KR100971458B1 - Apparatus And Method For Measuring Vascular Functionalities Using Pharmacokinetic Analysis - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생체 내에 주입된 형광 물질의 약물 동역학을 이용해 혈관 밀도, 관류 정도, 혈관 투과도를 높은 해상도로 영상화 할 수 있는 장치 및 방법에 대한 것으로, 본 발명에 따른 약물동역학을 이용한 혈관의 기능적 영상화 장치는 관측대상 내에 흐르는 형광 물질의 시간에 따른 공간적 분포를 촬영하는 영상 획득부, 상기 영상 획득부에 의해 획득된 영상에 대해 혈관 밀도, 혈류, 혈관 투과도에 관한 혈관의 기능적 파라미터 맵을 추출하여 각 파라미터 별로 영상화하는 영상 분석부 및 상기 영상 분석부에서 영상화된 이미지를 출력하는 출력부를 포함하여 구성되어, 종양, 당뇨병에서의 안구 및 하지의 혈관 합병증 등 다양한 혈관 관련 질병의 임상적 진단 및 임상 연구에 사용될 수 있다. The present invention relates to a device and method for imaging vascular density, degree of perfusion, and vascular permeability at high resolution using pharmacokinetics of fluorescent substances injected into a living body, and a functional imaging device for blood vessels using pharmacokinetics according to the present invention. Is an image acquisition unit for capturing the spatial distribution over time of the fluorescent material flowing in the observation object, and a functional parameter map of blood vessels regarding blood vessel density, blood flow, and blood vessel permeability for the image acquired by the image acquisition unit It is composed of an image analysis unit for imaging the image and the output unit for outputting the image imaged by the image analyzer to be used for clinical diagnosis and clinical research of various vascular-related diseases such as tumors, vascular complications of the eye and lower extremities in diabetes Can be.
혈관 밀도, 혈류, 혈관 투과도, 약물동역학, 형광물질, 인도시아닌 그린, ICG, 수학적 모델 Vascular density, blood flow, vascular permeability, pharmacokinetics, fluorescent, indocyanine green, ICG, mathematical model
Description
본 발명은 혈관의 기능적 영상화 장치 및 방법에 관한 것으로서, 특히 형광 물질을 주입하여 혈관의 특성을 분석하는 혈관의 기능적 영상화 장치 및 방법에 관한 것이다.BACKGROUND OF THE
암의 비정상적인 혈관 형상을 타깃으로 암 치료를 도모하는 혈관표적치료제의 개발을 위해서는 치료 후보 물질을 암 동물 모델에 투여하고 혈관의 밀도, 혈류, 투과도 등을 포함한 혈관의 기능적 특성을 측정하는 기술이 요구된다. 이를 위해 동물 실험에서 널리 쓰이는 면역 조직 화학(Immunohistochemistry) 방법은 동물을 죽이고 조직 절편을 만들어 영상화하기 때문에 약물에 대한 반응의 시간적 변화를 살피기에 적절하지 않다. The development of vascular target therapies for cancer treatment by targeting abnormal vascular shapes of cancers requires the administration of therapeutic candidates into cancer animal models and the measurement of vascular functional characteristics including blood vessel density, blood flow, and permeability. do. To this end, the immunohistochemistry method widely used in animal experiments is not suitable for monitoring the temporal change in response to the drug because it kills the animal and makes and slices tissue images.
동물 실험 및 임상용으로 사용되는 동적 명암 강화 자기 공명 영상(Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging, DCE-MRI)의 경우 비침습적으로 혈관의 기능적 특성을 추출할 수 있으나 고가의 MRI 장비를 요구하기에 경제적 효율성이 중요시되는 약물 개발에 적절하지 않고, 해상도도 우수하지 못하다. 효율적인 혈관 영상화를 위해 인도시아닌 그린 등의 형광 물질을 이용한 광학적 방법이 제안되어 왔으나 혈류, 혈관 투과도를 동시에 고려하지 않았고, 공간분해능을 가지지 못했다는 한계를 가졌다.Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging (DCE-MRI), which is used for animal experiments and clinical use, can extract non-invasive functional characteristics of blood vessels, but it is economical to require expensive MRI equipment. This is not appropriate for drug development that is important, and the resolution is not excellent. For efficient blood vessel imaging, an optical method using fluorescent materials such as indocyanine green has been proposed, but it does not consider blood flow and vascular permeability at the same time, and has no limitation in spatial resolution.
