KR101026291B1 - SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 함유한 항암제 조성물 - Google Patents
SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 함유한 항암제 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항암성분을 갖는 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물에 관한 것이다.
SeO2 doped W-Mo-Li 화합물의 항암효과를 검증하기 위하여 T-24 방광암 세포주를 배양하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 농도별로 처리하여 MTT assay (세포독성 실험)를 통하여 항암효과를 확인하였고, 세포자사 (apoptosis)의 초기 단계에 발현하는 caspase-3의 활성을 대조군과 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리군에서 비교한 결과 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리군에서 의미있게 증가하는 것을 확인하였다. 이러한, 세포자사의 기전을 단백질 수준에서 확인하기 위하여 pro-caspase-3와 caspase-3 단백질 발현을 분석한 결과 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리한 세포에서 caspase-3의 발현이 증가되는 양상을 보여 세포독성이 진행되는 것을 확인할 수 있었다. 그리고 위암(AGS), 자궁암(HeLa), 구강암(KB), 골종암(SaOS) 및 방광암(T-24) 세포에 대한 MTT Assay(세포독성 실험)를 통하여 24hr,48hr,72hr,96hr후에 항암효과를 확인하였다. SeO2 doped W-Mo-Li 화합물의 안전성 시험을 위해 국가 공인 GLP 기관에서 안전성시험에 일반적으로 널리 사용되는 랫드(설치류)를 통한 경구 독성 시험 및 피부 자극 시험을 완료하고 그 안전성을 검증하였다. 아팝토시스를 유발하는 활성을 갖는 카스파제-3를 활성화시켜 정상세포에 대한 독성 없이 암세포만을 선택적으로 골라서 파괴할 수 있는 이상적인 항암제 조성물이다.
SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 , caspase-3 , 위암(AGS) , 자궁암(HeLa), 구강암(KB) , 골종암(SaOS) , 방광암(T-24)
Description
본 발명은 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 100중량％에 대해 증류수 99.941 내지 34.8중량％, Molybdenum(VI)Oxide(MoO3)분말 0.013 내지 16.205중량％,Tungsten(VI)Oxide(WO3)분말 0.027 내지 32.403중량％, Lithium hydroxide monohydrate(LiOH·H20)분말 0.009 내지 11.430중량％ 혼합한 후에 SeleniumDioxide(SeO2) 분말 0.002 내지 5.162중량％를 넣고 3시간동안 반응시킨다. 반응시간 및 활성을 더욱 촉진시키기 위해 수은고압등 아래에서 80도에서 가열하면서 교반하여 제조된 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 사용하여 T-24 방광암 등의 세포주에서 효소활성 측정법과 western blot방법을 이용하여 관찰한 결과, 위 조성물이 카스파제-3를 활성화 시켜 암 세포의 아팝토시스가 유도되는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
물질을 나노크기로 극소화 하면 벌크상태에서는 관찰되지 않았던 새로운 물성이 나타난다. 나노크기의 입자는 사람의 눈에는 보이지 않는 크기로서 이를 나노크기(10억분의 1)로 하기 위해서는 여러가지 방법이 있지만, 본 발명은 수용액에서 의 금속산화물분말을 고온조건의 수은고압등 아래에서 혼합합성 반응시켜 나노크기의 물질을 함유하는 조성물로하는 방법을 제시하고 있다.
본 발명에서 사용되는 수용액과 금속산화물분말의 상대적인 혼합비는 본 발명에서 제시하는 범위내이어야 하는데, 그 범위 밖에서는 원하는 결과가 일어나지 않기 때문이다. 본 발명의 방법에 의하면 20 내지 30나노의 크기를 갖는 금속산화물분말을 에탄올 및 솔벤트등의 용제를 사용하지 않고 증류수만을 사용하여 0.5나노(5Å)의 크기를 갖는 투명액상으로 제조하여 실온에서도 항암 기능의 활성이 원활하게 작용하는 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 제조할 수 있다. 또한 제조되어진 조성물은 무색 ,무취 , 투명하며 침전 또는 변색되는 일이 없다.
이하 본 발명에 대해서 상세히 설명하도록 한다.
SeO2 doped W-Mo-Li 화합물의 입자크기가 작아질수록 비표면적이 커지기 때문에 활성은 더욱 증가된다. 모든 금속산화물의 입자 크기를 나노(nano)화 하기 위해서는 알코올류의 용액에 금속알콕사이드화합물을 가수분해하여 나노물질을 제조하거나 입자가속기를 사용하여 초미세립자로의나노화하는 방법등이 있지만, 본 발명은 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 100중량％에 대해 증류수 99.941 내지 34.8중량％, Molybdenum (VI)Oxide(MoO3)분말 0.013 내지 16.205중량％,Tungsten(VI)Oxide(WO3)분말 0.027 내지 32.403중량％, Lithium hydroxide monohydrate (LiOH·H20)분말 0.009 내지 11.430중량％혼합한 후에 SeleniumDioxide(SeO2)분말 0.002 내지 5.162중량 ％를 넣고 3시간동안 반응시킨다. 반응시간 및 활성을 더욱 촉진시키기 위해 수은고압등을 조사하여 80도에서 가 열하면서 반응시켜 제조한것을 특징으로 하는 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물로써 최종적으로 금속산화물분말을 에탄올 및 솔벤트등의 용제를 사용하지 않고 0.5나노(5Å)의 크기를 갖는 투명 액상 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 함유한 항암제 조성물의 방법을 제시하고 있다.
본 발명은 투명액상이면서 실온에서 항암 기능의 활성이 원활하게 작용하는 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물조성물을 제조할 수 있다. 또한 사용되는 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물의 상대적인 혼합비는 본 발명에서 제시하는 범위내이어야 하는데, 그 범위 밖에서는 원하는 결과가 일어나지 않기 때문이다.
