KR101194337B1 - Retinoid derivatives and cosmetic composition including the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 레티노이드 유도체 및 그를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 레티노이드 유도체는 콜라겐합성 증진효과가 우수하고, 비자극적이며, 무독성이고, 화학적 안정성이 우수하며, 피부흡수력이 탁월할 뿐만 아니라, 지속성이 있어 피부재생 등에 탁월한 효과를 나타내므로, 화장료 조성물, 특히 노화방지용 화장료 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.The present invention relates to a novel retinoid derivative and a cosmetic composition comprising the same. The retinoid derivative according to the present invention has excellent collagen synthesis enhancing effect, non-irritating, non-toxic, chemical stability, excellent skin absorption ability, sustainability and excellent effect on skin regeneration, cosmetic composition, In particular, it can be effectively used in anti-aging cosmetic composition.
Description
본 발명은 신규한 레티노이드 유도체 및 그를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 콜라겐합성 증진효과가 우수하고, 비자극적이며, 무독성이고, 안정성이 우수하며, 피부흡수력이 탁월할 뿐만 아니라, 지속성이 있는 레티노이드 유도체 및 그를 포함하는 노화방지용 화장료 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a novel retinoid derivative and a cosmetic composition comprising the same. More specifically, the present invention relates to a retinoid derivative having an excellent collagen synthesis enhancing effect, non-irritating, non-toxic, excellent stability, excellent skin absorption, and a sustained retinoid derivative and the same. .
레티노이드는 비타민 A의 유도체로서, 레티놀(retinol), 레티날(retinal), 레티노인산(retinoic acid), 레티닐 에스테르의 일종인 레티닐 아세테이트(retinyl acetate), 레티닐 프로피오네이트(retinyl propionate), 레티닐 리놀리에이트 (retinyl linoleate), 레티닐 팔미테이트(retinyl palmitate) 등이 포함된다. Retinoids are derivatives of vitamin A. They are retinol, retinal, retinoic acid, retinyl acetate, retinyl propionate, and retinyl propionate. Retinyl linoleate, retinyl palmitate, and the like.
한편, 햇빛에 의한 자외선에 장기간 노출은 피부의 주름, 거칠어짐, 반점 등 피부의 광노화 또는 암 등 피부질환의 주된 요인이다. 모두-트랜스인 레티노인산(all-trans retinoic acid)은 이러한 피부 광노화에 의한 피부의 거칠어짐, 주름 등을 완화하는 효능이 있어서, 이를 함유하는 화장료 조성물은 노화를 개선한다고 알려져 있다[참고문헌: Weiss C. N 등, JAMA, 259(1988), 527-532]. On the other hand, long-term exposure to ultraviolet rays caused by sunlight is a major factor of skin aging, such as skin aging or cancer, such as wrinkles, roughness, spots of the skin. All-trans retinoic acid is known to alleviate roughness, wrinkles, and the like due to skin photoaging, and cosmetic compositions containing it are known to improve aging [Ref: Weiss C N et al., JAMA, 259 (1988), 527-532.
그러나 레티노이드 계열의 화합물은 빛, 열, 산소, 물 등에 매우 불안정하기 때문에 실용화를 위해서는 안정화가 필요하며, 생체 내의 안정성, 레티노인산 리셉터(Retinoic Acid Receptor: RAR)에 의한 부작용으로써 세포독성의 문제점이 지적되었다. 따라서 안정성이 우수하고, 무독성이며, 비자극적이면서 광노화 억제의 효능을 유지한 레티노이드 유도체에 대한 개발이 진행되어 왔다.However, because retinoid compounds are very unstable in light, heat, oxygen, water, etc., they need to be stabilized for practical use, and the problems of cytotoxicity have been pointed out as side effects due to in vivo stability and Retinoic Acid Receptor (RAR). . Therefore, the development of retinoid derivatives having excellent stability, non-toxicity, non-irritability and maintaining the effect of inhibiting photoaging have been advanced.
이와 같은 레티노이드 유도체 개발 경향을 살펴보면, 레티노인산의 에스테르 또는 아미드 유도체 등이 알려져 있으며, 미국특허공보 제4,677,120호에는 2-(올-트랜스-레티노일옥시)-4-메톡시아세토페논 화합물이 비교적 저자극성이고, 피부암이나 광노화의 억제에 효과를 나타낸다고 개시되어 있고, 미국특허공보 제4,900,478호에는 테트라에틸렌글리콜과 레티노인산의 에스테르 화합물이 피부에 대한 침투 증진 효과가 있는 것으로 개시되어 있다. 또한, 아미드 결합을 통한 N-(4-하이드록시페닐) 레틴아미드 및 레티닐 β-글루크로나이드(Retinyl-β-Glucuronide)도 노화억제의 활성을 가진다고 보고되어 있으나, 독성 문제를 해결하지 못하였다[참고문헌: FASEB J., 10, 1014-1024, 1996].Looking at the development of such retinoid derivatives, esters or amide derivatives of retinoic acid are known, and U.S. Patent No. 4,677,120 discloses that 2- (all-trans-retinoyloxy) -4-methoxyacetophenone compound is relatively hypoallergenic. The present invention discloses an effect of inhibiting skin cancer and photoaging, and US Patent Publication No. 4,900,478 discloses that an ester compound of tetraethylene glycol and retinoic acid has an effect of enhancing penetration into the skin. In addition, N- (4-hydroxyphenyl) retinamide and retinyl β-glucuronide via amide bonds have also been reported to have anti-aging activity, but did not solve the toxicity problem. [References: FASEB J., 10, 1014-1024, 1996].