관련된 종래 발명으로 근적외선 조사에 의한 생체내 진단방법(한국 등록번호 1003402900000)은 근적외선 범위에서 형광 및 투시 진단을 위한 조영제로서 각각 특이적인 광물리적 화학 성질을 갖는 수용성 염료 및 그들의 생물학적 부가물을 사용하는 근적외선 조사에 기초한 생체 내 진단방법으로, 신규의 염료 및 이러한 염료를 함유하는 약제에 관한 것으로, 마찬가지로 혈류, 혈관 투과도를 동시에 고려하지 않았고, 공간분해능을 가지지 못했다는 문제가 있다.In related conventional invention, in vivo diagnostic method by near-infrared irradiation (Korean Register No. 1003402900000) is a near-infrared light using water-soluble dyes having specific photophysical chemical properties and their biological adducts as contrast agents for fluorescence and fluoroscopic diagnosis in the near infrared range. The in vivo diagnostic method based on irradiation relates to a novel dye and a drug containing such a dye. Similarly, there is a problem in that blood flow and blood vessel permeability are not considered at the same time and have no spatial resolution.
본 발명은 상기한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 생체에 주입되는 형광 물질의 시간에 따른 변화를 영상화하고 혈류, 혈관 투과도를 포함하는 약물동역학적 변화를 수학적 모델을 통해 분석하여 영상화하는 약물동역학을 이용한 혈관의 기능적 영상화 장치 및 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.The present invention has been made to solve the above-mentioned problems of the prior art, it is to image the changes over time of the fluorescent material injected into the living body and to analyze the pharmacokinetic changes including blood flow, vascular permeability through a mathematical model for imaging It is an object of the present invention to provide an apparatus and method for functional imaging of blood vessels using pharmacokinetics.
상기한 과제를 해결하기 위한 본 발명에 따른 약물동역학을 이용한 혈관의 기능적 영상화 장치는 관측대상 내에 흐르는 형광 물질의 시간에 따른 공간적 분포를 촬영하는 영상 획득부, 상기 영상 획득부에 의해 획득된 영상에 대해 혈관 밀도, 혈류, 혈관 투과도에 관한 혈관의 기능적 파라미터 맵을 추출하여 각 파라미터 별로 영상화하는 영상 분석부 및 상기 영상 분석부에서 영상화된 이미지를 출력하는 출력부를 포함한다.Functional imaging apparatus of blood vessels using pharmacokinetics according to the present invention for solving the above problems is an image acquisition unit for capturing the spatial distribution over time of the fluorescent material flowing in the observation object, the image obtained by the image acquisition unit And an image analyzer extracting a functional parameter map of blood vessels regarding blood vessel density, blood flow, and blood vessel permeability and imaging each parameter, and an output unit for outputting the image imaged by the image analyzer.
여기서, 상기 영상 획득부는 상기 관측대상이 위치되는 재물대, 상기 관측대상에 소정 파장의 빛을 주사하는 광원, 상기 관측대상 내의 형광 물질의 시간적 변화를 촬영하는 광학 센서 및 외부로부터 상기 재물대, 광원 및 광학센서로 유입되는 빛을 차단하는 암실을 포함한다.Here, the image acquisition unit is located in the object stage, the light source for scanning the light of a predetermined wavelength, the optical sensor for photographing the temporal change of the fluorescent material in the object and the object stage, light source and optical It includes a dark room for blocking the light entering the sensor.
또한, 상기 약물동역학을 이용한 혈관의 기능적 영상화 장치는 상기 관측대상의 측부를 상기 광학 센서로 반사시키는 하나 이상의 반사경을 더 포함한다.The apparatus for functional imaging of blood vessels using pharmacodynamics further includes one or more reflectors for reflecting the side of the observation object to the optical sensor.
상기 광원은 레이저, LED 및 필터를 구비한 백색 광원 중 하나이다.The light source is one of a white light source with a laser, an LED and a filter.
또한, 상기 영상 분석부는 상기 영상 획득부에 의해 획득된 영상을 하기 수학식으로 표현되는 수학적 모델로 회귀분석하여 혈관의 밀도(VA+VCV), 혈류(F), 혈관 투과도(Kext 또는 Kint)를 계산한다.In addition, the image analyzer regresses the image obtained by the image acquisition unit by a mathematical model represented by the following equation to the density of blood vessels (V A + V CV ), blood flow (F), blood vessel permeability (K ext or Calculate K int ).