본 발명의 상세한 방법은 제조하고자 하는 투명액상 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 100중량％에 대해 증류수 99.941 내지 34.8중량％, Molybdenum(VI)Oxide(MoO3)분말 0.013 내지 16.205중량％,Tungsten(VI)Oxide(WO3)분말 0.027 내지 32.403중량％, Lithium hydroxide monohydrate (LiOH·H20)분말 0.009 내지 11.430중량％혼합한 후에 SeleniumDioxide(SeO2)분말 0.002 내지 5.162중량％를 넣고 3시간동안 반응시킨다. 반응시간 및 활성을 더욱 촉진시키기 위해 수은고압등을 조사하여 80도에서 가열하면서 반응시켜 제조됨을 특징으로 하는 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물은 최종적으로 금속산화물분말을 에탄올 및 솔벤트등의 용제를 사용하지 않고 0.5나노(5Å)의 크기를 갖는 투명 액상 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 조성물인 특징으로한다. 반응시간 및 활성을 촉진시키기 위해 수은고압등 아래에서 가열하면서 교반하는 것이 바람직하다. 금속산화물로 사용될 수 있는 화 합물로는 AgO,TiO2(anatase), ZnO, CdS, WO3, MoO3 등이 있다. AgO,ZnO 및 CdS는 할로겐 화합물의 분해에는 탁월한 효과를 갖지만, Zn, Cd와 같은 유해한 중금속이 몸속 밖으로 배출되지 않고 몸안에 계속 남아 있어 암을 유발시키는 원인이 된다. 또한 TiO2(anatase)는 자외선 영역의 빛을 비추어야만 기능을 하는 단점이 있다. 그러나 현재 일본에서는 항암치료제로 TiO2 (anatase)을 사용하는 연구가 활발히 진행되고 있다. 따라서 본 발명에서는 광학적 활성이 있고 무색 ,무취 ,무독성으로 제조할수 있으며, 실온에서도 항암기능의 활성이 활발한 MoO3 ,WO3,, Li, SeO2을 항암제 조성물로 선택하였다. 항암제 조성물을 액상 투명하게 하기위하여 실온에서 항암기능의 활성을 원활하게 이용할수 있고 열적안정성 및 고착성강화를 위하여 Tungsten(VI)Oxide( WO3 KANTO chem. japan)을 사용하였으며, 그첨가량은 0.027 내지 32.4중량％을 첨가한다. Tungsten(VI)Oxide가 0.027중량％이하로 첨가되면 열적안정성 및 고착성이 저하될뿐 만아니라 항암기능의 활성도도 저하된다.
32.4중량％이상이면 분말입자의 수 나노(nano)화가 어렵고 입자가 불투명상태로 되어 항암기능의 활성이 떨어지고 몸에 고착되어 악영향을 미친다. Tungsten(VI)Oxide의 기능을 향상시키기 위하여 같은 층상구조물인 Molybdenum(VI)Oxide (MoO3 : YAKURE PURE chem. japan )을 사용하였으며, 그 첨가량은 0.0135 내지 16.2중량％을 첨가한다. Molybdenum(VI)Oxide가 0.0135중량％이하로 첨가하면 그효과는 미비하고 16.2중량％이상을 첨가하면 불투명상태로 되어 액상 투명 나노(nano)화가 어렵다. Lithium hydroxide monohydrate(LiOH·H20 :JUNSEI chem. japan)을 사용하였으며,그 첨가량은 0.0095 내지 11.4중량％을 첨가한다. Lithium hydroxide monohydrate가 0.0095중량％이하로 첨가되면 20에서30나노의 크기를 갖는 금속산화물촉매에 대한 액상 투명 나노(nano)화가 어려우며, 11.4중량％를 초과하면 물에 대한 용해력이 저하되어 결정이 석출된다. 다음으로, 활성을 촉진시키기 위하여 SeleniumDioxide(SeO2)을 사용하였으며 그 첨가량은 0.002 내지 5.162 중량％을 투입하여 일정시간 혼합하여 본 발명에 따른 SeO doped W-Mo-Li 화합물 항암제 조성물을 제조한다.
[ 기술분야 및 배경기술 ]
본 발명은 항암제 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 함유한 항암제 조성물에 관한 것이다.
개체의 필요에 따라 규칙적이고 절제 있는 증식과 억제를 할 수 있는 정상세포와 달리 조직 내에서 필요한 상태를 무시하고 무제한의 증식을 하는 미분화 세포로 구성되어 종괴(腫塊) 또는 종양을 형성하는 것을 암이라고 한다.
대부분의 항암제는 암세포의 각종 대사경로(代謝經路)에 개입하여 주로 핵산의 합성을 억제하거나 항암활성(抗癌活性)을 나타내는 약제이다. 그러나 이들 항암제는 암세포에만 선택적으로 작용하는 것이 아니라 정상세포, 특히 세포분열이 활발한 조직세포에도 손상을 입히기 때문에 골수기능 저하, 위장장애, 탈모증 등의 여러가지 부작용이 나타나게 된다. 현재 암치료에 사용되고 있는 항암제는 생화학적인 작용 기전에 따라 6개의 범주로 분류하고 있는데, 이를 간략히 살펴보면 다음 과 같다.
- 알킬화제(alkylating agents)
어떤 화합물에 알킬기(基) R-CH2 를 도입할 능력을 갖춘, 반응성이 대단히 높은 물질로 세포에 작용시키면 대부분은 DNA의 구아닌의 N7과 반응하여 DNA구조를 변형시키고,사슬절단(鎖切斷)을 일으켜 항암효과 및 세포독효과를 나타낸다. 여기에 속하는 약물로는, ① 니트로겐 머스타드계(系):니트로겐 머스타드·클로람부실·멜팔란·사이클로포스파마이드 등 ② 에틸렌이민계:티오테파 ③ 알킬술포네이트계:부설판 ④ 트리아진계·히드라진계:DTIC(다카바진)·프로카바진 ⑤ 니트로소우레아계:BCNU, CCNU, 메틸-CCNU 등이 있다.
