are for explaining the present invention, and the present invention is not limited to these Examples.
실시예 1 : Example 1: 하기 화합물 1a(페닐티오우레아)의 제조Preparation of the following compound 1a (phenylthiourea)
아세톤 중의 암모늄 클로라이드 용액 0.012mol에 벤조일클로라이드 0.01mol을 5분에 걸쳐 첨가하고, 그 혼합물을 15분 동안 환류시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 적량의 아세톤 중의 아닐린(aniline)을 약 15분에 걸쳐 적가하였다. 그런 다음, 다시 반응 혼합물을 30분 동안 환류시킨 후 얼음에 부었다. 생성된 고체를 수거하고 물로 세척하였다. 수거한 고체를 예열시킨 소듐하이드록사이드 수용액에 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 5% 염산에 부었다. 소듐 카보네이트로 반응 처리하여 벤조산을 분리 제거하였다. 미정제 생성물을 수거하여, 건조하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(반응 메카니즘은 상기 반응식 1 참조).To 0.012 mol of ammonium chloride solution in acetone, 0.01 mol of benzoyl chloride was added over 5 minutes, and the mixture was heated to reflux for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and an amount of aniline in acetone was added dropwise over about 15 minutes. Then, the reaction mixture was again refluxed for 30 minutes and then poured on ice. The resulting solid was collected and washed with water. The collected solid was added to the preheated aqueous sodium hydroxide solution and stirred for 20 minutes. The resulting mixture was poured into 5% hydrochloric acid. The reaction was treated with sodium carbonate to remove benzoic acid. The crude product was collected, dried and purified by flash column chromatography to afford the title compound (reaction mechanism see Scheme 1 above).
수율 70 %; 황색 고체; mp 159-161℃; IR(neat); 3412, 3172, 1655, 1637, 1588; 1H NMR (CDCl3): δ 6.15(bs, 2H, NH2), 7.25(d, 2H, Ar-H, J=7.6Hz), 7.33(t, 1H, Ar-H, J=7.6Hz), 7.45(t, 2H, Ar-H, J=7.6Hz), 8.31(bs, 1H, NH).Yield 70%; Yellow solid; mp 159-161 ° C .; IR (neat); 3412, 3172, 1655, 1637, 1588; 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 6.15 (bs, 2H, NH 2 ), 7.25 (d, 2H, Ar-H, J = 7.6 Hz), 7.33 (t, 1H, Ar-H, J = 7.6 Hz) 7.45 (t, 2H, Ar-H, J = 7.6 Hz), 8.31 (bs, 1H, NH).
실시예 2 : Example 2: 하기 화합물 1b(4-메틸페닐티오우레아)의 제조Preparation of the following compound 1b (4-methylphenylthiourea)
수율 80 %; 황색 고체; mp 160-162℃; IR(neat); 3435, 3159, 1614, 1582, 1560; 1H NMR(CDCl3): δ 2.36 (s, 3H, CH3), 6.02 (bs, 2H, NH2), 7.12 (d, 2H, Ar-H, J=8.0Hz), 7.24(d, 2H, Ar-H, J=8.0Hz), 7.82(bs, 1H, NH).Yield 80%; Yellow solid; mp 160-162 ° C .; IR (neat); 3435, 3159, 1614, 1582, 1560; 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.36 (s, 3H, CH 3 ), 6.02 (bs, 2H, NH 2 ), 7.12 (d, 2H, Ar-H, J = 8.0 Hz), 7.24 (d, 2H , Ar-H, J = 8.0 Hz), 7.82 (bs, 1H, NH).
실시예 3 : Example 3: 하기 화합물 1c(4-에틸페닐티오우레아)의 제조Preparation of the following compound 1c (4-ethylphenylthiourea)
수율 80 %; 엷은 황색 고체; mp 125-127℃; IR (neat) ; 3436, 3160, 1738, 1616, 1581; 1H NMR (CDCl3): δ 1.23(t, 3H, CH3, J=7.6Hz), 2.66(q, 2H, CH2, J=7.6Hz), 6.16(bs, 2H, NH2), 7.15(d, 2H, Ar-H, J=8.4Hz), 7.25(d, 2H, Ar-H, J=8.0Hz), 8.18(bs, 1H, NH).Yield 80%; Pale yellow solid; mp 125-127 ° C .; IR (neat); 3436, 3160, 1738, 1616, 1581; 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.23 (t, 3H, CH 3 , J = 7.6 Hz), 2.66 (q, 2H, CH 2 , J = 7.6 Hz), 6.16 (bs, 2H, NH 2 ), 7.15 (d, 2H, Ar-H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 2H, Ar-H, J = 8.0 Hz), 8.18 (bs, 1H, NH).
실시예 4 : Example 4: 하기 화합물 1d(4-Compound 1d (4- terttert -부틸페닐티오우레아)의 제조-Butylphenylthiourea)
수율 89 %; 백색 고체; mp 154-156℃; IR (neat): 3435, 3160, 1734, 1615, 1580 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 9H, C(CH3)3), 6.10 (bs, 2H, NH2), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 8.00 (bs, 1H, NH). Yield 89%; White solid; mp 154-156 ° C; IR (neat): 3435, 3160, 1734, 1615, 1580 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.30 (s, 9H, C (CH 3 ) 3 ), 6.10 (bs, 2H, NH 2 ), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 8.00 (bs, 1H, NH).
