KR101007430B1

KR101007430B1 - Preparation method of massive crystalline particles by controlling the solubility

Info

Publication number: KR101007430B1
Application number: KR1020080053744A
Authority: KR
Inventors: 홍종팔; 강혜련; 김다영; 이창훈; 김우식; 강정기
Original assignee: 경희대학교 산학협력단; 케이엔디티앤아이 주식회사
Priority date: 2008-06-09
Filing date: 2008-06-09
Publication date: 2011-01-12
Also published as: KR20090127656A

Abstract

본 발명은 결정화 반응에 의해 얻어지는 결정을 용해하여 상대적으로 작은 결정입자를 제거하는 단계; 작은 결정입자가 제거된 반응물로부터 결정을 석출하는 단계를 포함하며, 상기 결정입자의 제거와 결정의 석출과정을 반복시행하여 결정의 크기를 성장시키는 것을 특징으로 하는 거대 결정입자의 제조방법을 제공한다.The present invention comprises the steps of dissolving the crystals obtained by the crystallization reaction to remove relatively small crystal grains; It provides a method for producing a large crystal grains comprising the step of precipitating the crystals from the reactants from which the small crystal grains are removed, the crystals are grown by repeating the removal of the crystal grains and the precipitation of the crystals. .

용해도, 결정성장 Solubility, Crystal Growth

Description

Preparation method of massive crystalline particles by controlling the solubility

본 발명은 결정의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 작은 결정입자를 제거하여 투입된 반응원료가 보다 큰 결정입자의 성장에만 사용되어 결정입자를 크게 성장시킬 수 있는 거대 결정입자의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for producing crystals, and more particularly, to a method for preparing large crystal grains in which a small amount of small crystal grains can be used to grow larger crystal grains by using only the growth of a larger crystal grain. will be.

결정화 반응은 어떠한 물질을 순수한 형태로 분리하기 위해 채택되어지거나, 입자의 크기나 형태가 조절된 결정을 얻기 위해 많이 사용되고 있다.The crystallization reaction is adopted to separate any substance into pure form or is widely used to obtain crystals in which the particle size or shape is controlled.

대부분의 결정화 공정에서 결정형성과정은 먼저 결정핵 (nucleation)이 형성되는 제 1결정화 단계와 이 결정핵으로부터 결정이 성장하는 제 2결정화 단계로 통상 2단계에 의해 수행되어진다. 하지만 종래의 일반적인 결정화 반응에 의하면 초기에 투입되는 많은 량의 반응물들이 결정핵의 형성에 주로 사용되어 결정이 크게 성장하지 못하게 되는 문제가 있어 왔다. 이는 결국 생성되는 결정입자가 작아 후단의 분리공정에서 결정을 순수분리하는데 어려움을 야기시키는 요인이 된다.In most crystallization processes, the crystallization process is usually performed by two steps, a first crystallization step in which nucleation is formed and a second crystallization step in which crystals grow from the crystal nucleation. However, according to the conventional general crystallization reaction, a large amount of reactants initially introduced are mainly used to form crystal nuclei, so that crystals do not grow significantly. This is a factor that causes difficulty in purely separating the crystals in the subsequent separation process because the crystal grains produced are small.

본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술이 가지는 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로, 그 목적은 반응물로부터 작은 결정입자를 제거하여 투입된 반응원료가 보다 큰 결정입자의 성장에만 사용되어 결정입자를 보다 크게 성장시킬 수 있는 거대 결정입자의 제조방법을 제공함에 있다.The present invention has been made to solve the problems of the prior art as described above, the object is to remove the small crystal grains from the reactants, the reaction raw material is used only to grow larger crystal grains to grow larger crystal grains The present invention provides a method for producing large crystal grains.

상기한 바와 같은 기술적 과제는 본 발명에 따른 다음과 같은 구성에 의해 달성된다.The technical problem as described above is achieved by the following configuration according to the present invention.

(1) 결정화 반응에 의해 얻어지는 결정을 용해하여 상대적으로 작은 결정입자를 제거하는 단계; 작은 결정입자가 제거된 반응물로부터 결정을 석출하는 단계를 포함하며, 상기 결정입자의 제거와 결정의 석출과정을 반복시행하여 결정의 크기를 성장시키는 것을 특징으로 하는 용해도 조절에 의한 거대 결정입자의 제조방법.(1) dissolving the crystals obtained by the crystallization reaction to remove relatively small crystal grains; Producing a large crystal grain by controlling the solubility, comprising the step of precipitating crystals from the reactants from which small crystal grains have been removed, and growing the size of the crystal by repeating the removal of the crystal grains and the precipitation of the crystals Way.

(2) 상기 (1)에 있어서, 결정의 용해 및 석출과정은 반응물의 pH를 조절하여 수행되어지는 것을 특징으로 하는 용해도 조절에 의한 거대 결정입자의 제조방법.(2) The method according to (1) above, wherein the dissolution and precipitation of the crystals is carried out by adjusting the pH of the reactants.

