KR101158517B1 - Process for preparing crystalline polymorphic form A of high purity Pitavastatin calcium salt - Google Patents
Process for preparing crystalline polymorphic form A of high purity Pitavastatin calcium salt Download PDFInfo
- Publication number
- KR101158517B1 KR101158517B1 KR1020100040280A KR20100040280A KR101158517B1 KR 101158517 B1 KR101158517 B1 KR 101158517B1 KR 1020100040280 A KR1020100040280 A KR 1020100040280A KR 20100040280 A KR20100040280 A KR 20100040280A KR 101158517 B1 KR101158517 B1 KR 101158517B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- calcium salt
- pitavastatin calcium
- crystalline form
- organic solvent
- pitavastatin
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
Abstract
본 발명은 HMG-CoA 환원 효소를 저해하는 약리작용을 갖는 고지혈증 치료제로 사용되는 피타바스타틴 칼슘염의 결정형 A를 고 순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for producing crystalline Form A of pitavastatin calcium salt used as a therapeutic agent for hyperlipidemia having pharmacological action of inhibiting HMG-CoA reductase with high purity.
Description
본 발명은 HMG-CoA 환원 효소를 저해하는 약리작용을 갖는 고지혈증 치료제로 사용되는 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A를 고 순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
The present invention relates to a method for preparing pitavastatin calcium salt crystalline Form A with high purity, which is used as a therapeutic agent for hyperlipidemia having pharmacological action of inhibiting HMG-CoA reductase.
피타바스타틴(Pitavastatin)은 아토르바스타틴, 로수바스타틴 등과 같은 스타틴 계열의 HMG-CoA 환원 효소를 저해하는 약리작용을 갖는 고지혈증 치료제로 잘 알려져 있으며, NK-104, 이타바스타틴 또는 니스바스타틴 등으로도 불리워지기도 한다. 피타바스타틴 칼슘염은 하기 화학식 1로 표시될 수 있으며, 그 화학명은 (3R,5S,E)-7-(2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디하이드록시헵트-6-엔오에이트 헤미칼슘염이다. Pitavastatin is well known as a therapeutic agent for hyperlipidemia with pharmacological action that inhibits statin-based HMG-CoA reductase such as atorvastatin, rosuvastatin, etc. It is also built. The pitavastatin calcium salt may be represented by the following Chemical Formula 1, and its chemical name is (3R, 5S, E) -7- (2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]- 3,5-dihydroxyhept-6-enoate hemicalcium salt.
[화학식 1][Formula 1]
피타바스타틴의 합성법은 유럽특허공개 제1099694호에서 최초로 개시하였으며, 그 이후에 여러 문헌[Tetrahedron Lett., Vol 34, 8267-8270; Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol 68, 2649-2656]에 개시된 바 있다. 상기의 문헌들은 피타바스타틴의 제조방법에 대해서는 상세히 명시되어 있으나, 피타바스타틴 칼슘염의 제조방법에 관한 언급은 전혀 없었다.Synthesis of pitavastatin was first described in European Patent Publication No. 1096894, after which several et al., Tetrahedron Lett ., Vol 34 , 8267-8270; Bull. Chem. Soc. Jpn. , Vol 68 , 2649-2656. The above documents specify the method of preparing pitavastatin in detail, but there is no mention of the method of preparing pitavastatin calcium salt.
유럽특허공개 제0304063호에는 피타바스타틴의 합성법과 피타바스타틴의 암모늄염, 나트륨, 칼륨, 헤미칼슘 염이 개시되어 있고, 구체적 실시예에서는 피타바스타틴 나트륨염의 제조방법을 자세히 개시하고 있다. 즉, 상기 유럽특허공개 제0304063호에서는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 피타바스타틴 에틸 에스테르를 에탄올에 용해시키고 0.5N 수산화나트륨 수용액을 가하여 반응시킨 후 에탄올은 감압 증류하여 제거하고 물을 첨가하여 얻어진 수용액을 동결 건조하여 피타바스타틴 나트륨을 제조하고 있다. 하지만, 상기 유럽특허공개 제0304063호에서는 피타바스타틴 칼슘염 또는 이의 제조방법에 대해서는 전혀 개시한 바 없다. EP-A-0304063 discloses the synthesis of pitavastatin and the ammonium, sodium, potassium and hemicalcium salts of pitavastatin, and specific examples disclose the preparation of pitavastatin sodium salt in detail. That is, in the above-mentioned European Patent Publication No. 0304063, as shown in Scheme 1, pitavastatin ethyl ester was dissolved in ethanol and reacted by adding 0.5N aqueous sodium hydroxide solution, and then ethanol was removed by distillation under reduced pressure and water was added. The aqueous solution is lyophilized to produce pitavastatin sodium. However, the above-mentioned European Patent Publication No. 30406403 discloses no pitavastatin calcium salt or a preparation method thereof.
[반응식 1][Reaction Scheme 1]
피타바스타틴 칼슘염의 자세한 제조방법은 유럽특허공개 제0520406호에 최초로 공개되어 있다. 상기 유럽특허공개 제0520406호에서는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 피타바스타틴 라세미체를 R-(+)-1-페닐에틸아민의 광학분할제를 이용하여 약학적으로 활성을 갖는 부분입체이성질체 아민염을 생성시켜 분리하였고, 광학분리된 피타바스타틴 R-(+)-1-페닐에틸아민염을 1N 수산화나트륨 수용액으로 반응시켜 피타바스타틴 나트륨염을 제조한 후, 염화칼슘 수용액으로 나트륨을 칼슘으로 치환하여 피타바스타틴 칼슘염을 제조하고 있다. A detailed method for preparing pitavastatin calcium salt is disclosed for the first time in European Patent Publication No. 0520406. In European Patent Publication No. 0520406, diastereomers having pharmacologically active phytavastatin racemates using an optical splitting agent of R-(+)-1-phenylethylamine, as shown in
[반응식 2]
한편, 결정을 갖는 모든 화합물들은 화합물 특유의 결정형을 가지고 있으며, 그 결정형은 단일 결정형 또는 두 가지 혹은 그 이상의 결정다형(polymorphic form)이 존재할 수 있다. 결정다형 화합물 중에서도 특히 의약용도를 가지는 결정다형 화합물의 경우, 수분함량 등이 변화함에 따라 용해도, 녹는점 등의 물리적인 성질이 변화하여 같은 화학식을 갖는 화합물이라도 물질의 안정성과 생리적인 활성이 변화하게 된다. 따라서, 의약용도로 사용되는 결정다형 화합물은 보다 안정성과 생리 활성이 높은 결정형태로 존재하는 것이 요구된다.On the other hand, all compounds having crystals have a compound-specific crystal form, the crystal form may be a single crystal form or two or more polymorphic forms (polymorphic form). Among crystalline polymorphic compounds, especially in the case of crystalline polymorphic compounds, the physical properties such as solubility and melting point change with the change of moisture content, so that the stability and physiological activity of the substance change even if the compound has the same chemical formula. do. Therefore, it is required that the polymorphic compound used for medical use exists in crystal form with higher stability and physiological activity.