실시예 5 : Example 5: 하기 화합물 1e(4-클로로페닐티오우레아)의 제조Preparation of the following compound 1e (4-chlorophenylthiourea)
수율 80 %; 엷은 황색 고체; mp 170-172℃; IR(neat) : 3412, 3160, 3156, 1621, 1581 cm-1; 1H NMR(CDCl3): δ 6.04(bs, 2H, NH2), 7.20(d, 2H, Ar-H, J=8.8Hz), 7.42(d, 2H, Ar-H, J=8.8Hz), 7.90(bs, 1H, NH).Yield 80%; Pale yellow solid; mp 170-172 ° C .; IR (neat): 3412, 3160, 3156, 1621, 1581 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 6.04 (bs, 2H, NH 2 ), 7.20 (d, 2H, Ar-H, J = 8.8 Hz), 7.42 (d, 2H, Ar-H, J = 8.8 Hz) , 7.90 (bs, 1 H, NH).
실시예 6 : Example 6: 하기 화합물 1f(4-히드록시페닐티오우레아)의 제조Preparation of the following compound 1f (4-hydroxyphenylthiourea)
수율 68 %; 적색 고체; mp 199-201℃; IR(neat): 3399, 3303, 3185, 1650, 1548 cm-1; 1H NMR(DMSO): δ 6.72(d, 2H, Ar-H, J=8.0Hz), 7.06 (d, 2H, Ar-H, J=7.6Hz), 9.1 (bs, 1H, NH), 9.28(bs, 1H, OH).Yield 68%; Red solid; mp 199-201 ° C; IR (neat): 3399, 3303, 3185, 1650, 1548 cm −1 ; 1 H NMR (DMSO): δ 6.72 (d, 2H, Ar-H, J = 8.0 Hz), 7.06 (d, 2H, Ar-H, J = 7.6 Hz), 9.1 (bs, 1H, NH), 9.28 (bs, 1 H, OH).
실시예 7 : Example 7: 하기 화합물 1g(4-메톡시페닐티오우레아)의 제조Preparation of the following compound 1g (4-methoxyphenylthiourea)
수율 70 %; 백색 고체; mp 155-156℃; IR(neat): 3422, 3330, 3145, 1645, 1589, 1446 cm-1; 1H NMR(CDCl3): δ 3.85(s, 3H, OCH3), 6.88(d, 2H, Ar-H, J=7.6Hz), 7.22(bs, 2H, NH2), 7.40(d, 2H, Ar-H, J=7.6Hz), 9.10(bs, 1H, NH).Yield 70%; White solid; mp 155-156 ° C; IR (neat): 3422, 3330, 3145, 1645, 1589, 1446 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 6.88 (d, 2H, Ar-H, J = 7.6 Hz), 7.22 (bs, 2H, NH 2 ), 7.40 (d, 2H , Ar-H, J = 7.6 Hz), 9.10 (bs, 1H, NH).
실시예 8 : Example 8: 하기 화합물 1h(3-메틸페닐티오우레아)의 제조Preparation of the following compound 1h (3-methylphenylthiourea)
수율 80 %; 백색 고체; mp 151-153℃; IR (neat): 3421, 3161, 1621, 1538, 1458 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.30(s, 3H, Ar-CH3), 6.32(bs, 2H, NH2), 7.11(d, 2H, Ar-H, J=7.6Hz), 7.29-7.33(m, 2H, Ar-H), 8.45(bs, 1H, NH).Yield 80%; White solid; mp 151-153 ° C .; IR (neat): 3421, 3161, 1621, 1538, 1458 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.30 (s, 3H, Ar-CH 3 ), 6.32 (bs, 2H, NH 2 ), 7.11 (d, 2H, Ar-H, J = 7.6 Hz), 7.29-7.33 (m, 2H, Ar-H), 8.45 (bs, 1H, NH).
실시예 9 : Example 9: 하기 화합물 9a(1,3-디페닐티오우레아)의 제조Preparation of the following compound 9a (1,3-diphenylthiourea)
아닐린 0.1mol을 최소량의 벤젠에 용해한 후, 아이스베스에서 이황화탄소 6㎖와 트리에틸아민 14㎖을 처리한 후, 용액을 여과하여 고체를 얻은 다음, 75㎖의 클로로포름에 용해하였다. 트리에틸아민 14㎖와 에틸 클로로카보네이트 10.2㎖의 혼합물 용액을 점적하여 첨가하고 나서, 1시간 동안 교반하였다. 상기 클로로포름 용액을 3N 염산, 물로 차례로 씻은 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 그리고 나서, 얻어진 유기상을 감압하에서 증발시켜 원료 고체(crude solid)를 얻은 후, 에탄올로 재결정하여 이소티오시아네이트(8a의 화합물)를 수득하였다. 상기 이소티오시아네이트를 최소량의 아세토니트릴(2㎖)에서 용해하고, 아세토니트릴(10㎖)에 아닐린 0.1ml를 넣은 용액에 점적하면서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여, 건조하고 나서, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1,3-디페닐티오우레아(화합물 9a)를 수득하였다(반응 메카니즘은 상기 반응식 2 참조).After dissolving 0.1 mol of aniline in a minimum amount of benzene, 6 ml of carbon disulfide and 14 ml of triethylamine were treated in an ice bath, and then the solution was filtered to give a solid, which was dissolved in 75 ml of chloroform. A mixture solution of 14 ml of triethylamine and 10.2 ml of ethyl chlorocarbonate was added dropwise and stirred for 1 hour. The chloroform solution was washed sequentially with 3N hydrochloric acid and water, and then dried over sodium sulfate. Then, the obtained organic phase was evaporated under reduced pressure to obtain a crude solid, and then recrystallized from ethanol to obtain isothiocyanate (compound of 8a). The isothiocyanate was dissolved in a minimum amount of acetonitrile (2 mL) and stirred while dropping into a solution containing 0.1 mL of aniline in acetonitrile (10 mL). The resulting solid was filtered, dried and purified by column chromatography to give 1,3-diphenylthiourea (Compound 9a) (see Reaction Scheme 2 above for reaction mechanism).
