KR101021921B1 - 생체세포의 상대위상 측정방법 및 생체세포의 상대위상 측정장치 - Google Patents

생체세포의 상대위상 측정방법 및 생체세포의 상대위상 측정장치 Download PDF

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광주과학기술원
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Abstract

생체세포의 상대위상 측정방법은, 빛의 이동경로 상에 배치된 생체세포의 전후방에 각각 제1 및 제2 편광자를 배치하는 단계, 제1 편광자 또는 제2 편광자의 편광 상태를 변경하되, 제1 편광자의 편광 상태를 변경하는 경우, 제1 편광자 및 생체세포 사이에 파장판을 배치하고, 제2 편광자의 편광 상태를 변경하는 경우, 제2 편광자 및 생체세포 사이에 파장판을 배치하는 단계, 제1 편광자 또는 제2 편광자의 편광 상태를 변경한 상태에서, 제1 편광자, 제2 편광자, 및 파장판을 통과한 빛의 강도를 측정하는 단계를 포함하며, 측정된 빛의 강도를 이용하여 생체세포에 의한 빛의 위상지연을 산출할 수 있다.

Description

생체세포의 상대위상 측정방법 및 생체세포의 상대위상 측정장치{METHOD AND APPARATUS FOR MEASURING RELATIVE PHASE OF BIO-CELLS}
본 발명은 생체세포의 상대위상 측정방법 및 생체세포의 상대위상 측정장치에 관한 것으로서, 보다 자세하게는, 세포의 특정 방향성과 그에 따른 상대위상을 측정하여 세포를 이미지화하기 위한 생체세포의 상대위상 측정 방법 및 장치에 관한 것이다.
최근 생체세포의 운동성, 약물 반응, 분화 특성 등을 위하여 생체세포에 대한 실시간 관찰이 중요하게 여겨짐에 따라, 세포조직을 채취하고 염색과 같은 비가역적인(irreversible) 생화학적 방법으로 진단을 수행하는 방법을 대신하여, 염색 및 고정 등의 전처리 과정을 거치지 않고 생체세포의 실시간 관찰이 가능한 방법에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 즉, 시료로 채취한 세포 조직을 파괴하지 않고 관찰할 수 있으며 수 차례의 재 진단을 수행할 수 있는 세포의 측정 기술이 주목을 받고 있다.
시료로 채취한 세포 조직을 파괴하지 않고 관찰할 수 있는 방법으로, 광학 현미경을 이용하여 생체세포와 같은 생물학적 표본을 관찰할 수 있다. 그러나, 생체세포는 가시광선 영역에 대하여 투명하여 주변부를 제외하면 어떠한 빛의 흡수도 일어나지 않는 생체세포의 특성상 관찰이 제대로 이루어지지 않는 한계가 있다.
따라서, 생체세포를 가시화하여 관찰하기 위한 위상차 현미경(Phase-contrast microscope)과 간섭 현미경(DIC microscope)들이 개발되고 있다.
먼저, 위상차 현미경은 일반적인 광학 현미경과 달리 굴절률의 차이를 이용하여 생물학적 표본을 관찰하는 것이 가능하도록 고안된 현미경으로서 회절된 광선과 회절되지 않은 광선 간에 간섭현상을 일으켜 발생 되는 위상 차를 명암의 차이로 표현하는 방식으로 생물학적 표본을 관찰한다.
한편, 간섭 현미경은 빛이 물체를 통과할 때 물체가 빛의 통과 속도를 지연시키는 특징을 이용하여, 표본을 투과한 물체광과 광원으로부터 분리시킨 간섭광을 겹치게 하는 방식으로 광파장에 대한 간섭 현상을 이용하므로 생물학적 표본을 관찰하는 것이 가능한 현미경이다.
상술한 위상차 현미경과 간섭 현미경은 종래의 광학 현미경에서 관찰할 수 없었던 생체세포와 같은 생물학적 표본을 굴절률의 차이에 의해 변화된 위상 정보를 빛의 강도 분포로 변환하여 관찰하는 것이 가능하지만, 정성적인 위상 정보를 제공하는 단계에 머무르기 때문에, 생물학적 표본에 대한 정확한 분석을 하는데 있어서 한계가 있다는 문제점이 있다. 따라서 생물학적 표본에 대한 정량적인 위상 정보를 제공할 수 있는 장치의 개발이 필요하다.
본 발명은 염색 및 고정 등의 전처리 과정을 거치지 않고 생체세포의 실시간 관찰이 가능한 생체세포의 상대위상 측정 방법 및 장치를 제공한다.
본 발명은 복수 층으로 구성된 생체 세포를 실시간으로 확인할 수 있는 생체세포의 상대위상 측정 방법 및 장치를 제공한다.
상술한 본 발명의 목적들을 달성하기 위한 본 발명의 예시적인 일 실시예에 따르면, 생체세포의 상대위상 측정방법은, 빛의 이동경로 상에 배치된 생체세포의 전후방에 각각 제1 및 제2 편광자를 배치하는 단계, 제1 편광자 또는 제2 편광자의 편광 상태를 변경하되, 제1 편광자의 편광 상태를 변경하는 경우, 제1 편광자 및 생체세포 사이에 파장판을 배치하고, 제2 편광자의 편광 상태를 변경하는 경우, 제2 편광자 및 생체세포 사이에 파장판을 배치하는 단계, 제1 편광자 또는 제2 편광자의 편광 상태를 변경한 상태에서, 제1 편광자, 제2 편광자, 및 파장판을 통과한 빛의 강도를 측정하는 단계를 포함하며, 측정된 빛의 강도를 이용하여 생체세포에 의한 빛의 위상지연을 산출할 수 있다.
즉, 제1 편광자 또는 제2 편광자의 편광 상태 만을 조절함으로써, 측정된 빛의 강도로 생체세포에 의한 빛의 위상지연 값을 간단하게 계산할 수 있다.