피타바스타틴 칼슘염 역시 결정다형 화합물로서, 현재까지 두 가지 이상의 결정형이 존재하는 것으로 알려져 있다. 피타바스타틴 칼슘염의 결정형들은 국제특허공개 WO2004-072040호에서 최초로 공개되었으며, A, B, C, D, E, F의 결정형과 무정형의 제조방법을 실시예로서 개시하고 있다.Pitavastatin calcium salt is also a polymorphic compound, which is known to exist in two or more crystal forms to date. Crystal forms of phytavastatin calcium salts were first disclosed in WO2004-072040, and disclose examples of crystalline and amorphous preparations of A, B, C, D, E, and F.
상기한 국제특허공개 WO2004-072040호에서는 피타바스타틴 t-부틸에스테르를 메틸 t-부틸 에테르와 메탄올(10:3)의 혼합 용액에 현탁시키고, 4M 수산화나트륨 수용액을 가하여 얻어진 용액을 50℃에서 2.5시간 반응시킨 다음 실온으로 냉각하고, 물을 가하여 1시간 더 교반하였다. 그런 다음, 층 분리를 통하여 수층을 분리하고, 수층에 염화칼슘 수용액을 한 시간에 걸쳐서 서서히 적가하여 생성된 현탁액을 16시간동안 실온에서 교반한 후 여과하고, 40℃에서 감압 건조하여 피타바스타틴 칼슘염의 결정형 A를 제조하였다. 또한, 피타바스타틴 나트륨염을 염화칼슘과 수성 반응용액 중에서 반응시키거나, 피타바스타틴 유리염기(free base) 혹은 그에 해당하는 락톤체를 수산화칼슘과 수성 반응용액 중에서 반응시켜서 피타바스타틴 칼슘염의 결정형 A를 제조하였다. 국제특허공개 WO2004-072040호에 개시된 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 분말 X-선 회절 패턴은 하기 표 1과 같다.International Patent Publication No. WO2004-072040 discloses a solution obtained by suspending pitavastatin t-butyl ester in a mixed solution of methyl t-butyl ether and methanol (10: 3) and adding 4M aqueous sodium hydroxide solution to 2.5 at 50 ° C. After reacting for a time, the reaction mixture was cooled to room temperature, and water was added, followed by further stirring for 1 hour. Then, the aqueous layer was separated through layer separation, and a calcium chloride aqueous solution was slowly added dropwise to the aqueous layer over an hour, and the resulting suspension was stirred at room temperature for 16 hours, filtered, and dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain pitavastatin calcium salt. Form A was prepared. In addition, crystalline Form A of pitavastatin calcium salt is reacted by reacting phytavastatin sodium salt with calcium chloride in an aqueous reaction solution, or by reacting pitavastatin free base or a corresponding lactone with calcium hydroxide in an aqueous reaction solution. Prepared. Powder X-ray diffraction patterns of pitavastatin calcium salt crystalline Form A disclosed in WO2004-072040 are shown in Table 1 below.
상기 국제특허공개 WO2004-072040호에서는 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A를 제외한 그 밖의 결정형 B, C, D, E, F와 무정형은 먼저 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A를 제조한 후 이를 단일용매 또는 혼합 용매에 현탁화하거나 용해한 후 결정화하여 각각의 결정형을 제조하였다. In International Patent Publication No. WO2004-072040, other crystal forms B, C, D, E, and F, except for pitavastatin calcium salt crystalline form A, are first prepared with phytavastatin calcium salt crystalline form A, and then a single solvent or mixed Each crystal form was prepared by suspending or dissolving in a solvent followed by crystallization.
또한, 국제특허공개 WO2005-63711호에도 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A와 그 제조방법이 공개되어 있다. 상기 국제특허공개 WO2005-63711호에서는 수분함량에 따른 약물의 안정성 실험을 통해 안정한 상태를 유지하는 최적의 수분함량이 5 내지 15%임을 명시하였고, 최적의 수분함량을 갖는 피타바스타틴 칼슘염의 결정형은 결정형 A임을 확인하였다. 또한, 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 X-선 분말 회절 분석 결과 회절각 30.16°에서 상대세기 25%를 초과하는 특성피크가 나타남을 확인하였다. 그리고, 피타바스타틴 칼슘염은 수분함량 5 내지 15% 범위일 때와 수분함량이 3.76%일 때의 X-선 회절 패턴이 서로 상이하게 나타나는데, 이로써 수분함량 변화에 따라 그 결정상이 변화됨을 확인하였다.In addition, International Patent Publication No. WO2005-63711 discloses pitavastatin calcium salt crystalline form A and a preparation method thereof. International Patent Publication No. WO2005-63711 indicates that the optimum water content to maintain a stable state through the stability test of the drug according to the water content is 5 to 15%, the crystalline form of pitavastatin calcium salt having an optimum water content It was confirmed that it is Form A. In addition, X-ray powder diffraction analysis of pitavastatin calcium salt crystalline Form A confirmed that the characteristic peak exceeding 25% of the relative intensity at a diffraction angle of 30.16 °. In addition, the pitavastatin calcium salts showed different X-ray diffraction patterns when the water content was in the range of 5 to 15% and the water content was 3.76%, thereby changing the crystal phase according to the change of the water content. .