수율 96%; 백색 고체; mp 157-159oC; IR (neat); 3200, 2850, 1475, 1455, 1190 cm-1; 1H NMR(CDCl3): δ 6.07(bs, 1H, NH), 7.22(m, 2H, Ar-H), 7.35(m, 4H, Ar-H), 7.59(m, 4H, Ar-H), 7.82(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C13H12N2S m/z 228.0721, found 228.0724. Yield 96%; White solid; mp 157-159 o C; IR (neat); 3200, 2850, 1475, 1455, 1190 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 6.07 (bs, 1H, NH), 7.22 (m, 2H, Ar-H), 7.35 (m, 4H, Ar-H), 7.59 (m, 4H, Ar-H) , 7.82 (bs, 1 H, NH). HRMS calcd for C 13 H 12 N 2 S m / z 228.0721, found 228.0724.
실시예 10 : Example 10 하기 화합물 9b(1-페닐-3-The following compound 9b (1-phenyl-3- pp -톨릴티오우레아)의 제조-Tolylthiourea)
상기 실시예 9에 기재된 반응 조건을 이용하여, 상기 화합물 9b를 p-톨루이딘(화합물 7b)으로부터 수득하였다. Using the reaction conditions described in Example 9, Compound 9b was obtained from p -toluidine (Compound 7b).
수율 94 %; 백색 고체; mp 146-148oC; IR (neat): 3200, 2850, 1470, 1457, 1320, 1280 cm-1; 1H NMR(CDCl3): δ 2.48 (s, 3H, CH3), 6.02(bs, 1H, NH), 7.09(d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.25-7.46(m, 4H, Ar-H), 7.59(t, J=8.4Hz, 2H, Ar-H), 7.79(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C14H14N2S m/z 242.0878, found 242.0873. Yield 94%; White solid; mp 146-148 o C; IR (neat): 3200, 2850, 1470, 1457, 1320, 1280 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.48 (s, 3H, CH 3 ), 6.02 (bs, 1H, NH), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.46 (m, 4H, Ar-H), 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.79 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C 14 H 14 N 2 S m / z 242.0878, found 242.0873.
실시예 11 : Example 11: 하기 화합물 9c(1-(4-클로로페닐)-3-페닐티오우레아)의 제조Preparation of the following compound 9c (1- (4-chlorophenyl) -3-phenylthiourea)
상기 실시예 9에 기재된 반응 조건을 이용하여, 상기 화합물 9c를 p-클로로아닐린(화합물 7c)으로부터 수득하였다. Using the reaction conditions described in Example 9, compound 9c was obtained from p -chloroaniline (compound 7c).
수율 94 %; 백색 고체; mp 153-155oC; IR(neat): 3200, 3020, 2980, 1620, 1500, 1475 cm-1; 1H NMR(CDCl3): δ 5.99(bs, 1H, NH), 7.18(d, J=8.0Hz, 2H), 7.27(t, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.44(t, J=8.4Hz, 2H, Ar-H). 7.82(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C13H11ClN2S m/z 262.0331, found 262.0327. Yield 94%; White solid; mp 153-155 o C; IR (neat): 3200, 3020, 2980, 1620, 1500, 1475 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 5.99 (bs, 1H, NH), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H). 7.82 (bs, 1 H, NH). HRMS calcd for C 13 H 11 ClN 2 S m / z 262.0331, found 262.0327.
실시예 12 : Example 12: 하기 화합물 9d(1-(4-메톡시페닐)-3-페닐티오우레아)의 제조Preparation of the following compound 9d (1- (4-methoxyphenyl) -3-phenylthiourea)
상기 실시예 9에 기재된 반응 조건을 사용하여, 상기 화합물 9d를 p-아니시딘(화합물 7d)으로부터 수득하였다. Using the reaction conditions described in Example 9 above, compound 9d was obtained from p -anisidine (compound 7d).
수율 92%; 백색 고체; mp 163-165oC; IR(neat); 3200, 3173, 3020, 2920, 1620, 1580, 1480, 1450, 1325cm-1; 1H NMR(CDCl3): δ 3.85(s, 1H, OCH3), 6.02(bs, 1H, NH), 6.99(d, J=7.8Hz, 2H, Ar-H), 7.20(m, 3H, Ar-H), 7.36(t, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.59(m, 2H, Ar-H), 7.84(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C14H14N2OS m/z 258.0827, found 258.0823. Yield 92%; White solid; mp 163-165 o C; IR (neat); 3200, 3173, 3020, 2920, 1620, 1580, 1480, 1450, 1325 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.85 (s, 1H, OCH 3 ), 6.02 (bs, 1H, NH), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.20 (m, 3H, Ar-H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.59 (m, 2H, Ar-H), 7.84 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C 14 H 14 N 2 OS m / z 258.0827, found 258.0823.