구체적으로, 제1 편광자, 제2 편광자, 파장판, 및 생체세포를 통과한 빛의 강도는 CCD카메라(charge-coupled device camera)와 같은 광검출기를 이용하여 화소별로 측정될 수 있다. 이때, 제1 또는 제2 편광자의 편광 상태는 지속적으로 변경될 수 있다.
광검출기에서 측정된 빛의 강도는 제1 편광자 혹은 제2 편광자의 편광 상태의 변경에 따라 서로 다른 값을 가지며, 그 값들은 광검출기에서 전기 신호로 변환되어, 별도의 중앙처리장치에 전달되고, 중앙처리장치에서는 빛의 강도 값들을 이용하여 빛의 위상지연 값을 계산하고, 이를 다시 디스플레이 장치를 통해서 이미지화할 수 있다.
한편, 파장판은 사분의 일 파장판(quarter-wave length plate)를 사용할 수 있으며, 이때, 파장판을 제1 편광자 또는 제2 편광자에 의해서 형성된 편광축(polarization axis)을 기준으로 45도 회전시켜 놓으면, 화소별로 산출된 빛의 광 강도 값은 아래와 같은 존스 매트릭스(Jones matrix)로 표현될 수 있다.
첫 번째로, 제1 편광자의 편광 상태의 변경을 통해서 측정된 빛의 광 강도 값을 존스 매트릭스로 표현하면,
Figure 112010020890745-pat00001
이며, 이때, Ex 및 Ey는 x축 및 y 축 방향의 빛을 각각 나타내며, θ는 제1 편광자의 회전 각도, δ는 생체세포에 의한 빛의 위상지연, E0는 입사광의 진폭, ω는 입사광의 각진동수이다.
두 번째로, 제2 편광자의 편광 상태의 변경을 통해서 측정된 빛의 광 강도 값을 존스 매트릭스로 표현하면,
Figure 112010020890745-pat00002
이며, 이때, θ는 제2 편광자의 회전 각도이다.
이때, 상기 2가지의 존스 매트릭스는
Figure 112010020890745-pat00003
라는 광 강도 식으로 표현될 수 있으며, 이때,
Figure 112010020890745-pat00004
이다.
나아가, 제1 편광자 혹은 제2 편광자의 편광 상태를 변경시킬 때, 측정된 빛의 강도가 최소가 될 때, 생체세포의 위상지연은,
Figure 112010020890745-pat00005
이며, 여기서,
Figure 112010020890745-pat00006
는 측정된 빛의 강도가 최소가 되는 제1 또는 제2 편광자의 회전 각도이다.
따라서, 광 강도 값이 최소가 될 때, 생체세포에 의한 빛의 위상지연을 간단하게 계산할 수 있다.
즉, 제1 및 제2 편광자의 회전 시에 측정된 광 강도 값으로부터 생체세포에 의한 빛의 위상지연 값을 계산할 수 있기 때문에, 별도의 전처리 과정을 거치지 않고 생체세포의 이미징이 가능하며, 종래의 OCT(Optical Coherent Tomography)를 통하여 특정한 방향(주축 방향)에 대한 생체세포의 위상, 위상 분산, 및 복굴절(birefringence)을 측정하여 생체세포에 대한 정량적인 위상정보를 추출하여 생체세포의 내부를 이미지화하는 장치와 비교할 때, 생체세포를 이미지가 보다 정밀하다.
본 발명의 예시적인 다른 실시예에 따르면, 생체세포의 상대위상 측정장치는, 빛을 발생하는 광원을 포함하는 광원부, 광원으로부터 출사된 빛을 특정한 방향의 편광 상태의 빛만을 통과시키는 제1 편광자, 제1 편광자를 통과한 빛의 이동 경로 상에 생체세포를 배치하기 위한 측정플레이트, 생체세포를 통과한 빛을 특정한 방향의 편광 상태의 빛만을 통과시키는 제2 편광자, 제2 편광자를 통과한 빛의 광 강도 값을 측정하는 광검출기를 포함하는 위상 이미지 발생부, 및 제1 편광자의 편광 상태를 변경시키는 경우, 제1 편광자 및 측정플레이트 사이에, 제2 편광자의 편광 상태를 변경시키는 경우, 제2 편광자 및 측정플레이트 사이에 배치되는 파장판을 포함하며, 제1 편광자 또는 제2 편광자의 편광 상태를 변경한 상태에서, 제1 편광자, 제2 편광자, 및 파장판을 통과한 빛의 강도를 측정하고, 측정된 빛의 강도를 이용하여 생체세포에 의한 빛의 위상지연을 산출할 수 있다.
본 발명은 생체세포를 통과한 빛의 강도를 측정하고, 이를 이용하여 이미지화함으로써, 염색 및 고정 등의 전처리 과정이 필요하지 않기 때문에, 실제로 살아있는 생체 세포의 변화 및 반응을 관찰할 수 있다.
본 발명은 편광자의 편광 상태 변조에 의해서 획득되는 광 강도를 이용하여 생체세포의 상대위상을 계산하기 때문에, 복수 층으로 구성된 생체 세포를 이미징화 할 수 있다.
본 발명은 편광자의 편광 상태 만을 변조함으로써 간편하게 생체세포의 이미징이 가능하기 때문에 시스템을 간단하고 저렴하게 구성할 수 있다.
본 발명에서 측정된 광 강도 값은 편광자의 회전 각도와 생체세포에 의한 위상지연을 변수로 하는 함수 값으로, 고 정밀, 고 분해능의 상대위상 측정과 이미징이 가능하며, 이에 생체세포의 전이 및 분화 등에 나타나는 세포의 특성 변화를 규명하는데 크게 이바지 할 수 있다.
도 1은 본 발명의 제1 실시예에 따른 생체세포의 상대위상 측정장치를 설명하기 위한 구성도이다.
도 2는 제1 편광자의 회전 각도에 대응하여, 광검출기에서 측정된 광 강도 값을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 제2 실시예에 따른 생체세포의 상대위상 측정장치를 설명하기 위한 구성도이다.