국제특허공개 WO2005-63711호는 물 또는 물을 60% 이상 포함하는 C1~C4 알코올에 용해된 피타바스타틴 알칼리금속염에 칼슘 화합물을 첨가하여 결정형 A를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 구체적으로 명시된 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 제조방법은 하기 반응식 3과 같다.WO 2005-63711 discloses a process for preparing crystalline Form A by adding calcium compounds to pitavastatin alkali metal salts dissolved in C 1 to C 4 alcohols containing at least 60% water. Specifically, the method of preparing pitavastatin calcium salt crystalline form A is as in
[반응식 3]
상기 반응식 3에 의하면, 피타바스타틴 에틸 에스테르를 에탄올에 가하여 용해시키고, 물을 첨가한 후 냉각하고 2M 수산화나트륨 수용액을 가하여 3시간동안 가수분해하여 피타바스타틴 나트륨염을 제조하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 에탄올과 물을 일정량 제거한 다음 10~20℃로 온도를 설정한 후 염화칼슘 수용액을 2시간에 걸쳐서 서서히 적가하고, 이후 동일온도에서 12시간동안 유지시켜 침전된 결정을 여과하고 물로 세척한 다음, 감압 하 및 40℃ 온도조건에서 수분함량이 10%가 될 때까지 생성물의 온도를 주의하면서 건조시켜, 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A를 제조하였다. 국제특허공개 WO2005-63711호에 개시된 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 분말 X-선 회절 패턴은 하기 표 2와 같다.According to
(>25%)Relative strength
(> 25%)
이상에서 살펴본 바와 같이, 피타바스타틴 칼슘염은 결정다형 화합물로서 여러 형태의 결정이 존재하며, 그 중에서 결정형 A가 안정성이 우수하고 생리활성이 높은 결정 형태인 것으로 확인되고 있다. 그러나, 피타바스타틴 칼슘염은 화합물 본연의 특성상 결정화 속도가 느려서 12 시간 이상의 장시간동안 결정화 공정을 수행하여야 한다. 또한, 의약품 용도로 사용되는 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A는 고 순도 및 고 안정성이 요구되지만, 결정내 수분함량 변화에 의해 결정형태가 쉽게 변화되므로 최적의 수분함량을 유지할 수 있는 건조공정의 개선이 요구된다.
As described above, pitavastatin calcium salt has a variety of crystals as a polymorphic compound, it is confirmed that Form A is a crystal form with excellent stability and high biological activity. However, the phytavastatin calcium salt has a slow crystallization rate due to the nature of the compound, and thus, the crystallization process should be performed for a long time of 12 hours or more. In addition, phytavastatin calcium salt crystalline form A used for pharmaceutical use requires high purity and high stability, but since the crystal form is easily changed by the change of water content in the crystal, it is possible to improve the drying process to maintain the optimum water content. Required.
본 발명은 순도가 낮은 피타바스타틴 칼슘염(이하 ‘조 피타바스타틴 칼슘염’이라 명함)을 용매에 의한 재결정화 방법을 수행하여, 고 순도의 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
The present invention provides a method for preparing high purity pitavastatin calcium salt crystalline form A by performing a recrystallization method using a low purity pitavastatin calcium salt (hereinafter referred to as crude pitavastatin calcium salt) using a solvent. It aims to provide.
본 발명은 조 피타바스타틴 칼슘염(crude pitavastatin calcium salt)을 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물로 이루어진 극성 비양성자성 유기용매에 용해시킨 용액과 물을 혼합하여 결정을 생성시키는 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 제조방법을 그 특징으로 한다.
In the present invention, crystals are prepared by mixing crude pitavastatin calcium salt in a polar aprotic organic solvent consisting of dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide or a mixture thereof and water. It is characterized by the manufacturing method of the phytavastatin calcium salt crystalline form A produced | generated.
본 발명은 특정의 극성 비양성자성 유기 용매를 선택 사용함으로써, 6 시간 이하의 짧은 결정화 공정에 의해 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A만을 선택적으로 그리고 고 수율로 수득하는 효과를 얻고 있다.The present invention achieves the effect of selectively and in high yield of only pitavastatin calcium salt crystalline Form A by a short crystallization process of 6 hours or less by selecting and using a specific polar aprotic organic solvent.
본 발명은 결정화 공정에서 선택 사용하는 특정의 극성 비양성자성 유기 용매가 조 피타바스타틴 칼슘염에 포함된 불순물에 대한 용해도가 우수하므로, 불순물을 효율적으로 제거하는 효과를 얻고 있다.In the present invention, since the specific polar aprotic organic solvent selected for use in the crystallization process has excellent solubility in impurities contained in the crude pitavastatin calcium salt, the effect of efficiently removing impurities is obtained.
본 발명은 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 건조 공정에서의 온도 및 습도를 최적의 범위로 조절함으로써, 결정형 A의 수분함량을 10 내지 13 중량% 범위로 유지하는 효과를 얻고 있다.
The present invention obtains the effect of maintaining the water content of the crystalline Form A in the range of 10 to 13% by weight by controlling the temperature and humidity in the drying process of the pitavastatin calcium salt crystalline Form A to the optimum range.
도 1은 본 발명의 실시예 1의 제조방법으로 제조된 피타바스타틴 칼슘염에 대한 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1의 제조방법으로 제조된 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A를 HPLC로 분석한 결과이다.1 is a powder X-ray diffraction pattern for pitavastatin calcium salt prepared by the preparation method of Example 1 of the present invention.
Figure 2 is a result of analyzing the pitavastatin calcium salt crystalline Form A prepared by the preparation method of Example 1 of the present invention by HPLC.
본 발명은 조 피타바스타틴 칼슘염을 결정화하여, 고 순도의 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A를 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method of crystallizing crude pitavastatin calcium salt to produce crystalline form A of high purity pitavastatin calcium salt.
본 발명에서는 결정화 용매로서 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물로 이루어진 극성 비양성자성 유기용매와, 물을 사용한다. In the present invention, a polar aprotic organic solvent composed of dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide or a mixture thereof and water are used as the crystallization solvent.
좀 더 구체적으로 설명하면, 조 피타바스타틴 칼슘염을 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물로 이루어진 극성 비양성자성 유기용매에 용해시킨 용액에, 물을 적가 및 혼합하여 결정을 생성시키는 재결정화 방법에 의해 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A를 제조할 수 있다.More specifically, in a solution in which a crude pitavastatin calcium salt is dissolved in a polar aprotic organic solvent consisting of dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide or a mixture thereof, water is added dropwise and mixed to determine it. Pitavastatin calcium salt crystalline Form A can be manufactured by the recrystallization method which produces | generates.