- 대사길항제(代謝拮抗劑:antimetabolites)
이 군(群)에 속하는 약물은 암세포의 증식에 필요한 대사과정을 저해하는 작용을 가진 것으로 ① 엽산유도체:메소트렉세이트(MTX) ② 퓨린 유도체:6-메르캅토퓨린(6-MP), 6-티오구아닌 ③ 피리미딘 유도체:5-플루오로우라실, 시타라빈 등이 있다.
- 항생물질(抗生物質:antibiotics)
세균에서 생산되는 항생물질 가운데 항암작용을 나타내는 것으로는 아드리아마이신, 다우노루비신, 블레오마이신, 미토마이신-C, 악티노마이신-D 등이 있다.
- 유사분열억제제(有絲分裂抑制劑:vinca alkaloid)
이들 약물은 분열시기 특이성 약물로서 유사분열 시기 중 중기(metaphase)에서 세포분열을 중지시킨다. 빈크리스틴, 빈블라스틴, VP-16-213 및 VM-26이 있다.
- 호르몬제
어떤 종류의 암은 호르몬을 투여함으로써 치료효과를 볼 수 있는데, 남성호르몬을 사용하는 경우는 유방암, 여성호르몬은 전립선암(前立腺癌), 프로게스테론은 자궁내막암(子宮內膜癌)에 효과가 있으며, 부신피질호르몬은 급성림프성 백혈병이나 림프종(腫)의 치료에 사용하고 있고, 유방암에 대해서는 항여성 호르몬제인 타목시펜이 쓰이고 있다.
- 기타
시스플라틴, L-아스파라기네이스, o,p-DDD 등이 있다.
이상과 같이 현재 암치료에 사용되고 있는 항암제는 40여 종으로서 각각의 약제마다 그 항암범위에는 큰 차이가 있다. 항암제는 정상세포와 암세포 간의 약에 대한 감수성의 차를 이용하여 정상세포에 대한 독성은 비교적 적고, 암세포에 대해서는 보다 선택적으로 작용하지만, 정상세포도 어느 정도의 손상을 받기 때문에 부작용이 나타나게 된다. 항암제는 분열이 빠른 세포에는 어디라도 작용하는 성질이 있기 때문에 빨리 분열하는 암세포에만 작용하는 것이 아니라 정상세포인 골수(骨髓)·위장관(胃腸管)·모근세포(毛根細胞)도 역시 분열이 빠르므로 항암제의 영향을 받게 된다. 따라서 이런 약의 공통된 부작용으로 일시적인 혈구(血球) 감소·구역질·구토·설사·식욕감퇴·탈모(脫毛) 등이 나타나게 된다. 이와 같이 거의 모든 항암제가 여러 형태의 독성과 부작용을 가지고 있기 때문에 환자에게 사용할 때는 환자의 전신상태·연령, 각종 장기의 기능상태 등을 고려하여 신중히 사용하여야 한다.
종래에는 악성종양에 대하여 수술 또는 방사선 치료를 시행하고, 재발하거나 전이(轉移)가 생기면 항암제를 사용하였으나, 이런 방법으로는 암의 치유율을 향상시킬 수 없다는 한계성을 알게 되었기 때문에 최근에는 근치적인 수술이나 방사선 치료 후 재발의 방지 또는 완전치유를 위하여 미리 예방적 화학요법을 실시하여 큰 성과를 거두고 있다. 암을 약물로 치료하려는 것은 인류의 오랜 꿈이었으나, 최초의 성공을 거둔 것은 제1차 세계대전 때 독일군이 독가스로 사용하였던 머스타드라는 화학무기에서 비롯되었다. 이 독가스의 유도체가 무한정 증식하는 백혈병 세포를 저지시킨다는 사실을 알게 된 것이다. 이의 경험을 토대로 지난 30여 년 동안 수많은 항암제들이 개발되었고, 그 중 40여 종만이 효능이 인정되어 암치료에 사용되고 있는 것이다. 암은 전이를 일으키는 특성이 있기 때문에 수술이나 방사선을 가지고 암이 발생한 국소를 아무리 완전히 치료하여도 이미 다른 곳으로 전이되어 숨어 있던 암세포가 다시 발육하여 재발되는 경우가 아주 흔하다. 따라서 암을 치료하는 데 가장 효과적인 방법은 이미 전이하여 전신에 퍼져 있는 미소한 병소(病巢)까지도 박멸할 수 있는 전신요법인 약물요법이 가장 이상적인 치료법이다.
현재 새로운 항암제가 속속 개발되고 효과적으로 사용됨으로써 이미 전신에 퍼진 암일지라도 치유되는 경우가 많다. 과거에는 진단 후 3개월 이내에 거의 모두가 사망하였던 소아백혈병은 지금은 반수의 환자가 완치되고 있으며, 융모상피암·림프종·고환암 등 10여 종의 암은 근치하는 데 성공을 거두고 있고, 다른 종류의 암에 대해서도 종양의 축소, 증세의 개선, 생명연장이 가능하게 되었다. 항암제에 의한 화학요법은 앞으로도 계속 암치료의 핵심적 구실을 담당하게 될 것이나, 다만 정상세포에 대한 독성 없이 암세포만을 선택적으로 골라서 파괴할 수 있는 이상적인 특효치료제의 개발이 과제이다.
