KR100989045B1 - Composition comprising BI-1 protein for enhancing the reduced drug potency caused by the decreased activity of cytochrome p450 3A4 and the use thereof - Google Patents

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Abstract

본 발명은 BI-1 단백질을 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명의 BI-1 단백질은 사이토크롬 p450 2E1 (CYP2E1)의 활성을 억제시키며, 또한 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성을 증가시킴을 확인하여 사이토크롬 p450 2E1 (CYP2E1)의 활성에 의해 독성을 유발하는 약물 또는 p450 3A4의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물과 함께 투여 시 약물의 독성 감소제 및 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성 저하로 효능이 감소하는 약물과 함께 투여 시 약물의 활성 증가제로 이용될 수 있다.
The present invention relates to a composition containing the BI-1 protein as an active ingredient, more specifically, the BI-1 protein of the present invention inhibits the activity of cytochrome p450 2E1 (CYP2E1), and also cytochrome p450 3A4 (CYP3A4). Increase the activity of cytochrome p450 2E1 (CYP2E1), or drug-induced toxicity and cytochrome p450 when administered with drugs that cause toxicity by deactivation of p450 3A4. It can be used as an activity increasing agent of a drug when administered with a drug whose efficacy decreases due to a decrease in activity of 3A4 (CYP3A4).

Description

사이토크롬 ｐ４５０ ３Ａ４의 활성 저하로 효능이 감소되는 약물의 활성을 증가시키는 효과를 갖는 ＢＩ－１ 단백질을 포함하는 조성물 및 이의 용도 {Composition comprising BI-1 protein for enhancing the reduced drug potency caused by the decreased activity of cytochrome p450 3A4 and the use thereof}Composition comprising BI-1 protein for enhancing the reduced drug potency caused by the decreased activity having an effect of increasing the activity of a drug whose efficacy is reduced by decreasing the activity of cytochrome 4574.5 of cytochrome p450 3A4 and the use pretty}

본 발명의 목적은 사이토크롬 p450 2E1 (CYP2E1)의 활성을 억제시키며, 또한 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성을 증가시키는 BI-1 단백질의 신규 용도를 제공하는 것이다. 즉, BI-1 단백질을 유효성분으로 함유하는 사이토크롬 p450 2E1 (CYP2E1)의 활성에 의해 독성을 유발하는 약물의 독성 감소효과, 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성 저하로 효능이 감소하는 약물의 활성 증가효과 및 CYP3A4의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물의 독성 감소효과를 나타내는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
It is an object of the present invention to provide novel uses of the BI-1 protein which inhibit the activity of cytochrome p450 2E1 (CYP2E1) and also increase the activity of cytochrome p450 3A4 (CYP3A4). That is, the effect of cytotoxic p450 2E1 (CYP2E1) containing the BI-1 protein as an active ingredient to reduce the toxicity of the drug causing toxicity, cytochrome p450 3A4 (CYP3A4) of the drug of reduced efficacy due to the activity of It is to provide a pharmaceutical composition showing the effect of increasing the activity and reducing the toxicity of drugs inducing toxicity by lowering the activity of CYP3A4.

[문헌1] Klingenberg M., Pigments of rat liver microsomes, Arch Biochem Biophys., 75(2), pp.376-86, 1958.[1] Klingenberg M., Pigments of rat liver microsomes, Arch Biochem Biophys. , 75 (2) , pp. 376-86, 1958.

[문헌 2] Omura T, Sato R., A cytochrome in liver microsomes, J Biol Chem., 237, pp.1375-6, 1962.Omura T, Sato R., A cytochrome in liver microsomes, J Biol Chem. , 237 , pp. 1375-6, 1962.

[문헌 3] Flockhart DA., Cytochrome P450-mediated drug interactions, Psychopharmacology, 9(1), pp.43-74, 2000.Flockhart DA., Cytochrome P450-mediated drug interactions, Psychopharmacology , 9 (1) , pp. 43-74, 2000.

[문헌 4] Chae et al., Mol Cell, Aug .13;15(3), pp.355-66, 2004.4 Chae et al., Mol Cell , Aug. 13; 15 (3) , pp. 355-66, 2004.

[문헌 5] Xu and Reed, Mol Cell, 1(3), pp.337-46, 1998.[Reference 5] Xu and Reed, Mol Cell , 1 (3) , pp. 337-46, 1998.

[문헌 6] Chae et al., Gene, 323, pp.101-113, 2003; Kawai et al., FEBS Lett., 464(3), pp.143-147, 1999 .Chae et al., Gene , 323 , pp. 101-113, 2003; Kawai et al., FEBS Lett. , 464 (3) , pp. 143-147, 1999.

[문헌 7] Sanchez et al., Plant J., 21(4), pp.393-399, 2000.[7] Sanchez et al., Plant J. , 21 (4) , pp. 393-399, 2000.

[문헌 8] Zhukov A, Ingelman-Sundberg M. Relationship between cytochrome P450 catalytic cycling and stability: fast degradation of ethanol-inducible cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) in hepatoma cells is abolished by inactivation of its electron donor NADPH-cytochrome P450 reductase, Biochem J., Jun 1, 340 ( Pt 2), pp.453-8, 1999Zhukov A, Ingelman-Sundberg M. Relationship between cytochrome P450 catalytic cycling and stability: fast degradation of ethanol-inducible cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) in hepatoma cells is abolished by inactivation of its electron donor NADPH-cytochrome P450 reductase, Biochem J. , Jun 1, 340 ( Pt 2) , pp. 453-8, 1999

본 발명은 BI-1 단백질을 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a composition containing BI-1 protein as an active ingredient.

최근 다양한 약물의 개발과 함께 장기간 다제 병용요법을 시행하는 환자들이 늘어나고 있다. 이에 약물상호간 작용을 예측하여 부작용을 최소화하고 약리작용을 극대화하는 것이 무엇보다 중요하다. 그 중 사이토크롬 p450 (CYP450)은 스테로이드 호르몬 (steroid hormones), 지방산 (fatty acids), 프로스타글란딘 (prostaglandins)과 같은 내인성 물질 및 외인성 물질 (특히 약물)의 산화적 대사 (oxidative metabolism)에 관여함으로써 이들 물질이 소변이나 담즙으로 쉽게 배설될 수 있도록 친수성 물질로 전환시키는 헴 (heme)을 함유한 효소군을 일컬으며, 모든 식물과 동물에서 발견된다. 주로 간세포의 내형질세망의 망상구조 (endoplasmic reticulum)의 막에 존재하며, 소장, 신장, 폐, 뇌에도 소량 존재한다.Recently, with the development of various drugs, the number of patients undergoing multi-drug combination therapy is increasing. Therefore, it is important to minimize side effects and maximize pharmacological effects by predicting the interaction between drugs. Among them, cytochrome p450 (CYP450) is involved in the oxidative metabolism of endogenous and exogenous substances (especially drugs), such as steroid hormones, fatty acids, prostaglandins, etc. It is a group of enzymes containing heme that converts it into a hydrophilic substance that can be easily excreted in urine or bile, and is found in all plants and animals. It is mainly present in the membrane of the endoplasmic reticulum of hepatocellular reticulum and is present in small intestine, kidney, lung and brain.

CYP450은 1958년에 클린겐버그 (Klingenberg)와 가르핀케 (Garfinke)가 마이크로솜 (microsome)을 NADH와 디티오니드 (dithionide (hydrosulfide))로 환원시킨 후, 일산화탄소를 통과시키면 450nm에서 최대흡광도를 나타내는 색소가 있음을 발견한 후 (Klingenberg M., Pigments of rat liver microsomes, Arch Biochem Biophys., 75(2), pp.376-86, 1958), 오무라 (Omura)와 사토 (Sato)가 이것이 사이토크롬 형의 헴 (heme)단백질이라는 것을 밝혀내어 이를 CYP450이라고 명명하게 되었다 (Omura T, Sato R., A cytochrome in liver microsomes, J Biol Chem ., 237, pp.1375-6, 1962). 현재 널리 사용되고 있는 CYP450의 명명법은 아미노산 배열순서의 유사성을 기초로 하여 3단으로 분류되는데, CYP라는 접두어에 아라비아 숫자, 영문자 대문자, 다시 아라비아 숫자를 덧붙여서 각각 과 (family), 아과 (subfamily), 이소자임 (isoenzyme)을 나타낸다. 예로 CYP3A4는 과 (family) 3, 아과 (subfamily) A, 이소자임 (isoenzyme) 4를 가리킨다. 이때 과는 아미노산배열이 40%이상 비슷한 경우이고, 아과는 55%이상의 동일한 아미노산 배열을 갖는 무리이다. In 1958, CYP450 reduced the microsome to NADH and dithionide (hydrosulfide) by Klingenberg and Garfinke in 1958. After finding a pigment (Klingenberg M., Pigments of rat liver microsomes, Arch Biochem Biophys. , 75 (2) , pp.376-86, 1958), and Omura and Sato discovered that this was a cytochrome heme protein and named it CYP450 (Omura T, Sato R., A cytochrome in liver microsomes, J Biol Chem . , 237 , pp. 1375-6, 1962). The widely used nomenclature of CYP450 is classified into three stages based on the similarity of amino acid sequence. CYP450 is prefixed with Arabic numerals, English capital letters, and Arabic numerals, and family, subfamily, and iso Represents isozyzyme. For example, CYP3A4 refers to family 3, subfamily A, isozyme 4. The family is a case where the amino acid sequence is similar to more than 40%, subfamily is a group having the same amino acid sequence of more than 55%.

CYP450은 유전적으로 표현형 (phenotype) 및 유전형 (genotype)이 인구집단에서 다형성 (genetic polymorphism)을 보인다. 현재까지 인간의 CYP450 이소자임 (isoenzyme)은 30가지 이상이 발견되었으며, CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 등이 약물대사에 주로 많이 관여하는 것으로 알려져 있다. 이들은 개개 환자에서 이들 동 효소에 의해 대사되는 기질 약물들의 임상효과, 치료효과 및 부작용의 발생에 영향을 미치는 중요한 인자로 작용하게 된다. CYP450 저해 (inhibition)는 한 약물 (저해제; inhibitor)이 효소의 활동을 감소시킴으로써 결과적으로 그 효소의 기질 (substrate)인 다른 약물의 혈중농도를 증가시키는 것을 의미한다. 또한 CYP450 유도 (induction)는 간혈류가 증가하거나 혹은 특정 약물이나 환경오염물질에 의하여 CYP450의 생성이 많아질 때 발생하며, CYP450이 약물을 대사할 수 있는 용량이 증가됨으로써 기질 (substratre)인 약물의 혈중농도를 감소시키는 것을 의미한다. 임상적으로 심각한 약물상호작용을 일으킬 수 있는 경우를 살펴보면 (1) 테오필린 (theophylline)이나 항전간제처럼 혈중치료영역이 좁은 약물의 대사가 유도 또는 저해되는 경우, (2) 전구약물 (prodrug)에서 치료적 활성이 있는 물질로 전환되는 것을 저해 혹은 유도하는 경우, (3) 약물상호작용에 의해 약효가 있는 대사체나 이성질체로 전환되는 경우 등이다. 약물상호작용을 일으키는 정도는 개인마다 다양하게 나타나는데, CYP450에 존재하는 약물의 양과 CYP450에 대한 약물의 친화도 뿐만 아니라 나이, 영양상태, 질환상태, 다양한 CYP450에 의한 대사경로 등에 따라 차이를 나타낸다 (Flockhart DA., Cytochrome P450-mediated drug interactions, Psychopharmacology, 9(1), pp.43-74, 2000)CYP450 shows genetic polymorphism in the genetic and phenotype and genotype populations. To date, more than 30 human CYP450 isozymes have been found, and CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2E1 are known to be mainly involved in drug metabolism. They serve as important factors influencing the clinical, therapeutic and adverse events of substrate drugs metabolized by these isozymes in individual patients. CYP450 inhibition means that one drug (inhibitor) decreases the activity of an enzyme and consequently increases the blood concentration of another drug, the substrate of the enzyme. CYP450 induction also occurs when hepatic blood flow increases or the production of CYP450 increases due to certain drugs or environmental pollutants.The CYP450 induction increases the capacity of CYP450 to metabolize drugs. It means reducing blood levels. Cases that can cause clinically serious drug interactions include: (1) induction or inhibition of metabolism of drugs with narrower therapeutic domains, such as theophylline or antiepileptic drugs, and (2) treatment with prodrugs. Inhibition or induction of the conversion into a substance with active activity, (3) the conversion to a metabolite or isomer that is pharmacologically effective by drug interaction. The extent of drug interactions varies from person to person, depending on the amount of drug present in CYP450 and drug affinity for CYP450, as well as age, nutritional status, disease state, and metabolic pathways caused by various CYP450s (Flockhart). DA., Cytochrome P450-mediated drug interactions, Psychopharmacology , 9 (1) , pp.43-74, 2000)