본 발명의 제조방법으로 제조된 피타바스타틴 칼슘염은 분말 X-선 회절 패턴은 하기 표 3과 같다.Pitavastatin calcium salt prepared by the production method of the present invention is a powder X-ray diffraction pattern is shown in Table 3 below.
상기 표 3의 결과에 의하면, 본 발명의 방법으로 제조된 피타바스타틴 칼슘염은 X-선 회절각(2θ) 30.26°에서의 상대세기가 25% 미만, 바람직하기로는 상대세기가 21% 내지 25% 범위를 갖는다.According to the results of Table 3, the pitavastatin calcium salt prepared by the method of the present invention has a relative intensity of less than 25%, preferably 21% to 25% at an X-ray diffraction angle (2θ) of 30.26 °. Has a% range.
또한, 조 피타바스타틴 칼슘염을 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물로 이루어진 극성 비양성자성 유기용매에 용해시킨 용액을, 물에 적가 및 혼합하여 결정을 생성시키는 재결정화 방법에 의해 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A를 제조할 수 있다.In addition, recrystallization in which the crude pitavastatin calcium salt is dissolved in a polar aprotic organic solvent consisting of dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide or a mixture thereof is added dropwise and mixed with water to form a crystal. Pitavastatin calcium salt crystalline form A can be manufactured by the method.
즉, 본 발명에 따른 결정화 방법은 조 피타바스타틴 칼슘염을 극성 비양성자성 유기용매 구체적으로는 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물에 용해시킨다. 극성 비양성자성 유기용매로서 바람직하기로는 디메틸포름아마이드 단독 용매를 사용하거나, 또는 디메틸포름아마이드에 디메틸아세트아마이드 또는 디메틸설폭사이드를 1 : 0.5 내지 1.5 부피비 범위로 포함시킨 혼합용매를 사용하는 것이다. That is, in the crystallization method according to the present invention, the crude pitavastatin calcium salt is dissolved in a polar aprotic organic solvent, specifically dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide or a mixture thereof. As a polar aprotic organic solvent, dimethylformamide alone is used, or a mixed solvent containing dimethylacetamide or dimethylsulfoxide in the range of 1: 0.5 to 1.5 by volume in dimethylformamide.
본 발명의 결정화에 사용되는 유기용매의 온도는 실온(18℃) 또는 50℃ 온도까지 가열하여 조 피타바스타틴 칼슘염을 완전히 용해시킬 수도 있다. 그런 다음, 상기 용액을 물에 적가하든지 또는 상기 용액에 물을 적가하여 결정을 생성시킨다.The temperature of the organic solvent used for the crystallization of the present invention may be heated to room temperature (18 ° C) or 50 ° C to completely dissolve the crude pitavastatin calcium salt. The solution is then added dropwise to water or water is added dropwise to the solution to form crystals.
본 발명이 결정화를 위해 사용하는 극성 비양성자성 유기용매는, 조 피타바스타틴 칼슘염에 대하여 2 내지 10 배(v/w) 범위, 바람직하기로는 3 내지 5 배(v/w) 범위로 사용한다. 극성 비양성자성 유기용매의 사용량이 상기 범위 미만으로 적게 사용되면 조 피타바스타틴 칼슘염 중에 포함된 불순물을 효율적으로 제거할 수 없을 뿐만 아니라 결정형 A의 수율이 저하될 수 있고, 상기 범위를 초과하여 과량으로 사용되면 결정의 생성량이 현저히 저하될 수 있다.The polar aprotic organic solvent used for the crystallization of the present invention is used in the range of 2 to 10 times (v / w), preferably 3 to 5 times (v / w) to the crude pitavastatin calcium salt. do. When the amount of the polar aprotic organic solvent is used less than the above range, the impurities contained in the crude pitavastatin calcium salt may not be removed efficiently, and the yield of Form A may be lowered. When used in excess, the amount of crystals produced can be significantly reduced.
본 발명이 결정화를 위해 사용하는 물은, 극성 비양성자성 유기용매에 대하여 6 내지 12 배(v/v) 범위, 바람직하기로는 6 내지 8 배(v/v) 범위로 사용한다. 물의 사용량이 상기 범위 미만으로 적게 사용되면 결정의 생성량이 적을 수 있고, 상기 범위를 초과하여 과량으로 사용되면 결정형 A의 순도가 낮아질 수 있다.The water used for the crystallization of the present invention is used in the range of 6 to 12 times (v / v), preferably 6 to 8 times (v / v) of the polar aprotic organic solvent. When the amount of water used is less than the above range, the amount of crystals produced may be low, and when used in excess of the above range, the purity of Form A may be lowered.
상기와 같은 용매 재결정화 공정은 결정 숙성시간을 포함하여 대략 2 내지 6 시간, 바람직하기로는 3 내지 4 시간 정도 수행하게 되면 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A를 고 순도 및 고 수율로 수득할 수 있다.The solvent recrystallization process as described above can be obtained in about 2 to 6 hours, preferably 3 to 4 hours, including the crystal aging time to obtain pitavastatin calcium salt crystalline Form A in high purity and high yield.
상기 재결정화 공정을 통하여 생성된 결정은 반응혼합물로 여과하여 수득한 후, 온도 15℃ 내지 20℃ 및 습도 35% 내지 55%의 조건에서 24 내지 72시간 건조한다. 이때, 건조온도가 15℃ 미만이면 건조시간이 장시간 요구되고, 20℃를 초과하면 결정형의 변형과 다량의 유연물질이 생성되므로, 건조온도를 상기 범위로 유지하도록 한다. 그리고, 건조습도가 35% 미만이면 건조시 수분함량이 기준을 충족하지 못하고 결정형의 변화를 초래할수 있으며, 55%를 초과하면 건조시간이 더 요구 되며, 건조시간의 늘어남에 따라 유연물질이 생성될수 있으므로, 건조습도를 상기 범위로 유지하도록 한다.Crystals produced through the recrystallization process is obtained by filtration through the reaction mixture, and then dried for 24 to 72 hours at a temperature of 15 ℃ to 20 ℃ and 35% to 55% humidity. At this time, if the drying temperature is less than 15 ℃ drying time is required for a long time, if it exceeds 20 ℃ because the deformation of the crystalline form and a large amount of flexible material is generated, keep the drying temperature in the above range. In addition, if the dry humidity is less than 35%, the moisture content during drying may not meet the criteria and may cause a change in crystal form. If the dry humidity exceeds 55%, a drying time is required more, and a flexible material may be generated as the drying time increases. Therefore, to keep the dry humidity in the above range.