아팝토시스(apoptosis)는 능동적인 세포의 죽음기작으로 세포자사라고 불린다. 이러한 아팝토시스는 개체 발생과정에서도 흔히 관찰되고 신경세포 및 조혈계 세포들의 사망 및 각 기관의 발생에 필수적인 현상이다. 이러한 아팝토시스는 종양의 약물요법에서 종양의 세포독성에 의한 사망에 주요한 기전으로 알려지고 있다. 아팝토시스는 형태적으로 매우 특징적인 변화를 보이며 세포막의 블레빙(blebbing)과 핵 농축(nuclei condensation) 등을 들 수 있으며(Kerr, J. F. R., et al., Br. J. Cancer, 1972, 26, 239-256; Janicke, R. U., J. Biol. Chem., 1998, 273, 9357-9360), 생화학적 변화로는 DNA 분절화(fragmentation), 세포막 지질과 미토콘드리아로부터 세라미드(ceramide) 및 시토크롬(cytochrome)-C의 유리, 카스파제라는 단백 분해 효소들의 활성화 등을 들 수 있다(Janicke, R. U., J. Biol. Chem., 1998, 273, 9357-9360). 아팝토시스는 세포괴사 (necrosis)와는 매우 다르며 종양세포의 사멸시에 두 개의 기전이 혼재하는 것으로 생각되어지고 있다.
아팝토시스에 관련된 신호전달 과정에서 가장 중요한 마지막 경로는 (final common pathway) 카스파제 활성화이다. 즉, 살아있던 세포가 삶의 경로를 바꾸어 죽음의 길을 선택하게 되면 일련의 미토콘드리아 변화를 일으켜 전자전달을 겸한 ATP 대사가 불능상태로 되고, 카스파제라는 일련의 단백분해 효소들이 활성화되어 핵 내 또는 세포질의 단백질이 분해됨으로써 아팝토시스가 일어나게 된다.
카스파제는 아팝토시스의 마지막 단계에서 핵단백질과 세포내 단백질을 분해 하여 실제로 세포 사망을 일으키는 주된 단백분해 효소로서 효소의 활성 부위에 시스테인(cystene)이 있으며, 기질이 되는 단백질의 아미노산 서열 중 아스파트산(aspartic acid)을 특이적으로 인식하여 그 다음 아미노산 결합을 절단하는 효소이다. 현재까지 11개의 카스파제들이 발견되었는데 이들 중 1, 4, 5, 11번 카스파제는 염증을 유발하는 사이토카인(cytokine)의 활성과 관련이 있고, 다른 카스파제들은 생리적 세포사망 과정인 아팝토시에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Kumar, S., Trends Biochem. Sci., 1995, 20, 198-202; Martin, S. J. and Green, D. R., Cell, 1995, 82, 349-352; Kumar, S. and Lavin, M. F., Cell Death Differ., 1996, 3, 255-267; Nicholson, D. W. and Thornberry, N. A., Trends Biochem. Sci., 1997, 22, 299-306; Chinnaiyan, A. M. and Dixit, V. M., Semin. Immunol., 1997, 9, 69-76). 이러한 카스파제는 활성화된 효소로 전환되기 전에는 2개의 단위체(subunit-large and small subunit)로 구성된 프로카스파제(procaspase)의 형태로 존재하며, 세포사망 과정에서 많은 카스파제들이 활성화된다는 연구 결과들이 보고 되고 있으며, 대개 공통경로로 카스파제-3(caspase-3)를 들고 있고, 이에 따라서 대부분의 연구에서 세포사망의 과정에 주요한 지표로 카스파제-3의 효소활성을 측정하거나 또는 단백질의 발현을 분석하는 것으로 되어 있다.
SeO2 doped W-Mo-Li 화합물로 Lithium hydroxide mono hydrate (LiOH·H20) ,Tungsten(VI)Oxide (WO3),Molybdenum(VI)Oxide(MoO3), SeleniumDioxide(SeO2)로 구성된 복합금속산화물 인것을 특징으로하는 항암 기능을 갖는 투명 액상 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 조성물의 제조방법 및 그의 사용 용도에 그 목적이 있다.
이에 본 발명자는 아팝토시스를 유발하는 활성을 갖는 카스파제-3를 활성화시켜 암세포만을 선택적으로 골라서 파괴할 수 있는 무색 무취 무독성의 항암치료제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 하며, 암에 대한 치료시에 새로운 조성물을 발견하는데 그 목적이 있다.
물질을 나노크기로 극소화 하면 벌크상태에서는 관찰되지 않았던 새로운 물성이 나타난다. 나노크기의 입자는 사람의 눈에는 보이지 않는 크기로서 이를 나노크기(10억분의 1)로 하기 위해서는 여러가지 방법이 있지만, 본 발명은 수용액에서의 금속산화물분말을 고온조건의 수은고압등 아래에서 혼합합성 반응시켜 새로운 나노 크기의 물질을 제조하는것이다. 이렇게 해야만이 제조가 간단하고 물성의 균일성이 있으며, 제조단가가 저렴하게 생산할수있다. 고효율의 항암제 라할지라도 개발비 및 생산원가가 비싸면 그가치가 떨어진다. 이에 본 발명자는 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 100중량％ 에 대해 증류수 99.941 내지 34.8중량％, Molybdenum(VI)Oxide(MoO3)분말 0.013 내지 16.205중량％,Tungsten(VI)Oxide (WO3)분말 0.027 내지 32.403중량％, Lithium hydroxide monohydrate (LiOH·H20)분말 0.009 내지 11.430중량％혼합한 후에 SeleniumDioxide(SeO2)분말 0.002 내지 5.162중량％를 넣고 3시간동안 반응시킨다. 반응시간 및 활성을 더욱 촉진시키기 위해 수은고압등을 조사하여 80도에서 가열하면서 반응시켜 제조하여 특징으로 하는 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물로써 최종적으로 금속산화물분말을 에탄올 및 솔벤트등의 용제를 사용하지 않고 0.5나노(5Å)의 크기를 갖는 투명 액상 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 함유한 항암제 조성물에 그 특징이 있다.