실시예 13 : Example 13: 하기 화합물 9e(1-(4-히드록시페닐)-3-페닐티오우레아)의 제조Preparation of the following compound 9e (1- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylthiourea)
상기 실시예 9에 기재된 반응 조건을 사용하여, 상기 화합물 9e를 p-히드록시아닐린(화합물 7e)로부터 수득하였다. Using the reaction conditions described in Example 9 above, Compound 9e was obtained from p -hydroxyaniline (Compound 7e).
수율 87%; 백색 고체; mp 191-193oC; IR(neat): 3221, 3175, 2840, 1660, 1610, 1510, 1455, 1405cm-1; 1H NMR(CDCl3): δ 5.98(bs, 1H, NH), 6.88(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 6.99(d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.21(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.40-7.56(m, 4H, Ar-H), 7.78(bs, 1H, NH), 10.9(s, 1H, OH). HRMS calcd for C13H12N2OS m/z 244.0670, found 244.0667. Yield 87%; White solid; mp 191-193 o C; IR (neat): 3221, 3175, 2840, 1660, 1610, 1510, 1455, 1405 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 5.98 (bs, 1H, NH), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.40-7.56 (m, 4H, Ar-H), 7.78 (bs, 1H, NH), 10.9 (s, 1H, OH). HRMS calcd for C 13 H 12 N 2 OS m / z 244.0670, found 244.0667.
실시예 14 : Example 14: 하기 화합물 9f(1-사이클로헥실-3-페닐티오우레아)의 제조Preparation of the following compound 9f (1-cyclohexyl-3-phenylthiourea)
상기 실시예 9에 기재된 반응조건을 이용하여, 상기 화합물 9f를 사이클로헥실아민(화합물 7f)으로부터 수득하였다. Using the reaction conditions described in Example 9, compound 9f was obtained from cyclohexylamine (compound 7f).
수율 93%; 백색 고체; mp 149-151oC; IR(neat): 3203, 3164, 2854, 1470, 1320, 1285, 1240cm-1; 1H NMR(CDCl3): δ 1.07-2.07(m, 10H, C6H11), 3.68(m, 1H), 5.91(bs, 1H, NH), 7.13(d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.27(t, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 7.45(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.89(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C13H18N2S m/z 234.1191, found 234.1195. Yield 93%; White solid; mp 149-151 o C; IR (neat): 3203, 3164, 2854, 1470, 1320, 1285, 1240 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.07-2.07 (m, 10H, C 6 H 11 ), 3.68 (m, 1H), 5.91 (bs, 1H, NH), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.89 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C 13 H 18 N 2 S m / z 234.1191, found 234.1195.
실시예 15 : Example 15: 하기 화합물 9g(1-벤질-3-페닐티오우레아)의 제조Preparation of the following compound 9g (1-benzyl-3-phenylthiourea)
상기 실시예 9에 기재된 반응 조건을 이용하여, 상기 화합물 9g를 벤질아민(화합물 7g)으로부터 수득하였다. Using the reaction conditions described in Example 9 above, 9 g of the compound was obtained from benzylamine (compound 7 g).
수율 96%; 백색 고체; mp154-156oC; IR(neat): 3200, 3167, 2927, 2750, 1620, 1609, 1500, 1457, 1430cm-1; 1H NMR(CDCl3): δ 5.01(s, 2H, NCH2Ph), 5.99(bs, 1H, NH), 7.06-7.18(m, 5H, Ar-H), 7.23(t, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.40(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.44(t, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.85(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C14H14N2Sm/z 242.0878, found 242.0873. Yield 96%; White solid; mp154-156 o C; IR (neat): 3200, 3167, 2927, 2750, 1620, 1609, 1500, 1457, 1430 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 5.01 (s, 2H, NCH 2 Ph), 5.99 (bs, 1H, NH), 7.06-7.18 (m, 5H, Ar-H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz , 2H, Ar-H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.85 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C 14 H 14 N 2 S m / z 242.0878, found 242.0873.
실시예 16 : Example 16: 하기 화합물 9h(1-페네틸-3-페닐티오우레아)의 제조Preparation of the following compound 9h (1-phenethyl-3-phenylthiourea)
상기 실시예 9에 기재된 반응 조건을 이용하여, 상기 화합물 9h를 페닐에틸아민(화합물 7h)으로부터 수득하였다. Using the reaction conditions described in Example 9, compound 9h was obtained from phenylethylamine (compound 7h).