여기서, CA는 동맥 내의 형광 물질의 농도, C0는 초기 형광 물질의 농도, t 는 시간, τ 는 형광 물질의 분해 반감기, CCV는 모세혈관 및 정맥 구획의 형광 물질의 농도, F 는 관류 정도에 대한 변수, Kext는 혈관에서 조직으로 빠져나가는 정도에 대한 변수, Kint는 조직에서 혈관 안으로 들어오는 정도에 대한 변수, IICG는 형광 물질의 형광 세기, VA는 동맥 구획의 부피 비율, VCV는 모세혈관 및 정맥 구획의 부피 비율, VT는 조직 구획의 부피 비율이다.Where C A is the concentration of fluorescent material in the artery, C 0 is the initial fluorescent material concentration, t is the time, τ is the degradation half-life of the fluorescent material, C CV is the concentration of fluorescent material in the capillary and venous compartments, and F is perfusion. Variable for severity, K ext is the variable for the exit from the vessel into the tissue, K int is the variable for the entry into the vessel from the tissue, I ICG is the fluorescence intensity of the phosphor, V A is the volume fraction of the arterial compartment, V CV is the volume fraction of capillary and venous compartments, and V T is the volume ratio of tissue compartments.
상기 영상 분석부는 각 픽셀별로 계산된 각 파라미터의 수치를 특정한 컬러값과 대응시켜 컬러 영상화한다.The image analyzing unit colorizes the numerical value of each parameter calculated for each pixel with a specific color value.
상기 영상 분석부는 혈관 밀도, 혈류, 혈관 투과도를 포함하는 기능적 파라 미터 중 어느 하나를 나머지 다른 하나와 병합하여 영상화한다.The image analyzer merges any one of functional parameters including blood vessel density, blood flow, and blood vessel permeability with the other image.
또한, 상기한 과제를 해결하기 위한 본 발명에 따른 약물동역학을 이용한 혈관의 기능적 영상화 방법은 관측대상 내에 흐르는 형광 물질의 시간에 따른 공간적 분포를 촬영하는 제 1 단계 및 상기 제 1 단계에서 촬영된 영상에 대해 혈관 밀도, 혈류, 혈관 투과도에 관한 혈관의 기능적 파라미터 맵을 추출하여 각 파라미터 별로 영상화하는 제 2 단계를 포함한다.In addition, the functional imaging method of the blood vessels using the pharmacokinetics according to the present invention for solving the above problems is the first step of photographing the spatial distribution over time of the fluorescent material flowing in the observation object and the image taken in the first step And extracting a functional parameter map of blood vessels related to blood vessel density, blood flow, and blood vessel permeability, and imaging each parameter.
여기서, 상기 제 1 단계 이전에 관측대상에 형광 물질을 주입하여 재물대에 고정하는 단계를 더 포함한다.Here, the method may further include injecting a fluorescent material into the observation target and fixing the material to the stage before the first step.
상기 제 2 단계는 상기 제 1 단계에서 촬영된 영상을 하기 수학식으로 표현되는 수학적 모델로 회귀분석하여 혈관의 밀도(VA+VCV), 혈류(F), 혈관 투과도(Kext 또는 Kint)를 계산하는 분석과정을 포함한다.The second step is a regression analysis of the image taken in the first step by a mathematical model represented by the following equation to determine the density of blood vessels (V A + V CV ), blood flow (F), blood vessel permeability (K ext or K int Analysis process to calculate
여기서, CA는 동맥 내의 형광 물질의 농도, C0는 초기 형광 물질의 농도, t 는 시간, τ 는 형광 물질의 분해 반감기, CCV는 모세혈관 및 정맥 구획의 형광 물 질의 농도, F 는 관류 정도에 대한 변수, Kext는 혈관에서 조직으로 빠져나가는 정도에 대한 변수, Kint는 조직에서 혈관 안으로 들어오는 정도에 대한 변수, IICG는 형광 물질의 형광 세기, VA는 동맥 구획의 부피 비율, VCV는 모세혈관 및 정맥 구획의 부피 비율, VT는 조직 구획의 부피 비율이다.Where C A is the concentration of fluorescent material in the artery, C 0 is the initial fluorescent material concentration, t is the time, τ is the degradation half-life of the fluorescent material, C CV is the concentration of fluorescent material in the capillary and venous compartments, and F is perfusion. Variable for severity, K ext is the variable for the exit from the vessel into the tissue, K int is the variable for the entry into the vessel from the tissue, I ICG is the fluorescence intensity of the phosphor, V A is the volume fraction of the arterial compartment, V CV is the volume fraction of capillary and venous compartments, and V T is the volume ratio of tissue compartments.