최근에는 국제특허출원 PCT/US2002/036421호에 지용성인 레티노이드 계열 화합물을 폴리에틸렌글리콜로 에스테르화 및 고리화하여 물에 대한 용해도를 개선함으로써 가공이나 제형화가 비교적 용이하고, 특히 흡입투여에 매우 적합하여 만성 폐쇄성 폐질환인 기종의 치료에 있어서 적은 용량으로 소기의 치료 효과를 나타낼 수 있어, 생체 이용률이 극대화되고 전신 독성을 감소시킬 수 있는 레티노이드 유도체가 보고된 바 있다. 그러나 이 화합물 역시 혈액 내 폴리에틸렌글리콜 골격(PEG backbone)과 레티노인산의 효소에 의한 너무 빠른 분해가 문제가 되고, 또한 용해도가 개선되었다 하더라도 인체의 혈액 내로 흡수된 후 실제 효능을 나타내기 위해서는 레티노인산 수용체에 대한 결합의 선택성이 비교적 낮다는 것이 문제가 된다[참고문헌: 미국특허공보 제6,180,670호]Recently, international patent application PCT / US2002 / 036421 esterified and cyclized a fat-soluble retinoid compound with polyethylene glycol to improve its solubility in water, which is relatively easy to process and formulate, and is particularly suitable for inhalation administration. In the treatment of emphysema, which is obstructive pulmonary disease, retinoid derivatives have been reported that can exhibit a desired therapeutic effect at a small dose, thereby maximizing bioavailability and reducing systemic toxicity. However, this compound also has a problem of too fast decomposition by the enzyme of the polyethylene glycol skeleton (PEG backbone) and retinoic acid in the blood, and even if the solubility is improved, the compound has no effect on the retinoic acid receptors in order to be effective after being absorbed into the blood of the human body. The problem is that the selectivity of the bonds is relatively low [Reference: US Patent No. 6,180,670]
따라서 인체의 혈액 pH에서 안정하고, 비타민 A의 활성을 그대로 유지하면서도 비자극적이고 무독성이면서 지속성이 있는 새로운 레티노이드 유도체의 개발이 절실히 요구되어 왔다.Therefore, there is an urgent need for the development of a new retinoid derivative that is stable at the blood pH of the human body and maintains the activity of vitamin A, while being nonirritating, nontoxic and persistent.
본 발명자들은 종래의 레티노이드 유도체가 가지는 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 본 발명에 따른 하기 화학식 1의 레티노이드 유도체가 콜라겐합성 증진효과가 우수하고, 비자극적이며, 무독성이고, 화학적 안정성이 우수하며, 피부흡수력이 탁월할 뿐만 아니라, 지속성이 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.The present inventors have studied diligently to solve the problems of the conventional retinoid derivatives, the retinoid derivative of the formula (1) according to the present invention is excellent collagen synthesis enhancing effect, non-irritating, non-toxic, excellent chemical stability As well as excellent skin absorption, it has been found to be persistent and has completed the present invention.
따라서 본 발명의 목적은 기능성 화장품 원료로 사용될 수 있는 하기 화학식 1의 레티노이드 유도체를 제공하는 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a retinoid derivative of the formula (1) which can be used as a functional cosmetic raw material.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 1의 레티노이드 유도체를 함유하는 화장료 조성물을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a cosmetic composition containing a retinoid derivative of the general formula (1).
본 발명은 기능성 화장품 원료로 사용될 수 있는 하기 화학식 1의 레티노이드 유도체에 관한 것이다. The present invention relates to a retinoid derivative of the general formula (1) which can be used as a functional cosmetic raw material.
[화학식 1][Formula 1]
상기 식에서,Where
X는 NH, O 또는 S, 바람직하게는 NH 또는 0이고,X is NH, O or S, preferably NH or 0,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며 수소 또는 C1-C6의 저급 알킬기, 바람직하게는 상이하며 수소 또는 메틸기이다.R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen or a lower alkyl group of C 1 -C 6 , preferably different and hydrogen or methyl.
본 발명의 레티노이드 유도체 중 가장 바람직한 화합물은 X가 NH이고, R1이 메틸이며, R2가 수소인 상기 화학식 1의 화합물, 즉 2-메틸-1,5-디레티닐펜탄 디아미드(MDRPDA)이다. Among the retinoid derivatives of the present invention, the most preferred compound is a compound of formula 1 wherein X is NH, R 1 is methyl, and R 2 is hydrogen, namely 2-methyl-1,5-diretinylpentane diamide (MDRPDA) to be.
본 명세서에서 C1-C6의 저급 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
Lower alkyl group of C 1 -C 6 herein means a straight or branched hydrocarbon consisting of 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl And the like, but are not limited thereto.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 레티노이드 유도체는 하기에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. The retinoid derivative of Chemical Formula 1 according to the present invention may be prepared according to the method described below.