본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물에 의한 카스파제-3의 활성이 증가함을 알 수 있고, 아프톱시스를 일으켜 항암효과를 나타내며 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물은 효과적으로 암세포의 세포사멸을 유도함으로써 위암(AGS) , 자궁암(HeLa), 구강암(KB) , 골종암(SaOS) , 방광암(T-24)의 암치료제로 효과가 있다.
본 발명은 실시예 및 도면을 참조하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 조성물의 제조.
투명액상 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 100중량％에 대해 증류수 99.941 내지 34.8중량％, Molybdenum(VI)Oxide(MoO3)분말 0.013 내지 16.205중량％,Tungsten(VI)Oxide (WO3)분말 0.027 내지 32.403중량％, Lithium hydroxide monohydrate (LiOH·H20)분말 0.009 내지 11.430중량％혼합한 후에 Selenium Dioxide(SeO2)분말 0.002 내지 5.162중량％를 넣고 3시간동안 반응시킨다. 반응시간 및 활성을 더욱 촉진시키기 위해 수은고압등 아래에서 80도에서 가열하면서 교반하여 제조됨을 특징으로 하는 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 함유한 항암제 조성물을 얻었다.
상기에서 제조한 본 발명의 조성물이 T-24 방광암 세포주의 세포독성에 미치는 영향에 대해 조사하였다. 이를 위하여 MTT assay를 통하여 본 발명의 조성물의 항암독성을 확인하고자 하였고, 본 발명의 조성물의 항암독성 기전을 알아보기 위하여 caspase-3 효소의 활성을 측정하였으며, pro-caspase-3와 caspase-3 단백질을 western blot을 통하여 분석하여 본 발명의 조성물의 항암독성이 아팝토시스(apoptosis)에 의한 것임을 확인할 수 있었다.
세포배양 및 항암 조성물 처리
방광암세포주인 T-24를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone, Logan, UT, USA)가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 또한, 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리에 의한 항암효과를 검증하기 위하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 PBS (phosphate buffered saline)에 10-1M의 농도로 녹인 후, 이를 희석하여 세포 배양액에 정해진 농도(1, 5, 10, 20, 50 mM)로 처리하였다. 도 1은 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 1, 5, 10, 20, 50 mM로 처리 하여 24시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교한 세포독성의 정도를 ％로 나타낸 모식도이다.
MTT(methylthiotetrazole) 분석
본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물이 카스파제-3 발현 벡터의 발현에 의해 실제로 세포가 사망하는지를 MTT 분석법을 이용하여 확인하였다. 구체적으로, 세포사망 효과는 MTT 시약을 사용하여 측정하였다. 먼저 세포를 24-웰 플레이트의 각 웰에 5×105/웰의 농도로 배양하고, 각 웰에 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 정해진 농도로 처리한 후에 각 웰에 15 ㎕의 염색용액(dye solution, 3-[4,5-dimethyl thiaxol -2yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide: MTT)을 첨가하여 37℃, CO2 배양기에서 4시간 동안 배양하였다. 반응을 정지시키기 위하여 100 ㎕씩의 정지용액(stop solution)을 각 웰에 첨가하고 다시 1시간 동안 37℃에 방치한 후 24-웰 플레이트를 ELISA 판독기(reader)에 옮겨 570 nm에서 OD 값을 측정하였다. 모든 실험들은 3회 반복처리하여 그 평균값을 측정하였다. 도 2는 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 20 mM로 처리 하여 24시간 동안 배양하고 caspase-3의 활성을 측정한 모식도이다.(하얀약: 본 발명의 SeO doped W-Mo-Li 화합물을 의미)
도 2에서 각 레인(왼쪽에서 부터 1레인)에 대한 설명은 아래와 같다.
1번 레인. 대조군 : 아무약도 처리하지 않은 군
2번 레인. Caspase-3의 억제제를 처리하여 caspase-3효소의 활성이 저하된 것을 보여줌
3번 레인. 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리한 군
4번 레인. SeO2 doped W-Mo-Li 화합물과 caspase-3 억제제를 처리한 군으로 억제제의 효과에 의하여 caspase-3의 효소활성이 저하되는 양상을 보이는 군
5번 레인. caspase-3만 단독으로 처리한 군으로 caspase-3효소 활성이 증가되는 모습을 보임
6번 레인. caspase-3와 caspase-3 억제제를 동시에 처리한 군으로 4번 레인 과 같이 효소활성이 완전이 저해됨
웨스턴 블롯 분석
SeO2 doped W-Mo-Li 화합물이 방광암 세포주에서 프로-카스파제-3 및 카스파제-3 단백질의 발현정도에 미치는 영향을 웨스턴 블롯 분석법을 이용하여 확인하였다. 구체적으로, 세포로부터 총 단백질을 추출 (약물 처리 후에 24시간)하여, 항-CPP32 토끼 다클론 항체(anti-CPP32 rabbit polyclonal antibody)를 이용하여 웨스턴 블롯 분석을 실시하였다. 단백질을 SDS-PAGE(polyacrylamide gel electro phoresis)로 전기영동한 후 니트로셀룰로스막(nitrocellulose membrane)으로 전이(transfer)시켰다. 상기 막에 항-CPP32 항체를 처리하고 배양한 후, HRP로 표지된 이차항체를 다시 처리하고 ECL 화학발광분석기(chemiluminescence, Amersham)로 관찰하였다. 도 3은 그 사진으로서, 1번 lane(왼쪽)은 대조군(β-actin)으로 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 군이며, 2번 lane은 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 20mM의 농도로 24시간동안 처리한 군을 나타낸다. Pro-caspase-3는 대조군에서 높은 발현을 보이고 있으며, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리군에서 발현이 저하되는 양상을 보이고 있다.(이는 pro-caspase-3가 세포사망의 신호가 전달시에 caspase-3로 전환되기 때문에 두 단백질의 발현은 항상 반대의 양상을 보임) caspase-3는 대조군에서 보다 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리군에서 높은 발현을 보이고 있음을 알 수 있다.