상기 제 2 단계는 상기 분석과정 후 각 픽셀별로 계산된 각 파라미터의 수치를 특정한 컬러값과 대응시켜 컬러 영상화하는 영상화과정을 더 포함한다.The second step may further include an imaging process of performing color imaging by mapping the numerical values of each parameter calculated for each pixel after the analysis process with a specific color value.
상기 제 2 단계 후에 상기 제 2 단계에서 영상화된 이미지를 출력하는 제 3 단계를 더 포함한다.And a third step of outputting the image imaged in the second step after the second step.
상기 형광 물질은 인도시아닌 그린이다.The fluorescent material is indocyanine green.
상기와 같이 구성되는 본 발명에 따른 약물동역학을 이용한 혈관의 기능적 영상화 장치 및 방법은 비침습성으로 인해 암에 걸린 관측대상에서 시간에 따른 혈관의 기능적 특성 변화에 대한 측정이 가능하며, 이를 통해 혈관표적약물이 가지는 혈류, 혈관 투과도에 대한 효과를 추적 연구할 수 있으며, 공간 분해능을 가지고 혈류 및 혈관 투과도를 측정함으로써 암 동물모델에서 혈류와 혈관 투과도 사이의 공간적 분포의 상관관계를 파악할 수 있는 효과가 있다.Functional imaging apparatus and method of blood vessels using the pharmacokinetics according to the present invention configured as described above can measure the changes in the functional characteristics of blood vessels with time in the observation target of cancer due to non-invasive, thereby The effects of drug on blood flow and vascular permeability can be tracked and studied, and blood flow and vascular permeability can be measured with spatial resolution, and thus the correlation of spatial distribution between blood flow and vascular permeability in cancer animal model can be identified. .
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구체적인 내용 및 실시예를 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, with reference to the accompanying drawings will be described specific details and embodiments of the present invention.
도 1은 본 발명에 따른 약물동역학을 이용한 혈관의 기능적 영상화 장치의 구성이 도시된 블럭도이다.1 is a block diagram showing the configuration of an apparatus for functional imaging of blood vessels using pharmacokinetics according to the present invention.
도 1을 참조하면, 본 발명에 따른 약물동역학을 이용한 혈관의 기능적 영상화 장치는 영상 획득부(100), 영상 분석부(200) 및 출력부(300)을 포함한다.Referring to FIG. 1, a functional imaging apparatus of a blood vessel using pharmacokinetics according to the present invention includes an
상기 영상 획득부(100)는 관측대상 내에 흐르는 형광 물질의 시간에 따른 공간적 분포를 촬영한다.The
도 2는 본 발명에 따른 영상 획득부의 구성의 일 실시예가 도시된 도이다.2 is a diagram illustrating an embodiment of a configuration of an image acquisition unit according to the present invention.