제조방법 1로서 Y가 히드록시인 하기 화학식 2의 화합물을 용매 중에서 축합제 및 유기아민 촉매의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키거나, 제조방법 2로서 Y가 할로겐인 하기 화학식 2의 화합물을 용매 중에서 유기아민의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.As a preparation method 1, a compound of formula (2) wherein Y is hydroxy is reacted with a compound of formula (3) in the presence of a condensing agent and an organic amine catalyst in a solvent, or as compound 2, a compound of formula (2) wherein Y is a halogen It can be prepared by reacting with a compound of formula 3 in the presence of an organic amine in a solvent.
[화학식 2][Formula 2]
[화학식 3](3)
상기 식에서,Where
Y는 히드록시 또는 할로겐이고,Y is hydroxy or halogen,
X는 NH, O 또는 S이며,X is NH, O or S,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며 수소 또는 C1-C6의 저급 알킬기이다.R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen or a lower alkyl group of C 1 -C 6 .
제조방법 1에서, 상기 축합제로는 N,N,N',N'-테트라메틸-(벤조트리아졸-1-일)-우로니움테트라플루오로보레이트(TBTU), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드(EDC), N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC) 또는 N,N‘-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 축합반응을 촉진시키는 유기아민 촉매로는 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 용매로는 무수 유기용매, 예를 들어 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 디에틸에테르 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응은 통상 질소 대기 하에서 빛과 수분이 차단된 상태로 진행되는 것이 바람직하며, 냉각 내지 가온된 상태에서 진행될 수 있다.In Preparation Method 1, the condensing agent is N, N, N ', N'-tetramethyl- (benzotriazol-1-yl) -uroniumtetrafluoroborate (TBTU), N- (3-dimethylamino Propyl) -N'-ethyl-carbodiimide (EDC), N, N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) or N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) can be used, but It is not limited. In addition, as an organic amine catalyst for promoting a condensation reaction, diisopropylethylamine (DIPEA) or 4-dimethylaminopyridine (DMAP) may be used, but is not limited thereto. The solvent may be an anhydrous organic solvent, for example, one or more selected from dichloromethane, benzene, toluene, tetrahydrofuran, and diethyl ether, but is not limited thereto. The reaction is generally preferably performed in a state in which light and water are blocked under a nitrogen atmosphere, and may be performed in a cooled to warmed state.
제조방법 2에서는, 염기로 작용하는 유기아민으로 피리딘 또는 트리에틸아민을 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 용매로는 무수 유기용매, 예를 들어 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 디에틸에테르 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이때, 유기아민은 화학식 3의 화합물을 기준으로 하여 1.0 내지 2.0 당량비로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 통상 질소 대기 하에서 빛과 수분이 차단된 상태로 진행되는 것이 바람직하며, 냉각 내지 가온된 상태에서 진행될 수 있다.In Preparation Method 2, pyridine or triethylamine may be used as the organic amine serving as a base, but is not limited thereto. The solvent may be an anhydrous organic solvent, for example, one or more selected from dichloromethane, benzene, toluene, tetrahydrofuran, and diethyl ether, but is not limited thereto. At this time, the organic amine is preferably used in 1.0 to 2.0 equivalent ratio based on the compound of formula (3). The reaction is generally preferably performed in a state in which light and water are blocked under a nitrogen atmosphere, and may be performed in a cooled to warmed state.
제조방법 2에서 출발물질로 사용되는, Y가 할로겐인 화학식 2의 화합물은 레티노인산을 삼염화인, 티오닐클로라이드 및 옥살릴클로라이드와 같은 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. The compound of formula (2), wherein Y is halogen, used as starting material in Preparation Method 2 can be prepared by reacting retinoic acid with a halogenating agent such as phosphorus trichloride, thionyl chloride and oxalyl chloride.
상기한 방법으로 제조된 화학식 1의 화합물은 통상의 분리, 정제 방법, 예를 들어 재결정이나 칼럼 크로마토그래피법을 사용하여 분리, 정제할 수 있다.
The compound of formula 1 prepared by the above method can be separated and purified using conventional separation and purification methods, for example, recrystallization or column chromatography.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 레티노이드 유도체는 피부암, 여드름, 피부주름, 주근깨 치료 등 피부질환 및 미용을 위해 사용될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 레티노이드 유도체는 피부 도포 시 자극이 없고 피부흡수력이 뛰어나며 콜라겐 생합성을 촉진하고 엘라스틴의 분해를 방지하여 피부재생 효과를 지니며, 특히 레티노인산 수용체에 대해 높은 선택성을 가지는 것을 특징으로 한다.
The retinoid derivative of Formula 1 according to the present invention may be used for skin diseases and beauty, such as skin cancer, acne, skin wrinkles, freckles treatment. In particular, the retinoid derivative according to the present invention has no irritation during skin application, has excellent skin absorption, promotes collagen biosynthesis and prevents decomposition of elastin, and has a skin regeneration effect, in particular, having high selectivity to the retinoic acid receptor .
다른 한편으로, 본 발명은 상기 화학식 1의 레티노이드 유도체를 포함하는 화장료 조성물, 특히 노화방지용 화장료 조성물에 관한 것이다.On the other hand, the present invention relates to a cosmetic composition, in particular an anti-aging cosmetic composition comprising the retinoid derivative of the formula (1).