(3) 상기 (2)에 있어서, 결정의 용해 및 석출과정은 반용매와 용매를 교대로 반응물에 주입하여 수행되어지는 것을 특징으로 하는 용해도 조절에 의한 거대 결정입자의 제조방법.(3) The method according to (2), wherein the dissolution and precipitation of the crystals are carried out by injecting the anti-solvent and the solvent into the reactants alternately.

(4) 상기 (1)에 있어서, 결정입자가 되는 물질은 아미노산 또는 핵산인 것을 특징으로 하는 거대 결정입자의 제조방법.(4) The method for producing a large crystal grain according to the above (1), wherein the substance to be a crystal grain is an amino acid or a nucleic acid.

(5) 상기 (1)에 있어서, 결정화 반응은 내부 교반봉의 회전에 의해 제공되는 테일러와류가 공급되어지는 연속식 반응기에서 수행되어지는 것을 특징으로 하는 거대결정입자의 제조방법.(5) The method for producing macrocrystal grains according to (1), wherein the crystallization reaction is performed in a continuous reactor fed with a Taylor vortex provided by the rotation of the internal stirring rod.

본 발명의 상기 구성에 의하면, 결정의 용해 및 석출과정을 반복적으로 수행함으로써 직경이 작은 결정입자를 제거하여 투입된 반응원료가 보다 큰 결정입자의 성장에만 사용되어 결정입자를 크게 성장시킬 수 있다. 이에 따라 후속하는 고액분리공정에서의 결정의 분리가 용이해지는 효과가 있다. According to the above configuration of the present invention, by repeatedly performing the dissolution and precipitation process of the crystal, the reaction raw material added by removing the crystal grains having a small diameter can be used only for the growth of larger crystal grains, thereby greatly growing the crystal grains. This has the effect of facilitating separation of the crystals in the subsequent solid-liquid separation process.

이하, 본 발명의 내용을 도면에 도시되어 있는 실시예를 참조하여 보다 상세하게 설명하기로 한다.Hereinafter, the content of the present invention will be described in more detail with reference to the embodiments shown in the drawings.

본 발명은 결정화 반응에 의해 얻어지는 결정을 용해하여 상대적으로 작은 결정입자를 제거하는 단계; 작은 결정입자가 제거된 반응물로부터 결정을 석출하는 단계를 포함하며, 상기 결정입자의 제거와 결정의 석출과정을 반복시행하여 결정의 크기를 성장시키는 것을 특징으로 하는 거대 결정입자의 제조방법을 포함한다.The present invention comprises the steps of dissolving the crystals obtained by the crystallization reaction to remove relatively small crystal grains; And depositing crystals from the reactants from which small crystal grains have been removed, and comprising the steps of removing the crystal grains and depositing the crystals, thereby increasing the size of the crystals. .

본 발명에 따른 거대결정의 제조방법은 결정화 반응에 관여하는 특정 인자를 조절함으로써 상대적으로 작은 결정입자를 제거하여 보다 큰 결정입자의 성장을 주된 반응으로 유도한다. 본 발명에 사용될 수 있는 인자로는 온도, 압력, pH, 반용매와 용매의 첨가량 등이 있으며, 이들의 조절을 통해 본 발명의 목적은 달성될 수 있다. The method for producing the macrocrystal according to the present invention removes relatively small crystal grains by controlling specific factors involved in the crystallization reaction, leading to the growth of larger crystal grains as the main reaction. Factors that can be used in the present invention include temperature, pressure, pH, the amount of anti-solvent and the addition of solvent, and the like, through the adjustment of the object of the present invention can be achieved.

본 발명에서는 바람직하게는 pH, 반용매와 용매의 첨가량을 조절하는 것에 의해 거대결정입자를 제조하는 방법을 선호한다. In the present invention, a method for producing the macrocrystalline particles is preferably preferred by adjusting the pH, the amount of antisolvent and solvent added.

먼저, 도면을 참조하여 반응액의 pH를 조절하여 거대결정 입자를 얻는 과정에 대하여 설명하고자 한다.First, the process of obtaining the macrocrystalline particles by adjusting the pH of the reaction solution will be described with reference to the drawings.

도 1은 특정한 반응물의 pH에 따른 용해도의 차이를 나타내고 있다. 이에 의하면 pH가 산성 또는 염기성의 영역에 이르면 용해도가 증가하여 결정이 용해되며, 중성영역에 이르면 용해도가 감소하여 다시 결정으로 석출되어진다. 본 발명에서는 이와 같은 pH에 따른 용해도의 특성을 이용하여 거대 결정입자를 제조하는 방법을 제안하는 것이다. 1 shows the difference in solubility according to the pH of a particular reactant. As a result, when the pH reaches the acidic or basic region, the solubility increases to dissolve the crystal, and when the pH reaches the neutral region, the solubility decreases to precipitate again. The present invention proposes a method for producing large crystal grains using the solubility characteristics according to the pH.