도 2를 참조하여 상세히 설명하면, 영상 획득부(100)는 관측대상(140)이 위치되는 재물대(130), 관측대상에 빛을 비추는 광원(120), 관측대상 내의 형광 물질의 시간적 변화를 촬영하는 광학 센서(110)를 포함한다.Referring to FIG. 2, the
또한, 외부로부터 빛이 차단되는 것을 막기 위하여 상기 재물대, 광원, 광학 센서등을 감싸는 암실(160)을 더 포함한다.In addition, to prevent the light from being blocked from the outside further includes a
상기 광원(120)에는 관측대상에 주입된 형광 물질이 잘 관찰되도록 특정한 파장대의 빛만을 출력하도록 하는 필터(121)가 장착될 수 있다.The
상기 광원(120)은 레이저, LED, 백색광원 등이 될 수 있으며, 균일한 조명을 위해 링 형태를 가질 수 있다.The
상기 광학 센서(110)에는 관측대상으부터 나오는 특정한 파장대의 빛만을 관측하도록 하는 필터(111)가 장착될 수 있다.The
상기 광학 센서(110)는 CCD 카메라, COMS 카메라, 광전자 증배관(Photomultiplier tube) 등이 될 수 있다.The
또한, 상기 관측대상(140)의 측면을 관측하기 위해 재물대(130)와 소정 각도를 이루며 비스듬하게 형성되는 하나 이상의 반사경(150)이 구비될 수 있다. 여기서, 반사경으로 거울 또는 프리즘이 사용될 수 있다.In addition, at least one
상기 영상 분석부(200)는 상기 영상 획득부(100)에 의해 획득된 영상에 대해 혈관 밀도, 혈류, 혈관 투과도에 관한 혈관의 기능적 파라미터 맵을 추출하여 추출된 각 파라미터 별로 영상화한다.The image analyzer 200 extracts a functional parameter map of blood vessels related to blood vessel density, blood flow, and blood vessel permeability of the image acquired by the
즉, 상기 영상 분석부(200)는 상기 영상 획득부에서 얻어진 영상을 대상으로 하나의 픽셀에 대해 수학적 모델을 적용해 회귀분석을 수행하여 혈관의 밀도, 혈류, 혈관 투과도에 해당하는 파라미터의 값을 얻고 이러한 분석을 모든 픽셀에 대해 수행하여 모든 픽셀에 해당하는 혈관의 밀도에 해당하는 수치, 혈류에 해당하는 수치, 혈관 투과도에 해당하는 수치를 계산한다.That is, the
또한, 상기 영상 분석부(200)는 각 픽셀별로 계산된 각 파라미터의 수치를 특정한 컬러값과 대응시켜 컬러 영상을 생성한다.In addition, the
상기 출력부(300)는 상기 영상 분석부(200)에서 영상화한 각 파라미터별 이미지를 출력한다.The
이하, 도 3a 내지 도 8을 참조하여 본 발명에 따른 약물동역학을 이용한 혈관의 기능적 영상화 장치의 동작을 설명한다.Hereinafter, the operation of the functional imaging apparatus of a blood vessel using pharmacokinetics according to the present invention will be described with reference to FIGS. 3A to 8.
비침습적인 상태에서 암의 깊은 조직까지 고해상도로 영상화하기 위해 본 발명의 일실시예에서는 광학적 방법인 형광 영상법을 사용했고, 이를 위해 형광 물질 로 조직 투과도가 높은 근적외선 영역의 빛에서 형광 현상을 나타내는 인도시아닌 그린을 사용한다. 영상획득장치로 또한 CCD (Charge Coupled Device) 카메라를 도입해 높은 공간해상도를 얻을 수 있었다. 광원으로 LED를 사용했으며, 기울어진 거울을 장착해 위에서 보는 시야와 옆에서 보는 시야를 동시에 촬영하도록 한다. 전체의 영상 시스템은 신호대 잡음 비율의 최대화를 위해 암실로 감싸도록 한다.In one embodiment of the present invention, an optical method was used to image the deep tissue of a cancer in a non-invasive state at high resolution. Use indocyanine green. In addition, the CCD (Charge Coupled Device) camera was used as the image acquisition device to obtain high spatial resolution. The LED is used as a light source, and a tilted mirror is mounted so that the view from above and the view from the side can be taken simultaneously. The entire imaging system is encased in a dark room to maximize the signal-to-noise ratio.
도 3a 및 도 3b는 시간에 따른 형광 물질의 공간적 분포 변화가 촬영된 사진이다.3a and 3b are photographs taken of the spatial distribution change of the fluorescent material over time.
도 3a 는 암 이식 쥐의 사진이며, 도 3b는 인도시아닌 그린 주사 후 시간에 따른 변화를 형광 영상화한 사진들이다.3A is a photograph of a cancer-grafted mouse, and FIG. 3B is a fluorescence image of changes over time after indocyanine green injection.
혈관 조영제인 인도시아닌 그린(이하, ICG)를 정맥 주사한 후 ICG 형광을 나타내는 흑백 사진을 주사 직후부터 3초 간격으로 10분 (총 200장) 촬영하였다. ICG 농도와 ICG 형광 세기는 선형적 비례관계가 있으므로 ICG 형광 세기는 ICG 농도를 반영한다. ICG 농도의 시간에 따른 변화가 혈관의 기능적인 특성 (예를 들어 혈관의 밀도, 혈류, 혈관의 투과도)를 담게 된다.An intravascular injection of indocyanine green (hereinafter referred to as ICG) was intravenously injected and black and white photographs showing ICG fluorescence were taken for 10 minutes (200 total) at 3 second intervals immediately after the injection. Since ICG concentration and ICG fluorescence intensity are linearly proportional, ICG fluorescence intensity reflects ICG concentration. The change over time of the ICG concentration will contain the functional properties of the blood vessels (eg the density of blood vessels, blood flow, permeability of the vessels).