본 발명의 화장료 조성물은 상기 화학식 1의 레티노이드 유도체를 유효성분으로서 0.01 내지 20.0 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10.0 중량%로 포함한다. 유효성분의 함량은 그의 사용 목적에 따라 적절하게 결정될 수 있다.The cosmetic composition of the present invention contains the retinoid derivative of Formula 1 as an active ingredient in an amount of 0.01 to 20.0% by weight, preferably 0.1 to 10.0% by weight. The content of the active ingredient can be appropriately determined according to the purpose of use thereof.
본 발명의 화장료 조성물은 유효성분으로서 상기 화학식 1의 레티노이드 유도체 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 사용되는 성분들, 예를 들어 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.The cosmetic composition of the present invention is a component commonly used in cosmetic compositions in addition to the retinoid derivative of Formula 1 as an active ingredient, for example, conventional auxiliary agents such as antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments and flavors, and Carrier.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 파우더, 스프레이 등으로 제형화될 수 있다. Cosmetic compositions of the present invention may be prepared in any formulation commonly used in the art, and may be formulated, for example, in solutions, suspensions, emulsions, pastes, gels, creams, powders, sprays, and the like.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 등이 이용될 수 있다.When the formulation of the present invention is a paste, cream or gel, animal oils, vegetable oils, waxes, paraffins, starches, trachants, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicas, talc, zinc oxide and the like may be used as carrier components. Can be.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트, 폴리아미드 파우더 등이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.When the formulation of the present invention is a powder or a spray, lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate, polyamide powder, and the like may be used, and in the case of a spray, additionally, chlorofluorohydrocarbon, Propellant such as propane / butane or dimethylether.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제, 예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.When the formulation of the present invention is a solution or emulsion, a carrier, solubilizing or emulsifying agent as carrier component, for example water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butylglycol oil, glycerol fatty acid ester, polyethylene glycol, fatty acid ester of sorbitan and the like can be used.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가, 트라칸트 등이 이용될 수 있다.When the formulation of the present invention is a suspension, a liquid diluent such as water, ethanol or propylene glycol, a suspending agent such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester or polyoxyethylene sorbitan ester, and microcrystals are used as carrier components. Castle cellulose, aluminum metahydroxy, bentonite, agar, tracant and the like can be used.
본 발명의 화장료 조성물은 스킨, 로션, 크림, 에센스, 팩, 파운데이션, 색조화장품, 선크림, 투웨이케이크, 페이스파우더, 콤팩트, 메이크업베이스, 스킨커버, 아이쉐도우, 립스틱, 립글로스, 립픽스, 아이브로우 펜슬 등의 화장품에 적용될 수 있다. The cosmetic composition of the present invention is a skin, lotion, cream, essence, pack, foundation, color cosmetics, sun cream, two-way cake, face powder, compact, makeup base, skin cover, eye shadow, lipstick, lip gloss, lip fix, eyebrow pencil It can be applied to such cosmetics.
본 발명에 따른 레티노이드 유도체는 기존의 레티노이드 유도체에 비해 콜라겐합성 증진효과가 우수하고, 비자극적이며, 무독성이고, 화학적 안정성이 우수하며, 피부흡수력이 탁월할 뿐만 아니라, 지속성이 있어 피부재생, 노화방지 등에 탁월한 효과를 나타낼 수 있다.The retinoid derivatives according to the present invention have superior collagen synthesis enhancement effects, non-irritating, non-toxicity, excellent chemical stability, excellent skin absorption, and sustainability to prevent skin regeneration and aging compared to conventional retinoid derivatives. It can exhibit an excellent effect on the back.
따라서 본 발명에 따른 레티노이드 유도체는 화장품 또는 의약의 활성성분으로 효과적으로 사용될 수 있다.Therefore, the retinoid derivative according to the present invention can be effectively used as an active ingredient of cosmetics or medicine.
도 1은 본 발명의 화합물 (MDRPDA)과 비교물질인 레티닐 팔미테이트, 레티노인산, 에틸 레티노에이트 및 PEG-레틴아미드의 콜라겐합성 효능을 비교한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 화합물 (MDRPDA)과 비교물질인 레티닐 팔미테이트, 레티노인산, 에틸 레티노에이트 및 PEG-레틴아미드의 세포독성에 미치는 영향을 비교한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 화합물 (MDRPDA)의 가수분해 속도를 레티닐 팔미테이트, 에틸 레티노에이트 및 PEG-레틴아미드와 비교한 그래프이다.1 is a graph comparing the collagen synthesis efficacy of the compound of the present invention (MDRPDA) and the comparative material retinyl palmitate, retinoic acid, ethyl retinoate and PEG-retinamide.
Figure 2 is a graph comparing the effect on the cytotoxicity of the compound of the present invention (MDRPDA) and the comparative retinyl palmitate, retinoic acid, ethyl retinoate and PEG-retinamide.
3 is a graph comparing the hydrolysis rate of the compound of the invention (MDRPDA) with retinyl palmitate, ethyl retinoate and PEG-retinamide.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. It is to be understood by those skilled in the art that these embodiments are for illustrative purpose only and that the scope of the present invention is not limited to these embodiments.