이하 첨부된 도면들을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예를 상세하게 설명하지만, 본 발명이 실시예에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 참고로, 본 설명에서 동일한 번호는 실질적으로 동일한 요소를 지칭하며, 이러한 규칙 하에서 다른 도면에 기재된 내용을 인용하여 설명할 수 있고, 당업자에게 자명하다고 판단되거나 반복되는 내용은 생략될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따른 생체세포의 상대위상 측정방법은, 빛의 이동경로 상에 배치된 생체세포의 전후방에 각각 제1 및 제2 편광자를 배치하는 단계, 제1 편광자 또는 제2 편광자의 편광 상태를 변경하되, 제1 편광자의 편광 상태를 변경하는 경우, 제1 편광자 및 생체세포 사이에 파장판을 배치하고, 제2 편광자의 편광 상태를 변경하는 경우, 제2 편광자 및 생체세포 사이에 파장판을 배치하는 단계, 제1 편광자 또는 제2 편광자의 편광 상태를 변경한 상태에서, 제1 편광자, 제2 편광자, 및 파장판을 통과한 빛의 강도를 측정하는 단계를 포함하며, 측정된 빛의 강도를 이용하여 생체세포에 의한 빛의 위상지연을 산출할 수 있다.
즉, 제1 편광자 또는 제2 편광자의 편광 상태 만을 조절함으로써, 화소별로 측정된 빛의 강도로 생체세포에 의한 빛의 위상지연 값을 간단하게 계산할 수 있다.
구체적으로, 제1 편광자, 제2 편광자, 파장판, 및 생체세포를 통과한 빛의 강도는 CCD카메라(charge-coupled device camera)와 같은 광검출기를 이용하여 화소별로 측정될 수 있다.
광검출기에서 측정된 빛의 강도는 제1 편광자 혹은 제2 편광자의 편광 상태의 변경에 따라 서로 다른 값을 가지며, 그 값들은 광검출기에서 전기 신호로 변환되어, 별도의 중앙처리장치에 전달되고, 중앙처리장치에서는 빛의 강도 값들을 이용하여 빛의 위상지연 값을 계산하고, 이를 다시 디스플레이 장치를 통해서 이미지화할 수 있다.
상술한 생체세포의 상대위상 측정방법은 후술할 생체세포의 상대위상 측정장치에 의해서 구현될 수 있으며, 이하, 생체세포의 상대위상 측정장치를 상세하게 설명한다.
실시예1
도 1은 본 발명의 제1 실시예에 따른 생체세포의 상대위상 측정장치를 설명하기 위한 구성도이다.
도 1을 참조하면, 본 실시예에 따른 상대위상 측정장치(1)는 광원부(110), 제1 편광자(120), 파장판(130), 측정플레이트(150), 제2 편광자(170), 및 위상 이미지 발생부(180)를 포함한다.
먼저, 광원부(110)는 광을 발생하는 광원(112), 광원(112)으로부터 출사된 빛 중 특정한 파장 만을 선택해 통과시키는 밴드 패스 필터(band pass filter)(114), 및 발생된 빛의 양을 조절하는 조리개(116)를 포함하며, 상술한 광원(112), 밴드 패스 필터(114), 조리개(116)들은 상부에서 하부로 순차적으로 배치되어 있다.
참고로, 밴드 패스 필터(114)는 후술할 편광자들과 파장판이 빛의 파장에 따라 다른 편광특성을 나타내므로 편광자와 파장판의 특정 파장 특성에 맞춘 밴드 패스 필터(114)를 사용할 수 있다.
상술한 바와 같이, 광원부(110)로부터 출사된 빛은 생체세포가 놓여진 측정플레이트(150)를 통과하기 전에 제1 편광자(120) 및 파장판(130)을 차례로 통과하게 된다.
그 후에, 제1 편광자(120) 및 파장판(130)을 순차적으로 통과하여 출사된 빛은 집광렌즈(140)에 의해서 수렴되어 생체세포에 조사될 수 있다. 이때, 생체세포는 파장판(130)을 통과한 빛의 이동 경로 상에 배치된 측정플레이트(150) 상에 놓여진다.
참고로, 본 명세서에서 편광자는 무 편광의 전자기파(예를 들면 빛)을 원하는 단일 편광 상태(선 편광 상태)로 바꿔주는 광학 소자를 지칭할 수 있으며, 파장판은 이를 통과하는 빛의 편광방향을 변경시키는 광학 소자를 지칭할 수 있으며, 파장판을 통과하는 빛의 편광방향은 광축에 평행 혹은 수직한 성분의 합이 되고, 파장판의 복굴절 정도와 두께에 따라 두 성분의 벡터합이 변하게 되므로, 이를 통과한 빛의 편광방향을 변경시킬 수 있다. 즉, 파장판을 통과하는 빛의 위상 변화가 발생할 수 있다. 본 실시예에 따른 파장판은 빛의 편광방향을 90도 변화시키는 사분의 일 파장판을 사용할 수 있다.
이때, 측정플레이트(150)는 집광렌즈(140)에 의해서 수렴된 빛의 초점에 맞춰 배치할 수 있도록, 평행방향과 수직방향으로 이동 가능하게 제공될 수 있다.
측정플레이트(150)를 통과한 빛은 다시 빛의 경로에 놓인 제2 편광자(170)를 통과한다.
한편, 측정플레이트(150)를 통과한 빛은 대물렌즈(160)에 의해서 제2 편광자(170)로 수렴되어 제공될 수 있다.
상술한 바와 같이, 광원부(110)로부터 출사된 빛이 제1 편광자(120), 파장판(130), 집광렌즈(140), 측정플레이트(150), 대물렌즈(160), 제2 편광자(170)를 순차적으로 통과하여, 최종적으로 제2 편광자(170)를 통과한 빛은, 광 강도 값을 측정할 수 있는 CCD카메라 및 CMOS 이미지 센서 등과 같은 광검출기(182)를 통해서 그 빛의 강도가 화소별로 측정될 수 있다.