수율 93%; 백색 고체; mp 112-114oC; IR(neat): 3258, 2925, 2680, 1667, 1605, 1454, 1327cm-1; 1H NMR(CDCl3): δ 2.78(t, J=5.6Hz, 2H, CH2Ph), 3.87(t, J=6.0Hz, 2H, NCH2), 5.99(bs, 1H, NH), 7.09-7.18(m, 5H, Ar-H), 7.26(t, J=7.6Hz, 2H, Ar-H), 7.37-7.49(m, 3H, Ar-H), 7.87(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C15H16N2S m/z 256.1034, found 256.1031. Yield 93%; White solid; mp 112-114 o C; IR (neat): 3258, 2925, 2680, 1667, 1605, 1454, 1327 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH 2 Ph), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H, NCH 2 ), 5.99 (bs, 1H, NH), 7.09 -7.18 (m, 5H, Ar-H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H, Ar-H), 7.37-7.49 (m, 3H, Ar-H), 7.87 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C 15 H 16 N 2 S m / z 256.1034, found 256.1031.
실시예 17 : Example 17: 하기 화합물 9i(1-페닐-3-(3-페닐프로필)티오우레아)의 제조Preparation of the following compound 9i (1-phenyl-3- (3-phenylpropyl) thiourea)
상기 실시예 9에 기재된 반응 조건을 이용하여, 상기 화합물 9i를 페닐프로필아민(화합물 7i)으로부터 수득하였다. Using the reaction conditions described in Example 9, compound 9i was obtained from phenylpropylamine (compound 7i).
수율 97%; 백색 고체; mp 130-132oC; IR(neat); 3252, 3020, 2980, 2857, 1620, 1475, 1370, 1320 cm-1; 1H NMR(CDCl3): δ 1.90-1.96(m, 2H, CH2-), 2.63(t, J=6.0Hz, 2H, CH2Ph), 3.69(t, J=6.4Hz, 2H, NCH2-), 5.98(bs, 1H, NH), 7.04-7.16(m, 5H, Ar-H), 7.26 (t, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.32(t, J=8.0Hz, 1H, 7.52(t, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.79 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C16H18N2S m/z 270.1191, found 270.1187. Yield 97%; White solid; mp 130-132 o C; IR (neat); 3252, 3020, 2980, 2857, 1620, 1475, 1370, 1320 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.90-1.96 (m, 2H, CH 2- ), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH 2 Ph), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H, NCH 2- ), 5.98 (bs, 1H, NH), 7.04-7.16 (m, 5H, Ar-H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz , 1H, 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.79 (bs, 1H, NH) HRMS calcd for C 16 H 18 N 2 S m / z 270.1191, found 270.1187.
실험예Experimental Example
cAMP/단백키나제 A를 통한 멜라닌 생성 억제효과의 측정Measurement of melanogenesis inhibitory effect through cAMP / protein kinase A
알파-멜라노사이트 자극 호르몬을 가한 세포주 멜라노마(melanoma) B16은 cAMP/단백키나제 A의 신호전이를 통하여 멜라닌을 생성한다 (Rasmussen, N., et al., Neuroendocrinol. Lett., 20:265-282, 1999; Scott, M. C., et al., J. Cell. Sci. 115:2349-55, 2002). 상기한 모든 합성된 유도체들은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 멜라노마 B16 세포주에서의 멜라닌 형성에 대한 이들의 억제 활성을 테스트하였다. 본 실험예에서 티로시나아제 자체를 이용하지 않은 이유는 이들 억제제가 멜라닌 형성을 감소시키는데 그 목적이 있기 때문이다. 알파-멜라노사이트 자극 호르몬과 함께 상기한 실시예들에서 제조된 화합물들을 동시에 처리한 후 생성된 멜라닌의 양과, 실시예들의 화합물을 처리하지 않은 경우 생성된 멜라닌 양을 비교하여 하기 수식에 의해 멜라닌 생성 저해효과를 계산하였다. Cell line melanoma B16 with alpha-melanosite stimulating hormone produces melanin through signal transduction of cAMP / protein kinase A (Rasmussen, N., et al. , Neuroendocrinol. Lett., 20: 265-282 , 1999; Scott, MC, et al., J. Cell. Sci. 115: 2349-55, 2002). All synthesized derivatives described above were tested for their inhibitory activity on melanin formation in melanoma B16 cell lines as shown in Table 1 below. The reason why the tyrosinase itself is not used in this experimental example is that these inhibitors have the purpose of reducing melanin formation. Melanin production by comparing the amount of melanin produced after simultaneously treating the compounds prepared in the above embodiments with alpha-melanosite stimulating hormone and the amount of melanin produced when the compounds of the examples were not treated Inhibitory effect was calculated.
상기 식에서,Where
Mc는 알파-멜라노사이트 자극 호르몬만을 첨가한 대조군의 멜라닌 생성 양이고;Mc is the melanin production amount of the control group which added only alpha-melanosite stimulating hormone;
Mo는 알파-멜라노사이트 자극 호르몬을 첨가하지 않고 배양한 세포주의 멜라닌 생성양이며, Mo is the amount of melanin produced in cell lines cultured without the addition of alpha-melanosite stimulating hormone,
Mi는 실시예를 통해 수득한 화합물(1a~1h, 9a~9i)과 알파-멜라노사이트 자극 호르몬이 첨가된 시험군의 멜라닌 생성 양을 나타낸다.Mi represents the melanin production amount of the test group to which the compound (1a-1h, 9a-9i) and alpha-melanosite stimulating hormone obtained through the Example were added.