도 2는 상기 도 1에 제시된 바와 같은 특성을 이용하여 pH를 조절하여 거대결정입자를 얻는 과정을 나타내는 설명도이다. 먼저 단계 Ⅰ에서 결정화 반응을 통해 형성된 결정입자가 크기순으로 작은 입자 (1), 중간크기 입자 (2), 큰 입자 (3)의 순으로 생성된 것으로 한다. FIG. 2 is an explanatory diagram showing a process of obtaining macrocrystalline particles by adjusting pH by using the characteristics as shown in FIG. 1. First, it is assumed that the crystal grains formed through the crystallization reaction in step I are produced in order of small particles (1), medium particles (2), and large particles (3) in order of size.

단계 Ⅱ에서는 이들 결정입자들을 함유한 용액의 pH를 염기성, 또는 산성 영역으로 천이하여 용해도를 증가시킨다. pH 조절을 위한 각종 시약이 사용되어질 수 있다. 예를 들어, 산성으로 조절하기 위해서는 각종 유기산 (예로는 구연산, 아세트산, 젖산 등)또는 무기산 (예로는 염산, 황산, 인산, 질산 등)과 이들의 염이 이용될 수 있다, 또 용액을 염기성으로 조절하기 위한 pH 조절제로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 또는 수산화마그네슘 등이 사용될 수 있다. In step II, the solubility is increased by shifting the pH of the solution containing these crystal grains to a basic or acidic region. Various reagents for pH adjustment can be used. For example, to adjust to acidity, various organic acids (such as citric acid, acetic acid, lactic acid, etc.) or inorganic acids (such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.) and salts thereof may be used. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, magnesium hydroxide, or the like may be used as the pH adjusting agent for adjusting.

이들 pH 조절제의 첨가에 의해 작은 입자 (1)는 완전히 용해되어 제거되어진다. 마찬가지로 이 단계에서는 중간크기 입자 (2)와 큰 입자 (3)도 다소 용해되기는 하지만 크기만 다소 감소될 뿐 입자는 용액내에 남아 있게 된다. By addition of these pH adjusting agents, the small particles 1 are completely dissolved and removed. Similarly, at this stage the medium sized particles (2) and the large sized particles (3) are also slightly dissolved but only slightly reduced in size, leaving the particles in solution.

단계 Ⅲ에서 용액의 pH를 중성영역으로 천이시켜 용액내에 잔류하는 결정입자가 될 물질들이 상기 중간크기 입자(2) 및 큰 입자 (3)의 표면에 성장하여 결정입자의 크기가 단계 Ⅰ에서 보다 크게 되도록 반응을 조절한다. 이때 부분적으로 작은 새로운 결정입자 (1’)가 생성되어진다. In step III, the pH of the solution is shifted to the neutral region, and the substances to be the crystal grains remaining in the solution grow on the surfaces of the medium particles 2 and the large particles 3 so that the size of the crystal particles is larger than in step I. Adjust the reaction as much as possible. Partially small new crystal grains 1 'are produced at this time.

단계 Ⅳ에서 다시 이들 결정입자들을 함유하는 용액의 pH를 염기성 또는 산성으로 천이시켜 용해도를 높이고, 결과적으로 작은 결정입자(1’)를 제거한다. 이때 이보다 큰 결정입자 (2, 3)들 역시 약간의 크기가 감소하게 된다.In step IV again, the pH of the solution containing these crystal grains is shifted to basic or acidic so as to increase the solubility and, as a result, to remove small crystal grains (1 '). At this time, larger crystal grains (2, 3) are also slightly reduced in size.

단계 Ⅴ에서 용액의 pH를 다시 중성영역으로 천이시켜 용액내에 잔류하는 결정이 될 물질이 위 결정입자들의 성장에 사용될 수 있도록 조절한다. 이때 새로운 결정입자 (1”)가 함께 성장하지만 결과적으로 반응 초기에 존재하는 보다 큰 결정입자 (2, 3)는 거대 결정입자로 성장하게 된다.In step V, the pH of the solution is shifted back to the neutral region, so that the material to be crystallized remaining in the solution can be used for growth of the above crystal grains. At this time, new crystal grains 1 ”grow together, but as a result, larger crystal grains 2 and 3 existing at the beginning of the reaction grow into large crystal grains.

위 단계 Ⅰ 내지 Ⅴ를 통해 알 수 있듯이, 반응용액의 pH를 조절하는 것에 의해 간단하게 반응물들이 결정핵의 성장에 사용되는 것보다는 주로 결정입자의 성장에 사용되도록 함으로써 거대 결정입자를 얻는 것이 가능해짐을 알 수 있다.As can be seen from the above steps I to V, by adjusting the pH of the reaction solution, it is possible to obtain large crystal grains by simply allowing the reactants to be used mainly for the growth of the crystal grains rather than the growth of the crystal nuclei. It can be seen.

이러한 과정은 반용매와 용매를 번갈아가며 투입함으로써 결정의 석출양상을 변화시키는 것에 의해서도 동일하게 달성될 수 있다.This process can be similarly accomplished by changing the precipitation pattern of the crystal by alternating the antisolvent and the solvent.