그 후에, 상술한 광검출기(184) 및 중앙처리장치(184)를 포함하는 위상 이미지 발생부(180)에서 빛의 강도로 위상지연 값을 계산할 수 있으며, 구체적으로, 광검출기(182)에서 빛의 강도는 전기 신호로 변환되어, 별도의 중앙처리장치 및 디스플레이 장치 등을 포함하는 컴퓨터등과 같은 중앙처리장치(184)에 전달되고, 중앙처리장치(184)에서는 빛의 강도 값을 이용하여 빛의 위상지연 값을 계산할 수 있다. 물론, 이렇게 계산된 빛의 위상지연 값은 다시 디스플레이 장치를 통해서 이미지화될 수 있다.
한편, 광검출기(182)에서 측정된 빛의 강도를 광검출기(182)를 이용하여 화소별로 측정하되, 제1 편광자(120)의 편광 상태를 변경하고, 변경되는 편광 상태에 대응하는 빛의 강도를 연속적으로 측정하여, 빛의 강도 값들로부터 생체세포에 의한 위상지연 값을 계산할 수 있다.
제1 편광자(120)의 편광 상태는 제1 편광자(120)의 편광각도를 조절하여 변경할 수 있으며, 이때, 제1 편광자(120)가 선형 편광자로 제공되는 경우에는 선형 편광자를 회전시켜 편광 상태를 변경할 수 있으며, 제1 편광자가 액정 위상 지연기를 포함하는 편광 회전자로 제공되는 경우에는, 액정 위상 지연기의 액정의 배열 상태에 따라서 편광 상태의 변경이 가능하다.
선형 편광자는 스텝핑 모터를 사용하여 선형 편광자를 회전시킬 수 있으며, 정밀성이 좋으나, 스텝핑 모터를 통해 선형 편광자를 물리적으로 회전시킴에 따라 측정시간이 다소 길어질 수 있으나, 액정 위상 지연기의 경우 수 kHz의 전기신호에 의해 액정 상태가 조절됨에 따라 측정속도가 빠르다는 장점이 있다.
이하, 광원부(110)를 거쳐 상술한 바와 같이, 제1 편광자(120)의 편광 상태를 변경하면서 광검출기(182)에서 측정되는 빛의 강도 값으로부터 생체세포에 의해서 지연된 상대위상을 계산하는 방법에 대하여 구체적으로 설명한다.
우선, 광학 소자인 제1 편광자(120), 파장판(130), 측정플레이트(150), 및 제2 편광자(170)가 도 1에 도시된 바와 같이, 차례로 배열되어 있을 때, 생체세포의 상대위상을 도 1에서의 x축과 y축의 위상차이로 정의하고, 그 위상 차이를 δ로 표현하여 광학 소자 및 생체세포에 의한 빛의 위상지연 상태를 존스 매트릭스(Jones matrix)로 표현하면 다음과 같이 나타난다.
[수식 1]
Figure 112010020890745-pat00007
[수식 1]에서, Ex 및 Ey는 x축 및 y 축 방향의 전기장을 각각 나타내며, θ는 제1 편광자(120)의 회전(변조)각도, δ는 측정 대상인 생체세포의 위상지연을 나타낸다. 또한, E0 및 ω는 입사광의 진폭과 각진동수를 나타낸다.
또한, [수식 1]에서,
Figure 112010020890745-pat00008
는 광원부(110)에서 출사된 빛의 존스 매트릭스이며,
Figure 112010020890745-pat00009
는 제1 편광자(120)의 존스 매트릭스이며,
Figure 112010020890745-pat00010
은 파장판(130)의 존스 매트릭스이며,
Figure 112010020890745-pat00011
은 생체세포의 존스 매트릭스이며,
Figure 112010020890745-pat00012
는 제2 편광자(170)의 존스 매트릭스이다.
이때, 파장판(130)은 사분의 일 파장판(quarter-wave length plate)를 사용한다.
[수식 1]의 존스 매트릭스 표현을 광 강도 식으로 표현하면 다음과 같이 나타난다.
[수식 2]
Figure 112010020890745-pat00013
[수식 2]에서,
Figure 112010020890745-pat00014
이다. 위의 광 강도 식을 제1 편광자(120)가 선형 편광자인 경우, 선형 편광자를 미세한 각도로 지속적으로 회전하여 제1 편광자(120)의 편광 상태의 변경을 구현할 수 있으며, 상술한 바와 같이, 선형 편광자를 지속적으로 회전하는 경우, 제1 편광자(120)의 회전에 대응하는 광 강도 값들은 도 2에 도시된 그래프로 나타난다.
도 2는 제1 편광자의 회전 각도에 대응하여, 광검출기에서 측정된 광 강도 값의 그래프이며, 도 2를 참조하면, 제1 편광자의 회전 각도 혹은 변조 값에 따라 제곱 삼각함수 특히 사인 함수 형태의 광 강도를 획득할 수 있다.
따라서, 측정된 빛의 강도가 최소가 될 때, 제1 편광자(120)의 회전 각도를 추적하고, [수식 2]로부터 생체세포의 위상지연은 다음과 같은 식을 이용하여 계산할 수 있다.
[수식 3]
Figure 112010020890745-pat00015
여기서,
Figure 112010020890745-pat00016
는 상기 측정된 빛의 강도가 최소가 되는 제1 편광자(120)의 회전 각도이다.