생물은 이물질이 체내로 유입되었을 때 여러 생체적인 메카니즘을 작동시켜 유입된 이물질을 대사시키든지 외부로 배출시키려고 한다. 약물도 마찬가지로 인체내로 투여되었을 때 대사되거나 외부로 배출되려는 경향이 있다. 대부분의 약물의 경우 그것이 인체에 투여되었을 때 그것이 인체에서 얼마나 오랫동안 그리고 얼마나 높은 농도로 유지될 수 있는가는 그것의 대사에 관여하는 약물 대사 효소에 의하여 결정되게 된다. 이러한 약물 대사 효소로는 사이토크롬 P450(Cytochrome P450) 초계열(Suprefamily)의 효소, N-아세틸 전이효소(N-Acetyl Transferase), UDP-글루쿠론산 전이효소(UDP-Glucuronosyl Transferase), 메틸 전이효소(Methy Transferase), 알콜 탈수소화효소(Alcohol Dehydrogenase), 알데하이드 탈수소화효소(Aldehyde Dehydrogenase) 등을 들 수 있다. 상기 약물 대사 효소들은 그 대사 기능에 따라 일반적으로 두 개의 군으로 분류되어지는데, 단계 1의 효소(Phase Ⅰenzyme)와 단계 2의 효소(Phase Ⅱ enzyme)가 그것이다. 단계 Ⅰ의 효소는 약물의 기능기를 변형시키는 효소인데, 간이나 혈장 등에서 아민의 탈아미노화 반응, 에스테르나 아미드의 가수 분해 반응, 지방산 대사 반응 등에 관여한다. 이러한 단계 Ⅰ의 효소에는 앞서 예시한 바의 효소들 중 이화 작용에 관여하는 효소들 즉 가수 분해 효소나 알데히드 가수 분해 효소, 알콜 탈수소화 효소 등이 포함된다. 한편, 단계 Ⅱ의 효소는 간이나 신장에서 약물을 내생적(Endogenous) 물질과 접합(Conjugation)시키는 효소인데, 단계 Ⅱ의 효소는 이러한 반응을 통하여 약물의 수용성을 높여서 그러한 약물이 외부로 배출되도록 유도하거나 약물의 생체내에서의 반응성을 감소시킨다. 앞서 예시한 효소들 중에서 대부분의 전이 효소가 이러한 단계 Ⅱ 효소로 분류된다. When organisms enter the body, they try to activate various biomechanisms to metabolize or release them. Drugs likewise tend to be metabolized or excreted when administered into the body. For most drugs, how long and how high it can be maintained in the body when it is administered to the body is determined by the drug metabolizing enzymes involved in its metabolism. Such drug metabolizing enzymes include enzymes of the cytochrome P450 suprefamily, N-acetyl transferase, UDP-Glucuronosyl Transferase, and methyl transferase. (Methy Transferase), alcohol dehydrogenase, aldehyde dehydrogenase and the like. The drug metabolizing enzymes are generally classified into two groups according to their metabolic functions, namely, Phase I enzyme and Phase II enzyme. The enzyme of step I is an enzyme that modifies the functional group of the drug, and is involved in deamination of amines, hydrolysis of esters and amides, fatty acid metabolism, and the like in the liver and plasma. The enzyme of step I includes enzymes involved in catabolism among the enzymes exemplified above, that is, a hydrolase, an aldehyde hydrolase, an alcohol dehydrogenase, and the like. On the other hand, the enzyme of step II is an enzyme that conjugates the drug with endogenous substances in the liver or kidney, and the enzyme of step II increases the water solubility of the drug through this reaction and induces the drug to be released to the outside. Or decrease the reactivity of the drug in vivo. Among the enzymes exemplified above, most transfer enzymes are classified as such stage II enzymes.

사이토크롬 P450 (Cytochrome P450; 이하 "CYP") 초계열(Superfamily)의 효소는 간이나 신장 등에서 수많은 약물의 대사를 담당하는데, 상기 단계 Ⅰ의 효소에 해당한다. CYP 초계열의 효소는 친유성 화합물(Lipophilic Compound)의 산화반응과 탈수소화 반응을 촉매하는 헴 단백질(Heme Protein)을 지니고 있다. 적어도 약 30 여종의 효소가 이러한 CYP 초계열의 효소에 속하는 것으로 알려지고 있으며, 이들 효소들은 그들이 가지는 아미노산 서열 상동성에 따라서 몇 가지 계열(Family)로 나누어지는데, CYP1, CYP2, CYP3 및 CYP4 계열 효소의 4 계열로 분류된다.Cytochrome P450 (“CYP”) Superfamily enzymes are responsible for the metabolism of a number of drugs in the liver and kidneys, which corresponds to the enzymes of step I. CYP super enzymes have heme proteins that catalyze the oxidation and dehydrogenation of lipophilic compounds. At least about 30 enzymes are known to belong to these CYP series enzymes, and these enzymes are divided into several families according to their amino acid sequence homology. The CYP1, CYP2, CYP3 and CYP4 family enzymes It is classified into four series.

BI-1 (Bax inhibitor-1)은 6-7개의 막 (membrane)으로 추정되는 소포체 막 (endoplasmic reticulum membrane)에 위치한 막단백질로 이는 동물과 식물모두에 존재하는 단백질이다 (Chae et al., Mol Cell, Aug .13;15(3), pp.355-66, 2004; Xu and Reed, Mol Cell, Feb.1(3), pp.337-346, 1998). 이 단백질은 본래 TEGT (Testis enhanced gene transcript)로 이름이 명명된 바 있으며 정소 (testis)의 발육에 매우 중요한 기능을 가지고 있음이 알려져 있었다. 하지만 1998년 미국 캘리포니아 샌디에고에 있는 번햄 연구소 (The Burnham Institute)의 존 C 리드 박사의 실험실 (Dr John C Reed Lab)에서 BAX를 발현하여 죽는 효모에서, cDNA 라이브러리를 트랜스펙션 (transfection)시 높은 생존도를 보이는 클론에서 단백질을 발견하여 이를 새롭게 BI-1 (Bax inhibitor-1)로 명명하였다. 이 BI-1을 과대 발현 시 포유동물세포에서 몇몇 특정자극에 대한 세포사멸의 보호효과를 보이며, BI-1의 안티센스 (antisense)를 처리 시 일부 암세포에서 세포고사 (apoptosis)를 촉진함이 보고되었다 (Xu and Reed, Mol Cell, 1(3), pp.337-46, 1998). BI-1의 식물 상동 (Plant homolog) 유전자들 (orthologs: tomato (Lycopersicon), rice (Oryza), mustard (Arabidopsis) BI-1)은 효모 (yeast)에서 발현한 BAX로 인한 세포사멸을 방지한다 (Chae et al., Gene, 323, pp.101-113, 2003; Kawai et al., FEBS Lett ., 464(3), pp.143-147, 1999; Sanchez et al., Plant J., 21(4), pp.393-399, 2000). 주로 BI-1은 세포사멸의 보호기능과 관련하여 많이 연구되어왔다. 그러나 동물실험에서 BI-1 유전자 결핍 마우스 (BI-1 knock-out mice)에서 약물에 대한 죽음에 민감함 만이 확인되었고, 약물대사와의 연관성에 대해서는 어떠한 연구도 진행된 바 없다. 이에 본 발명자는 BI-1 단백질과 약물대사와의 연관성을 확인하던 중, BI-1이 소포체 (endoplasmic reticulum)에 있으며 이 단백질이 약물대사효소의 업스트림 (upstream)이라고 볼 수 있는 NPR (NADPH-CYP 450 reductase)의 발현을 증가시키고, 효소활성을 증가시킴을 확인하였고, NPR은 CYP효소의 상위개념으로 CYP조절을 추정하여 볼 수 있는 결과임을 확인하여, 약물대사에 다양한 영향을 미치는 CYP특히 CYP2E1과 3A4와 BI-1과의 연관성을 연구하여 본 발명의 BI-1 단백질이 사이토크롬 p450 2E1 (CYP2E1)의 활성을 억제시키며, 또한 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성을 증가시킴을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
BI-1 (Bax inhibitor-1) is a membrane protein located in the endoplasmic reticulum membrane that is estimated to be 6-7 membranes. It is a protein present in both animals and plants (Chae et al., Mol Cell , Aug. 13; 15 (3) , pp. 355-66, 2004; Xu and Reed, Mol Cell, Feb. 1 (3), pp. 337-346, 1998). This protein was originally named Testis enhanced gene transcript (TEGT) and was known to have a very important function in the development of testis. However, in yeast dying by expressing BAX in the Dr John C Reed Lab at The Burnham Institute in San Diego, California in 1998, high survival during transfection of the cDNA library A protein was found in the clone, and was newly named BI-1 (Bax inhibitor-1). Overexpression of BI-1 has been shown to protect apoptosis against some specific stimuli in mammalian cells and to promote apoptosis in some cancer cells when antisense of BI-1 is treated. (Xu and Reed, Mol Cell , 1 (3) , pp. 337-46, 1998). Plant homolog genes of BI-1 (orthologs: tomato ( Lycopersicon ), rice ( Oryza ), mustard ( Arabidopsis ) BI-1) prevent apoptosis due to BAX expression in yeast ( Chae et al., Gene , 323 , pp. 101-113, 2003; Kawai et al., FEBS Lett . , 464 (3) , pp. 143-147, 1999; Sanchez et al., Plant J. , 21 (4) , pp. 393-399, 2000). Mostly BI-1 has been studied in relation to the protective function of apoptosis. However, animal studies have shown only susceptibility to drug death in BI-1 knock-out mice, and no studies have been conducted on their association with drug metabolism. Therefore, while the present inventors confirmed the association between the BI-1 protein and drug metabolism, BI-1 is located in the endoplasmic reticulum, and this protein is NPR (NADPH-CYP) which can be regarded as upstream of the drug metabolism enzyme. 450 reductase) increased the expression and increased the enzyme activity, NPR is a higher concept of the CYP enzyme can be seen as a result of estimating CYP regulation, CYP especially CYP2E1 and a variety of effects on drug metabolism Investigation of the association between 3A4 and BI-1 confirms that the BI-1 protein of the present invention inhibits the activity of cytochrome p450 2E1 (CYP2E1) and also increases the activity of cytochrome p450 3A4 (CYP3A4). Was completed.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 BI-1 단백질을 유효성분으로 함유하는, 사이토크롬 p450 2E1 (CYP2E1)의 활성에 의해 독성을 유발하는 약물의 독성 감소용 약학 조성물을 제공한다. In order to achieve the above object, the present invention provides a pharmaceutical composition for reducing the toxicity of a drug causing toxicity by the activity of cytochrome p450 2E1 (CYP2E1), containing the BI-1 protein as an active ingredient.

본 발명은 BI-1단백질을 유효성분으로 함유하는 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성저하로 독성을 유발하는 약물의 독성 감소용 약학 조성물을 제공한다. The present invention provides a pharmaceutical composition for reducing toxicity of a drug causing toxicity by deactivation of cytochrome p450 3A4 (CYP3A4) containing BI-1 protein as an active ingredient.

또한 본 발명은 BI-1 단백질을 유효성분으로 함유하는 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성저하로 효능이 감소하는 약물의 활성 증가용 약학 조성물을 제공한다. In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition for increasing the activity of a drug whose efficacy is reduced by decreasing the activity of cytochrome p450 3A4 (CYP3A4) containing BI-1 protein as an active ingredient.

본 발명은 BI-1 단백질을 유효성분으로 함유하는 조성물을 사이토크롬 p450 2E1 (CYP2E1)의 활성에 의해 독성을 유발하는 약물과 함께 투여하여 상기 약물의 독성을 감소시키는 방법을 제공한다. The present invention provides a method of reducing the toxicity of the drug by administering a composition containing the BI-1 protein as an active ingredient together with a drug causing toxicity by the activity of cytochrome p450 2E1 (CYP2E1).

또한 본 발명은 BI-1 단백질을 유효성분으로 함유하는 조성물을 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물과 함께 투여하여 상기 약물의 독성을 감소시키는 방법을 제공한다. In another aspect, the present invention provides a method for reducing the toxicity of the drug by administering a composition containing the BI-1 protein as an active ingredient with a drug that causes toxicity by the degradation of cytochrome p450 3A4 (CYP3A4).