예를 들면, 반용매로 메탄올을 사용하고 용매로 물을 사용할 경우, 반응물에 반용매로 메탄올을 투입하여 결정을 석출시키고, 이후 용매로 물을 사용하여 작은 크기의 결정입자들을 제거할 수 있다. 이때 보다 큰 입자들은 위 도 2의 단계 Ⅱ에서와 같이 크기가 조금 감소하게 된다.For example, when methanol is used as an antisolvent and water is used as a solvent, methanol may be added to the reaction as an antisolvent to precipitate crystals, and then water may be used as a solvent to remove small crystal particles. The larger particles are then slightly reduced in size as in step II of FIG.

다음에 도 2의 과정 Ⅲ에서와 유사하게 메탄올을 용액에 첨가하여 반응물이 결정입자의 성장에 사용되게 한다. 이때 작은 결정입자도 마찬가지로 형성된다. 이와 같은 과정을 반복적으로 수행하는 것에 의해 도 2에서와 유사하게 거대 결정입자를 얻을 수 있다.Next, methanol is added to the solution similarly as in process III of FIG. 2 so that the reactants are used for the growth of crystal grains. At this time, small crystal grains are similarly formed. By repeatedly performing such a process, large crystal grains can be obtained similarly to that of FIG. 2.

본 발명에 사용가능한 반용매 및 용매의 조합에는 특별한 한정을 요하는 것은 아니다. 즉, 결정이 될 반응물에 따라 적의 선택되어질 수 있는 것으로, 결정을 성장시키고자 하는 물질에 대한 용해도가 낮거나 불용해성인 용매라면 본 발명에서의 반용매로 사용이 가능하며, 그 종류에 특별한 제한은 없다. 또한, 용매의 경우에도 결정을 성장시키고자 하는 물질에 대한 용해도가 우수한 것으로 확인된 것인 한 이에 대하여도 그 종류에 특별한 제한은 요하지 않는다. The combination of antisolvent and solvent usable in the present invention does not require any particular limitation. That is, it can be appropriately selected according to the reactant to be crystallized, so long as it is a solvent having low solubility or insoluble in the material to be grown crystals can be used as an anti-solvent in the present invention, there is a particular limitation to the kind Is not. In addition, even in the case of a solvent, as long as it is confirmed that the solubility in the substance to be grown is excellent, there is no particular limitation on the type thereof.

또한 반응물이 될 수 있는 물질의 종류도 특별히 한정되지는 않는다. 예를 들어, 결정화 반응에 의해 얻어질 수 있는 어떠한 반응물도 포함되며, 여기에는 각종 아미노산 (트립토판, 타이로신, 라이신, 알라닌, 메티오닌, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 글라이신, 발린, 아르기닌, 아르기네이트, 글루타민, 글루타메이트, 세린, 트레오닌 등의 아미노산 또는 이들의 유도체), 핵산 (구아노신모노포스페이트, 사이토신모노포스페이트, 아데노신모노포스페이트, 타이민모노포스페이트 등의 핵산 또는 이들의 유도체), 단백질 (올리고펩타이드, 폴리펩타이드를 포함), 벤조산, p-크실렌, 클로로벤젠 등과 같은 유기화합물 뿐 아니라, 황산구리, 염화나트륨, 아세트산나트륨, 크롬산 칼륨, 황산나트륨, 아세트산 칼슘, 크롬산나트륨, 아세트산 바륨 등의 무기 금속염 등도 포함될 수 있다. 결과적으로 특정한 조건하에 과포화 상태에서 결정으로 석출될 수 있는 어떠한 물질도 본 발명에서는 사용될 수 있다.In addition, the kind of material that can be a reactant is not particularly limited. For example, any reactants obtainable by crystallization reactions include various amino acids (tryptophan, tyrosine, lysine, alanine, methionine, phenylalanine, leucine, isoleucine, glycine, valine, arginine, arginate, glutamine , Amino acids such as glutamate, serine, threonine or derivatives thereof, nucleic acids (nucleic acids such as guanosine monophosphate, cytosine monophosphate, adenosine monophosphate, thymine monophosphate or derivatives thereof), proteins (oligopeptides, poly Peptides), benzoic acid, p-xylene, chlorobenzene, and the like, as well as inorganic metal salts such as copper sulfate, sodium chloride, sodium acetate, potassium chromate, sodium sulfate, calcium acetate, sodium chromate, and barium acetate. As a result, any material that can precipitate as a crystal in a supersaturated state under certain conditions can be used in the present invention.

상기와 같은 반응은 결정의 용해도에 영향을 주는 다른 조절인자의 조절에 의해서도 동일하게 달성될 수 있다.Such a reaction can be achieved equally by the control of other regulators that affect the solubility of the crystal.

본 발명에 따른 상기 결정화 반응은 연속식 또는 비연속식 반응을 통해서 수행되어질 수 있다.The crystallization reaction according to the present invention can be carried out through a continuous or discontinuous reaction.