이와 같이, 위상 이미지 발생부(180)에 진입된 빛은 광학 소자들을 통해서 빛의 불필요한 성분이 제거되고, 광검출기(182)의 화소별로 빛에 대한 위상지연 값을 획득하는 것이 가능해지므로 위상지연 값을 통하여 관찰하고자 하는 표본에 대한 정량적인 위상지연 정보를 통해서 이미지화 하는 것이 가능해진다. 특히, 측정된 광 강도 값은 제1 편광자(120)의 회전 각도와 생체세포에 의한 위상지연을 변수로 하는 함수 값으로, 고 정밀, 고 분해능의 상대위상 측정과 이미징이 가능하며, 이에 생체세포의 전이 및 분화 등에 나타나는 세포의 특성 변화를 규명하는데 크게 이바지 할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 생체세포의 상대위상 측정장치(1)는 생체세포를 통과한 빛의 강도를 측정하고, 이를 이용하여 이미지화함으로써, 염색 및 고정 등의 전처리 과정이 필요하지 않기 때문에, 실제로 살아있는 생체 세포의 변화 및 반응을 관찰할 수 있으며, 제1 편광자(120)의 편광 상태 변조에 의해서 획득되는 광 강도를 이용하여 생체세포의 상대위상을 계산하기 때문에, 복수 층으로 구성된 생체 세포를 이미징화 할 수 있다.
또한, 제1 편광자(120)의 편광 상태 만을 변조함으로써 간편하게 생체세포의 이미징이 가능하기 때문에 시스템을 간단하고 저렴하게 구성할 수 있다.
실시예2
도 3은 본 발명의 제2 실시예에 따른 생체세포의 상대위상 측정장치를 설명하기 위한 구성도이다.
도 3을 참조하면, 본 실시예에 따른 상대위상 측정장치(2)는 광원부(210), 제1 편광자(220), 측정플레이트(250), 파장판(230), 제2 편광자(270), 및 위상 이미지 발생부(280)를 포함한다.
먼저, 광원부(210)는 광을 발생하는 광원(212), 광원(212)으로부터 출사된 빛 중 특정한 파장 만을 선택해 통과시키는 밴드 패스 필터(214), 및 발생된 빛의 양을 조절하는 조리개(216)를 포함하며, 상술한 광원(212), 밴드 패스 필터(214), 조리개(216)들은 상부에서 하부로 순차적으로 배치되어 있다.
참고로, 밴드 패스 필터(214)는 후술할 편광자들과 파장판이 빛의 파장에 따라 다른 편광특성을 나타내므로 편광자와 파장판의 특정 파장 특성에 맞춘 밴드 패스 필터(214)를 사용할 수 있다.
상술한 바와 같이, 광원부(210)로부터 출사된 빛은 생체세포가 놓여진 측정플레이트(250)를 통과하기 전에 제1 편광자(220)를 통과하게 된다.
그 후에, 제1 편광자(220)를 통과하여 출사된 빛은 집광렌즈(240)에 의해서 수렴되어 생체세포에 조사될 수 있다. 이때, 생체세포는 제1 편광자(220)를 통과한 빛의 이동 경로 상에 배치된 측정플레이트(250) 상에 놓여진다.
이때, 측정플레이트(250)는 집광렌즈(240)에 의해서 수렴된 빛의 초점에 맞춰 배치할 수 있도록, 평행방향과 수직방향으로 이동 가능하게 제공될 수 있다.
측정플레이트(250)를 통과한 빛은 다시 빛의 경로에 놓인 파장판(230) 및 제2 편광자(270)를 순서대로 통과한다.
한편, 측정플레이트(250)를 통과한 빛은 대물렌즈(260)를 통해서 파장판(230)으로 수렴되고, 파장판(230)을 통과한 빛은 다시 제2 편광자(270)로 제공될 수 있다.
참고로, 본 명세서에서 편광자는 무 편광의 전자기파(예를 들면 빛)을 원하는 단일 편광 상태(선 편광 상태)로 바꿔주는 광학 소자를 지칭할 수 있으며, 파장판은 이를 통과하는 빛의 편광방향을 변경시키는 광학 소자를 지칭할 수 있으며, 파장판을 통과하는 빛의 편광방향은 광축에 평행 혹은 수직한 성분의 합이 되고, 파장판의 복굴절 정도와 두께에 따라 두 성분의 벡터합이 변하게 되므로, 이를 통과한 빛의 편광방향을 변경시킬 수 있다. 즉, 파장판을 통과하는 빛의 위상 변화가 발생할 수 있다. 본 실시예에 따른 파장판은 빛의 편광방향을 90도 변화시키는 사분의 일 파장판을 사용할 수 있다.
상술한 바와 같이, 광원부(210)로부터 출사된 빛이 제1 편광자(220), 집광렌즈(240), 측정플레이트(250), 대물렌즈(260), 파장판(230), 및 제2 편광자(270)를 순차적으로 통과하여, 최종적으로 제2 편광자(270)를 통과한 빛은, 광 강도 값을 측정할 수 있는 CCD카메라 및 CMOS 이미지 센서 등과 같은 광검출기(282)를 통해서 그 빛의 강도가 화소별로 측정될 수 있다.
그 후에, 상술한 광검출기(284) 및 중앙처리장치(284)를 포함하는 위상 이미지 발생부(280)에서 빛의 강도로 위상지연 값을 계산할 수 있으며, 구체적으로, 광검출기(282)에서 빛의 강도는 전기 신호로 변환되어, 별도의 중앙처리장치 및 디스플레이 장치 등을 포함하는 컴퓨터등과 같은 중앙처리장치(284)에 전달되고, 중앙처리장치(284)에서는 빛의 강도 값을 이용하여 빛의 위상지연 값을 계산할 수 있다. 물론, 이렇게 계산된 빛의 위상지연 값은 다시 디스플레이 장치를 통해서 이미지화될 수 있다.
한편, 광검출기(282)에서 측정된 빛의 강도를 광검출기(282)를 이용하여 화소별로 측정하되, 제2 편광자(270)의 편광 상태를 변경하고, 변경되는 편광 상태에 대응하는 빛의 강도를 연속적으로 측정하여, 빛의 강도 값들로부터 생체세포에 의한 위상지연 값을 계산할 수 있다.
제2 편광자(270)의 편광 상태는 제2 편광자(270)의 편광각도를 조절하여 변경할 수 있으며, 이때, 제2 편광자(270)가 선형 편광자로 제공되는 경우에는 선형 편광자를 회전시켜 편광 상태를 변경할 수 있으며, 제2 편광자가 액정 위상 지연기를 포함하는 편광 회전자로 제공되는 경우에는, 액정 위상 지연기의 액정의 배열 상태에 따라서 편광 상태의 변경이 가능하다.