실시예 1: 2-메틸-1,5-디레티닐펜탄 디아미드(MDRPDA) (X가 NH, RExample 1: 2-methyl-1,5-diretinylpentane diamide (MDRPDA) (X is NH, R 1One 이 메틸, R2 methyl, R 22 가 수소인 화학식 1의 화합물)의 제조Is a compound of formula 1 wherein hydrogen is
레티노인산 35.0 g (0.116 mol)을 무수 톨루엔 150 ㎖에 용해시킨 후, 여기에 삼염화인 (PCl3) 16.3 g (0.116 mol)을 적가하고 상온에서 빛과 수분을 차단한 채 질소 하에서 15 시간 동안 교반하였다. 수득된 레티노인산클로라이드 용액을 2-메틸-1,5-디아미노펜탄 6.77 g (0.058 mol) 및 트리에틸아민 11.8 g (0.117 mol)이 무수 디클로로메탄 100 ㎖에 용해된 용액에 얼음 냉각 하에서 30 분간 적가해 준 후, 계속해서 5 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응용액을 포화 염화나트륨 수용액 250 ㎖에 가하고 유기층을 분리하여 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 (SiO2, 200~400 mesh, 에틸아세테이트/핵산 = 1:3, v/v)하여 표제화합물 56.1 g (수율: 71%)을 수득하였다.
After dissolving 35.0 g (0.116 mol) of retinoic acid in 150 ml of toluene anhydride, 16.3 g (0.116 mol) of phosphorus trichloride (PCl 3 ) was added dropwise thereto, and the mixture was stirred for 15 hours under nitrogen while blocking light and water at room temperature. . The obtained retinoic acid chloride solution was added dropwise to a solution of 6.77 g (0.058 mol) of 2-methyl-1,5-diaminopentane and 11.8 g (0.117 mol) of triethylamine in 100 ml of anhydrous dichloromethane for 30 minutes under ice cooling. After this, the mixture was stirred for 5 hours at room temperature. The reaction solution was added to 250 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and the organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was separated by column chromatography (SiO 2 , 200-400 mesh, ethyl acetate / nucleic acid = 1: 3, v / v) to give 56.1 g (yield: 71%) of the title compound.
실시예 2: 3-메틸-1,5-디레티닐펜탄 디에스터(MDRPDE) (X가 O, RExample 2: 3-methyl-1,5-diretinylpentane diester (MDRPDE) (X is O, R 1One 이 수소, R2 hydrogen, R 22 가 메틸인 화학식 1의 화합물)의 제조Is a compound of formula 1)
레티노인산 25.0 g (0.083 mol)을 무수 톨루엔 200 ㎖에 용해시킨 후, 3-메틸-1,5-펜탄디올 4.92 g (0.042 mol), 디시클로헥실카보디이미드 20.6 g (0.100 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘 11.2 g (0.092 mol)를 가하고 상온에서 빛과 수분을 차단한 채 질소 하에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 1 M 염산 수용액 250 ㎖에 가하고 유기층을 분리하여 포화 소듐비카보네이트 수용액과 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 (SiO2, 200~400 mesh, 에틸아세테이트/핵산 = 1:3, v/v)하여 표제화합물 42.3 g (수율: 74.5%)을 수득하였다.
After dissolving 25.0 g (0.083 mol) of retinoic acid in 200 ml of toluene anhydrous, 4.92 g (0.042 mol) of 3-methyl-1,5-pentanediol, 20.6 g (0.100 mol) of dicyclohexylcarbodiimide and 4-dimethyl 11.2 g (0.092 mol) of aminopyridine was added thereto, and the mixture was stirred for 15 hours under nitrogen while blocking light and water at room temperature. The reaction solution was added to 250 ml of 1 M aqueous hydrochloric acid, and the organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was separated by column chromatography (SiO 2 , 200-400 mesh, ethyl acetate / nucleic acid = 1: 3, v / v) to give 42.3 g (yield: 74.5%) of the title compound.
실험예 1: 콜라겐합성 효과 시험Experimental Example 1: Collagen Synthesis Effect Test
본 발명에 따른 실시예 1에서 제조된 화합물 (MDRPDA)의 피부노화방지 효능을 확인하기 위해 콜라겐합성 효과를 시험하였다. 대조물질로서 노화방지용 의약 및 화장품 원료로 사용되는 레티닐 팔미테이트, 레티노인산, 에틸 레티노에이트 및 PEG-레틴아미드를 사용하여 비교시험을 하였다. Collagen synthesis effects were tested to confirm the anti-aging effects of the compound (MDRPDA) prepared in Example 1 according to the present invention. Comparative tests were performed using retinyl palmitate, retinoic acid, ethyl retinoate and PEG-retinamide, which are used as anti-aging pharmaceutical and cosmetic raw materials.