도 3에 도시된 바와 같은 비연속식 결정화 반응에 대하여는 종래의 배치식 결정화 반응기 (11)를 그대로 사용할 수 있다는 점에서 장치의 설치비용면에서 유리하다. 하지만 이러한 결정화 반응기는 매번 반응에 필요한 원료를 투입하고 교반기 (12)로 혼합하여 반응에 의해 얻어진 결정을 함유한 용액 (13)을 회수하는 과정을 일일이 수행해야 한다는 점에서 시간이나 절차면에서 번거로움이 있다.The discontinuous crystallization reaction as shown in FIG. 3 is advantageous in terms of installation cost of the apparatus in that the conventional batch crystallization reactor 11 can be used as it is. However, such a crystallization reactor is cumbersome in terms of time and procedure in that a raw material required for the reaction is introduced and mixed with the stirrer 12 to recover the solution 13 containing the crystals obtained by the reaction. There is this.

연속식 결정화 반응의 수행을 위해서 다양한 반응기들이 고려될 수 있다. 이러한 반응에 적합한 장치의 예로는 본 발명자들에 의해 고안된 바 있는 도 4의 쿠에트 테일러식 결정화 반응기를 들 수 있다.Various reactors can be considered for carrying out the continuous crystallization reaction. An example of a device suitable for such a reaction is the Kuet Taylor type crystallization reactor of FIG. 4 which has been devised by the inventors.

도 4a는 본 발명에 적용가능한 반응기의 구체적인 구성도로서, 반응조 (21), 교반봉 (22), 적어도 하나 이상의 결정화 반응물의 투입구 (23), 결정의 배출구 (24), 필요에 따라 결정화를 위한 시드 또는 기타 첨가제 (pH 조절제, 반용매 등)의 투입을 위한 투입구 (25), 반응조에 열을 공급하는 열공급부 (26)를 포함하고 있다. 부호 27은 반응조 내부 공간을 나타낸다. 이러한 반응장치는 특히 연속식 결정화 반응을 수행하기에 적합하다.Figure 4a is a specific configuration of the reactor applicable to the present invention, the reaction vessel 21, the stirring rod 22, the inlet port 23 of at least one crystallization reactant, the crystal outlet 24, crystallization as necessary Inlet 25 for input of seeds or other additives (pH regulator, anti-solvent, etc.), and a heat supply unit 26 for supplying heat to the reactor. Reference numeral 27 represents a reactor inner space. Such reactors are particularly suitable for carrying out a continuous crystallization reaction.

반응조 (21)는 전체적으로 둥근 원통형상으로 구성되어질 수 있다. 교반봉 (22)은 형태상 특별한 제한을 두지는 않지만 반응물을 균일하게 혼합하고 결과적으로 반응물의 온도를 균일하게 조성하기 위해 둥근 원통형상으로 구성할 수 있다. 교반봉 (22)은 그 내부에 공간을 두거나 두지 않을 수 있다. 일반적으로 내부에 공간을 두는 경우는 주로 열전달매체를 함유하여 반응물의 온도를 제어하기 위한 용도로 사용되어질 수 있다.Reactor 21 may be configured as a round cylindrical shape as a whole. The stirring rod 22 is not particularly limited in shape but may be configured in a round cylindrical shape to uniformly mix the reactants and consequently to uniformly configure the temperature of the reactants. The stirring rod 22 may or may not have a space therein. In general, a space inside may be mainly used to control the temperature of the reactant by containing a heat transfer medium.

교반봉 (22)은 반응조 (21)의 중심축에 위치하여 회전할 수 있게 구성하는 것이 좋다. 이를 위해 교반봉 (22)의 일측 단부에 회전모터가 연결되어질 수 있다. 또한 교반봉 자신이 회전하는 것이 아닌 반응조를 회전하는 것에 의해서도 실질적으로 동일한 효과를 기대할 수 있다.It is preferable that the stirring rod 22 is configured to be positioned on the central axis of the reaction tank 21 so as to rotate. To this end, a rotary motor may be connected to one end of the stirring rod 22. In addition, substantially the same effect can be expected also by rotating the reaction tank instead of rotating the stirring rod itself.

교반봉 (22)의 회전속도가 임계치 이상을 나타내면 교반봉 주위의 유체들이 회전축으로부터 연직방향으로 원심력을 받아 이동하고 이에 의해 테일러 와류가 형성된다. 이에 의해 유동은 매우 규칙적이고 온도분포가 매우 균일한 상태를 얻을 수 있으며, 또한 균일한 결정의 입자크기를 얻는 것이 가능해진다.When the rotation speed of the stirring rod 22 is more than the threshold value, the fluids around the stirring rod move under the centrifugal force in the vertical direction from the rotational axis, thereby forming a Taylor vortex. As a result, the flow is very regular, the temperature distribution is very uniform, and the particle size of the uniform crystal can be obtained.