선형 편광자는 스텝핑 모터를 사용하여 선형 편광자를 회전시킬 수 있으며, 정밀성이 좋으나, 스텝핑 모터를 통해 선형 편광자를 물리적으로 회전시킴에 따라 측정시간이 다소 길어질 수 있으나, 액정 위상 지연기의 경우 수 kHz의 전기신호에 의해 액정 상태가 조절됨에 따라 측정속도가 빠르다는 장점이 있다.
이하, 광원부(210)를 거쳐 상술한 바와 같이, 제2 편광자(270)의 편광 상태를 변경하면서 광검출기(282)에서 측정되는 빛의 강도 값으로부터 생체세포에 의해서 지연된 상대위상을 계산하는 방법에 대하여 구체적으로 설명한다.
우선, 광학 소자인 제1 편광자(220), 측정플레이트(250). 파장판(230), 및 제2 편광자(270)가 도 1에 도시된 바와 같이, 차례로 배열되어 있을 때, 생체세포의 상대위상을 도 1에서의 x축과 y축의 위상차이로 정의하고, 그 위상 차이를 δ로 표현하여 광학 소자 및 생체세포에 의한 빛의 위상지연 상태를 존스 매트릭스(Jones matrix)로 표현하면 다음과 같이 나타난다.
[수식 1]
Figure 112010020890745-pat00017
[수식 1]에서, Ex 및 Ey는 x축 및 y 축 방향의 전기장을 각각 나타내며, θ는 제2 편광자(270)의 회전(변조)각도, δ는 측정 대상인 생체세포의 위상지연을 나타낸다. 또한, E0 및 ω는 입사광의 진폭과 각진동수를 나타낸다.
또한, [수식 1]에서,
Figure 112010020890745-pat00018
는 광원부(210)에서 출사된 빛의 존스 매트릭스이며,
Figure 112010020890745-pat00019
는 제1 편광자(220)의 존스 매트릭스이며,
Figure 112010020890745-pat00020
은 생체세포의 존스 매트릭스이며,
Figure 112010020890745-pat00021
는 파장판(230)의 존스 매트릭스이며,
Figure 112010020890745-pat00022
는 제2 편광자(270)의 존스 매트릭스이다.
이때, 파장판(230)은 사분의 일 파장판(quarter-wave length plate)를 사용한다.
[수식 1]의 존스 매트릭스 표현을 광 강도 식으로 표현하면 다음과 같이 나타난다.
[수식 2]
Figure 112010020890745-pat00023
[수식 2]에서,
Figure 112010020890745-pat00024
이다. 위의 광 강도 식을 제2 편광자(270)가 선형 편광자인 경우, 선형 편광자를 미세한 각도로 지속적으로 회전하여 제2 편광자(270)의 편광 상태의 변경을 구현할 수 있으며, 상술한 바와 같이, 선형 편광자를 지속적으로 회전하는 경우, 제2 편광자(270)의 회전에 대응하는 광 강도 값들은 도 2에 도시된 그래프로 나타난다.
제2 편광자(270)의 회전 각도에 대응하여, 광검출기(282)에서 측정된 광 강도 값은 앞선 제1 실시예와 같이, 제2 편광자의 회전 각도 혹은 변조 값에 따라 제곱 삼각함수 특히 사인 함수 형태의 광 강도를 획득할 수 있다.
따라서, 측정된 빛의 강도가 최소가 될 때, 제2 편광자(270)의 회전 각도를 추적하고, [수식 2]로부터 생체세포의 위상지연은 다음과 같은 식을 이용하여 계산할 수 있다.
[수식 3]
Figure 112010020890745-pat00025
여기서,
Figure 112010020890745-pat00026
는 상기 측정된 빛의 강도가 최소가 되는 제2 편광자(270)의 회전 각도이다.
이와 같이, 위상 이미지 발생부(280)에 진입된 빛은 광학 소자들을 통해서 빛의 불필요한 성분이 제거되고, 광검출기(282)의 화소별로 빛에 대한 위상지연 값을 획득하는 것이 가능해지므로 위상지연 값을 통하여 관찰하고자 하는 표본에 대한 정량적인 위상지연 정보를 통해서 이미지화 하는 것이 가능해진다. 특히, 측정된 광 강도 값은 제2 편광자(270)의 회전 각도와 생체세포에 의한 위상지연을 변수로 하는 함수 값으로, 고 정밀, 고 분해능의 상대위상 측정과 이미징이 가능하며, 이에 생체세포의 전이 및 분화 등에 나타나는 세포의 특성 변화를 규명하는데 크게 이바지 할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 생체세포의 상대위상 측정장치(2)는 생체세포를 통과한 빛의 강도를 측정하고, 이를 이용하여 이미지화함으로써, 염색 및 고정 등의 전처리 과정이 필요하지 않기 때문에, 실제로 살아있는 생체 세포의 변화 및 반응을 관찰할 수 있으며, 제2 편광자(270)의 편광 상태 변조에 의해서 획득되는 광 강도를 이용하여 생체세포의 상대위상을 계산하기 때문에, 복수 층으로 구성된 생체 세포를 이미징화 할 수 있다.
또한, 제2 편광자(270)의 편광 상태 만을 변조함으로써 간편하게 생체세포의 이미징이 가능하기 때문에 시스템을 간단하고 저렴하게 구성할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술분야의 숙련된 당업자라면 하기의 청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
1：상대위상 측정장치 100：광원부
112：광원 114：밴드 패스 필터
116：조리개 120：제1 편광자
130：파장판 140：집광렌즈
150：측정플레이트 160：대물렌즈
170：제2 편광자 180：위상 이미지 발생부
182：광검출기 184：중앙처리장치