24 웰 플레이트에 동일한 수의 인간 섬유아세포 (human fibroblast)를 24 시간 동안 배양한 후. 시료 10-4 내지 10-7 w/㎖ (%)로 처리하였다. 2 시간 후 프로콜라겐 타입 I C-펩타이드 EIA 키트 시약으로 처리하여 24 시간 동안 배양하고, 배양 배지를 이용하여 섬유아세포가 새롭게 합성 분비한 콜라겐의 양을 ELISA로 계산하였다. 또한, 계산된 콜라겐 양을 근거로 콜라겐합성 효과를 비교한 결과를 도 1에 나타내었다 [참고문헌: Am. J. Pathology, 2004, 165, 167-174; Analytical Biochemistry, 1979, 96, 220-224.; J. Invest Derma tol, 1991, 96, 473-477]. After incubating the same number of human fibroblasts in 24 well plates for 24 hours. Samples were treated with 10 −4 to 10 −7 w / ml (%). After 2 hours, the cells were treated with procollagen type I C-peptide EIA kit reagent and incubated for 24 hours, and the amount of collagen newly synthesized by fibroblasts using the culture medium was calculated by ELISA. In addition, the results of comparing the collagen synthesis effect based on the calculated amount of collagen is shown in Figure 1 [Reference: Am. J. Pathology, 2004, 165, 167-174; Analytical Biochemistry, 1979, 96, 220-224 .; J. Invest Derma tol, 1991, 96, 473-477].
도 1에서 레티닐 팔미테이트는 1 μM 농도에서 20%의 콜라겐합성 증진효과를 나타내었고, 레티노인산은 상기 시험 농도에서 증진효과를 거의 나타내지 않았으며, 에틸 레티노에이트는 상기 시험 농도에서 15% 정도의 증진효과를 나타내었고, PEG-레틴아미드는 1 μM 농도에서 21%의 증진효과를 나타내었으며, MDRPDA는 26%의 증진효과를 나타내었다. 그리고 상기한 증진효과는 농도를 10 μM 로 증가시킬 경우 대조물질들은 대등하거나 오히려 감소하는 것으로 나타난 반면에, MDRPDA는 37%의 증진효과를 나타내었다.
In Figure 1, retinyl palmitate showed a collagen synthesis enhancing effect of 20% at 1 μM concentration, retinoic acid showed little enhancement effect at the test concentration, ethyl retinoate enhanced 15% at the test concentration. PEG-retinamide showed a 21% enhancement effect at 1 μM concentration and MDRPDA showed a 26% enhancement effect. In addition, the above-mentioned enhancement effect was found to be comparable or rather decreased when the concentration was increased to 10 μM, while MDRPDA showed a 37% enhancement effect.
실험예 2: 알러지 시험 (LLNA)Experimental Example 2: Allergy Test (LLNA)
본 발명에 따른 실시예 1에서 제조된 화합물 (MDRPDA)의 알러지 시험은 에탄올을 운반매개체로 사용하여 안전성 시험을 통해 확인하였다 [참고문헌: J. Appl. Toxicol., 1990, 10(3), 173~180]. 대조물질로서 레티닐 팔미테이트, 레티노인산, 에틸 레티노에이트 및 PEG-레틴아미드, 그리고 MDRPDA를 각각 0.3% 및 1% 농도의 아세톤/올리브오일 (4/1, v/v) 용액으로 제조하였다. 쥐 (Balb/c)의 양쪽 귀에 30 ㎕씩 3 일간 발라준 후 쥐로부터 이개임파절(Auricular lymph node)을 분리하였다. 임파절을 분쇄하여 단일세포 상태로 만든 후 방사성동위원소 (3H-티미딘)를 첨가하여 24 시간 동안 배양한 다음, 세포의 증폭도 (CPM)를 측정한 결과를 하기 표 1에 나타내었다. The allergy test of the compound (MDRPDA) prepared in Example 1 according to the present invention was confirmed through a safety test using ethanol as a carrier medium [Reference: J. Appl. Toxicol., 1990, 10 (3), 173-180]. Retinyl palmitate, retinophosphate, ethyl retinoate and PEG-retinamide, and MDRPDA as controls were prepared as acetone / olive oil (4/1, v / v) solutions at 0.3% and 1% concentrations, respectively. 30 μl was applied to both ears of the rat (Balb / c) for 3 days, and then the auricular lymph node was isolated from the rat. Lymph nodes were pulverized into a single cell state and then cultured for 24 hours with the addition of radioisotope ( 3 H-thymidine), and the results of measuring amplification degree (CPM) of the cells are shown in Table 1 below.
표 1에서 대조물질인 레티닐 팔미테이트와 레티노인산은 5배 이상의 높은 알러지 유발성을 보인 반면, MDRPDA는 0.3% 및 1% 용액에서 각각 1.2배 및 1.6배로 에탄올에 비해 3배 이하의 유발성을 보인 에틸 레티노에이트와 PEG-레틴아미드보다도 낮은 유발성을 보였다. In Table 1, the control retinyl palmitate and retinoic acid showed more than five times higher allergenicity, while MDRPDA showed 1.2 times and 1.6 times in 0.3% and 1% solutions, respectively, three times less than ethanol. Induced lower than ethyl retinoate and PEG-retinamide.
실험예 3: 피부자극도 시험Experimental Example 3: Skin irritation test
본 발명에 따른 실시예 1에서 제조된 화합물 (MDRPDA)의 피부자극도를 확인하기 위하여, 기니픽 (Guinea Pig)을 이용한 패치시험을 하였다 [참고 문헌: Assoc. Food and Drug officials US., 1959, 46-59; Method of testing primary irritant substances, 1973, 38(187), 1500-1541]. In order to confirm the skin irritation degree of the compound prepared in Example 1 (MDRPDA) according to the present invention, a patch test was performed using Guinea Pig [Reference: Assoc. Food and Drug officials US., 1959, 46-59; Method of testing primary irritant substances, 1973, 38 (187), 1500-1541].