도 4는 약물동역학적 분석 모델이 도시된 도이며, 도 5는 인도시아닌 그린 주사 후 시간에 따른 변화를 형광 영상화한 사진들이다.Figure 4 is a diagram illustrating a pharmacokinetic analysis model, Figure 5 is a photo fluorescence image of the change over time after indocyanine green injection.
얻어진 시간에 따른 시공간적 인도시아닌 그린의 분포는 미분방적식으로 표현된 약물동역학적 모델을 통해 분석한다. 인도시아닌 그린은 혈액 내에 주입되었을 때 대부분 혈청 단백질인 알부민과 결합하여 정상적인 경우 혈관 내에만 머무른 다. 알부민-인도시아닌그린의 복합체는 간이나 신장에서 분해되는데 이는 지수 함수로 표현될 수 있다.The distribution of spatiotemporal indocyanine green with time obtained is analyzed by pharmacokinetic model expressed as differential equation. Indocyanine green, when injected into the blood, mostly binds to albumin, a serum protein, and stays in the blood vessels only in normal cases. The complex of albumin-indocyanine green is broken down in the liver or kidney, which can be expressed as an exponential function.
여기서, CA는 동맥 내의 형광 물질의 농도, C0는 초기 형광 물질의 농도, t 는 시간, τ 는 형광 물질의 분해 반감기이다.Here, C A is the concentration of the fluorescent material in the artery, C 0 is the concentration of the initial fluorescent material, t is the time, τ is the decomposition half-life of the fluorescent material.
관류를 일컫는 알부민-인도시아닌그린의 혈관을 따른 흐름은 동맥과 모세혈관 및 정맥의 두 구획으로 구분했고 피크의 법칙(Fick's Law)을 통해 표현하면 다음과 같다.The flow along the blood vessels of albumin-indocyanine green, called perfusion, is divided into two compartments: arteries, capillaries, and veins, expressed through Pick's Law.
여기서, CCV는 모세혈관 및 정맥 구획의 형광 물질의 농도, F 는 관류 정도에 대한 변수, CT는 조직(Tissue) 내의 형광 물질의 농도, Kext는 혈관에서 조직으로 빠져나가는 정도에 대한 변수, Kint는 조직에서 혈관 안으로 들어오는 정도에 대한 변수이다.Where C CV is the concentration of fluorescent material in the capillary and venous compartments, F is the variable for the degree of perfusion, C T is the concentration of the fluorescent material in the tissue, and K ext is the variable for the exit of the blood vessel into the tissue. , K int is a variable for the degree of entry into the vessel from the tissue.
혈관 투과도를 나타내는 혈관 내부와 혈관 밖 조직 간의 알부민-인도시아닌 그린의 움직임은 양방향의 소통이 존재하며 이는 다음과 같이 표현된다.The movement of albumin-indocyanine green between intravascular and extravascular tissues showing vascular permeability is bidirectional communication, which is expressed as follows.
따라서 특정 부분의 인도시아닌그린의 시간에 따른 형광 세기의 변화는 하기와 같이 [수학식 1], [수학식 2], [수학식 3]의 의 일차적인 합(linear summation)으로 표현될 수 있다.Therefore, the change in fluorescence intensity over time of the indocianin green of a specific part can be expressed as the linear summation of [Equation 1], [Equation 2], [Equation 3] as follows. have.
여기서, IICG는 형광 물질인 인도시아닌 그린의 형광 세기, VA는 동맥 구획의 부피 비율, VCV는 모세혈관 및 정맥 구획의 부피 비율, VT는 조직 구획의 부피 비율이다. Here, I ICG is the fluorescence intensity of indocyanine green which is a fluorescent substance, V A is the volume ratio of the arterial compartment, V CV is the volume ratio of the capillary and venous compartment, and V T is the volume ratio of the tissue compartment.