본 발명은 BI-1 단백질을 유효성분으로 함유하는 조성물을 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성 저하로 효능이 감소하는 약물과 함께 투여하여 상기 약물의 활성을 증가시키는 방법을 제공한다. The present invention provides a method of increasing the activity of the drug by administering a composition containing the BI-1 protein as an active ingredient together with a drug whose efficacy decreases due to a decrease in activity of cytochrome p450 3A4 (CYP3A4).

본 발명의 BI-1 단백질을 유효성분으로 함유하는 조성물은 사이토크롬 p450 2E1 (CYP2E1)의 활성증가 또는 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성저하에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료에도 이용될 수 있다. The composition containing the BI-1 protein of the present invention can be used for the prevention and treatment of diseases caused by increased activity of cytochrome p450 2E1 (CYP2E1) or reduced activity of cytochrome p450 3A4 (CYP3A4). .

예를 들어, 본원에서 정의되는 사이토크롬 p450 2E1 (CYP2E1)의 활성에 의해 유발되는 질환으로는 p450 2E1의 기질이 되는 모든 약물의 독성으로 인한 질환이 포함되며, 바람직하게는 p450 2E1의 기질이 되는 아세트아미노펜 (Acetaminophen)의 독성으로 인한 간질환, 간경화, 신장의 경화, 빈혈 및 위장관불쾌감; CYP2E1의 주된 기질이 되는 실데나필 Sildenafil의 독성으로 인한 간경화 및 신장기능장애; 또 다른 CYP2E1의 기질인 테오필린 (theophylline)의 독성으로 인한 위장장애, 설사, 복통, 신경질, 불면, 현기증, 진전, 빈맥, 심실성 빈맥, 경련 및 구토; 엔플루란 (Enflurane)의 독성으로 인한 간장애, 호흡억제, 혈압변동, 부정맥, 근 연축, 이상뇌파(자파, 자서파결합 등)발생; 할로탄 (halothane)의 독성으로 인한 간 독성; 이소플루란 (isoflurane)의 심혈관계와 호흡기 억제, 신장에서는 혈류량, 사구체 여과율 감소; 메톡시플루란 (Methoxyflurane)의 혈장내 불소 농도 증가 및 신부전, 요붕증, 벤젠 (benzene)의 다행감, 오심, 운동부전, 혼수, 현기증, 졸음, 두통 및 오심, 골수 손상으로 인한 재생불량성 빈혈, 백혈구 감소증, 범혈구감소증, 두통, 피로 및 식욕감소; 클로르족사존 (chlorzoxazone)의 독성으로 인한 나른함, 현기증, 두통, 침침한 시력, 운동 실조등, 모순된 흥분, 안구 진탕증, 구토, 가슴앓이, 메스꺼움, 식욕감퇴, 복부통증과 같은 위장관 증상, 피부발진, 가려움증, 발열 및 알레르기 질환; N,N-디메틸 포름아미드 (N,N-dimethyl formamide)의 심혈관계독성으로 인한 피부홍조, 고체온증, 건조한 점막, 무한증, 흐린시야, 착란, 근연축, 노인소변저류; 테오필린 (theophylline)의 독성에 의한 구역과 구토, 식욕부진, 위장장애, 설사, 복통, 부정맥 및 빈맥; 이소니아지드 (isoniazid)의 독성에 의한 피리독신 (pyridoxin)배출 증가에 따른 말초 신경염, 알레르기 반응 발열, 발진, 감염, 치명적 간괴사, 구강 건조증, 상복부불쾌감, 혈액학적 반응 및 경련;　대표적 CYP2E1의 기질인 에탄올(알코올)의 독성으로 인한 간경화, 간염 및 간질환을 포함한다. For example, diseases caused by the activity of cytochrome p450 2E1 (CYP2E1) as defined herein include diseases caused by the toxicity of all drugs that are substrates of p450 2E1, and preferably are substrates of p450 2E1. Liver disease, cirrhosis of the liver, hardening of the kidneys, anemia and gastrointestinal discomfort due to the toxicity of acetaminophen; Cirrhosis of the liver and renal dysfunction due to the toxicity of sildenafil Sildenafil, the major substrate of CYP2E1; Gastrointestinal disorders, diarrhea, abdominal pain, nervousness, insomnia, dizziness, tremor, tachycardia, ventricular tachycardia, convulsions and vomiting due to the toxicity of another CYP2E1 substrate, theophylline; Hepatic impairment, respiratory depression, blood pressure fluctuations, arrhythmia, myotonic spasms, abnormal brain waves (such as magnetic waves and magnetic susceptibility) due to toxicity of Enflurane; Liver toxicity due to toxicity of halotane; Cardiovascular and respiratory depression of isoflurane, decreased blood flow and glomerular filtration rate in the kidney; Increased plasma fluoride levels in Methoxyflurane and renal failure, diabetes insipidity, luck with benzene, nausea, dyspnea, lethargy, dizziness, drowsiness, headache and nausea, aplastic anemia due to bone marrow damage, leukopenia Pancytopenia, headache, fatigue and decreased appetite; Drowsiness, dizziness, headache, sunken eyesight, ataxia, contradictory excitement, nystagmus, vomiting, heartburn, nausea, loss of appetite, abdominal pain, skin rash due to toxicity of chlorzoxazone Itching, fever and allergic diseases; Skin flushing due to cardiovascular toxicity of N, N-dimethyl formamide, hyperthermia, dry mucous membranes, infinity, cloudy vision, confusion, muscle spasms, urinary tract retention; Nausea and vomiting due to the toxicity of theophylline, anorexia, gastrointestinal disorders, diarrhea, abdominal pain, arrhythmia and tachycardia; Peripheral neuritis, allergic reaction fever, rash, infection, fatal liver necrosis, dry mouth, epigastric discomfort, hematological reactions and spasms with increased pyridoxin excretion due to the toxicity of isoniazid; Cirrhosis, hepatitis and liver disease due to the toxicity of ethanol (alcohol), a representative substrate of CYP2E1.

또한, 본원에서 정의되는 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성저하로 효능이 감소하는 약물 및 이로 인한 감소된 효능은 코데인 (codenine)의 진해작용 억제, 지사작용억제, 진통작용억제; 클로피도그렐(clopidogrel)의 심장의 허혈성 질환 방지 및 억제, 말초동맥질환 방지 및 억제효능을 감소시키는 경우; 이리노테칸 (Irinotecan)의 항암효과 저해, 특히 직장암, 결장암 치료효과를 저해하는 경우; 메사돈 (Methadone)의 진통효과 저해하는 경우; 레보-알파 아세틸 메사돌 (levo-alpha acetyl methadol)의 항염증 작용 저해하는 경우; 심바스타틴 (simvastatin)의 고지혈증치료효과를 저해함이 포함된다.In addition, drugs whose efficacy decreases due to the deactivation of cytochrome p450 3A4 (CYP3A4) as defined herein, and the reduced efficacy thereof, may include inhibition of antitussive action, anti-diabetic action, analgesic action of codeine; Reducing clopidogrel's ability to prevent and inhibit ischemic diseases of the heart, to prevent and inhibit peripheral arterial disease; Inhibiting the anticancer effects of irinotecan, in particular the treatment of rectal and colon cancers; Inhibits the analgesic effect of methadone; Inhibiting the anti-inflammatory action of levo-alpha acetyl methadol; Inhibits the treatment of hyperlipidemia of simvastatin.