물과 프로필렌글리콜의 O/W 유화를 운반매개로 하여 0.3% 농도의 시료용액을 제조하였다. 도포할 부위 (등)의 털을 제거하고, 정확한 측정을 위해 주위환경에 24 시간 동안 적응시켰다. 도포부위(1.5 cm×1.5 cm)에 시료를 적신 가아제를 처리한 다음 고형재질의 박지로 밀봉하여 시료의 증발 및 손실을 방지하고 탄력붕대로 48 시간 동안 고정시켰다. 폐쇄 첩포를 제거한 후 24 시간(첩포 후 72 시간)째에 자극의 정도를 판정하여 하기 표 2에 결과를 나타내었다. A sample solution of 0.3% concentration was prepared using O / W emulsification of water and propylene glycol as a carrier medium. The hair at the site of application (back) was removed and allowed to acclimate to the environment for 24 hours for accurate measurement. The treated area was treated with a gauze soaked in the application area (1.5 cm x 1.5 cm) and then sealed with a solid foil to prevent evaporation and loss of the sample and fixed with an elastic bandage for 48 hours. After removing the closed patch, the degree of stimulation was determined 24 hours (72 hours after the patch), and the results are shown in Table 2 below.
표 2에서 MDRPDA는 레티닐 팔미테이트 및 레티노인산과 비교하여 자극 정도가 현저히 낮게 나타났다.In Table 2, MDRPDA showed a significantly lower level of stimulation compared to retinyl palmitate and retinoic acid.
실험예 4: 세포독성 시험Experimental Example 4: Cytotoxicity Test
본 발명에 따른 실시예 1에서 제조된 화합물 (MDRPDA)의 의약 또는 화장품용 활성소재로서의 1차 안전성을 검증하기 위해, 차이니스햄스터 폐조직 섬유아세포의 연속 세포주 (V79-4)를 배양하여 MTT 실험 [참고문헌: Journal of Immunological Methods, 1983, 65, 55~63]으로 세포독성을 확인하여, 도 2에 결과를 나타내었다. MTT experiment by culturing continuous cell line (V79-4) of Chinese hamster lung tissue fibroblasts in order to verify the primary safety of the compound (MDRPDA) prepared in Example 1 as a pharmaceutical or cosmetic active material [Reference: Journal of Immunological Methods, 1983, 65, 55-63] confirmed the cytotoxicity, the results are shown in FIG.
도 2에서 MDRPDA는 대조물질로 사용된 에틸 레티노에이트와 유사한 시험 농도에서 독성을 나타내지 않았다. 그러나, 레티닐 팔미테이트 및 레티노인산은 10 μM 이상에서 독성을 나타내었고, PEG-레틴아미드는 고농도 (25 μM 이상의 농도)에서 급격한 독성을 나타내었다.
MDRPDA in Figure 2 did not show toxicity at test concentrations similar to ethyl retinoate used as control. However, retinyl palmitate and retinophosphate were toxic at 10 μM or more and PEG-retinamide showed rapid toxicity at high concentrations (concentrations of 25 μM or more).
실험예 5: 광안정성 시험Experimental Example 5: Light Stability Test
본 발명에 따른 실시예 1에서 제조된 화합물 (MDRPDA)의 광안정성을 알아보기 위하여, 실온에서 시료 10 mg에 스펙트롤라인 (Spectroline Model CM-10; Fluorescence analysis cabinet; Spectronics Corporation, Westbury, New York, USA)을 사용하여 UV-A광 (파장 356 nm)을 시간 별로 조사한 후 NMR로 정성 확인하여 하기 표 3에 나타내었다.To determine the light stability of the compound prepared in Example 1 (MDRPDA) according to the present invention, Spectroline Model CM-10; Fluorescence analysis cabinet; Spectronics Corporation, Westbury, New York, USA) using UV-A light (wavelength 356 nm) was investigated by time and qualitatively confirmed by NMR is shown in Table 3 below.
표 3에서 MDRPDA는 기존의 레티노이드 유도체와 비교하여 광안정하게 나타나고, PEG-레틴아미드에 비교하여서도 유사한 안정성을 나타낸다. In Table 3, MDRPDA appears to be more stable compared to conventional retinoid derivatives, and shows similar stability compared to PEG-retinamide.
실험예 6: 열안정성 시험Experimental Example 6: Thermal Stability Test
본 발명에 따른 상기 실시예 1에서 제조된 화합물 (MDRPDA)의 열안정성을 알아보기 위하여, 실온, 0 ℃, 37 ℃ 및 50 ℃의 항온 항습조 (습도 56%)에서 1 개월간의 상안정성을 비교하여 하기 조건하에 HPLC 정량 분석을 실시하고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.In order to determine the thermal stability of the compound (MDRPDA) prepared in Example 1 according to the present invention, the phase stability for 1 month in a constant temperature and humidity bath (56% humidity) of room temperature, 0 ℃, 37 ℃ and 50 ℃ HPLC quantitative analysis was carried out under the following conditions, and the results are shown in Table 4 below.
표 4에서 MDRPDA는 37 ℃ 와 50 ℃에서 열안정성이 우수하게 나타났다. In Table 4, MDRPDA showed excellent thermal stability at 37 ℃ and 50 ℃.