상기한 바와 같은 본 발명의 재결정화 방법에 의하면, HPLC로 측정된 순도가 99.5% 이상으로서 의약품으로 적용되기에 충분한 정도의 순도를 유지하고 있고, 칼피셔(Karl-Fischer)법으로 측정한 수분함량이 10 내지 13 중량%인 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A를 얻을 수 있다.According to the recrystallization method of the present invention as described above, the purity measured by HPLC is 99.5% or more to maintain a sufficient degree of purity to be applied to pharmaceuticals, the water content measured by Karl-
또한, 기존의 피타바스타틴 칼슘염 결정형의 제조방법에서 제안된 결정화 용매는, 피타바스타틴 칼슘염의 합성과정에서 생성되는 불순물 예를 들면 에피머(epimer), 락톤체에 대한 용해도가 낮으므로, 용매 재결정화하여 생성된 결정의 순도가 비교적 낮았다. 하지만, 본 발명이 제안한 바대로 특정의 극성 비양성자성 유기용매와 물을 조합하여 사용하게 되면 결정성 A가 고 순도 및 고 수율로 생성되었다. 다시 말하면, 본 발명이 재결정화 용매로 선택 사용하고 있는 극성 비양성자성 유기용매는 피타바스타틴 칼슘염의 합성과정에서 생성되는 불순물에 대한 용해도가 우수하여 쉽게 제거할 수 있어 결정형 A 중의 에피머 또는 락톤체의 함량을 0.06% 미만으로 낮출 수 있다. In addition, the crystallization solvent proposed in the conventional method for preparing pitavastatin calcium salt crystals has low solubility in impurities such as epimers and lactone bodies generated during the synthesis of pitavastatin calcium salts. The purity of the crystals produced by recrystallization was relatively low. However, when the present invention uses a combination of a specific polar aprotic organic solvent and water, crystalline A was produced in high purity and high yield. In other words, the polar aprotic organic solvent selected by the present invention as a recrystallization solvent has excellent solubility in impurities generated during the synthesis of pitavastatin calcium salt and can be easily removed. The toner content can be lowered to less than 0.06%.
또한, 국제특허공개 WO2005-63711호에 공지된 피타바스타틴 칼슘염의 결정화 시간이 12시간 이상의 장시간이 요구되고 있지만, 본 발명의 경우 결정화 시간을 6시간 이내로 크게 단축시키므로 공정 효율성을 극대화시킬 수 있다.In addition, although the crystallization time of the phytavastatin calcium salt known from International Patent Publication No. WO2005-63711 is required for a long time of 12 hours or more, in the case of the present invention, the crystallization time is greatly reduced to 6 hours, thereby maximizing process efficiency.
따라서 본 발명이 특징으로 하는 재결정화 방법은 생산성이 향상되어 원가절감 효과를 기대할 수 있으며, 고 순도의 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 상업적인 생산에 훨씬 유리한 점이 있다.Therefore, the recrystallization method characterized by the present invention can be expected to reduce the cost and improve the productivity, there is much advantage in the commercial production of high purity pitavastatin calcium salt crystalline form A.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예 등에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예 등에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.
The present invention as described above will be described in more detail based on the following examples and the like, but the present invention is not limited by these examples and the like.
[제조예] [Manufacturing Example]
하기 제조예 1과 2는 조 피타바스타틴 칼슘염의 대표적 합성예를 예시한 것에 불과하다. 본 발명의 재결정화에서 사용되는 조 피타바스타틴 칼슘염은 하기 제조예 1과 2의 방법 이외에도 당 분야에서 통상적인 방법으로 제조된 조 피타바스타틴 칼슘염이라면 모두 이용될 수 있다.
Preparation Examples 1 and 2 below merely exemplify typical synthesis examples of the crude pitavastatin calcium salt. The crude pitavastatin calcium salt used in the recrystallization of the present invention may be used as long as it is a crude pitavastatin calcium salt prepared by a conventional method in the art, in addition to the methods of Preparation Examples 1 and 2.
제조예 1. 조 피타바스타틴 칼슘염의 제조Preparation Example 1 Preparation of Crude Pitavastatin Calcium Salts
(E)-3(R)-5(S)-디히드록시-7-[4′-(4″-플루오로페닐)-2′-시클로프로필퀴놀린-3′-일]헵트-6-엔 엑시드 D(+)-페닐에틸아민염 12 g에 1N 수산화나트륨 수용액 24.3 ml와 정제수 200 ml를 가하여 용해시켰다. 반응액에 염화칼슘 1.47 g과 정제수 200 ml로 제조된 염화칼슘 수용액을 천천히 적가하고 12시간 이상 교반하여 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 여과하고 건조하여, 조 피타바스타틴 칼슘염 9.0 g(순도 97.4%, 에피머 0.37% 함유)을 얻었다.
(E) -3 (R) -5 (S) -dihydroxy-7- [4 ′-(4 ″ -fluorophenyl) -2′-cyclopropylquinolin-3′-yl] hept-6-ene To 12 g of acid D (+)-phenylethylamine salt, 24.3 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 200 ml of purified water were added and dissolved. A calcium chloride aqueous solution prepared with 1.47 g of calcium chloride and 200 ml of purified water was slowly added dropwise to the reaction solution, followed by stirring for at least 12 hours to precipitate crystals. Precipitated crystals were filtered and dried to obtain 9.0 g of crude pitavastatin calcium salt (containing 97.4% purity and 0.37% epimer).
제조예 2. 조 피타바스타틴 칼슘염의 제조Preparation Example 2 Preparation of Crude Pitavastatin Calcium Salt
피타바스타틴 나트륨 5.22 g을 물 75 ml와 에탄올 15 ml의 혼합액에 가하여 상온 질소기류 하에서 용해시킨 후 1M 칼슘아세테이트 수용액 12 ml를 20분간 적가하고 3시간동안 교반하고 여과하여 건조하면 조 피타바스타틴 칼슘염 4.5 g(순도 98.3%, 에피머 0.34% 함유)을 얻었다.