또한 CYP3A4의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물로는 CYP3A4에 의하여 주된 대사경로를 거치는 모든 약물의 독성으로 인한 질환이 포함되며, 바람직하게는 CYP3A4를 주된 대사경로로 거치는 알펜타닐 (Alfentanil)의 독성으로 인한 호흡억제, 경련 및 중추신경억제; 또 다른 CYP3A4의 기질인 알프라졸람 (Alprazolam)의 부작용인 착란, 의식장애, 의식불명 및 반사능저하; 다른 CYP3A4의 기질인 아미오다론 (Amiodarone)의 부작용인 저혈압, 동서맥, 심정지 및 부정맥 (QT 연장); CYP3A4의 기질인 아토르바스타틴 (Atorvastain)의 부작용인 두통, 흉통, 말초성 부종, 불면증, 현기증, 발진, 복통, 변비, 설사, 소화불량, 오심, 고창, 요도감염, 관절통, 근통증, 관절염 및 신체쇠약; 다른 CYP3A4의 기질인 부스피론 (Buspirone)의 부작용인 호흡곤란, 타액분비과다, 운동 실조증, 경련, 진정, 혼수, 호흡저하, 동빈맥 및 발작; 다른 CYP3A4의 기질인 코카인 (cocaine)의 독성에 의한 중추흥분, 미각상실, 비염, 비충혈, 후각상실, 고혈압, 심장부정맥을 비롯한 심혈관계 장애, 열, 신경질, 정서불안, 환각, 경련, 두통, 정신분열, 환청, 격동, 간질, 언어장애, 고열, 운동장애, 뇌혈관장애, 혈관염증 및 강직성 발작; CYP3A4의 기질인 코르티솔 (cortisol)의 독성에 의한 불면증, 신경질, 소화불량, 다모증, 당뇨질환, 관절통, 백내장, 고혈압, 부종, 환각, 두통, 환상, 환청, 경련, 피부염, 피부위축, 좌상, 과다색소침착, 저칼륨증, 과혈당증, 쿠싱신드롬, 골 성장 억제, 월경불순, 위궤양, 궤양성 췌장염, 근위축 및 면역결핍; 다른 CYP3A4의 기질인 사이클로스포린 (Cyclosporine)의 독성에 의한 고혈압, 부종, 두통, 다모증, 여성생식장애, 구토, 설사, 치은증식, 복부팽만감, 소화장애, 진전, 감염, 흉통, 부정맥, 심부전, 허혈, 현기증, 경련, 불면, 정신장애, 동통, 우울증, 편두통, 정신착란, 열, 정서장애, 집중장애, 불면, 무력증 및 신경질; 다른 CYP3A4의 기질인 클라리스로마이신 (clarithromycin)의 독성에 의한 구토, 소화불량, 설사, 두통, 발진 및 간수치 상승; CYP3A4의 기질인 에리스로마이신 (Erythromycin)의 다양한 위장관계 부작용으로 식욕부진, 오심, 구토, 소화불량, 설사, 간독성에 의한 정체성 간염, 발열, 황달, 간기능 장애, 알레르기 반응에 의한 발열, 호산구 증가, 두통 및 발진; 퀴니딘 (quinidine)의 독성에 의한 이명, 두통, 오심, 현기증, 조홍, 시각장애, 키니네중독 증상으로 인한 시각과 청각의 두드러진 이상과, 구토, 설사, 복통 및 피부발진, 두드러기, 혈관부종, 기관지 경련, 용혈, 백혈구 감소증, 무과립구증, 혈소판 감소증, 인슐린 분비촉진으로 인한 저혈당; 알프라졸람 (alprazolam)의 독성에 의한 착란, 의식장애, 의식불명, 반사능 저하; 디아제팜 (diazepam)의 긴 반감기, 대사산물의 활동성, 정맥 주사 시 발생하는 정맥염; 미다졸람 (midazolam)의 독성에 의한 기억상실; 트리아졸람 (triazolam)의 행동의 탈 억제 작용, 섬망 및 공격성 폭력; 사이클로스포린 (cyclosporine)의 독성에 의한 고혈압, 부종, 두통, 다모증, 여성 생식 장애, 구토, 설사, 치은증식, 복부팽만감, 소화 장애, 진전, 감염, 흉통, 부정맥, 심부전, 허혈, 현기증, 경련, 불면, 정신장애, 동통, 우울증, 편두통, 정신착란, 열, 정서장애, 집중장애, 불면, 무력증 및 신경질; 타크로리무스 (tacrolimus)의 독성에 의한 고혈압(소아에게 특히 흔함), 중추신경계독성 두통, 착란, 우울증, 발작, 가벼운 떨림 및 간 독성; 인디나비르 (indinavir)의 독성에 의한 간접적 고빌리루빈혈증, 신장결석, 혈소판감소, 오심, 설사 및 과민성 용혈성 빈혈; 넬피나비르 (nelfinavir)의 독성에 의한 설사 및 복부팽만; 리토나비르 (ritonavir)의 독성에 의한 위장관 장애, 감각이상, 입맛의 변화, 오심, 구토 및 복부통증; 사퀴나비르 (saquinavir)의 독성에 의한 위장관 불쾌감으로 인한 오심, 설사, 복부불쾌감, 소화불량 및 비염; 시사프리드 (cisapride)의 독성에 의한 기면, 불면, 불안, 이상긴장증, 정좌불능증, 파킨슨 증상, 비가역적인 이상운동증, 남성의 여성화 유방, 음위 및 여성의 월경 장애; 아스테미졸 (astemizole)의 독성에 의한 졸음, 주의력 감소, 나른함, 수족협동운동저해, 메스꺼움, 구토, 명치부 불쾌감, 불면증, 떨림, 신경질, 과민함, 두근거림, 빈맥, 구강건조, 흐려보임, 요축적 및 변비; 클로람페니라민 (chlorpheniramine)의 독성에 의한 불면증, 떨림, 신경질, 과민함, 두근거림, 빈맥, 구강건조, 흐려보임, 요축적, 변비, 졸음, 주의력 감소, 나른함 및 수족협동운동저해; 테르페니딘 (terfenidine)의 전신사용시 소아에게 일어나는 흥분, 경련, 기립성 저혈압 및 알레르기 반응과 과용량 사용으로 유발되는 심장 부정맥; 암로디핀 (amlodipine)의 독성에 의한 심장마비, 서맥, 방실차단, 울혈성 심부전증, 심근억제, 홍조, 부종, 현기증, 오심 및 변비; 딜티아젬 (diltiazem)의 독성에 의한 안면홍조, 숨가쁨, 가슴이 타는듯한 감각, 방실 차단, 두통, 저혈압, 구역 및 이상감각; 펠로디핀 (felodipine)의 독성에 의한 염류제한, 위장액 소실, 중증 저혈압 및 급성 신부전증; 레르카니디핀 (lercanidipine)의 독성에 의한 홍조 및 부종; 니페디핀 (nifedipine)의 독성에 의한 심근경색, 염류제한, 위장액 소실, 중증 저혈압 및 급성 신부전증; 니솔디핀 (nisoldipine)의 독성에 의한 염류제한, 위장액 소실, 중증 저혈압 및 급성 신부전증; 니트렌디핀 (nitrendipine)의 독성에 의한 현기증, 두통, 메스꺼움, 안면홍조, 저혈압, 반사 빈맥, 말초부종, 심장근육의 허혈 및 치은비대; 베라파밀 (verapamil)의 독성에 의한 현기증, 두통, 메스꺼움, 안면홍조, 저혈압, 반사 빈맥, 말초부종, 심장근육의 허혈, 치은비대; 아토르바스타틴 (atorvastatin)의 독성에 의한 느린 맥, 심차단, 심실성 빈맥, 심실세동, 감각이상, 쇠약 및 호흡부전; 세리바스타틴 (cerivastatin)의 독성에 의한 복통, 근육통, 불면증, 간기능 이상 및 간염; 로바스타틴 (lovastatin)의 독성에 의한 복통, 근육통, 불면증, 간 기능 이상 및 간염; 에스트라디올 (estradiol)의 독성에 의한 우울증, 편두통, 정서불안증, 동맥혈전색전증, 폐색전증, 뇌혈관발작 CVA, 심근경색, 고혈압, 정맥혈전증, 부종, 콘텍렌즈 불내성, 망막혈전증, 오심과 구토, 담낭질환, 고장, 양성간종양, 장간막 혈전증, 돌파성출혈, 반점, 무월경, 경부분비의 변화, 유방확장, 유방의 예민성 증가, 자궁내막염 및 흑피증; 히드로코르티손(hydrocortisone)의 독성에 의한 시상하부 뇌하수체 부신축의 억제, 의인성 쿠싱 증후군, 어린아이에게 성장지연, 피부위축, 홍반, 모세혈관 확장, 농포, 구진 입술 주위염, 스테로이드 여드름, 피부감염, 저색소증, 다모증, 안압증가, 알레르기성 접촉피부염 및 전신피부발진; 알펜타닐 (alfentanyl)의 독성에 의한 호흡억제, 경련 및 중추신경 억제; 부스피론 (buspirone)의 독성에 의한 호흡곤란, 타액분비과다, 운동실조증, 경련, 진정, 혼수, 호흡저하, 동빈맥 및 발작; 카페르고트 (cafergot)의 독성에 의한 반동성 두통; 카페인 (caffeine)의 독성에 의한 두통, 기면, 과민, 이뇨작용, 불안, 행동항진, 부정맥 및 매스꺼움; 코카인 (cocaine)의 독성에 의한 중추흥분, 미각상실, 비염, 비 충혈, 후각상실, 고혈압, 심장부정맥을 비롯한 심혈관계 장애, 열, 신경질, 정서불안, 환각, 경련, 두통, 정신분열, 환청, 격동, 간질, 언어장애, 고열, 운동자애, 뇌혈관장애, 혈관염증 및 강직성 발작; 답손 (dapsone) 위장관 장애, 발열, 소양증, 발진, 나성 홍반; 코데인 (codeine)의 독성에 의한 일시적인 기분 상승, 환각, 광폭, 사용 중지시 우울 등; 덱스트로메소르판 (Dextromethorphan)의 독성에 의한 동공확대, 안면홍조증, 건조증, 위장기능 장애, 고열, 방향감각 상실, 추리력 및 논리력 저하; 펜타닐 (fentanyl)의 독성에 의한 변비, 구역, 구토, 졸음 및 호흡부전; 피나스테리드 (finasteride)의 독성에 의한 임신부의 기형아 출산, 피로, 전신 무력감, 간수치 상승, 발기 부전, 성욕감퇴, 사정량 감소, 위장장애(소화불량), 고환통, 여성형 유방, 유방압통, 발진, 얼굴 및 입술 부종, 두드러기 및 여드름 ; 그리벡 (gleevec)의 독성에 의한 대퇴골 뼈의 통증, 턱뼈 통증, 안면부종, 눈주위 부종, 근육통, 근경련, 관절통증, 매스꺼움과 구토, 발진, 설사, 색소탈실, 안구 출혈, 모발손실, 피로, 체중증가, 부종, 팽만, 보습, 간장독성, 혈액독성, 신장독성, 두통, 대상포진, 막망염, 불면증, 저혈당 및 고혈당; 할로페리돌 (haloperidol)에 의한 졸음, 혼돈, 구강건조, 요저류; 이리노테칸 (irinotecan)에 의한 설사, 호중구 감소, 과민반응, 호흡곤란, 발열, 오한, 오심, 발진, 즉각적인 기도폐쇄, 저혈압, 결막염, 구내염, 백혈구감소 및 탈모; 리도카인 (lidocaine)에 의한 어지럼증, 저혈압, 오심, 구토, 저혈압, 체위성 두통, 전율, 감각이상, 시야몽롱, 혼수, 초조, 언어장애, 불안, 가려움, 피부발진 및 호흡곤란; 메사돈 (methadone)에 의한 동공축소, 통증경감, 변비, 가려움, 졸리움, 근육 조정력 상실, 수면, 혈압저하, 호흡억제, 혼수, 사망, 행복감(어떤 사용자의 경우), 불안, 공포(어떤 사용자의 경우), 몽롱, 집중력 상실, 복잡한 추리력의 상실 및 무관심; 나테글리니드 (nateglinide)에 의한 무기력증, 쇼크, 식욕감퇴 오심, 구토 및 설사; 온다네스트론 (ondanestron)에 의한 메스꺼움, 구토, 기립성 저혈압, 비정상적인 입의 움직임, 혀의 전후 이동, 씹는동작, 얼굴 찡그림, 머리의 비정상적 움직임, 불안, 불면증, 악몽, 신경과민, 정신착란, 우울증 및 정신병; 프로프라놀롤 (propranolol)에 의한 반동성 불면증, 주간시 졸음, 인지기능의 저하, 운동 실조증, 우울증의 악화, 의존성 및 과도한 진정; 퀴닌 (quinine)에 의한 이명, 두통, 현기증, 조홍, 시각장애, 키니네중독, 구토, 설사, 복통, 피부발진, 두드러기, 혈관부종, 기관지경련, 용혈, 백혈구 감소증, 무과립구증, 혈소판 감소증 및 저혈당증; 살메테론 (salmeterol)에 의한 부정맥 및 저산소증; 실데나필 (sildenafil)에 의한 저혈압, 심근경색증, 심부전 및 심장마비; 시롤리무스 (sirolimus)에 의한 골수억제, 간독성, 설사, 과트리 글리세라이드증 및 두통; 타목시펜 (tamoxifen)에 의한 갱년기증상, 수분저류, 부종, 혈전색전증, 자궁내막 및 암; 탁솔 (taxol)에 의한 피로감, 골수억제, 위장장애, 탈모, 홍조 및 생리불순; 테르페나딘 (terfenadine)에 의한 침이 마르는 증상, 나른함, 체중증가 및 심장부정맥; 트라조돈 (trazodone)에 의한 혈액의 무과립구증, 지속성 발기, 발진, 가려움, 부종, 저혈압, 심계항진, 빈맥, 고혈압, 혼수, 실신, 서맥, 흥분, 망상, 어지러움증, 복부 팽만감, 비만, 복통, 설사, 권태감, 무렵감, 비뇨장애, 흉통과 체중감소; 빈크리스틴 (vincristine)에 의한 손발저림, 근육통, 허약감, 마비감, 기립성저혈압, 변비, 복부통증, 메스꺼움, 구토 및 탈모; 졸피뎀 (zolpidem)에 의한 환각, 환청, 기억상실, 만성폐질환, 호흡장애, 아미트립티린 (amitriptyline) 근육경직, 혈압변동, 대발작, 경련 및 혼수; 로시트로마이신 (roxithromycin)의 오심, 구토, 설사, 구내염, 칸디다에 의한 대장염; 비타민 K에 의한 출혈성 경향; 비타민 B군에 의한 설염, 구내염, 식욕부진, 신경염, 과립구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈,두통, 어지러움, 불면, 악몽, 경구 피임제의 효과감소; 아세트아미노펜 (acetaminophen)에 의한 유아청색증; 아미다론 (amiodarone)에 의한 서맥, 방실결절 질환 환자에게의 심정지, 폐독성, 피부침착, 갑상선 기능 저하증 및 부정맥 악화; 디히드로에르고타민 (dihydroergotamine)에 의한 면역계 장애로 인한 아나필락시스, 아나필락시스양 반응 및 알러지 반응, 대사 및 영양장애로 인한 저칼륨혈증, 대사 및 영양장애로 인한 저칼륨혈증, 신경계 장애로 인한 말초 신경장애, 두통, 어지러움, 심장 장애로 인한 울혈성 심부전, 호흡기, 흉부 및 종격 장애로 인한 폐부종, 위장관계 장애로 인한 복통, 구토, 소화불량, 구역, 설사 및 변비, 간-담도계 장애로 인한 간독성 (치명적인 급성 간부전 포함), 간염, 가역적인 간효소 상승, 피부 및 피하조직 장애로 인한 스티븐스-존슨 증후군, 혈관부종, 두드러기, 탈모, 광과민, 발진, 가려움, 생식계 및 유방 장애로 인한 월경장애, 전반적인 장애 및 투여부위 상태로 인한 부종 등; 에시닐에스트라디올 (esisyl(ethiny)estradiol)에 의한 혈전색전 장애, 종양, 고혈압, 방광질환, 메스꺼움, 구토, 부종, 편두통 및 자궁내막증식염; 에스테론 (estrone)에 의한 고지혈증, 메스꺼움, 구토, 부종, 편두통 및 자궁내막증식염; 미코나졸 (miconazole)에 의한 두통, 심한 배고픔, 구역, 구토, 피로, 수면, 수면장애, 불안, 공격성, 집중력 저하, 민첩성 또는 행동력 저하, 우울, 혼란, 언어이상, 실어증, 시각장애, 진전, 불완전마비, 지각이상, 어지럼증, 무력감, 자제력 상실, 일시적인 정신착란, 뇌경련, 졸음, 의식상실 및 혼수, 얕은 호흡, 서맥, 구역, 구토, 상복부의 포만감 또는 압박감, 복통, 설사, 간기능 손상 및 혈소판 감소증; 닐루디핀 및 프로게스테론 (progesterone)에 의한 체온상승, 메스꺼움, 구토, 부종 및 편두통; 라파마이신 (rapamycin)에 의한 설사, 소화불량, 구역, 구토, 백혈구 감소, 빈혈 및 콜레스테롤 수치 증가; 설파메토사졸 (Sulfamethoxazole)에 의한 피부발진, 위, 간, 신장에 독성; 테스토스테론 (testosterone)에 의한 종양성장의 촉진; 트로린도마이신에 의한 설사, 소화불량, 구역, 구토, GOT, GPT의 일시적인 증가, 대장염 등의 소화기계 부작용, 피로감, 무력감, 오심, 건초염, 건파열 및 피부발진을 포함한다.
In addition, drugs that induce toxicity due to deactivation of CYP3A4 include diseases caused by the toxicity of all drugs that pass through the main metabolic pathway by CYP3A4, and preferably, due to the toxicity of Alfentanil through CYP3A4 as the main metabolic pathway Respiratory depression, convulsions and central nervous system inhibition; Confusion, consciousness disorder, unconsciousness and decreased reflex, which are side effects of Alprazolam, another substrate of CYP3A4; Hypotension, sinus bradycardia, cardiac arrest and arrhythmia (extension of QT), which are side effects of Amiodarone, another substrate of CYP3A4; Headache, chest pain, peripheral edema, insomnia, dizziness, rash, abdominal pain, constipation, diarrhea, dyspepsia, nausea, flatulence, urinary tract infections, arthralgia, myalgia, arthritis and soreness, which are side effects of Atorvastain, a substrate of CYP3A4; Side effects of Buspirone, another substrate of CYP3A4, dyspnea, excessive salivation, ataxia, convulsions, sedation, lethargy, hypoventilation, tachycardia and seizures; Cardiovascular disorders including fever, taste loss, rhinitis, nasal congestion, olfactory loss, hypertension, cardiac arrhythmias, fever, nervousness, anxiety, hallucinations, convulsions, headaches, caused by the toxicity of cocaine, a substrate of other CYP3A4 Schizophrenia, hallucinations, upheaval, epilepsy, speech disorders, high fever, movement disorders, cerebrovascular disorders, vasculitis and tonic seizures; Insomnia, nervousness, indigestion, hirsutism, diabetic disease, joint pain, cataracts, hypertension, edema, hallucinations, headache, vision, hallucinations, convulsions, dermatitis, skin atrophy, contusion, excessiveness caused by the toxicity of cortisol, a substrate of CYP3A4 Pigmentation, hypokalemia, hyperglycemia, cushing syndrome, bone growth inhibition, menstrual irregularities, gastric ulcer, ulcerative pancreatitis, muscular dystrophy and immunodeficiency; Hypertension, swelling, headache, hirsutism, female reproductive disorders, vomiting, diarrhea, gingival hyperplasia, bloating, digestive disorders, tremors, infections, chest pain, arrhythmia, heart failure, ischemia, caused by the toxicity of other CYP3A4 substrate cyclosporine Dizziness, cramps, insomnia, mental disorders, pain, depression, migraine, delirium, fever, emotional disorders, concentration disorders, insomnia, asthenia and nervousness; Vomiting, indigestion, diarrhea, headache, rashes and elevated liver levels due to the toxicity of clarithromycin, another CYP3A4 substrate; Various gastrointestinal side effects of Erythromycin, a substrate of CYP3A4, include anorexia, nausea, vomiting, indigestion, diarrhea, hepatitis caused by hepatotoxicity, fever, jaundice, liver dysfunction, allergic fever, increased eosinophils, Headaches and rashes; Significant abnormalities in vision and hearing due to tinnitus, headache, nausea, dizziness, scarletness, visual impairment, and quinine poisoning symptoms, vomiting, diarrhea, abdominal pain and skin rash, urticaria, angioedema, bronchus due to quinidine toxicity Hypoglycemia due to convulsions, hemolysis, leukopenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, promoting insulin secretion; Confusion due to the toxicity of alprazolam, impaired consciousness, unconsciousness, decreased reflexes; Long half-life of diazepam, the activity of metabolites, phlebitis occurring during intravenous injection; Memory loss due to the toxicity of midazolam; Deinhibiting action of triazolam's action, delirium and aggressive violence; Hypertension, swelling, headache, hirsutism, female reproductive disorder, vomiting, diarrhea, gingival hyperplasia, bloating, digestive disorders, tremor, infection, chest pain, arrhythmia, heart failure, ischemia, dizziness, cramps, insomnia due to the toxicity of cyclosporine Mental disorders, pain, depression, migraine, delirium, fever, emotional disorders, concentration disorders, insomnia, asthenia and nervousness; Hypertension (especially common