보다 구체적으로, 세포주 멜라노마(melanoma) B16을 96-웰 플레이트의 웰당 2,500개씩 분주한 다음 10% 소태반 혈청을 함유한 DMEM 배지에서 37℃, 5% CO2 조건에서 24시간 배양하였다. 배양 후 알파-멜라노사이트 자극 호르몬(최종농도 1 nM)과 실시예에서 제조한 유도체(1a~1h, 9a~9i) 각각을 다양한 시료농도(10 μM, 5 μM, 3 μM, 1 μM, 0.5 μM, 또는 0.05 μM)로 동시에 처리하고 3일간 추가로 배양한 다음 배지로 방출된 멜라닌의 양을 파장 405 nm에서의 흡광도 측정을 통하여 정량하였다. 본 발명에 의한 모든 화합물들은 본 실시예의 측정 농도에서 B16 세포의 성장을 억제하지 않아 세포 독성이 없음을 확인할 수 있었다.More specifically, 2,500 cell lines of melanoma B16 were dispensed per well of a 96-well plate, and then cultured in DMEM medium containing 10% placental serum at 37 ° C. and 5% CO 2 for 24 hours. After incubation, each of the alpha-melanosite stimulating hormone (final concentration 1 nM) and the derivatives (1a-1h, 9a-9i) prepared in the examples were subjected to various sample concentrations (10 μM, 5 μM, 3 μM, 1 μM, 0.5 μM). , Or 0.05 μM) simultaneously and further incubated for 3 days, and then the amount of melanin released into the medium was quantified by measuring absorbance at a wavelength of 405 nm. All the compounds according to the present invention did not inhibit the growth of B16 cells at the measured concentrations of this example was confirmed that there is no cytotoxicity.
10% 소태반 혈청을 함유한 DMEM 배지에서 알파-멜라노사이트 자극 호르몬을 첨가하지 않고 3일간 배양한 세포주 멜라노마(melanoma) B16은 59±1 μg/ml의 멜라닌을 방출하였고, 동일한 배지에 알파-멜라노사이트 자극 호르몬을 첨가하였을 때는 156±2 μg/ml의 멜라닌을 방출하였다.Cell line melanoma B16 cultured in DMEM medium containing 10% fetal placental serum without addition of alpha-melanosite stimulating hormone released melanin at 59 ± 1 μg / ml and alpha- in the same medium. When melanocyte stimulating hormone was added, melanin was released at 156 ± 2 μg / ml.
이하에서는, 하기 표 1을 토대로 하여 본 발명에 이르기까지의 과정과 결과 그리고 세부적인 설명이 제시되어 있다.In the following, the process and results and the detailed description to the present invention based on Table 1 are presented.
에서의 억제율10 μM
Inhibition rate at
에서의 억제율3 μM
Inhibition rate at
2)ClogP 값이 Chemdraw11.0에 의해 계산됨. 1) The ClogP value is calculated by Chemdraw9.0.
2) The ClogP value is calculated by Chemdraw11.0.
상기 표 1을 통해 알 수 있는 바와 같이, 동일한 실험 모델에서 코직산과 알부틴의 50% 저해 농도 결과는 각각 261μM 및 151μM 이었으며, 이는 본 발명에 따른 아릴티오우레아 유도체가 억제 효능이 우수함을 알 수 있다. 페닐티오우레아(화합물 1a)는 멜라닌 형성에 대하여 양호한 억제율(10μM에서 30% 억제율, IC50=54.4μM, Clog P=0.745)을 보였다. 페닐티오우레아의 페닐 고리에 대한 치환체의 역할을 조사하기 위해, 본 발명자들은 페닐 고리의 다른 위치에 다양한 치환체를 도입시켰다. p-메틸 치환된 유사체(화합물 1b)는 상기한 페닐티오우레아(화합물 1a) 보다 매우 우수한 억제율(10μM에서 83% 억제율, IC50=5.5μM, Clog P=1.244)을 보였다. 이 위치에서 부피를 증가시키면서 테스트한 결과, 4-에틸페닐티오우레아(화합물 1c, 10μM에서 88% 억제율, IC50=4.9μM, Clog P=1.773), 4-tert-부틸페닐티오우레아(화합물 1d, 10μM에서 95% 억제율, IC50=3.7μM, Clog P=2.571) 그리고 4-클로로페닐티오우레아(화합물 1e, 10μM에서 84% 억제율, IC50=4.0μM, Clog P=1.764)가 우수한 억제 효능을 보여 주었다. 소수성 또는 주로 전자 공여 그룹의 영향을 조사하기 위해, 본 발명자들은 히드록실 유사체와 메톡시 화합물을 제조하였다. 이들 4-히드록실 유사체(화합물 1f, 10μM에서 70% 억제율, IC50=6.3μM, Clog P=0.073)와 4-메톡시 화합물(화합물 1g, 10μM에서 80% 억제율, IC50=5.6μM, Clog P=0.847)도 모두 상기 페닐티오우레아(화합물 1a) 보다 현저하게 우수한 억제율을 나타냈다.As can be seen from Table 1, the result of 50% inhibition concentration of kojic acid and arbutin in the same experimental model was 261μM and 151μM, respectively, which indicates that the arylthiourea derivative according to the present invention has excellent inhibitory efficacy. Phenylthiourea (Compound 1a) showed good inhibition rate for melanin formation (30% inhibition at 10 μM, IC 50 = 54.4 μM, Clog P = 0.745). To investigate the role of substituents on the phenyl ring of phenylthiourea, the inventors introduced various substituents at different positions of the phenyl ring. The p-methyl substituted analog (Compound 1b) showed much better inhibition (83% inhibition at 10 μM, IC 50 = 5.5 μM, Clog P = 1.244) than the phenylthiourea (Compound 1a) described above. Testing with increasing volume at this location showed 4-ethylphenylthiourea (Compound 1c, 88% inhibition at 10 μM, IC 50 = 4.9 μM, Clog P = 1.773), 4-tert-butylphenylthiourea (Compound 1d , 95% inhibition at 10 μM, IC 50 = 3.7 μM, Clog P = 2.571) and 4-chlorophenylthiourea (Compound 1e, 84% inhibition at 10 μM, IC 50 = 4.0 μM, Clog P = 1.764) Showed. To investigate the effects of hydrophobic or predominantly electron donor groups, we prepared hydroxyl analogs and methoxy compounds. These 4-hydroxy analogs (Compound 1f, 70% inhibition at 10 μM, IC 50 = 6.3 μM, Clog P = 0.073) and 4-methoxy compounds (1 g of Compound, 80% inhibition at 10 μM, IC 50 = 5.6 μM, Clog P = 0.847) also showed significantly higher inhibition rate than the phenylthiourea (Compound 1a).