Claims (10)

  1. 생체세포의 복굴절 특성과 무관하게 생체세포의 상대위상을 측정하기 위한 방법에 있어서,
    빛의 이동경로 상에 배치된 생체세포의 전후방에 각각 제1 및 제2 편광자(polarizer)를 배치하는 단계;
    상기 제1 편광자 또는 상기 제2 편광자의 편광 상태를 변경하되,
    상기 제1 편광자의 편광 상태를 변경하는 경우, 상기 제1 편광자 및 상기 생체세포 사이에 파장판(wave plate)을 배치하고, 상기 제2 편광자의 편광 상태를 변경하는 경우, 상기 제2 편광자 및 상기 생체세포 사이에 파장판을 배치하는 단계; 및
    상기 제1 편광자 또는 상기 제2 편광자의 편광 상태를 변경한 상태에서, 상기 제1 편광자, 상기 제2 편광자, 및 상기 파장판을 통과한 빛의 강도를 측정하는 단계;
    를 포함하며, 측정된 상기 빛의 강도를 이용하여 상기 생체세포에 의한 빛의 위상지연을 산출하되,
    상기 측정된 빛의 강도(I)는 I0SIN2(θ+δ/2)으로 정리되며, 여기서, I0은 입사광의 진폭(E0)의 제곱 값, θ 는 상기 변경된 제1 또는 제2 편광자의 회전 각도, δ 는 생체세포에 의한 빛의 위상지연이고,
    상기 생체세포의 위상지연(δ)은 -2θMIN로 결정되며, 여기서 θMIN는 상기 측정된 빛의 강도가 최소가 되는 상기 변경된 제1 또는 제2 편광자의 회전 각도인 것을 특징으로 하는 생체세포의 상대위상 측정방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 파장판은 사분의 일 파장판(quarter-wave length plate)를 사용하며,
    상기 파장판은 상기 제1 편광자 또는 제2 편광자에 의해서 형성된 편광축(polarization axis)을 기준으로 45도 회전되어 있는 것을 특징으로 하는 생체세포의 상대위상 측정방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 제1 편광자의 편광 상태를 변경할 경우,
    상기 생체세포에 의한 빛의 위상지연의 존스 매트릭스(Jones matrix)는,
    Figure 112010020890745-pat00027