in infants) due to the toxicity of tacrolimus, central nervous system toxicity headache, confusion, depression, seizures, mild tremor and liver toxicity; Indirect hyperbilirubinemia, kidney stones, thrombocytopenia, nausea, diarrhea and irritable hemolytic anemia due to the toxicity of indinavir; Diarrhea and bloating due to the toxicity of nelfinavir; Gastrointestinal disorders, paresthesia, changes in taste, nausea, vomiting and abdominal pain due to the toxicity of ritonavir; Nausea, diarrhea, abdominal discomfort, indigestion and rhinitis caused by gastrointestinal discomfort due to the toxicity of saquinavir; Lethargy, insomnia, anxiety, dystonia, dyspepsia, Parkinson's symptoms, irreversible dyskinesia due to the toxicity of cisapride, feminized breast in men, vulva and menstrual disorders in women; Drowsiness, reduced attention, drowsiness, impairment of hands and feet, nausea, vomiting, discomfort, insomnia, tremor, nervousness, irritability, palpitations, tachycardia, dry mouth, blurring, urinary due to the toxicity of asemizole Accumulation and constipation; Insomnia, tremors, nervousness, irritability, palpitations, tachycardia, dry mouth, blurring, decay, constipation, drowsiness, decreased attention, drowsiness and impaired coordination due to the toxicity of chlorpheniramine; Cardiac arrhythmias caused by excitement, convulsions, orthostatic hypotension and allergic reactions and overdose use that occur in children during systemic use of terfenidine; Heart attack, bradycardia, atrioventricular block, congestive heart failure, myocardial suppression, flushing, edema, dizziness, nausea and constipation due to the toxicity of amlodipine; Hot flashes, shortness of breath, burning sensation, atrioventricular block, headache, hypotension, nausea and abnormalities caused by the toxicity of diltiazem; Salt limitation due to the toxicity of felodipine, loss of gastrointestinal fluid, severe hypotension and acute renal failure; Flushing and edema caused by the toxicity of lercanidipine; Myocardial infarction, salt limitation, gastrointestinal fluid loss, severe hypotension and acute renal failure due to the toxicity of nifedipine; Salt limitation due to the toxicity of nisoldipine, loss of gastrointestinal fluid, severe hypotension and acute renal failure; Dizziness, headache, nausea, hot flashes, hypotension, reflex tachycardia, peripheral edema, ischemia and gingival hypertrophy due to the toxicity of nitrendipine; Dizziness, headache, nausea, hot flashes, hypotension, reflex tachycardia, peripheral edema, ischemia of the heart muscle, gingival hypertrophy due to the toxicity of verapamil; Slow veins, cardiac obstruction, ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, paresthesia, weakness and respiratory failure due to the toxicity of atorvastatin; Abdominal pain, myalgia, insomnia, liver dysfunction and hepatitis due to the toxicity of cerivastatin; Abdominal pain, myalgia, insomnia, liver dysfunction and hepatitis due to the toxicity of lovastatin; Depression due to the toxicity of estradiol, migraine, emotional anxiety, arterial thromboembolism, pulmonary embolism, cerebrovascular CVA, myocardial infarction, hypertension, venous thrombosis, edema, contact lens intolerance, retinal thrombosis, nausea and vomiting, gallbladder disease , Breakdown, benign liver tumors, mesenteric thrombosis, breakthrough bleeding, spots, amenorrhea, changes in cervical ratios, breast enlargement, increased breast sensitivity, endometritis and melanoma; Inhibition of the hypothalamic pituitary adrenal axis by the toxicity of hydrocortisone, spontaneous Cushing syndrome, growth retardation in children, skin atrophy, erythema, capillary dilatation, pustules, papular lipitis, steroid acne, skin infection, low Pigmentation, hirsutism, increased intraocular pressure, allergic contact dermatitis and systemic skin rash; Respiratory depression, spasm and central nervous system inhibition by the toxicity of alfentanyl; Dyspnea due to the toxicity of buspirone, excessive salivation, ataxia, cramps, sedation, lethargy, hypoventilation, tachycardia and seizures; Reactionary headache caused by the toxicity of the caffegot; Headache, lethargy, irritability, diuresis, anxiety, hyperactivity, arrhythmia and nausea due to the toxicity of caffeine; Central excitement due to the toxicity of cocaine, taste loss, rhinitis, nasal congestion, olfactory loss, hypertension, cardiovascular disorders including cardiac arrhythmias, fever, nervousness, anxiety, hallucinations, convulsions, headache, schizophrenia, hallucinations, Turbulence, epilepsy, speech disorders, high fever, locomotor disorders, cerebrovascular disorders, vasculitis and tonic seizures; Dapsone gastrointestinal disorders, fever, pruritus, rash, erythema erythema; Transient mood swings due to the toxicity of codeine, hallucinations, widespread depression, depressive use, etc .; Pupillary dilation, hot flashes, dryness, gastrointestinal dysfunction, high fever, disorientation, deduction of reasoning and logic due to the toxicity of dextromethorphan; Constipation, nausea, vomiting, drowsiness and respiratory failure caused by the toxicity of fentanyl; Birth defects in pregnant women due to toxicity of finasteride, fatigue, generalized helplessness, increased liver count, erectile dysfunction, decreased libido, decreased ejaculation, gastrointestinal disorder (digestion), testicular pain, female breast, breast tenderness, rash, face And lip edema, urticaria and acne; Pain in the femur bone, jaw bone pain, facial edema, peri-eye edema, myalgia, muscle cramps, arthralgia, nausea and vomiting, rash, diarrhea, pigmentation, eye bleeding, hair loss, fatigue due to the toxicity of gleevec Weight gain, swelling, bloating, moisturizing, hepatotoxicity, hematotoxicity, kidney toxicity, headache, shingles, retinopathy, insomnia, hypoglycemia and hyperglycemia; Drowsiness, chaos, dry mouth, urinary tract caused by haloperidol; Diarrhea, neutrophil reduction, hypersensitivity, dyspnea, fever, chills, nausea, rash, immediate airway obstruction, hypotension, conjunctivitis, stomatitis, leukopenia and hair loss by irinotecan; Dizziness, hypotension, nausea, vomiting, hypotension, positional headache, tremors, paresthesia, blindness, lethargy, irritability, speech disorders, anxiety, itching, skin rash and dyspnea caused by lidocaine; Pupil shrinkage, pain relief, constipation, itching, sleepiness, loss of muscle coordination, sleep, hypotension, respiratory depression, lethargy, death, euphoria (for some users), anxiety, fear (for some users) ), Haze, loss of concentration, loss of complex reasoning and indifference; Lethargy, shock, anorexia nausea, vomiting and diarrhea caused by nateglinide; Nausea, vomiting, orthostatic hypotension, abnormal mouth movements, tongue shifts back and forth, chewing, facial distortions, abnormal movements of the head, anxiety, insomnia, nightmares, nervousness, confusion, depression And psychosis; Reactive insomnia with propranolol, daytime drowsiness, decreased cognitive function, ataxia, worsening depression, dependence and excessive sedation; Tinnitus caused by quinine, headache, dizziness, scarletness, blindness, kinine poisoning, vomiting, diarrhea, abdominal pain, skin rash, urticaria, angioedema, bronchospasm, hemolysis, leukopenia, agranulocytosis, thrombocytopenia and hypoglycemia; Arrhythmia and hypoxia caused by salmeterol; Hypotension, myocardial infarction, heart failure and heart failure by sildenafil; Myelosuppression, hepatotoxicity, diarrhea, hypertriglyceridemia and headaches by sirolimus; Menopausal symptoms, tampering, edema, thromboembolism, endometrium and cancer caused by tamoxifen; Fatigue due to taxol, myelosuppression, gastrointestinal disorders, hair loss, flushing and menstrual irregularities; Dryness, drowsiness, weight gain and cardiac arrhythmia with terfenadine; Agranulocytosis, persistent erection, rash, itching, swelling, hypotension, palpitations, tachycardia, hypertension, lethargy, fainting, bradycardia, excitement, delusion, dizziness, abdominal bloating, obesity, abdominal pain, diarrhea, malaise of blood caused by trazodone Nausea, urinary disorders, chest pain and weight loss; Tingling, muscle pain, weakness, numbness, orthostatic hypotension, constipation, abdominal pain, nausea, vomiting and hair loss caused by vincristine; Hallucinations due to zolpidem, hallucinations, memory loss, chronic lung disease, respiratory disorders, amitriptyline muscle stiffness, blood pressure fluctuations, seizures, convulsions and lethargy; Colitis caused by nausea, vomiting, diarrhea, stomatitis, candida of rocithromycin; Tendency to hemorrhagic by vitamin K; Diminished effect of peritonitis, stomatitis, anorexia, neuritis, granulocytopenia, thrombocytopenia, anemia, headache, dizziness, insomnia, nightmares, oral contraceptives caused by vitamin B group; Infant cyanosis caused by acetaminophen; Bradycardia due to amidarone, cardiac arrest in patients with atrioventricular node disease, pulmonary toxicity, skin deposition, hypothyroidism and arrhythmia exacerbation; Anaphylaxis due to immune system disorders caused by dihydroergotamine, anaphylactic reactions and allergic reactions, hypokalemia due to metabolic and nutritional disorders, hypokalemia due to metabolic and nutritional disorders, peripheral nerve disorders due to nervous system disorders, headaches, Dizziness, congestive heart failure due to heart disorders, pulmonary edema due to respiratory, chest and mediastinal disorders, abdominal pain due to gastrointestinal disorders, vomiting, indigestion, nausea, diarrhea and constipation, hepatotoxicity due to liver-biliary disorders (including fatal acute liver failure) ), Hepatitis, reversible hepatic enzyme elevation, Stevens-Johnson syndrome due to skin and subcutaneous tissue disorders, angioedema, urticaria, hair loss, photosensitivity, rash, itching, menstrual disorders due to reproductive and breast disorders, general disorders and administration site conditions Edema caused by; Thromboembolic disorders due to essinyl (ethiny) estradiol, tumors, hypertension, bladder disease, nausea, vomiting, edema, migraine and endometrial proliferation; Hyperlipidemia, nausea, vomiting, edema, migraine and endometrial proliferation caused by estrone; Miconazole headache, severe hunger, nausea, vomiting, fatigue, sleep, sleep disorders, anxiety, aggressiveness, poor concentration, agility or poor behavior, depression, confusion, speech disorders, aphasia, visual impairment, progress, incompleteness Numbness, perception, dizziness, helplessness, loss of control, transient confusion, cramping, drowsiness, loss of consciousness and lethargy, shallow breathing, bradycardia, nausea, vomiting, satiety or pressure in the upper abdomen, abdominal pain, diarrhea, impaired liver function and platelets Reduction; Body temperature rise, nausea, vomiting, edema and migraine caused by niludipine and progesterone; Diarrhea, indigestion, nausea, vomiting, white blood cell reduction, anemia and increased cholesterol levels by rapamycin; Skin rash caused by sulfamethoxazole, toxic to stomach, liver, kidney; Promotion of tumor growth by testosterone; Diarrhea caused by trorinomycin, dyspepsia, nausea, vomiting, transient increase in GOT, GPT, digestive system side effects such as colitis, fatigue, helplessness, nausea, hay salt, dry rupture and skin rash.