기타 암세포에 대한 항암효과 실험.
본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물의 방광암(T-24) 세포를 포함하여 위암 (AGS), 자궁암(HeLa), 골종암(SaOS), 구강암(KB)에 대한 MTT 실험을 행하여 그 결과를 도 4 내지 도 14에 나타내었다.
도 4는 위암(AGS)세포를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone, Logan, UT, USA)가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 또한, 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리에 의한 항암효과를 검증하기 위하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 PBS (phosphate buffered saline)에 10-1M의 농도로 녹인 후, 이를 희석하여 세포 배양액에 정해진 농도 10-5 mM, 10-4 mM, 10-3 mM, 10-2 mM, 10-1 mM, 1mM, 1M 로 처리 하여 24시간, 48 시간,72시간, 96시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 농도와 처리시간 의존적으로 위암(AGS)세포에 대한 MTT Assay를 행하여 위암(AGS)의 세포생존률이 낮아졌으며 98시간에서는 약 18.06％의 생존률을 나타낸 결과를 표로 나타낸 것이고,
도 5는 자궁암(HeLa)세포를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone, Logan, UT, USA)가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 또한, 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리에 의한 항암효과를 검증하기 위하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 PBS (phosphate buffered saline)에 10-1M의 농도로 녹인 후, 이를 희석하여 세포 배양액에 정해진 농도 10-5 mM, 10-4 mM, 10-3 mM, 10-2 mM, 10-1 mM, 1mM, 1M 로 처리 하여 24시간, 48 시간,72시간, 96시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 농도와 처리시간 의존적으로 자궁암(HeLa)세 포에 대한 MTT Assay를 행하여 자궁암(HeLa)의 세포생존률이 낮아졌으며 98시간에서는 약 91.58％의 생존률을 나타낸 결과를 표로 나타낸 것이고,
도 6는 구강암(KB)세포를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone, Logan, UT, USA)가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 또한, 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리에 의한 항암효과를 검증하기 위하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 PBS (phosphate buffered saline)에 10-1M의 농도로 녹인 후, 이를 희석하여 세포 배양액에 정해진 농도 10-5 mM, 10-4 mM, 10-3 mM, 10-2 mM, 10-1 mM, 1mM, 1M 로 처리 하여 24시간, 48 시간,72시간, 96시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 농도와 처리시간 의존적으로 구강암(KB)세포에 대한 MTT Assay를 행하여 구강암(KB)의 세포생존률이 낮아졌으며 98시간에서는 약 7.46％의 생존률을 나타낸 결과를 표로 나타낸 것이고,
도 7는 골종암(SaOS)세포를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone, Logan, UT, USA)가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 또한, 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리에 의한 항암효과를 검증하기 위하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 PBS (phosphate buffered saline)에 10-1M의 농도로 녹인 후, 이를 희석하여 세포 배양액에 정해진 농도 10-5 mM, 10-4 mM, 10-3 mM, 10-2 mM, 10-1 mM, 1mM, 1M 로 처리 하여 24시간, 48 시간,72시간, 96시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 농도와 처리시간 의존적으로 골종암(SaOS)세 포에 대한 MTT Assay를 행하여 골종암(SaOS)의 세포생존률이 낮아졌으며 98시간에서는 약 2.93％의 생존률을 나타낸 결과를 표로 나타낸 것이고,
도 8는 방광암(T-24)세포를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone, Logan, UT, USA)가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 또한, 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리에 의한 항암효과를 검증하기 위하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 PBS (phosphate buffered saline)에 10-1M의 농도로 녹인 후, 이를 희석하여 세포 배양액에 정해진 농도 10-5 mM, 10-4 mM, 10-3 mM, 10-2 mM, 10-1 mM, 1mM, 1M 로 처리 하여 24시간, 48 시간,72시간, 96시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 농도와 처리시간 의존적으로 방광암(T-24)세포에 대한 MTT Assay를 행하여 방광암(T-24)의 세포생존률이 낮아졌으며 98시간에서는 약 5.90％의 생존률을 나타낸 결과를 표로 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 TEM ( Transmission Electron Microscope : 투과전자현미경 )으로 측정한 입자크기를 나타낸 사진이며, 입자크기는 0.5nano(나노) 이다.