    이며, 상기 존스 매트릭스를 광 강도 식으로 표현하면,
    Figure 112010020890745-pat00028

    이며, Ex 및 Ey는 각각 x축 및 y 축 방향의 빛을 나타내며, θ는 제1 편광자의 회전 각도, δ는 생체세포에 의한 빛의 위상지연, E0 는 입사광의 진폭, ω는 입사광의 각진동수이며,
    Figure 112010020890745-pat00029
    이며,
    측정된 상기 빛의 강도가 최소가 될 때, 생체세포의 위상지연은,
    Figure 112010020890745-pat00030
    이며, 여기서,
    Figure 112010020890745-pat00031
    는 상기 측정된 빛의 강도가 최소가 되는 제1 편광자의 회전 각도인 것을 특징으로 하는 생체세포의 상대위상 측정방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 제2 편광자의 편광 상태를 변경할 경우,
    상기 생체세포에 의한 빛의 위상지연의 존스 매트릭스는,
    Figure 112010020890745-pat00032

    이며, 상기 존스 매트릭스를 광 강도 식으로 표현하면,
    Figure 112010020890745-pat00033

    이며, Ex 및 Ey는 각각 x축 및 y 축 방향의 빛을 나타내며, θ는 제2 편광자의 회전 각도, δ는 생체세포의 위상지연, E0 는 입사광의 진폭, ω는 입사광의 각진동수이며,
    Figure 112010020890745-pat00034
    이며,
    측정된 상기 빛의 강도가 최소가 될 때, 생체세포의 위상지연은,
    Figure 112010020890745-pat00035
    이며, 여기서,
    Figure 112010020890745-pat00036
    는 상기 측정된 빛의 강도가 최소가 되는 제2 편광자의 회전 각도인 것을 특징으로 하는 생체세포의 상대위상 측정방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제1 또는 제2 편광자의 편광 상태를 변경하면서,
    상기 변경된 편광 상태에 따른 상기 빛의 강도를 화소별로 산출하는 것을 특징으로 하는 생체세포의 상대위상 측정방법.
  6. 생체세포의 복굴절 특성과 무관하게 생체세포의 상대위상을 측정하기 위한 장치에 있어서,
    빛을 발생하는 광원을 포함하는 광원부;
    상기 광원으로부터 출사된 빛을 특정한 방향의 편광 상태의 빛만을 통과시키는 제1 편광자;
    상기 제1 편광자를 통과한 빛의 이동 경로 상에 생체세포를 배치하기 위한 측정플레이트;
    상기 생체세포를 통과한 빛을 특정한 방향의 편광 상태의 빛만을 통과시키는 제2 편광자;
    상기 제2 편광자를 통과한 빛의 광 강도 값을 측정하는 광검출기를 포함하는 위상 이미지 발생부; 및
    상기 제1 편광자의 편광 상태를 변경시키는 경우, 상기 제1 편광자 및 상기 측정플레이트 사이에, 상기 제2 편광자의 편광 상태를 변경시키는 경우, 상기 제2 편광자 및 상기 측정플레이트 사이에 배치되는 파장판;
    를 포함하며, 상기 제1 편광자 또는 상기 제2 편광자의 편광 상태를 변경한 상태에서, 상기 제1 편광자, 상기 제2 편광자, 및 상기 파장판을 통과한 빛의 강도를 측정하고, 상기 측정된 상기 빛의 강도를 이용하여 상기 생체세포에 의한 빛의 위상지연을 산출하되,
    상기 측정된 빛의 강도(I)는 I0SIN2(θ+δ/2)으로 정리되며, 여기서, I0은 입사광의 진폭(E0)의 제곱 값, θ 는 상기 변경된 제1 또는 제2 편광자의 회전 각도, δ 는 생체세포에 의한 빛의 위상지연이고,
    상기 생체세포의 위상지연(δ)은 -2θMIN로 결정되며, 여기서 θMIN는 상기 측정된 빛의 강도가 최소가 되는 상기 변경된 제1 또는 제2 편광자의 회전 각도인 것을 특징으로 하는 생체세포의 상대위상 측정장치.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 파장판은 사분의 일 파장판(quarter-wave length plate)를 사용하며,
    상기 파장판은 상기 제1 편광자 또는 제2 편광자에 의해서 형성된 편광축(polarization axis)을 기준으로 45도 회전되어 있는 것을 특징으로 하는 생체세포의 상대위상 측정장치.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 제1 편광자의 편광 상태를 변경할 경우,
    상기 생체세포에 의한 빛의 위상지연의 존스 매트릭스(Jones matrix)는,
    Figure 112010020890745-pat00037

    이며, 상기 존스 매트릭스를 광 강도 식으로 표현하면,
    Figure 112010020890745-pat00038

    이며, Ex 및 Ey는 각각 x축 및 y 축 방향의 빛을 나타내며, θ는 제1 편광자의 회전 각도, δ는 생체세포에 의한 빛의 위상지연, E0 는 입사광의 진폭, ω는 입사광의 각진동수이며,
    Figure 112010020890745-pat00039
    이며,
    측정된 상기 빛의 강도가 최소가 될 때, 생체세포의 위상지연은,
    Figure 112010020890745-pat00040
    이며, 여기서,
    Figure 112010020890745-pat00041
    는 상기 측정된 빛의 강도가 최소가 되는 제1 편광자의 회전 각도인 것을 특징으로 하는 생체세포의 상대위상 측정장치.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 제2 편광자의 편광 상태를 변경할 경우,
    상기 생체세포에 의한 빛의 위상지연의 존스 매트릭스는,
    Figure 112010020890745-pat00042

    이며, 상기 존스 매트릭스를 광 강도 식으로 표현하면,
    Figure 112010020890745-pat00043

    이며, Ex 및 Ey는 각각 x축 및 y 축 방향의 빛을 나타내며, θ는 제2 편광자의 회전 각도, δ는 생체세포의 위상지연, E0 는 입사광의 진폭, ω는 입사광의 각진동수이며,
    Figure 112010020890745-pat00044
    이며,
    측정된 상기 빛의 강도가 최소가 될 때, 생체세포의 위상지연은,
    Figure 112010020890745-pat00045
    이며, 여기서,
    Figure 112010020890745-pat00046
    는 상기 측정된 빛의 강도가 최소가 되는 제2 편광자의 회전 각도인 것을 특징으로 하는 생체세포의 상대위상 측정장치.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 제1 또는 제2 편광자의 편광 상태를 변경하면서,
    상기 변경된 편광 상태에 따른 상기 빛의 강도를 상기 광검출기를 통해서 화소별로 산출하는 것을 특징으로 하는 생체세포의 상대위상 측정장치.
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Citations (2)

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KR20010091030A (ko) * 2000-03-24 2001-10-22 가네꼬 히사시 이방성 박막 평가 방법 및 평가 장치
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