실험예 7: 경피흡수 시험Experimental Example 7: Percutaneous Absorption Test
본 발명에 따른 상기 실시예 1에서 제조된 화합물 (MDRPDA)의 경피흡수 시험을 위해, 레티놀, 레티닐 팔미테이트, 레티노인산, 에틸 레티노에이트 및 PEG-레틴아미드를 대조물질로 사용하고, 오일 (카프릴릭카프릭 트리글리세라이드)과 에탄올의 1:1 혼합용매를 매개체로 사용하였다 [참고문헌: J. Invest Dermatol., 1998, 91; 56-61]. For transdermal absorption test of the compound prepared in Example 1 (MDRPDA) according to the present invention, retinol, retinyl palmitate, retinoic acid, ethyl retinoate and PEG-retinamide are used as controls and oil (capryl Rick Capric Triglyceride) and a 1: 1 mixed solvent of ethanol were used as a medium [Ref. J. Invest Dermatol., 1998, 91; 56-61.
먼저, 7주령의 암컷 무모 마우스의 피부 (등 부위)를 절취하고 1.7 cm2의 피부에 50 mM의 시료용액을 150 ㎕씩 적용하였다. 24시간 후 2% Volpo 20™ (Oleth-20)을 포함하는 50 mM PBS 완충용액 (pH 7.4)인 수용기 용액과 피부에 흡수된 물질을 경피흡수측정기 (Frnaz cell)를 이용하여 추출하고, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 정량 분석하여 하기 표 5에 결과를 나타내었다.First, the skin (dorsal region) of 7 week old female hairless mice was excised and 150 μl of 50 mM sample solution was applied to 1.7 cm 2 skin. After 24 hours, the receptor solution, 50 mM PBS buffer (pH 7.4) containing 2% Volpo 20 ™ (Oleth-20), and the material absorbed by the skin were extracted using a transdermal absorber (Frnaz cell). Quantitative analysis by chromatography (HPLC) shows the results in Table 5 below.
표 5에서, MDRPDA는 레티놀의 3배, 레티닐 팔미테이트의 5.4배, 레티노인산의 2.4배로 경피흡수가 가능함을 확인하였으며, 특히 용해도가 개선된 것으로 알려진 PEG-레틴아미드와 비교하여 거의 유사한 경피흡수율을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.In Table 5, MDRPDA was found to be three times as high as retinol, 5.4 times as retinyl palmitate, and 2.4 times as high as retinoic acid. In particular, MDRPDA showed almost similar transdermal absorption compared with PEG-retinamide, which is known to have improved solubility. It was confirmed that it was shown.
실험예 8: 쥐 혈청 중 가수분해 시험 Experimental Example 8: Hydrolysis Test in Rat Serum
쥐 (Rat) 혈청 중 에스테르 형태의 에틸 레티노에이트와 아미드 형태의 PEG-레틴아미드 및 본 발명에 따른 상기 실시예 1에서 제조된 화합물 (MDRPDA)의 가수분해 속도를 체내에 보다 근접하게 모델링하는 조건 (37℃)하에서 산출하였다.Conditions for modeling the hydrolysis rate of ethyl retinoate in ester form and PEG-retinamide in amide form in rat serum and the compound (MDRPDA) prepared in Example 1 according to the present invention closer to the body ( 37 ° C.).
상기 시료 80 mg을 각각 5 ml의 쥐 혈청 중에 용해시키고, 생성된 용액을 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 시간 간격을 두고 0.7 ml의 혈청 혼합물을 취하여, 2 ml의 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하여 감압 하에 증발, 건조시켰다. 건조 잔류물에 물을 첨가하고, 여과하였다. 여과액을 역상 HPLC (Betasil C18, 100 ×2) 분석법에 의해 그 결과를 도 3에 나타내었다.80 mg of each sample was dissolved in 5 ml of rat serum and the resulting solution was incubated at 37 ° C. 0.7 ml of serum mixture was taken at timed intervals and extracted twice with 2 ml of dichloromethane. The dichloromethane extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered, evaporated and dried under reduced pressure. Water was added to the dry residue and filtered. The filtrate was shown in FIG. 3 by reversed phase HPLC (Betasil C18, 100 × 2) analysis.
도 3으로부터 가수분해의 반감기 (t1/2)는 에틸 에스테르 형태의 경우 8.7 시간이었고, MDRPDA의 아미드 형태의 경우 32 시간인 것을 확인하였다. 한편 PEG-레틴아미드의 아미드 형태의 경우는 48 시간 이상이 지나도 60% 정도 유지함을 확인하였다.It was confirmed from FIG. 3 that the half-life (t 1/2 ) of the hydrolysis was 8.7 hours for the ethyl ester form and 32 hours for the amide form of MDRPDA. On the other hand, in the case of the amide form of PEG-retinamide was confirmed to maintain about 60% even after more than 48 hours.
Claims (6)
[화학식 1]
상기 식에서,
X는 NH, O 또는 S이고,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며 수소 또는 C1-C6의 저급 알킬기이다.Retinoid Derivatives of Formula 1:
[Formula 1]
In this formula,
X is NH, O or S,
R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen or a lower alkyl group of C 1 -C 6 .
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