도 10는 골종암(SaOS)세포를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone, Logan, UT, USA)가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 또한, 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리에 의한 항암효과를 검증하기 위하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 PBS (phosphate buffered saline)에 10-1M의 농도로 녹인 후, 이를 희석하여 세포 배양액에 정해진 농도 0.1 mM, 0.1(new) mM, 0.3 mM, 1 mM, 3mM, 10 mM, 20mM 로 처리 하여 96시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 농도와 처리시간 의존적으로 골종암(SaOS)세포에 대한 MTT Assay를 행하여 골종암(SaOS)의 세포생존률이 낮아졌으며 98시간에서는 약 1.15％의 생존률을 나타낸 결과를 표로 나타낸 것이고,
도 11는 구강암(KB)세포를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone, Logan, UT, USA)가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 또한, 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리에 의한 항암효과를 검증하기 위하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 PBS (phosphate buffered saline)에 10-1M의 농도로 녹인 후, 이를 희석하여 세포 배양액에 정해진 농도 0.1 mM, 0.1(new) mM, 0.3 mM, 1 mM, 3mM, 10 mM, 20mM로 처리 하여 96시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 농도와 처리시간 의존적으로 구강암(KB)세포에 대한 MTT Assay를 행하여 구강암(KB)의 세포생존률이 낮아졌으며 98시간에서는 약 0.29％의 생존률을 나타낸 결과를 표로 나타낸 것이고,
도 12는 방광암(T-24)세포를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone, Logan, UT, USA)가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 또한, 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리에 의한 항암효과를 검증하기 위하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 PBS (phosphate buffered saline)에 10-1M의 농도로 녹인 후, 이를 희석하여 세포 배양액에 정해진 농도 0.1 mM, 0.1(new) mM, 0.3 mM, 1 mM, 3mM, 10 mM, 20mM로 처리 하여 96시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 농도와 처리시간 의존적으로 방광암(T-24)세포에 대한 MTT Assay를 행하여 방광암(T-24)의 세포생존률이 낮아졌으며 98시간에서는 약 1.33％의 생존률을 나타낸 결과를 표로 나타낸 것이고,
도 13는 위암(AGS)세포를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone, Logan, UT, USA)가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 또한, 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리에 의한 항암효과를 검증하기 위하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 PBS (phosphate buffered saline)에 10-1M의 농도로 녹인 후, 이를 희석하여 세포 배양액에 정해진 농도 0.1 mM, 0.1(new) mM, 0.3 mM, 1 mM, 3mM, 10 mM, 20mM로 처리 하여 96시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 농도와 처리시간 의존적으로 위암(AGS)세포에 대한 MTT Assay를 행하여 위암(AGS)의 세포생존률이 낮아졌으며 98시간에서는 약 0.89％의 생존률을 나타낸 결과를 표로 나타낸 것이고,
도 14는 자궁암(HeLa)세포를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone, Logan, UT, USA)가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 또한, 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리에 의한 항암효과를 검증하기 위하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 PBS (phosphate buffered saline)에 10-1M의 농도로 녹인 후, 이를 희석하여 세포 배양액에 정해진 농도 0.1 mM, 0.1(new) mM, 0.3 mM, 1 mM, 3mM, 10 mM, 20mM로 처리 하여 96시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 농도와 처리시간 의존적으로 자궁암(HeLa)세포에 대한 MTT Assay를 행하여 자궁암(HeLa)의 세포생존률이 낮아졌으며 98시간에서는 약 6.11％의 생존률을 나타낸 결과를 표로 나타낸 것이고,
도 15는 골종암(SaOS)세포를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone, Logan, UT, USA)가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 또한, 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리에 의한 항암효과를 검증하기 위하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 PBS (phosphate buffered saline)에 10-1M의 농도로 녹인 후, 이를 희석하여 세포 배양액에 정해진 농도 20mM로 처리 하여 96시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 MTT Assay를 행하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리한것을 사진으로 촬영하여 나타낸 것이고,
도 16는 구강암(KB)세포를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone, Logan, UT, USA)가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 또한, 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리에 의한 항암효과를 검증하기 위하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 PBS (phosphate buffered saline)에 10-1M의 농도로 녹인 후, 이를 희석하여 세포 배양액에 정해진 농도 20mM로 처리 하여 96시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 MTT Assay를 행하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리한것을 사진으로 촬영하여 나타낸 것이고,
도 17는 방광암(T-24)세포를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone, Logan, UT, USA)가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 또한, 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리에 의한 항암효과를 검증하기 위하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합 물을 PBS (phosphate buffered saline)에 10-1M의 농도로 녹인 후, 이를 희석하여 세포 배양액에 정해진 농도 20mM로 처리 하여 96시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 MTT Assay를 행하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리한것을 사진으로 촬영하여 나타낸 것이고,
도 18는 위암(AGS)세포를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone, Logan, UT, USA)가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 또한, 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리에 의한 항암효과를 검증하기 위하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 PBS (phosphate buffered saline)에 10-1M의 농도로 녹인 후, 이를 희석하여 세포 배양액에 정해진 농도 20mM로 처리 하여 96시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 MTT Assay를 행하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리한것을 사진으로 촬영하여 나타낸 것이고,
도 19는 자궁암(HeLa)세포를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone, Logan, UT, USA)가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 또한, 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리에 의한 항암효과를 검증하기 위하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 PBS (phosphate buffered saline)에 10-1M의 농도로 녹인 후, 이를 희석하여 세포 배양액에 정해진 농도 20mM로 처리 하여 96시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 MTT Assay를 행하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리한것을 사진으로 촬영하여 나타낸 것이다.
안정성실험 ( 경구독성시험 , 피부자극시험 )
SeO2 doped W-Mo-Li 화합물의 안전성 시험을 위해 국가 공인 GLP 기관인 [한국화학시험연구원]에서 안전성시험에 일반적으로 널리 사용되는 랫드(설치류)를 통한 경구 독성 시험 및 피부 자극 시험을 완료하고 그 안전성을 검증하였다.
경구독성시험
본 시험물질에 대한 랫드의 급성 경구 독성시험(GLP) 결과, 투여 용량인 20ml/kg(체중) 에서 사망동물이 관찰되지 않아 개략의 치사량 치는 암, 수 모두 20ml/kg(체중) 이상으로 판단된다.
피부자극시험
본 시험물질에 대한 랫드의 급성 경구 독성시험(GLP) 결과, 투여 용량인 20ml/kg(체중) 에서 사망동물이 관찰되지 않아 개략의 치사량 치는 암, 수 모두 20ml/kg(체중) 이상으로 판단된다. New Zealand White계 토끼에 있어서 본 시험물질 적용 후 24, 72시간째에서 적용부위를 관찰한 결과, 어떠한 피부자극반응(홍반, 기피 및 부종)을 유도하지 않았으며, 일차 피부자극지수(P.I.I.)가 "0.00"으로 산출되어 비자극성 물질(none irritating substance) 로 평가되었다.