또한, 상기 표 1에서 확인되는 바와 같이, 티오우레아의 양쪽 아민기에 페닐기가 결합되어 있는 경우, 페닐티오우레아(화합물 1a) 보다 멜라닌 형성에 대해 우수한 억제 효능을 보였다. 즉, 화학식 I의 아릴티오우레아 유도체 화합물의 R1기가 페닐기(화합물 9a, 10μM에서 88% 억제율, IC50=4.5μM, Clog P=2.170)이거나, 상기 R1기가 치환기를 갖는 페닐기로서, p-톨릴(화합물 9b, 10μM에서 79% 억제율, IC50=6.3μM, Clog P=2.669), 클로로페닐(화합물 9c, 10μM에서 100% 초과의 억제율, IC50=3.4μM, Clog P=3.185), 또는 메톡시페닐(화합물 9d, 10μM에서 59% 억제율, IC50=8.2μM, Clog P=2.272)인 경우, 우수한 멜라닌 형성 억제 효능을 보였다. In addition, as shown in Table 1, when the phenyl group is bonded to both amine groups of the thiourea, it showed an excellent inhibitory effect on melanin formation than phenylthiourea (Compound 1a). That is, a phenyl group or a phenyl group R 1 (compound 9a, 88% inhibition at 10μM, IC 50 = 4.5μM, Clog P = 2.170) of the aryl thiourea derivatives of the formula I, wherein the R 1 group has a substituent, p - Tolyl (79% inhibition at compound 9b, 10 μM, IC 50 = 6.3 μM, Clog P = 2.669), chlorophenyl (compound 9c,> 100% inhibition at 10 μM, IC 50 = 3.4 μM, Clog P = 3.185), or In the case of methoxyphenyl (Compound 9d, 59% inhibition at 10 μM, IC 50 = 8.2 μM, Clog P = 2.272), it showed excellent melanin formation inhibitory effect.
아울러, 상기 화학식 I의 아릴티오우레아 유도체 화합물의 R1기가 아민의 질소원자와 결합됨에 있어 알킬기가 개재되어 있는 화합물들, 즉, 1-벤질-3-페닐티오우레아(9g, 10μM에서 91% 억제율, IC50=4.7μM, Clog P=2.649), 1-페네틸-3-페닐티오우레아(9h, 10μM에서 87% 억제율, IC50=2.2μM, Clog P=2.978), 1-페닐-3-(3-페닐프로필)티오우레아(9i, 10μM에서 89% 억제율, IC50=1.8μM, Clog P=3.357)과, 상기 R1기가 사이클로알킬인 화합물, 예컨대, 1-사이클로헥실-3-페닐티오우레아(9f, 10μM에서 100% 초과의 억제율, IC50=2.4μM, Clog P=2.191)도, 멜라닌 형성에 대하여 우수한 억제 효능을 나타내었다. In addition, compounds having an alkyl group in the R 1 group of the arylthiourea derivative compound of Formula I are bonded to the nitrogen atom of the amine, that is, 1-benzyl-3-phenylthiourea (9 g, 91% inhibition rate at 10 μM) , IC 50 = 4.7 μM, Clog P = 2.649), 1-phenethyl-3-phenylthiourea (9 h, 87% inhibition at 10 μM, IC 50 = 2.2 μM, Clog P = 2.978), 1-phenyl-3- (3-phenylpropyl) thiourea (9i, 89% inhibition at 10 μM, IC 50 = 1.8 μM, Clog P = 3.357) and compounds in which the R 1 group is cycloalkyl, such as 1-cyclohexyl-3-phenylthio Urea (9f, greater than 100% inhibition at 10 μM, IC 50 = 2.4 μM, Clog P = 2.191) also showed excellent inhibitory efficacy against melanin formation.
제형예 1Formulation Example 1
영양크림의 조제Preparation of nourishing cream
하기 표 2와 같은 조성으로 화합물 1b~1h, 및 9a~9i 중의 하나가 유효성분으로 함유된 영양크림을 통상의 방법에 따라 조제하였다.A nutritive cream containing one of Compounds 1b to 1h and 9a to 9i as an active ingredient in the composition shown in Table 2 was prepared according to a conventional method.