본원에서 정의되는 사이토크롬 p450 2E1 (CYP2E1)의 활성에 의해 독성을 유발하는 약물은 엔플루란 (enflurane), 할로탄 (halothane), 이소플루란 (isoflurane), 메톡시플루란 (methoxyflurane), 아세트아미노펜 (acetaminophen), 벤젠 (benzene), 클로르족사존 (chlorzoxazone), 에탄올 (ethanol), N,N-디메틸 포름아미드 (N,N-dimethyl formamide), 테오필린 (theophylline) 및 이소니아지드 (isoniazid)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물임을 특징으로 한다.Drugs that cause toxicity by the activity of cytochrome p450 2E1 (CYP2E1) as defined herein include enflurane, halotane, isoflurane, methoxyflurane, acet Group consisting of aminophenacephene, benzene, chlorzoxazone, ethanol, N, N-dimethyl formamide, theophylline and isoniazid It is characterized in that at least one drug selected from.

본원에서 정의되는 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성저하로 인하여 효과 감소하는 약물은 전구약물 (prodrug)의 개념이 포함되어있는 약물 일체가 포함되며, 바람직하게는 클로피도그렐 (clopidogrel), 이리노테칸 (Irinotecan), 메사돈 (Methadone), 레보-알파-아세틸메사돌 (levo-alpha-acetylmethadol), 이포스파미드 (ifosfamide), 심바스타틴 (simvastatin) 및 코데인(codeine)을 포함한다. Drugs whose effects are reduced due to the deactivation of cytochrome p450 3A4 (CYP3A4) as defined herein include all drugs containing the concept of prodrugs, preferably clopidogrel, irinotecan , Methadone, levo-alpha-acetylmethadol, ifosfamide, simvastatin and codeine.

본원에서 정의되는 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물은 CYP3A4로 대사되어 제거되는 약물의 경우, CYP3A4의 활성 저하로 체내에 약물농도가 비정상적으로 증가되어 독성을 야기한다. Drugs that cause toxicity by deactivation of cytochrome p450 3A4 (CYP3A4) as defined herein are those that are metabolized and eliminated by CYP3A4, resulting in abnormally increased drug concentration in the body resulting in toxicity due to reduced activity of CYP3A4.

또한 본원에서 정의되는 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성저하로 독성 또는 부작용이 발생할 수 있는 약물은 클라리스로마이신 (clarithromycin), 에리스로마이신 (erythromycin), 퀴니딘 (quinidine), 알프라졸람 (alprazolam), 디아제팜 (diazepam), 미다졸람 (midazolam), 트리아졸람 (triazolam), 사이클로스포린 (cyclosporine), 타크로리무스 (tacrolimus), 인디나비르 (indinavir), 넬피나비르 (nelfinavir), 리토나비르 (ritonavir), 사퀴나비르 (saquinavir), 시사프리드 (cisapride), 아스테미졸 (astemizole), 클로람페니라민 (chlorpheniramine), 테르페니딘 (terfenidine), 암로디핀 (amlodipine), 딜티아젬 (diltiazem), 펠로디핀 (felodipine), 레르카니디핀 (lercanidipine), 니페디핀 (nifedipine), 니솔디핀 (nisoldipine), 니트렌디핀 (nitrendipine), 베라파밀 (verapamil), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 에스트라디올 (estradiol), 히드로코르티손 (hydrocortisone), 알펜타닐 (alfentanyl), 부스피론 (buspirone), 카페르고트 (cafergot), 카페인 (caffeine), 코카인 (cocaine), 답손 (dapsone), 코데인 (codeine), 덱스트로메소르판 (dextromethorphan), 펜타닐 (fentanyl), 피나스테리드 (finasteride), 그리벡 (gleevec), 할로페리돌 (haloperidol), 이리노테칸 (irinotecan), 리도카인 (lidocaine), 메사돈 (methadone), 나테글리니드 (nateglinide), 온다네스트론 (ondanestron), 프로프라놀롤 (propranolol), 퀴닌 (quinine), 살메테롤 (salmeterol), 실데나필 (sildenafil), 시롤리무스 (sirolimus), 타목시펜 (tamoxifen), 탁솔 (taxol), 테르페나딘 (terfenadine), 트라조돈 (trazodone), 빈크리스틴 (vincristine), 졸피뎀 (zolpidem), 아미트립티린 (amitriptyline), 로시트로마이신 (roxithromycin), 아세트아미노펜 (acetaminophen), 아미다론 (amiodarone), 디히드로에르고타민 (dihydroergotamine), 에시닐에스트라디올 (esisyl(ethinyl)estradiol), 게스토렌, 미코나졸 (miconazole), 프로게스테론 (progesterone), 라파마이신 (rapamycin), 설파메토사졸 (sulfamethoxazole) 및 테스토스테론 (testosterone) 으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물임을 특징으로 한다.
In addition, drugs that may cause toxicity or side effects due to the deactivation of cytochrome p450 3A4 (CYP3A4) as defined herein include clarithromycin, erythromycin, quinidine, and alprazolam. , Diazepam, midazolam, triazolam, cyclosporine, tacrolimus, indinavir, nelfinavir, ritonavir, ritonavir Quinabir (saquinavir), cisapride, asemizole, chlorpheniramine, chlorpheniramine, terfenidine, amlodipine, diltiazem, felodipine , Lercanidipine, nifedipine, nisoldipine, nisoldipine, nitrendipine, verapamil, veravastatin, cerivastatin, cerivastatin, lovastatin vastatin, simvastatin, estradiol, hydrocortisone, alfentanyl, buspirone, caffegot, caffeine, cocaine, cocaine (dapsone), codeine, dextromethorphan, fentanyl, finasteride, grievec, haloperidol, irinotecan, lidocaine, mesadon ( methadone, nateglinide, ondanestron, propranolol, quinine, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamolixifen , Taxol, terfenadine, trazodone, vincristine, zolpidem, amitriptyline, rocithromycin, acetaminophen, amithaminophen Amondaro ne), dihydroergotamine, ecynylestradiol, gestorene, miconazole, progesterone, rapamycin, sulfamethoxazole And it is characterized in that at least one drug selected from the group consisting of testosterone (testosterone).

이상에서 설명한 본 발명의 BI-1을 유효성분으로 함유하는 조성물은 독성이 없으며 사이토크롬 p450 2E1 (CYP2E1)을 감소시키고, 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)를 증가시키는 효과를 나타내는바, 사이토크롬 p450 2E1 (CYP2E1)의 활성에 의해 독성을 유발하는 약물 또는 p450 3A4의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물과 함께 투여 시 약물의 독성 감소제 및 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성 저하로 효능이 감소하는 약물과 함께 투여 시 약물의 활성 증가제로 부작용 없이 이용될 수 있으며, 이는 다제병용의 약물 상호작용에 대해 본 발명의 BI-1을 병용 배합함으로써 독성감소 또는 활성증가목적으로 이용될 수 있다.
The composition containing the BI-1 of the present invention as an active ingredient described above is non-toxic and shows an effect of reducing cytochrome p450 2E1 (CYP2E1) and increasing cytochrome p450 3A4 (CYP3A4), cytochrome p450 2E1 A drug that causes toxicity by the activity of (CYP2E1) or a drug that reduces efficacy due to a decrease in the activity of cytochrome p450 3A4 (CYP3A4) and a decrease in the toxicity of the drug when administered in combination with a drug that causes toxicity by a decrease in the activity of p450 3A4. When used together with the drug activity increasing agent can be used without side effects, it can be used for the purpose of reducing toxicity or increased activity by combining the BI-1 of the present invention for the drug interaction of the multi-drug combination.

도 1은 BI-1을 발현시킨 세포에서 p450 2E1와 p450 3A4의 발현변화를 나타낸 도이고,
도 2는 BI-1을 발현시킨 세포에서 반응 시간에 따른 p450 2E1과 3A4의 활성을 나타낸 도이며,
도 3은 BI-1을 발현시킨 세포에서 NPR (NADPH Cytochrome P450 reductase)의 발현과 활성을 나타낸 도이다.1 is a diagram showing the expression changes of p450 2E1 and p450 3A4 in cells expressing BI-1,
Figure 2 is a diagram showing the activity of p450 2E1 and 3A4 according to the reaction time in cells expressing BI-1,
Figure 3 is a diagram showing the expression and activity of NPR (NADPH Cytochrome P450 reductase) in cells expressing BI-1.

이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the following examples and experimental examples.

단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 말명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.However, the following Examples and Experimental Examples are merely illustrative of the present invention, the contents of the present word is not limited by the following Examples and Experimental Examples.

본 발명의 BI-1 단백질은 서열번호 1로 표기되며, 이를 코딩하는 유전자 서열은 서열번호 2로 표기된다. The BI-1 protein of the present invention is represented by SEQ ID NO: 1, the gene sequence encoding it is represented by SEQ ID NO: 2.

또한 본 발명의 BI-1 단백질은 사이토크롬 p450 2E1 (CYP2E1)을 감소시키고, 또한 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)를 증가시킴을 확인하였으며, 이러한 효과로 약물대사를 조절함을 확인하였다. In addition, it was confirmed that the BI-1 protein of the present invention reduced cytochrome p450 2E1 (CYP2E1), and also increased cytochrome p450 3A4 (CYP3A4) and regulated drug metabolism by this effect.

본 발명의 BI-1 단백질 외에도 이를 코딩하는 유전자, BI-1의 효능제 (agonist) 및 BI-1과 70 내지 99%, 바람직하게는 80 내지 99%의 상동성을 갖는 펩타이드를 포함하도록 설계된 재조합단백질이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. In addition to the BI-1 protein of the present invention, a recombinant designed to include a gene encoding the same, an agonist of BI-1 and a peptide having a homology of 70 to 99%, preferably 80 to 99% with BI-1 Proteins can be used in the compositions of the present invention.