5.22 g of phytavastatin sodium was added to a mixture of 75 ml of water and 15 ml of ethanol, and dissolved in a nitrogen stream at room temperature. Then, 12 ml of 1M calcium acetate solution was added dropwise for 20 minutes, stirred for 3 hours, filtered, and dried. 4.5 g of salt (purity 98.3%, containing 0.34% epimer) were obtained.
[실시예] [Example]
하기 실시예 및 비교예에서는 조 피타바스타틴 칼슘염를 재결정화 및 건조 공정을 거쳐 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A를 제조한 예로서, 본 발명이 하기 구체적으로 예시한 실시예에 의해 그 권리범위가 제한되는 것은 아니다.
In the following Examples and Comparative Examples as an example of preparing the pitavastatin calcium salt crystalline form A by recrystallization and drying the crude pitavastatin calcium salt, the scope of the present invention is limited by the Examples specifically illustrated below It doesn't happen.
실시예 1. 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 제조Example 1 Preparation of Pitavastatin Calcium Salt Crystalline Form A
조 피타바스타틴 칼슘염 1.0 g(순도 97.2%, 에피머 0.34% 함유)에 디메틸포름아미드 5.0 ml를 가하여 용해시키고 30분간 교반하였다. 이 용액을 정제수 30 ml에 교반하면서 30분 동안에 걸쳐서 천천히 적가하였다. 온도를 20℃로 유지하면서 4시간 동안 교반한 다음, 생성된 결정을 0℃ 내지 5℃로 냉각한 후 여과하고 차가운 정제수로 3회 세척한 다음, 20℃ 온도 및 40% 습도 조건에서 건조시켜 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A를 제조하였다.To 1.0 g of crude pitavastatin calcium salt (purity 97.2%, containing 0.34% epimer), 5.0 ml of dimethylformamide was added, dissolved, and stirred for 30 minutes. This solution was slowly added dropwise over 30 minutes with stirring to 30 ml of purified water. After stirring for 4 hours while maintaining the temperature at 20 ℃, the resulting crystals were cooled to 0 ℃ to 5 ℃, filtered and washed three times with cold purified water, then dried at 20 ℃ and 40% humidity conditions pita Vastatin calcium salt crystalline Form A was prepared.
상기 실시예 1의 방법으로 제조된 피타바스타틴 칼슘염 결정에 대한 분말 X-선 회절 분석결과를 도 1에 나타내었다. 도 1의 X-선 회절 분석결과에 의하면, 국제특허공개 WO2004-072040호에서 제시된 결정형 A에 대한 X-선 회절 분석 패턴과 동일함을 확인할 수 있었다.
Powder X-ray diffraction analysis of the crystals of pitavastatin calcium salt prepared by the method of Example 1 is shown in FIG. According to the X-ray diffraction analysis results of FIG. 1, it was confirmed that the pattern was the same as the X-ray diffraction analysis pattern for Form A shown in WO2004-072040.
실시예 2~9 및 비교예 1~15. Examples 2-9 and Comparative Examples 1-15.
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 재결정화 및 건조 공정을 수행하되, 다만 재결정화 공정에 사용되는 용매를 달리하여 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A를 제조하였다.
Pitavastatin calcium salt crystalline Form A was prepared by performing a recrystallization and drying process in the same manner as in Example 1 except for using different solvents for the recrystallization process.
상기 실시예 1~9 및 비교예 1~15에서 제조된 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 수율, 순도, 에피머 함량 및 수분함량을 각각 측정하여 하기 표 4에 나타내었다.The yield, purity, epimer content and water content of the pitavastatin calcium salt crystalline form A prepared in Examples 1 to 9 and Comparative Examples 1 to 15 were measured and shown in Table 4 below.
결정형 A의 수분함량은 Karl-Fischer법을 통하여 측정하였고, 결정형 A의 순도 및 에피머의 함량은 HPLC 분석을 통하여 측정하였다.The water content of Form A was measured by Karl-Fischer method, and the purity of Form A and the content of epimer were determined by HPLC analysis.
[HPLC 분석 조건][HPLC Analysis Conditions]
검출기 : 자외선 흡광 광도계 (파장 : 245nm)Detector: UV absorbance photometer (wavelength: 245nm)
컬럼 : 내경 4.6 ㎜, 길이 25 ㎝의 두께 5 ㎛ 옥타데실실릴화 실리카겔 컬럼Column: 5 μm octadecylsilylated silica gel column with inner diameter of 4.6 mm and length 25 cm
온도 : 40℃ 부근의 일정한 온도Temperature: Constant temperature around 40 ℃
이동상 : A ; 0.01 mol/L 아세트산·초산나트륨 완충액(pH 3.8)Mobile phase: A; 0.01 mol / L acetic acid sodium acetate buffer (pH 3.8)
B ; 아세토니트릴 B; Acetonitrile
이동상 조건 : Mobile phase condition:
유속 : 0.5 ~ 1.0 ㎖/min의 범위 내에서 피타바스타틴 칼슘염의 유지 시간이 23분이 되도록 조절한다.Flow rate: It adjusts so that retention time of pitavastatin calcium salt may be 23 minutes in the range of 0.5-1.0 ml / min.
(%)yield
(%)
(%)water
(%)
(%)Epimer
(%)
(%)moisture
(%)
MeOH: 메탄올 EtOH: 에탄올 IPA: 이소프로필알콜,
MTBE: 메틸 t-부틸 에테르 IPE: 이소프로필에테르,
MC: 메틸렌 클로라이드 DCE: 디클로로에탄, THF: 테트라하이드로퓨란
MEK: 메틸에틸케톤 MIBK: 메틸이소부틸케톤 EtOAc: 에틸 아세테이트DMF: Dimethylformamide DMAc: Dimethylacetamide DMSO: Dimethylsulfoxide
MeOH: Methanol EtOH: Ethanol IPA: Isopropyl alcohol,
MTBE: methyl t-butyl ether IPE: isopropyl ether,
MC: methylene chloride DCE: dichloroethane, THF: tetrahydrofuran
MEK: methyl ethyl ketone MIBK: methyl isobutyl ketone EtOAc: ethyl acetate
상기 표 4의 결과에 의하면, 본 발명이 특징으로 하는 바대로 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸아세트아마이드(DMAC), 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 극성 비양성자성 유기용매와 물(정제수)를 사용하여 재결정화를 수행하고 있는 실시예 1 내지 9는, 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 순도가 99.5% 이상으로서 의약품으로 사용하는데 전혀 손색이 없었고, 에피머 함량도 0.04% 미만으로 매우 낮았으며, 또한 결정 내 수분함량이 10 내지 13 중량% 범위 내에 존재함을 알 수 있었다. According to the results of Table 4, the polar aprotic organic solvent and water consisting of dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAC), dimethylsulfoxide (DMSO) or a mixture thereof, as characterized by the present invention. Examples 1 to 9, which are performing recrystallization using (purified water), have a purity of 99.5% or more in phytavastatin calcium salt crystalline form A, which is inferior to use in medicine, and has an epimer content of less than 0.04%. It was very low and it was also found that the water content in the crystals was in the range of 10 to 13% by weight.