도 1은 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 1, 5, 10, 20, 50 mM로 처리 하여 24시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교한 세포독성의 정도를 ％로 나타낸 모식도이고,
도 2는 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 20 mM로 처리 하여 24시간 동안 배양하고 caspase-3의 활성을 측정한 모식도이고,
도 3은 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Lii 화합물을 20 mM로 처리 하여 24시간 동안 배양하고 Pro-caspase-3와 caspase-3 단백질의 발현 정도를 측정한 모식도이고,
도 4는 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Lii 화합물을 10-5 mM, 10-4 mM,10-3mM, 10-2 mM, 10-1 mM, 1mM, 1M로 처리 하여 24시간, 48시간,72시간, 96시간 동안 배양하였을 때, 위암(AGS)세포에 대한 MTT Assay를 행하여 그 결과를 나타낸 것이고,
도 5는 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Lii 화합물을 10-5 mM, 10-4 mM,10-3 mM, 10-2 mM, 10-1 mM, 1mM, 1M로 처리 하여 24시간, 48시간,72시간, 96시간동안 배양하였을 때, 자궁암(HeLa)세포에 대한 MTT Assay를 행하여 그 결과를 나타낸 것이고,
도 6은 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Lii 화합물을 10-5 mM, 10-4 mM,10-3 mM, 10-2 mM, 10-1 mM, 1mM, 1M로 처리 하여 24시간, 48시간,72시간, 96시간동안 배양하 였을 때, 구강암(KB)세포에 대한 MTT Assay를 행하여 그 결과를 나타낸 것이고,
도 7은 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Lii 화합물을 10-5 mM, 10-4 mM,10-3 mM, 10-2 mM, 10-1 mM, 1mM, 1M로 처리 하여 24시간, 48시간,72시간, 96시간동안 배양하였을 때, 골종암(SaOS)세포에 대한 MTT Assay를 행하여 그 결과를 나타낸 것이고,
도 8은 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Lii 화합물을 10-5 mM, 10-4 mM,10-3 mM, 10-2 mM, 10-1 mM, 1mM, 1M로 처리 하여 24시간, 48시간,72시간, 96시간동안 배양하였을 때, 방광암(T-24)세포에 대한 MTT Assay를 행하여 그 결과를 나타낸 것이고,
도 9는 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Lii 화합물을 TEM ( Transmission Electron Microscope : 투과전자현미경 )으로 측정한 입자크기를 나타낸 사진이다.
도 10는 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Lii 화합물을 0.1 mM, 0.1(new) mM, 0.3 mM, 1 mM, 3mM, 10 mM, 20mM로 처리 하여 96시간동안 배양하였을 때, 골종암(SaOS) 세포에 대한 MTT Assay를 행하여 그 결과를 나타낸 것이고,
도 11은 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 0.1 mM, 0.1(new) mM, 0.3 mM, 1 mM, 3mM, 10 mM, 20mM로 처리 하여 96시간동안 배양하였을 때, 구강암(KB) 세포에 대한 MTT Assay를 행하여 그 결과를 나타낸 것이고,
도 12는 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 0.1 mM, 0.1(new) mM, 0.3 mM, 1 mM, 3mM, 10 mM, 20mM로 처리 하여 96시간동안 배양하였을 때, 방광암(T-24) 세포에 대한 MTT Assay를 행하여 그 결과를 나타낸 것이고,
도 13는 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 0.1 mM, 0.1(new) mM, 0.3 mM, 1 mM, 3mM, 10 mM, 20mM로 처리 하여 96시간동안 배양하였을 때, 위암(AGS) 세포에 대한 MTT Assay를 행하여 그 결과를 나타낸 것이고,
도 14는 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 0.1 mM, 0.1(new) mM, 0.3 mM, 1 mM, 3mM, 10 mM, 20mM로 처리 하여 96시간동안 배양하였을 때, 자궁암(HeLa) 세포에 대한 MTT Assay를 행하여 그 결과를 나타낸 것이다,
도 15 내지 19는 본 발명의 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 골종암(SaOS),구강암(KB) , 방광암(T-24) , 위암(AGS)세포 배양액에 정해진 농도 20mM로 처리하여 96시간 동안 배양하였을 때, SeO2 doped W-Mo-Li 화합물을 처리하지 않은 대조군과 MTT Assay를 행하여 SeO2 doped W-Mo-Li 화합물 처리한것을 사진으로 촬영하여 나타낸 것이다.
Claims (19)
- 증류수 99.941 내지 34.8중량％, 몰리브덴산화물(Molybdenum(VI)Oxide: MoO3) 분말 0.013 내지 16.205중량％, 텅스텐산화물(Tungsten(VI)Oxide: WO3) 분말 0.027 내지 32.403중량％, 수산화리튬일수화물(Lithium hydroxide monohydrate: LiOH·H20) 분말 0.009 내지 11.43O중량％를 혼합한 후에, 이산화셀레늄(SeleniumDioxide: SeO2) 분말 0.002 내지 5.162중량％를 넣어 수은고압등 하에서 80℃에서 가열하고 교반하면서 3시간 동안 반응시켜 제조된, 이산화셀레늄이 첨가된 텅스텐-몰리브덴-리튬(SeO2 doped W-Mo-Li) 복합금속산화물을 함유하는 항암제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 복합금속산화물은 투명 액상인 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 복합금속산화물은 아팝토시스(apoptosis)를 유발하는 활성을 갖는 카스파제-3를 활성화시켜 암세포만을 선택적으로 골라서 파괴하는 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
- 삭제
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- 제1항에 있어서, 상기 암은 위암, 자궁암, 구강암, 골종암 또는 방광암인 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
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