또한 BI-1의 길항제 (antagonist)는 사이토크롬 p450 2E1 (CYP2E1)을 감소 또는 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)를 증가시킬 목적으로 사용될 수 있다. An antagonist of BI-1 can also be used for the purpose of reducing cytochrome p450 2E1 (CYP2E1) or increasing cytochrome p450 3A4 (CYP3A4).

본 발명의 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 BI-1 단백질을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다. The pharmaceutical composition of the present invention comprises 0.1 to 50% by weight of the BI-1 protein based on the total weight of the composition.

본 발명의 BI-1 단백질을 포함하는 약학 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.Pharmaceutical compositions comprising the BI-1 protein of the present invention may further comprise suitable carriers, excipients and diluents commonly used in the manufacture of pharmaceutical compositions.

본 발명의 BI-1 단백질의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 조합으로 사용될 수 있다. Pharmaceutical dosage forms of the BI-1 protein of the invention may be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts, and may be used alone or in combination with other pharmaceutically active compounds as well as in suitable combinations.

본 발명에 따른 BI-1 단백질을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 시클로크레아틴을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 시클로크레아틴에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.Pharmaceutical compositions comprising the BI-1 protein according to the present invention, oral formulations, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, etc. Formulated in the form of can be used. Carriers, excipients and diluents that may be included in the composition comprising cyclocreatine include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium Silicates, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil. When formulated, diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, and surfactants are usually used. Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and such solid preparations include at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose ( It is prepared by mixing sucrose or lactose and gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used. Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. . Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories. As the non-aqueous solvent and suspending agent, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate and the like can be used. As the base of the suppository, witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.

본 발명의 BI-1 단백질의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 BI-1 단백질은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.Preferred dosages of the BI-1 protein of the present invention vary depending on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route of administration and the duration, and may be appropriately selected by those skilled in the art. However, for the desired effect, the BI-1 protein of the present invention is preferably administered at 0.0001 to 100 mg / kg, preferably at 0.001 to 100 mg / kg. Administration may be administered once a day or may be divided several times. The dosage does not limit the scope of the invention in any aspect.

본 발명의 BI-1 단백질은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroven tricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.The BI-1 protein of the present invention can be administered to mammals such as mice, mice, livestock, humans, etc. by various routes. All modes of administration can be expected, for example by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroven tricular injections.

본 발명은 또한 BI-1 단백질을 유효성분으로 함유하는, 사이토크롬 p450 2E1 (CYP2E1)의 활성에 의해 독성을 유발하는 약물의 독성 감소용 건강기능식품을 제공한다. The present invention also provides a dietary supplement for reducing toxicity of a drug causing toxicity by the activity of cytochrome p450 2E1 (CYP2E1), which contains the BI-1 protein as an active ingredient.

한편 본 발명은 BI-1 단백질을 유효성분으로 함유하는 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 비활성에 의해 효능이 감소하는 약물의 활성 증가용 건강기능식품을 제공한다. On the other hand, the present invention provides a dietary supplement for increasing the activity of drugs whose efficacy is reduced by inactivation of cytochrome p450 3A4 (CYP3A4) containing BI-1 protein as an active ingredient.

또한 본 발명은 BI-1 단백질을 유효성분으로 함유하는 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 비활성에 의해 독성을 유발하는 약물의 독성 감소용 건강기능식품을 제공한다. In another aspect, the present invention provides a health functional food for reducing the toxicity of drugs that cause toxicity by inactivation of cytochrome p450 3A4 (CYP3A4) containing the BI-1 protein as an active ingredient.

BI-1 단백질을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다. Examples of foods to which the BI-1 protein can be added include various foods, powders, granules, tablets, capsules, syrups, beverages, gums, teas, vitamin complexes, and health functional foods.

또한, 사이토크롬 p450 2E1 (CYP2E1)을 감소 또는 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)를 증가시킬 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 단백질의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다. It may also be added to foods or beverages for the purpose of reducing cytochrome p450 2E1 (CYP2E1) or increasing cytochrome p450 3A4 (CYP3A4). At this time, the amount of the protein in the food or beverage may be added to 0.01 to 15% by weight of the total food weight, the health beverage composition may be added in a ratio of 0.02 to 5g, preferably 0.3 to 1g based on 100ml. .

본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 단백질을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.The health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited to other ingredients except for containing the protein as an essential ingredient in the indicated ratios, and may contain various flavors or natural carbohydrates, etc. as additional ingredients, as in general beverages. Examples of the above-mentioned natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol. As flavoring agents other than those mentioned above, natural flavoring agents (tauumatin, stevia extract (for example, rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used. The proportion of natural carbohydrates is generally about 1-20 g, preferably about 5-12 g per 100 ml of the composition of the present invention.

상기 외에 본 발명의 단백질은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 단백질은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 단백질 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
In addition to the above, the protein of the present invention includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavors such as synthetic flavors and natural flavors, coloring and neutralizing agents (such as cheese and chocolate), pectic acid and salts thereof, alginic acid and its Salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated beverages, and the like. In addition, the protein of the present invention may contain flesh for the production of natural fruit juices and fruit juice beverages and vegetable beverages. These components can be used independently or in combination. The proportion of such additives is not so critical but is usually selected in the range of 0 to about 20 parts by weight per 100 parts by weight of the protein of the invention.

이하, 참고예, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 이하의 참고예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시적으로 설명하는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 아니한다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Examples and Experimental Examples. However, the following Reference Examples, Examples and Experimental Examples are only illustrative of the present invention and are not intended to limit the scope of the present invention.

참고예Reference Example 1. 세포배양 1. Cell Culture

인간 결장암 세포주인 HT-1080 세포를 2mM 글루타민, 1mM 소디움 피루베이트 (sodium pyruvate), 100U/㎖ 페니실린 (penicillin)과 100g/㎖ 스트렙토마이신 (streptomycin)과 10% FBS가 들어있는 DMEM 배지에 5% CO2가 공급되는 37℃ 배양기에서 배양하였다. 시약 (SuperFect transfection reagent)을 사용하여 pcDNA3, pcDNA3-BI-1-HA 플라스미드 (plasmids)로 형질변환 (transfection) 시킨 후, 1㎎/㎖ G418이 첨가된 배양액에 3주 동안 배양하여 안정한 (stable) 세포를 만들었다. 여러 가지 클론 (clones)을 분리하여 HA-BI-1의 발현양을 웨스턴 블럿 (western blotting)으로 확인하여, 확인한 발현양을 가지는 클론을 선택하여 배양한 후 실험에 사용하였다.
Human colon cancer cell line HT-1080 cells were treated with 5% CO in DMEM medium containing 2 mM glutamine, 1 mM sodium pyruvate, 100 U / ml penicillin and 100 g / ml streptomycin and 10% FBS. Cultured in a 37 ℃ incubator supplied with 2 . After transfection with the pcDNA3 and pcDNA3-BI-1-HA plasmids using a SuperFect transfection reagent, the cells were incubated for 3 weeks in a culture medium containing 1 mg / ml G418 and stable. Cells were made. Various clones were isolated, and the expression level of HA-BI-1 was confirmed by western blotting, and the clones having the identified expression levels were selected and cultured, and used for experiments.

참고예Reference Example 2. 실험 재료의 준비 2. Preparation of Experimental Materials

DMEM, FBS, 페니실린, 스트렙토마이신(Gibco사), 키트 (Vivid assay kit, Invitogen사), PVDF 막 (PVDF membrane, Bio-rad사), 탈지유 (non-fat skim milk, Difco사), 브래드포드 용액 (Bradford solution, bio-Rad사), ECL 검출 키트 (Amersham사), G418 (Invitrogen사), SuperFect 시약 (Qiagen사). 프로테아제 저해 칵테일 (protease inhibitor cocktail, Roche사), 항-토끼 HRP (anti-rabbit HRP, Amersham사)등을 이용하였으며, 이 외 각종 시약은 시그마사 (Sigma사)에서 구입하여 사용하였다.
DMEM, FBS, penicillin, streptomycin (Gibco), kit (Vivid assay kit, Invitogen), PVDF membrane (PVDF membrane, Bio-rad), skim milk (non-fat skim milk, Difco), Bradford solution (Bradford solution, bio-Rad), ECL detection kit (Amersham), G418 (Invitrogen), SuperFect reagent (Qiagen). Protease inhibitor cocktail (Protease inhibitor cocktail, Roche) and anti-rabbit HRP (anti-rabbit HRP, Amersham, etc.) were used, and various other reagents were purchased from Sigma (Sigma).

실시예Example 1.  One. BIBI -1 단백질의 분리 및 정제-1 Protein Isolation and Purification

서열번호 2의 BI-1 유전자를 대장균 발현벡터인 pET28 플라스미드에 서브클로닝 (subcloning) 한 후, 제조된 pET28-BI-1 벡터를 대장균 발현균주인 BL21(DE3)에 형질변환 (transformation) 하였다.After subcloning the BI-1 gene of SEQ ID NO: 2 into pET28 plasmid, which is an E. coli expression vector, the prepared pET28-BI-1 vector was transformed into BL21 (DE3), an E. coli expression strain.

형질변환 된 대장균을 선별하여 5-10㎖ 정도의 작은 양으로 하룻밤 동안 배양한 후, 다음날 아침 배양한 균주를 1/100 부피로 새로운 배지에 접종하여 OD600= 0.6-0.8 정도까지 배양한 후, 단백질 발현을 유도할 유도체 (inducer)로 IPTG를 0.1-5mM을 첨가하였으며 최적의 조건으로는 1mM IPTG을 사용하였으며 37℃, 200rpm, 1mM IPTG, 3-4시간 조건이 가장 좋은 효율을 보임을 확인하여 3-4 시간 배양 및 단백질 발현유도가 모두 끝난 대장균은 7000rpm, 10분 조건으로 펠렛 (pellet) 만을 수득한 후, 초음파 처리하여 (Sonication) 대장균 세포를 파쇄하여 얻은 수용액을 13,000rpm, 10분의 조건으로 원심분리하여, 가용 분획 (soluble fraction)만을 수득하였다.The transformed E. coli was screened and incubated overnight in a small amount of 5-10 ml. The next morning, the cultured strain was inoculated into fresh medium at 1/100 volume and incubated to OD600 = 0.6-0.8. As an inducer to induce the expression of IPTG, 0.1-5 mM was added, and 1 mM IPTG was used as the optimal condition. 37 ° C., 200 rpm, 1 mM IPTG, and 3-4 hours showed the best efficiency. E. coli, which had been incubated for 4 hours and protein expression, obtained only pellets at 7000 rpm for 10 minutes, and then, the aqueous solution obtained by crushing E. coli cells by sonication at 13,000 rpm for 10 minutes. Centrifugation gave only a soluble fraction.

수득된 단백질 용액을 Ni2 + 친화성 크로마토그래피 (조건: 0.5M NaCl, pH 8.0으로 부착시키고, 이미다졸 (Imidazole)로 세척 후 50mM 이미다졸로 용리시킴)를 수행함으로써 정제하였다.
Purified by performing: (attached to 0.5M NaCl, pH 8.0 and, 50mM imidazole elution Sikkim washed with imidazole (Imidazole) conditions), and the obtained protein solution was Ni + 2 affinity chromatography.

실시예Example 2.  2. 웨스턴Weston 블럿Blot

HT-1080 세포를 용해하기 위해 PBS로 2회 세척하고, 스크래퍼 (scraper)로 플레이트 상에서 긁은 후 1000xg, 4℃에서 5분간 원심분리하였다. 상층액을 제거한 후 완충액 (lysis buffer: 20mM 트리스 (Tris), pH 7.4 NaCl 150mM, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1% 트리톤 (Triton), 2.5mM 소디움 파이로포스페이트 (sodium pyrophosphate), 1mM Na3VO4, 프로테아제 저해제)을 세포양의 2배 용량을 넣은 뒤 섞어주었다. 4℃에서 10분간 방치한 후에 초음파처리 (sonication)하여 12,000xg, 4℃ 에서 20분간 원심분리하였다.Washed twice with PBS to lyse HT-1080 cells, scraped on a plate with a scraper and centrifuged at 1000 × g, 4 ° C. for 5 minutes. After removal of supernatant, lysis buffer: 20 mM Tris, pH 7.4 NaCl 150 mM, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton, 2.5 mM sodium pyrophosphate, 1 mM Na 3 VO 4 , Protease inhibitors) were mixed after adding twice the dose of cell volume. After standing at 4 ° C. for 10 minutes, it was sonicated and centrifuged at 12,000 × g and 4 ° C. for 20 minutes.