교반봉 (22)의 회전운동에 따라 용액에서 테일러 와류가 형성되는 과정은 도 4b에 의해 설명된다. 이에 의하면 반응조 (21) 내에서의 유체의 흐름은 교반봉 (22)의 축을 따라 주기적으로 배열되는 와류 셀들로서 특성화되어질 수 있다. 예를 들어, 교반봉 (22)과 반응조 (21) 사이 공간에 유체가 흐를 때 교반봉 (22)이 회전 함에 따라 원심력에 의해 교반봉 부근의 유체들이 고정된 반응조의 방향으로 나가려는 경향을 가지게 된다. 이로 인해 유체층이 불안정하게 되어 테일러 와류가 형성된다. 와류 영역은 교반봉 (22)의 회전속도가 임계치 이상일 때 나타난다. 각 흐름요소는 서로 반대방향으로 회전하는 고리모양의 와류쌍으로 이루어져 있다.The process by which the Taylor vortex is formed in the solution according to the rotation of the stirring rod 22 is explained by FIG. 4B. This allows the flow of fluid in the reactor 21 to be characterized as vortex cells periodically arranged along the axis of the stir bar 22. For example, as the stirring rod 22 rotates when fluid flows in the space between the stirring rod 22 and the reaction tank 21, the fluid near the stirring rod tends to go out in the direction of the fixed reaction tank by centrifugal force. do. This causes the fluid layer to become unstable, forming a Taylor vortex. The vortex region appears when the speed of rotation of the stirring rod 22 is above the threshold. Each flow element consists of annular vortex pairs that rotate in opposite directions.

이와 같이 본 발명의 상기 반응장치에서는 테일러 와류를 이용함으로써 유동이 매우 규칙적이고 균일한 혼합을 얻을 수 있으며, 온도분포가 모든 영역에서 균일하여 균일한 입자크기의 결정을 얻는 것이 가능하다.As described above, in the reaction apparatus of the present invention, by using the Taylor vortex, the flow is very regular and uniformly mixed, and the temperature distribution is uniform in all regions, thereby making it possible to obtain a uniform particle size crystal.

교반봉 (22)과 반응조 (21) 사이 공간인 반응공간 (27)에서는 반응물에 의한 결정화 반응이 진행되어진다. In the reaction space 27, which is a space between the stirring rod 22 and the reaction tank 21, a crystallization reaction by the reactant proceeds.

결정화 반응물 투입구 (23)를 통해 유입된 반응물은 용액 또는 용융액의 형태로 반응조 내부공간 (27)을 유동하며, 이들은 결정화 반응을 위한 소정의 체류시간 동안 반응조 내부에 체류할 수 있다. Reactants introduced through the crystallization reactant inlet 23 flow through the reactor interior space 27 in the form of a solution or melt, which can remain inside the reactor for a predetermined residence time for the crystallization reaction.

첨가제 투입구 (25)를 통해서는 pH 조절제 또는 반용매가 투입되어진다. 이러한 투입구 (25)는 하나 이상 설치될 수 있으며, 이 중 어느 하나를 반용매를 투입하는 것에 사용할 경우 나머지 여분의 투입구는 용매를 투입하는 용도로 제공되어질 수 있다. The pH adjusting agent or the antisolvent is introduced through the additive inlet 25. One or more such inlets 25 may be installed, and when one of them is used to inject antisolvent, the remaining extra inlets may be provided for injecting solvent.

반응온도를 제어할 필요가 있는 경우에는 온도의 제어는 반응조 (21)에 설치된 열공급부 (26)에 의해 공급되는 열량의 제어를 통해 이루어질 수 있다. 바람직하게는 상기 열공급부 (26)는 온열 자켓형태로 구현될 수 있다.If it is necessary to control the reaction temperature, the control of the temperature can be made through the control of the amount of heat supplied by the heat supply unit 26 installed in the reaction tank (21). Preferably, the heat supply unit 26 may be implemented in the form of a warm jacket.

도 5는 본 발명에 따른 결정화 반응장치를 포함하는 결정의 분리공정시스템 을 포함한다.Figure 5 includes a crystal separation process system comprising a crystallization reaction apparatus according to the present invention.

결정화되어질 반응물 (43)은 교반기 (41)에 의해 균일한 용액 상태로 액체펌프 (44)를 통해 본 발명의 반응장치 (45) 내로 유입된다. The reactant 43 to be crystallized is introduced into the reactor 45 of the present invention through the liquid pump 44 in a uniform solution state by the stirrer 41.

필요에 따라 결정화를 위한 시드가 될 수 있는 물질 또는 pH 조절제나 반용매 (또는 용매)(42)가 교반기 (41)에 의해 균일한 상태에서 액체펌프 (44)를 통해 마찬가지로 결정화 반응장치 (45) 내에 유입될 수 있다.The crystallization reactor 45 is likewise through the liquid pump 44 in a state where the material or pH regulator or antisolvent (or solvent) 42, which may be a seed for crystallization, is homogeneous by the stirrer 41 as necessary. Can be introduced into.

결정화 반응장치 (45) 내에서 앞서 설명된 바와 같은 회전모터 (50)의 작동에 의한 교반봉의 회전에 의해 반응물에 테일러 와류를 제공하여 균일한 혼합을 가능하게 한다. 상기 도 2에 도시된 바와 같은 반응의 진행결과 형성된 거대 결정입자는 배출구로 배출되어진다.The rotation of the stirring rod by the operation of the rotary motor 50 as described above in the crystallization reactor 45 provides the Taylor vortex to the reactants to enable uniform mixing. The large crystal grains formed as a result of the reaction as shown in FIG. 2 are discharged to the outlet.