본 발명에 사용된 모델에서 생체 조직을 동맥 구획과 모세혈관 혹은 정맥 구획으로 나누었으며, 나머지는 조직 구획으로 나누었다. 따라서, 상기 부피 비율은 0부터 1 사이의 값을 가지게 되며, 만약 조직의 일부분이 20%의 동맥, 30%의 모세혈관 및 정맥, 50%의 혈관 외 조직으로 구성되어 있다면 VA=0.2, VCV=0.3, VT=0.5가 된다. In the model used in the present invention, living tissue was divided into arterial compartments and capillary or venous compartments, and the rest were divided into tissue compartments. Thus, the volume ratio is between 0 and 1, if a portion of the tissue consists of 20% artery, 30% capillaries and veins, and 50% extravascular tissue, V A = 0.2, V CV = 0.3, is a V T = 0.5.
다음으로 [수학식 4]에 기반해서 인도시아닌 그린의 시간에 따른 변화에 대한 회귀분석을 수행한다. 본 발명의 실험에서는 맷랩(Matlab)의 lsqnonlin 함수를 이용하였다. Next, based on
하나의 픽셀에 대한 시간에 따른 변화를 회귀분석 했을 때, [수학식 4]에서의 여러 파라미터 셋이 추출된다. 이러한 분석을 모든 픽셀에 대해 수행하면 도 6a 및 도 6b와 같이 각 파라미터 별로 공간적 분포 맵(파라미터 맵)이 얻어진다. When regression analysis of a change over time for one pixel, several parameter sets in
즉, 수학적 모델인 [수학식 4]를 적용해 회귀분석을 수행한다면 혈관의 밀도, 혈류, 혈관 투과도에 해당하는 파라미터의 값이 얻어진다. 이러한 분석을 모든 픽셀에 대해 수행하면 모든 픽셀은 혈관의 밀도에 해당하는 수치, 혈류에 해당하는 수치, 투과도에 해당하는 수치를 가지게 된다. That is, if the regression analysis is performed by applying the mathematical model [Equation 4], the values of the parameters corresponding to the density, blood flow, and permeability of blood vessels are obtained. When this analysis is performed for every pixel, every pixel has a value corresponding to the density of blood vessels, a value corresponding to blood flow, and a value corresponding to permeability.
본 발명에서 VA + VCV는 혈관의 밀도를 나타내며, F는 혈류를 나타내고, Kext 또는 Kint 는 혈관 투과도를 나타낸다. In the present invention, V A + V CV represents the density of blood vessels, F represents blood flow, and K ext or K int represents blood vessel permeability.
혈관의 밀도(vascular density) 맵은 혈관의 밀도에 해당하는 수치를 모은 것이고 혈류(perfusion)맵은 혈류에 해당하는 수치를 모은 것이며, 혈관 투과도(Permeability)맵은 혈관 투과도에 해당하는 수치를 모은 것이다.Vascular density map is a collection of blood vessel density, perfusion map is a collection of blood flow, and permeability map is a collection of blood vessel permeability. .
도 6a 및 도 6b는 회귀분석을 통해 추출한 파라미터 맵이 영상화된 모습이 도시된 도이다. 도 6a는 단일 파라미터 맵이 영상화된 도이며, 도 6b는 어느 하나의 파라미터를 다른 파라미터와 합성한 병합 파라미터 맵이 영상화된 도이다.6A and 6B are diagrams showing an image of a parameter map extracted through regression analysis. FIG. 6A illustrates an image of a single parameter map, and FIG. 6B illustrates an image of a merged parameter map obtained by synthesizing one parameter with another parameter.
상기 파라미터 맵을 영상화하는 경우에 각 수치에 해당하는 밝기를 주어 흑백의 화면으로 표시할 수도 있고, 도 6a 내지 도 6b와 같이 밝기 차이를 더 뚜렷하게 보여주기 위해 수치를 특정 색깔로 매핑하여 나타낼 수도 있다. When the parameter map is imaged, a brightness corresponding to each numerical value may be given and displayed in a black and white screen, or as shown in FIGS. 6A to 6B, the numerical value may be mapped to a specific color to more clearly show the difference in brightness. .
칼러로 표현하는 경우에는 색깔 코드에 해당하는 수치를 컬러바 형태로 이미지 옆에 보여주는 것이 바람직하다.In the case of a color expression, it is preferable to display the numerical value corresponding to the color code in the form of a color bar next to the image.