제형예 2Formulation Example 2
유연화장수의 조제Preparation of Soft Cosmetics
하기 표 3과 같은 조성으로 화합물 1b~1h, 및 9a~9i 중의 하나가 유효성분으로 함유된 유연화장수를 통상의 방법에 따라 조제하였다. In the composition as shown in Table 3 below, the flexible longevity containing one of compounds 1b to 1h and 9a to 9i as an active ingredient was prepared according to a conventional method.
제형예 3Formulation Example 3
팩의 조제Pack
하기 표 4와 같은 조성으로 화합물 1b~1h, 및 9a~9i 중의 하나가 유효성분으로 함유된 팩을 통상의 방법에 따라 조제하였다. A pack containing one of Compounds 1b to 1h and 9a to 9i as an active ingredient in the composition shown in Table 4 was prepared according to a conventional method.
제형예 4Formulation Example 4
연고의 조제Ointment preparation
하기 표 5와 같은 조성으로 화합물 1b~1h, 및 9a~9i 중의 하나가 유효성분으로 함유된 연고를 통상의 방법에 따라 조제하였다. To the composition as shown in Table 5, ointments containing one of compounds 1b to 1h, and 9a to 9i as an active ingredient were prepared according to a conventional method.
피부 자극 시험Skin irritation test
폐쇄 첩포 시험방법으로 건강한 남녀 20명을 대상으로 24시간 동안 상기 제형예 1의 영양크림의 피부자극 정도를 확인한 바, 대상자 모두에게서 특이한 자극반응이 발생되지 않았다.In a closed patch test method, 20 healthy men and women were checked for the skin irritation degree of the nourishing cream of Formulation Example 1 for 24 hours.
Claims (7)
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1은 C3 내지 C8 사이클로알킬, 또는 치환기 X를 갖거나 갖지 않는 페닐을 나타내고, 상기 치환기 X는 C1 내지 C3 알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C1 내지 C3 알콕시이고,
R2는 수소, 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고,
R3은 수소, C1 내지 C9 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬아민을 나타내고,
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다(단, R1, R2, 및 R3 가 모두 수소이고, n1 및 n2가 모두 0인 경우를 제외한다). A skin whitening composition containing the arylthiourea derivative of the formula (I) as an active ingredient:
(I)
In Formula I,
R 1 represents C 3 to C 8 cycloalkyl, or phenyl with or without substituent X, which substituent C is C 1 to C 3 alkyl, halogen, hydroxy or C 1 to C 3 alkoxy,
R 2 represents hydrogen or C 1 to C 6 alkyl,
R 3 represents hydrogen, C 1 to C 9 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, hydroxy, halogen or C 1 to C 6 alkylamine,
n 1 and n 2 each independently represent 0, 1, 2, 3 or 4, except when R 1, R 2 , and R 3 are all hydrogen and n 1 and n 2 are both 0 ).
상기 화학식 I의 아릴티오우레아 유도체 화합물은,
1,3-디페닐티오우레아, 1-페닐-3-para-톨릴티오우레아, 1-(4-클로로페닐)-3-페닐티오우레아, 1-(4-메톡시페닐)-3-페닐티오우레아, 1-(4-히드록시페닐)-3-페닐티오우레아, 1-사이클로헥실-3-페닐티오우레아, 1-벤질-3-페닐티오우레아, 1-페네틸-3-페닐티오우레아, 및 1-페닐-3-(3-페닐프로필)티오우레아로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 조성물. The method of claim 1,
The arylthiourea derivative compound of Formula (I),
1,3-diphenylthiourea, 1-phenyl-3- para -tolylthiourea, 1- (4-chlorophenyl) -3-phenylthiourea, 1- (4-methoxyphenyl) -3-phenylthio Urea, 1- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylthiourea, 1-cyclohexyl-3-phenylthiourea, 1-benzyl-3-phenylthiourea, 1-phenethyl-3-phenylthiourea, And 1-phenyl-3- (3-phenylpropyl) thiourea; at least one compound selected from the group consisting of:
상기 조성물의 제형이 크림제, 연고제, 겔, 로오션제, 또는 패치임을 특징으로 하는 피부 과색소 침착 질환의 예방 및 치료용 의약 조성물.The method of claim 3, wherein
Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of skin hyperpigmentation disease, characterized in that the formulation of the composition is a cream, ointment, gel, lotion, or patch.
상기 미백 화장료 조성물은 에센스, 미백크림, 로션, 에멀젼, 팩, 일반화장수, 스킨밀크, 크림, 세럼, 미용비누, 유연화장수, 헤어토닉, 전신세정제 또는 오일젤인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.6. The method of claim 5,
The whitening cosmetic composition is an essence, whitening cream, lotion, emulsion, pack, general cosmetics, skin milk, cream, serum, cosmetic soap, softening cosmetics, hair tonic, systemic cleaner or oil gel, characterized in that the whitening cosmetic composition.
상기 미백 화장료 조성물은 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제 및 향료로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.The method according to claim 6,
The whitening cosmetic composition further comprises one or more additives selected from the group consisting of oils, water, surfactants, moisturizers, thickeners, chelating agents, pigments, preservatives and fragrances.
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