이에 반하여, 비교예 1 내지 15를 통해서 사용되고 있는 유기용매 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등은 대부분이 피타바스타틴 칼슘염에 대한 용해도가 낮아서 완전히 용해시키기 어려웠으며, 완전 용해를 위해 추가로 혼합용액을 가열하기도 하였다. 그 결과, 재결정하여 수득된 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A는 순도 향상이 거의 없었으며, 특히 제거하려 했던 결정형 A내 에피머의 함량의 수준이 매우 높게 나타났다. 따라서, 비교예로부터 수득된 결정형 A를 의약품으로 이용하기 위해서는 여러번의 정제공정을 추가로 실시해야하는 문제가 제기되었다.
In contrast, most of the organic solvents used through Comparative Examples 1 to 15, for example, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, isopropyl ether, methyl t-butyl ether, methylene chloride, chloroform, dichloroethane and the like are mostly pitavastatin. The low solubility in calcium salts made it difficult to dissolve completely, and the mixed solution was further heated for complete dissolution. As a result, pitavastatin calcium salt crystalline Form A obtained by recrystallization showed little improvement in purity, and the level of epimer content in crystalline Form A was particularly high. Therefore, in order to use the crystalline form A obtained from the comparative example as a medicine, the problem of having to perform several purification processes further was raised.
[참고실시예]Reference Example
본 참고실시예는 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A가 건조 조건(특히, 건조온도 및 건조습도 조건)에 따라 결정형이 쉽게 변화됨을 확인하기 위한 것이다.This reference example is for confirming that phytavastatin calcium salt crystalline form A is easily changed according to drying conditions (particularly, drying temperature and drying humidity conditions).
이를 위하여, 재결정 공정을 수행하여 제조된 피타바스타틴 칼슘염 결정을 하기 표 5의 조건으로 건조하였고, 각 건조물에 대하여 HPLC 분석을 통해 확인한 함량변화를 하기 표 5에 나타내었다.To this end, the pitavastatin calcium salt crystals prepared by performing the recrystallization process was dried under the conditions of Table 5, and the content change confirmed through HPLC analysis for each dry matter is shown in Table 5 below.
습도 40%
습도 50%
습도 40%
습도 50%
상기 표 5의 결과에 의하면, 건조시간이 경과함에 따라 결정내 수분함량은 현격히 감소하였고, 건조 온도 및 습도 조건에 따라 유사체 함량 변화가 서로 달랐다. 예를 들면, 건조온도가 20℃이고 습도가 40% 또는 50%로 유지되는 조건에서는 건조기간별로 유사체의 생성량 변화가 미미하였고, 15일 정도 긴 시간을 유지하더라도 결정형의 순도는 여전히 높게 유지되고 있음을 확인할 수 있었다. 이에 반하여, 건조온도가 40℃로 높게 유지하는 경우(조건3 및 조건4) 1일 만에 수분함량이 7% 미만으로 낮아졌고, 유사체(에피머 또는 락톤체)의 생성이 현격하게 증가하였으며, 15일 경과 시에는 결정형 순도가 97.5% 미만으로 너무 낮아서 의약품으로 사용이 불가함을 확인할 수 있었다.
According to the results of Table 5, as the drying time elapsed, the water content in the crystal was significantly reduced, and the change in analog content was different according to the drying temperature and humidity conditions. For example, under the condition that the drying temperature is 20 ° C and the humidity is maintained at 40% or 50%, the change in the amount of the generated analogues is insignificant for each drying period, and the purity of the crystalline form is still maintained even after a long time of 15 days. Could confirm. In contrast, when the drying temperature was maintained at 40 ° C. (
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 방법으로 제조된 피타바스타틴 칼슘염 결정은 안정적인 수분함량을 갖는 결정형 A로 제조할 수 있으며, 순도 및 수율이 매우 높음을 확인할 수 있었다. 또한, 재결정 시간도 6시간 미만으로 크게 단축되어 전체적인 공정 효율성을 증대시키는 효과가 기대된다.As described above, the pitavastatin calcium salt crystal prepared by the method of the present invention can be prepared in Form A having a stable water content, it was confirmed that the purity and yield is very high. In addition, the recrystallization time is also greatly reduced to less than 6 hours is expected to increase the overall process efficiency.
따라서 본 발명은 생산성이 향상되어 원가절감 효과를 기대할 수 있으며, 고 순도의 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 상업적인 생산방법으로서 유용하다.Therefore, the present invention can be expected to improve the productivity and cost reduction effect, it is useful as a commercial production method of phytavastatin calcium salt crystalline form A of high purity.
Claims (11)
결정이 생성된 반응혼합물을 2 내지 6 시간동안 교반하면서 결정을 숙성시킨 후에 0℃ 내지 5℃로 냉각한 다음, 여과하여 결정을 수득하고,
수득한 결정은 온도 15℃ 내지 20℃ 및 습도 35% 내지 55%의 조건에서 24 내지 72시간 건조하는 것을 특징으로 하는 하기 표 6의 X-선 분말 회절패턴을 가지는 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 제조방법.
Crystalline was formed by dropwise addition of water to a solution of crude pitavastatin calcium salt dissolved in a polar aprotic organic solvent consisting of dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide or a mixture thereof.
The reaction mixture in which the crystals were formed was aged for 2 to 6 hours while the crystals were aged, cooled to 0 ° C to 5 ° C, and then filtered to obtain crystals.