이와 같이 분리된 결정들은 배출구를 통해 배출되어지고, 고액분리기 (46)로 이송되어 고순도로 정제된 결정화 원료를 얻게 된다.The crystals thus separated are discharged through the discharge port, and are transferred to the solid-liquid separator 46 to obtain crystallized raw material purified with high purity.

상기 반응기에서 생성된 결정화 물질의 수소이온농도는 pH 미터 (47)를 이용해 측정할 수 있다. 고액분리기 (46)에 의해 분리된 고체 또는 액체의 결정화된 물질을 전도성 카본 테이프를 이용하여 재물대에 부착하고, 이는 형상과 개별 입자의 크기를 분석할 수 있는 전자현미경 (48)에 의해 분석되어질 수 있다.Hydrogen ion concentration of the crystallized material produced in the reactor can be measured using a pH meter (47). The solid or liquid crystallized material separated by the solid-liquid separator 46 is attached to the stage using conductive carbon tape, which can be analyzed by an electron microscope 48 which can analyze the shape and size of individual particles. have.

또, 고액분리기 (46)에 의해 분리된 고체 또는 액체의 결정화된 물질은 초음파를 이용하는 입도분석기 (49)에 제공되어질 수 있으며, 결정은 물리적인 약한 인력으로 합체된 상태이므로 매분마다 입도분석하여 특정시간이 경과할 때 입도에 더 이상의 변화가 없거나, 강한 힘으로 결합된 응집체는 초음파에 의해 분리되지 않으 므로 이에 의해 응집 결정의 크기를 측정할 수 있다.In addition, the crystallized material of the solid or liquid separated by the solid-liquid separator 46 may be provided to the particle size analyzer 49 using ultrasonic waves, and the crystals are coalesced with physical weak force so that the particle size is analyzed every minute. Over time, no change in particle size, or aggregates bound with a strong force are not separated by ultrasonic waves, thereby measuring the size of the aggregated crystals.

이하 본 발명의 내용을 실시예를 통하여 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로 본 발명의 권리범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the content of the present invention will be described in detail through examples. However, these are intended to explain the present invention in more detail, and the scope of the present invention is not limited thereto.

<실시예 1> pH 조절에 의한 거대 결정입자의 제조Example 1 Preparation of Macro Crystalline Particles by pH Adjustment

80g/ℓ의 트립토판 용액에 대하여 초기 pH 2에서 5N NaOH를 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 도 6에 제시된 사진(좌)과 같이 중성영역에서 결정이 관찰되기 시작하였다. 그런 다음 용액의 pH를 12로 더 높여 결정을 용해한 후에 2N 황산을 첨가하여 다시 pH를 7로 중성화시킨 후의 트립토판 결정은 도 6에 제시한 바와 같다. 도 6의 우측 사진과 같이 pH를 조절함으로써 트립토판의 거대결정이 얻어지는 것을 확인할 수 있다. The pH was adjusted to 7 by adding 5N NaOH at an initial pH of 2 for 80 g / L tryptophan solution. Crystals began to be observed in the neutral region as shown in the photo (left) shown in FIG. 6. Then, the pH of the solution was further increased to 12 to dissolve the crystals, and then tryptophan crystals after neutralizing the pH to 7 again by adding 2N sulfuric acid are shown in FIG. 6. It can be seen that macrocrystals of tryptophan are obtained by adjusting the pH as shown in the photo on the right of FIG. 6.

<실시예 2> 반용매를 이용한 거대 결정입자의 제조Example 2 Preparation of Macro Crystalline Particles Using Anti-Solvent

217.4g/ℓ GMP(Guanosine 5’-Monophosphate) 용액 230㎖를 교반속도 500rpm의 회분식 반응기에 넣고 반응기의 온도를 75℃로 조절하였다. 여기에 반용매로 메탄올을 1.5㎖/min의 비율로 주입하여 결정핵을 성장시켰다. 현미경을 이용하여 GMP 핵의 형성을 확인하였으며, 실험 시작 후 70여분 경에 결정이 관찰되었다. 이후 실험시작 후 97분 경에 용매로 증류수 10㎖를 주입하였다 (1차 스윙). 실험시작 후 102분 경에 위 결정을 함유한 용액에 메탄올 10㎖를 추가 주입하고, 110분경에 다 시 증류수 10㎖를 주입하였다 (2차 스윙). 이후 실험시작 후 113분 경에 메탄올 10㎖를 추가적으로 주입하여 결정을 성장시켰다.230 ml of 217.4 g / L GMP (Guanosine 5′-Monophosphate) solution was placed in a batch reactor with a stirring speed of 500 rpm and the temperature of the reactor was adjusted to 75 ° C. Methanol was injected into the anti-solvent at a rate of 1.5 ml / min to grow crystal nuclei. The formation of GMP nuclei was confirmed using a microscope, and crystals were observed about 70 minutes after the start of the experiment. Then, about 97 minutes after the start of the experiment, 10 ml of distilled water was injected into the solvent (first swing). After 102 minutes, 10 ml of methanol was added to the solution containing the above crystals, and 10 ml of distilled water was added again (second swing). Thereafter, about 113 minutes after the start of the experiment, 10 ml of methanol was further injected to grow crystals.