브래드포드의 방법 (Bradford method)을 이용하여 단백질 정량 후 레인 (lane)당 30g의 단백질과 2x 시료 완충액 (2x sample buffer)을 넣고 95℃에서 5분간 가열하여 단백질을 변성 (denaturation)하여 8% SDS-PAGE과정에서 단백질 분리한 뒤에 PVDF 막 (0.2m)에 이동시켰다.Protein quantification using Bradford's method, 30g of protein per lane and 2x sample buffer were added and heated at 95 ° C for 5 minutes to denature the protein to denature 8% SDS. Proteins were separated during PAGE and transferred to PVDF membrane (0.2m).

이동시킨 막을 TBS-T (20mM 트리스-HCl, pH7.4의 NaCl 150mM, 0.01% Tween-20)에 녹아 있는 5% 탈지유 용액에 1시간 동안 반응시켰다. 항-2E1 토끼 IgG, 항-3A4 토끼 IgG를 5% 탈지유 용액에 1:1000으로 희석하여 2시간 동안 반응시켰다. 화학발광 (Chemiluminescence) 파장의 증가로 인한 화학반응을 통해 ECL암실 작업을 수행하였다.
The transferred membrane was reacted with 5% skim milk solution dissolved in TBS-T (20 mM Tris-HCl, NaCl at pH 7.4, 150 mM, 0.01% Tween-20) for 1 hour. Anti-2E1 rabbit IgG and anti-3A4 rabbit IgG were diluted 1: 1000 in 5% skim milk solution and reacted for 2 hours. ECL darkroom operations were performed through chemical reactions due to an increase in the chemiluminescence wavelength.

실험예Experimental Example 1.  One. CYPCYP 3A4/2 3A4 / 2 E1E1 분석 analysis

CYP 3A4 및 2E1을 바쿨로솜 (Baculosomes) 시약과 CYP3A4 또는 2E1의 기질과 NADP+ 존재하에 반응하여 NADPH를 반응함으로 각각의 CYP활성도를 분석하였다. 각 세포의 마이크로좀을 분리하여 NADP+와 형광 비비드 (fluorogenic Vivid)-부착된 CYP 3A4 및 2E1 기질과 함께 실온에서 20분간 먼저 반응시켰다. 이 반응은 NADP+와 붉은색 기질 (Red substrate(3A4)) 및 푸른색 기질 (blue substrate(2E1))이 들어간 후부터 시작되었다. 마지막 반응구성은 CYP 3A4, CYP 2E1 바쿨로솜 시약 (Baculosomes Reagent (5nmol/L 재조합 인간 CYP 3A4 및 2E1과 NADPH p-450 환원효소)), NADPH가 발생하는 시스템 (NADP+와 형광 비비드 (fluorogenic Vivid) CYP 3A4 및 2E1 기질)), 100mmol/L 포타슘 포스페이트 완충액 (potassium phosphate buffer, pH 8.0)에 용해되어있는 100mol/L NADP+로 구성되어진다. 이에 따라 선명한 붉은색 및 푸른색의 표준 (Vivid Red, Blue standards: 0nmol/L~2.5mol/L)을 검출하였다. 이에 기준하여 형광평판 분석기 (Schimadzu fluorescence plate reader; Ex: 530nm, Em: 585nm)에서 2분 이내로 시간대별로 기록하였으며, 실험결과는 도 1 및 도 2에 나타내었다. HT1080세포에 BI-1 유전자를 형질변환 시키고, 안정한 세포를 만든 후 CYP3A4 및 약물대사과정 중 활성산소유리로 잘 알려진 CYP2E1발현 및 활성도를 확인한 결과, BI-1발현을 통하여 CYP3A4의 양은 증가하였으며 CYP2E1의 양은 보다 더 감소됨을 확인하였다.
Each CYP activity was analyzed by reacting CYP 3A4 and 2E1 with Baculosomes reagent, a substrate of CYP3A4 or 2E1, and NADPH in the presence of NADP +. Microsomes of each cell were isolated and first reacted with NADP + and fluorogenic Vivid-attached CYP 3A4 and 2E1 substrates at room temperature for 20 minutes. The reaction started after NADP +, red substrate (Red substrate (3A4)) and blue substrate (2E1). The final reaction construct was CYP 3A4, CYP 2E1 baculosome reagent (Baculosomes Reagent (5nmol / L recombinant human CYP 3A4 and 2E1 and NADPH p-450 reductase)), a system in which NADPH was generated (NADP + and fluorogenic Vivid) CYP 3A4 and 2E1 substrates)), 100 mol / L NADP + dissolved in 100 mmol / L potassium phosphate buffer (pH 8.0). Accordingly, vivid red and blue standards (Vivid Red, Blue standards: 0 nmol / L to 2.5 mol / L) were detected. Based on this, the fluorescence plate analyzer (Schimadzu fluorescence plate reader; Ex: 530nm, Em: 585nm) was recorded for each time period within 2 minutes, the experimental results are shown in Figures 1 and 2. After transforming the BI-1 gene into HT1080 cells and producing stable cells, CYP3A4 and CYP2E1 expression and activity, which are well known as free radicals during the drug metabolism process, were identified. BI-1 expression increased the amount of CYP3A4 and increased the amount of CYP2E1. It was confirmed that the amount was further reduced.

실험예Experimental Example 2.  2. NADPHNADPH 환원효소 ( Reductase ( reductasereductase ) 활성 측정Activity measurement

NADPH 환원효소 분석은 Ramji의 방법으로 수행하였다 (Zhukov A, Ingelman-Sundberg M. Relationship between cytochrome P450 catalytic cycling and stability: fast degradation of ethanol-inducible cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) in hepatoma cells is abolished by inactivation of its electron donor NADPH-cytochrome P450 reductase, Biochem J., Jun 1, 340 ( Pt 2), pp.453-8, 1999) 먼저 호기성 (aeroibic)의 30℃ 환경에서 300 mM 포타슘 포스페이트 (pH 7.7), 70 μM의 사이토크롬 C와 마이크로솜의 단백질을 혼합하였다. 이 반응은 1mM의 NADPH를 첨가함으로써 시작되며 사이토크롬 C 환원효소의 활성은 550nm에서 흡광도를 측정하였다. 환원효소의 활성은 마이크로솜 단백질을 넣지 않았을 때의 흡광도를 마이크로솜 단백질 첨가 시 일어나는 반응의 흡광도에서 뺌으로서 계산하였다. 실험 결과, 도 3에서 보여지는 바와 같이 BI-1을 발현시킨 세포에서 NPR의 활성이 증가함을 확인하였고, pcDNA 세포에 비하여 NPR의 활성이 증가되었으므로 이는 다운스트림 (downstream)인 CYP 활성에도 영향을 미칠 것임을 알 수 있었다.
NADPH reductase analysis was performed by Ramji (Zhukov A, Ingelman-Sundberg M. Relationship between cytochrome P450 catalytic cycling and stability: fast degradation of ethanol-inducible cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) in hepatoma cells is abolished by inactivation of its electron donor NADPH-cytochrome P450 reductase, Biochem J. , Jun 1, 340 ( Pt 2) , pp.453-8, 1999) First, 300 mM potassium phosphate (pH 7.7), 70 μM in aerobic 30 ° C environment The cytochrome C of and microsomal protein were mixed. The reaction was started by adding 1 mM of NADPH and the activity of cytochrome C reductase was measured at 550 nm. The activity of the reductase was calculated by measuring the absorbance when no microsomal protein was added in the absorbance of the reaction occurring when the microsomal protein was added. As a result, as shown in FIG. 3, it was confirmed that NPR activity was increased in the cells expressing BI-1, and that NPR activity was increased compared to pcDNA cells, which affects downstream CYP activity. I knew it was going crazy.

실험예Experimental Example 3.  3. 급성독성Acute Toxicity 실험 Experiment

3-1. 경구투여3-1. Oral administration

ICR계 마우스와 스프라그 도올리 랫트를 각각 10마리씩 4군으로 나누어 본 발명의 조성물을 각각 100, 250, 500 및 1000 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여한 후 2주간 독성여부를 관찰한 결과 4군 모두에서 사망한 예가 한 마리도 없었고 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다.
ICR-based mice and Sprague-Dawley rats were divided into four groups of 10 animals each, and the composition of the present invention was orally administered at doses of 100, 250, 500, and 1000 mg / kg, respectively. No deaths occurred in all cases and no symptoms were apparent from the control group.

3-2. 복강투여3-2. Intraperitoneal administration

ICR계 마우스(몸무게 25 ± 5 g)와 스프라그 도올리 랫트를 각각 10마리씩 4군으로 나누어 본 발명의 조성물을 각각 25, 50, 100 및 200㎎/㎏의 용량으로 복강투여한 후 24시간 동안 독성여부를 관찰한 결과 4군 모두에서 사망한 예가 한 마리도 없었고 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다.      ICR-based mice (weight 25 ± 5 g) and Sprague dooli rats were divided into four groups of 10 rats each for 24 hours after intraperitoneal administration of the compositions of the present invention at doses of 25, 50, 100 and 200 mg / kg, respectively. No toxicities were observed in all four groups and no symptoms were apparent from the control group.

따라서, 본 발명의 조성물은 급성독성이 거의 없음이 확인되었다. Therefore, it was confirmed that the composition of the present invention has little acute toxicity.

하기에 본 발명의 조성물을 포함하는 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
Hereinafter, an example of the preparation of a pharmaceutical composition comprising the composition of the present invention will be described, but the present invention is not intended to limit the present invention but is only specifically intended to be described.

제제예Formulation example 1. 주사제제의 제조 1. Preparation of Injection

BI-1 단백질................................100 ㎎BI-1 protein ...................... 100 mg

소디움 메타비설파이트......................3.0 ㎎Sodium metabisulphite ......... 3.0 mg

메틸파라벤.................................0.8 ㎎Methylparaben ...... 0.8 mg

프로필파라벤...............................0.1 mgPropylparaben ............... 0.1 mg

주사용 멸균증류수...........................적량Sterile distilled water for injection ..............

상기의 성분을 혼합하고 통상의 방법으로 2 ㎖로 한 후, 2 ㎖ 용량의 앰플에 충전하여 주사제를 제조한다.
The above ingredients are mixed and made into 2 ml by a conventional method, and then filled into 2 ml ampoules to prepare an injection.

제제예Formulation example 2. 정제의 제조 2. Preparation of Tablets

BI-1 단백질.................................200 ㎎BI-1 protein ......................................... 200 mg

유당........................................100 ㎎
Lactose ........................................ 100 mg

* 전분........................................100 ㎎* Starch ........................ 100 mg

스테아린산 마그네슘.........................적량Magnesium Stearate ...............

상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
The above components are mixed and tableted according to a conventional method for producing tablets to produce tablets.

제제예Formulation example 3. 캡슐제의 제조 3. Preparation of Capsule

BI-1 단백질 ...............................100 ㎎BI-1 protein ............... 100 mg

유당........................................50 ㎎Lactose 50 mg

전분........................................50 ㎎Starch ........................... 50 mg

탈크........................................2 ㎎Talc ........................................ 2 mg

스테아린산 마그네슘.........................적량Magnesium Stearate ...............

상기의 성분을 혼합하고 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
Capsules are prepared by mixing the above ingredients and filling into gelatin capsules according to a conventional method for preparing capsules.

제제예Formulation example 4.  4. 액제의Liquid 제조 Produce

BI-1 단백질.................................1000 ㎎BI-1 protein ................................. 1000 mg

설탕.........................................20 gSugar ............... 20 g

이성화당.....................................20 gIsomerized sugar ......................................... 20 g

레몬향......................................적량Lemon Flavor ......................

정제수를 가하여 전체 1000 ㎖로 맞추었다. 통상의 액제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조한다.
Purified water was added to adjust the total volume to 1000 ml. According to the conventional method for preparing a liquid, the above components are mixed, and then filled into a brown bottle and sterilized to prepare a liquid.

Claims (2)

BI-1 단백질을 유효성분으로 함유하는 사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성저하로 효능이 감소하는 이리노테칸 (Irinotecan), 메사돈 (Methadone) 또는 레보-알파-아세틸메사돌 (levo-alpha-acetylmethadol)의 활성 증가용 약학 조성물.


Irinotecan, Methadone, or Levo-alpha-acetylmethadol, whose efficacy is reduced by deactivation of cytochrome p450 3A4 (CYP3A4) containing BI-1 protein as an active ingredient Pharmaceutical composition for increasing activity.


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