Obtained crystals of pitavastatin calcium salt crystalline Form A having an X-ray powder diffraction pattern of Table 6, characterized in that the drying is 24 to 72 hours at a temperature of 15 ℃ to 20 ℃ and a humidity of 35% to 55% Manufacturing method.
상기 극성 비양성자성 유기용매가 디메틸포름아마이드인 것을 특징으로 하는 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 제조방법.
The method according to claim 1,
A method for producing pitavastatin calcium salt crystalline Form A, wherein the polar aprotic organic solvent is dimethylformamide.
상기 극성 비양성자성 유기용매가 디메틸포름아마이드와, 디메틸아세트아마이드 또는 디메틸설폭사이드의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 제조방법.
The method according to claim 1,
The polar aprotic organic solvent is a mixed solvent of dimethylformamide and dimethylacetamide or dimethylsulfoxide.
상기 극성 비양성자성 유기용매가 조 피타바스타틴 칼슘염(crude pitavastatin calcium salt)에 대하여 2 내지 10 배(v/w) 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 제조방법.
The method according to any one of claims 1 to 3,
The polar aprotic organic solvent is a method for producing pitavastatin calcium salt crystalline Form A, characterized in that used in the range of 2 to 10 times (v / w) relative to crude pitavastatin calcium salt.
상기 극성 비양성자성 유기용매가 조 피타바스타틴 칼슘염(crude pitavastatin calcium salt)에 대하여 3 내지 5 배(v/w) 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 제조방법.
The method of claim 4,
The polar aprotic organic solvent is used in the preparation of pitavastatin calcium salt crystalline Form A, characterized in that used in 3 to 5 times (v / w) relative to the crude pitavastatin calcium salt (crude pitavastatin calcium salt).
상기 물은 극성 비양성자성 유기용매에 대하여 6 내지 12 배(v/v) 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 제조방법.
The method according to claim 1,
The water is a method for producing pitavastatin calcium salt crystalline Form A, characterized in that used in 6 to 12 times (v / v) range with respect to the polar aprotic organic solvent.
상기 물은 극성 비양성자성 유기용매에 대하여 6 내지 8 배(v/v) 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 제조방법.
The method of claim 6,
The water is a method for producing pitavastatin calcium salt crystalline Form A, characterized in that used in 6 to 8 times (v / v) range with respect to the polar aprotic organic solvent.
상기 결정이 생성된 반응혼합물을 3 내지 4 시간동안 교반하면서 결정을 숙성시키는 것을 특징으로 하는 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 제조방법.
The method according to claim 1,
Method for producing pitavastatin calcium salt crystalline form A, characterized in that the crystals are aged while stirring the reaction mixture is produced for 3 to 4 hours.
상기 건조된 결정의 순도가 99.5% 이상이며, 수분함량이 10 내지 13 중량%인 것을 특징으로 하는 피타바스타틴 칼슘염 결정형 A의 제조방법.The method according to claim 1,
The dried crystals have a purity of 99.5% or more and a water content of 10 to 13% by weight of the method of producing pitavastatin calcium salt crystalline Form A.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020100040280A KR101158517B1 (en) | 2010-04-29 | 2010-04-29 | Process for preparing crystalline polymorphic form A of high purity Pitavastatin calcium salt |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020100040280A KR101158517B1 (en) | 2010-04-29 | 2010-04-29 | Process for preparing crystalline polymorphic form A of high purity Pitavastatin calcium salt |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20110120731A KR20110120731A (en) | 2011-11-04 |
KR101158517B1 true KR101158517B1 (en) | 2012-06-21 |
Family
ID=45391839
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020100040280A KR101158517B1 (en) | 2010-04-29 | 2010-04-29 | Process for preparing crystalline polymorphic form A of high purity Pitavastatin calcium salt |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR101158517B1 (en) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005063711A1 (en) | 2003-12-26 | 2005-07-14 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Crystal form of quinoline compound and process for its production |
-
2010
- 2010-04-29 KR KR1020100040280A patent/KR101158517B1/en active IP Right Grant
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005063711A1 (en) | 2003-12-26 | 2005-07-14 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Crystal form of quinoline compound and process for its production |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20110120731A (en) | 2011-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20050215781A1 (en) | Novel polymorph of cefdinir | |
EP2712865B1 (en) | Improved process for the preparation of ambrisentan | |
US10519117B2 (en) | Crystal forms of 6-bromo-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide | |
RU2394026C2 (en) | Method for optical separation of amlodipine | |
KR101202209B1 (en) | Process for producing muscarine receptor antagonist and intermediate therefor | |
JP4360660B2 (en) | Purification method of monoacylphenylenediamine derivatives | |
WO2005090360A1 (en) | Novel polymorph of cefdinir | |
KR101313842B1 (en) | A manufacturing method of esamlodipine besilate and its hydrate | |
KR101158517B1 (en) | Process for preparing crystalline polymorphic form A of high purity Pitavastatin calcium salt | |
JP7288295B2 (en) | A Novel Crystalline Form of an Intermediate in the Production of Alogliptin Benzoate | |
JP2004508378A (en) | Intermediates in the production of cephalosporins | |
EP1861367B1 (en) | An improved process for the purification of perindopril | |
KR100990046B1 (en) | New 4-halobenzylamine salts of montelukast and process for preparing montelukast sodium by using them | |
WO2014050874A1 (en) | Novel crystalline form of rosuvastatin calcium and production method therefor | |
US8129536B2 (en) | Method for the purification of lansoprazole | |
JPWO2003055885A1 (en) | New crystalline materials of tricyclic triazolobenzazepine derivatives | |
KR20150041280A (en) | Method for the preparation of Mitiglinide Calcium Dihydrate | |
JP4014329B2 (en) | Purification method of quinoline derivatives | |
KR101392994B1 (en) | Method for preparing crystalline form Ⅲ of Temocapril hydrochloride | |
JPH0477474A (en) | Production of 6-amino-3-chloropyridazine | |
JP4514017B2 (en) | Method for producing epinastine hydrochloride | |
JP2021161097A (en) | Novel crystal form of teneligliptin and method for producing the same | |
JP2002371060A (en) | Method for producing optically active aminopiperidine derivative | |
CN107365299B (en) | Preparation method of dabigatran etexilate and intermediate thereof | |
JPH0859630A (en) | Production of quinazoline-2,4-dione |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150417 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160614 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170522 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180614 Year of fee payment: 7 |