상기한 바와 같은 실험의 결과는 도 7에 나타내었다. 도 7에 의하면, 실험과정이 반복되어짐에 따라 결정입자의 크기가 점차적으로 증가하는 것을 확인할 수 있다. 이와 같이 본 발명에 따른 거대결정의 제조방법은 결정핵의 생성은 억제하면서 결정성장으로 반응을 주로 유도하여 요구되는 수준의 결정입자의 크기까지 성장 및 조절하는 것이 가능함을 알 수 있다. The results of the experiment as described above are shown in FIG. 7. According to Figure 7, it can be seen that the size of the crystal grains gradually increases as the experiment process is repeated. As described above, it can be seen that the manufacturing method of the macrocrystal according to the present invention is capable of growing and controlling up to the required level of crystal grains by mainly inducing a reaction through crystal growth while suppressing the production of crystal nuclei.

비록 본 발명의 위 실시예가 회분식 반응기에 대하여 수행되고 있다 하여도 본 발명에서 제시한 바와 같은 연속식 반응장치를 이용할 경우 보다 효과적으로 거대결정입자를 제조할 수 있음은 당업자라면 용이하게 이해할 수 있을 것이다.Although the above embodiment of the present invention is carried out for the batch reactor, it will be readily understood by those skilled in the art that a large crystal particle can be more effectively produced by using the continuous reactor as shown in the present invention.

또한 상기와 같이, 본 발명의 바람직한 실시 예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.In addition, as described above with reference to the preferred embodiment of the present invention, those skilled in the art will be variously modified and modified within the scope of the present invention without departing from the spirit and scope of the present invention described in the claims below. It will be appreciated that it can be changed.

도 1은 반응물의 pH에 따른 용해도의 차이를 나타내는 그래프이다.1 is a graph showing the difference in solubility according to the pH of the reactants.

도 2는 본 발명에 따라 pH를 조절하여 거대결정입자를 얻는 과정을 나타내는 설명도이다.2 is an explanatory diagram showing a process of obtaining macrocrystalline particles by adjusting the pH according to the present invention.

도 3은 본 발명에 사용될 수 있는 비연속식 결정화 반응기의 개략적인 구성도이다.3 is a schematic diagram of a discontinuous crystallization reactor that may be used in the present invention.

도 4a,4b는 본 발명에 사용될 수 있는 연속식 결정화 반응기의 개략적인 구성도이다.Figures 4a, 4b is a schematic diagram of a continuous crystallization reactor that can be used in the present invention.

도 5는 본 발명에 따른 반응과정을 이용하는 전체 결정화 분리공정 시스템의 구성도이다.5 is a block diagram of a whole crystallization separation process system using a reaction process according to the present invention.

도 6은 pH 조절에 의한 본 발명에 따른 반응과정에 의해 얻은 결정입자의 크기를 측정한 결과이다.Figure 6 is the result of measuring the size of the crystal grains obtained by the reaction process according to the invention by pH control.

도 7은 용매/반용매 첨가에 의한 본 발명에 따른 반응과정에 의해 얻은 결정입자의 크기를 측정한 결과이다. Figure 7 is the result of measuring the size of the crystal grains obtained by the reaction process according to the invention by the addition of solvent / anti-solvent.

<도면의 주요부분에 대한 부호설명><Code Description of Main Parts of Drawing>

21: 반응조21: reactor

22: 교반봉22: stirring rod

23: 반응물 투입구23: reactant inlet

24: 생성물 배출구24: product outlet

25: 첨가제 투입구 25: additive inlet

26: 온열 자켓26: warm jacket

27: 반응공간 27: reaction space

41: 교반기41: stirrer

42: 시드함유 용액42: seed containing solution

43: 반응물함유 용액43: reactant solution

44: 펌프44: pump

45: 결정화 반응장치45: crystallization reactor

46: 고액분리기46: solid-liquid separator

47: pH 미터47: pH meter

48: 전자현미경48: electron microscope

49: 입도분석기49: particle size analyzer

50: 회전모터50: rotary motor

Claims

delete

Dissolving the crystals obtained by the crystallization reaction to remove relatively small crystal grains; Precipitating the crystals from the reactants from which small crystal grains have been removed, the dissolution and precipitation of the crystals is carried out by adjusting the pH of the reactants, and the crystals are removed by repeating the removal of the crystals and precipitation of crystals Method for producing large crystal grains, characterized in that to grow the size of.

delete

The method according to claim 2, wherein the substance to be a crystal grain is an amino acid or a nucleic acid.

3. The method according to claim 2, wherein the crystallization reaction is carried out in a continuous reactor fed with a Taylor vortex provided by the rotation of the internal stirring rod.