이러한 파라미터 맵은 혈관의 기능적 특성에 대한 정량적인 파라미터들로 암 조직 부분, 정상 조직 부분을 구분의 혈관 특성에 대한 히스토그램 방식 등을 통해 도 7a 내지 도 7c와 같이 비교가 가능하다. 도 7a 내지 도 7c는 3마리의 쥐를 대상으로 한 실험에서 추출한 혈관의 기능적 파라미터를 히스토그램으로 나타낸 그래프이다.Such a parameter map can be compared as shown in FIGS. 7A to 7C through quantitative parameters for the functional characteristics of blood vessels through a histogram method for distinguishing between a cancer tissue portion and a normal tissue portion. 7A to 7C are graphs showing histograms of functional parameters of blood vessels extracted from experiments in three rats.
본 발명의 효과를 검증하기 위해 암 이식 모델을 만들고, 형광 영상을 위한 기기를 구비해 영상을 측정했으며, 맷랩(Matlab)을 통한 약물동역학 모델링 및 영상 분석으로 혈관의 기능적 파라미터들을 추출한후 약물에 대한 효과를 볼 수 있음을 VEGF-Trap 약물을 통해 도 8과 같이 검증하였다. 도 8은 약물에 대한 효과 추적연구 결과가 도시된 그래프이며, 1일째 혈관표적 약물인 형광 물질이 투여되었다.In order to verify the effect of the present invention, a cancer transplantation model was created, an image was measured using a device for fluorescence imaging, and pharmacokinetic modeling and image analysis using Matlab extracted blood vessel functional parameters and drug The effect was verified as shown in Figure 8 through the VEGF-Trap drug. Figure 8 is a graph showing the results of the effect tracking study for the drug, a fluorescent substance, a blood vessel target drug was administered on
이하, 도 9를 참조하여 본 발명에 따른 약물동역학을 이용한 혈관의 기능적 영상화 방법을 설명한다. 여기서, 앞서 설명한 내용과 중복되는 구체적인 부분은 생략한다.Hereinafter, a functional imaging method of blood vessels using pharmacokinetics according to the present invention will be described with reference to FIG. 9. Here, specific parts overlapping with the above description will be omitted.
도 9는 본 발명에 따른 약물동역학을 이용한 혈관의 기능적 영상화 방법이 도시된 순서도이다.9 is a flowchart illustrating a functional imaging method of blood vessels using pharmacokinetics according to the present invention.
먼저, 관측하고자 하는 대상에 형광 물질이 주입된다(S10). 이 경우 형광 물질로 인도시아닌 그린이 사용될 수 있으며 이에 한정되지 않는다.First, a fluorescent material is injected into an object to be observed (S10). In this case, indocyanine green may be used as the fluorescent material, but is not limited thereto.
형광 물질이 주입된 관측 대상을 암실 내의 재물대에 고정하고(S20), 관측대상 내에 흐르는 형광 물질의 시간에 따른 공간적 분포를 촬영한다(S30).The observation target to which the fluorescent material is injected is fixed to the stage in the dark room (S20), and the spatial distribution of the fluorescent material flowing in the observation target over time is photographed (S30).
다음으로, 앞서 촬영된 시간에 따른 영상을 수학적 모델을 통해 분석하여 파라미터에 해당하는 수치를 추출한다(S40). 여기서, 수학적 모델은 [수학식 1] 내지 [수학식 4]로 표현된다.Next, a numerical value corresponding to a parameter is extracted by analyzing the image according to the time photographed above through a mathematical model (S40). Here, the mathematical model is represented by [Equation 1] to [Equation 4].
여기서, 파라미터는 혈관의 밀도, 혈류, 혈관 투과도 중 하나 이상을 포함한다.Here, the parameters include one or more of blood vessel density, blood flow, and blood vessel permeability.
다음으로, 각 픽셀에 대해 추출된 파라미터를 전체 픽셀에 대해 종합한 파라미터 맵을 만들고 이를 영상화한다(S50).Next, a parameter map obtained by synthesizing the extracted parameters for each pixel for all the pixels is imaged.
이 경우 각 픽셀별로 계산된 각 파라미터의 수치를 특정한 컬러값과 대응시켜 컬러 영상화할 수 있다.In this case, color imaging may be performed by mapping the numerical value of each parameter calculated for each pixel with a specific color value.
다음으로 출력장치를 통해 영상화된 각 파라미터 별 이미지를 출력한다(S60)Next, the image for each parameter imaged through the output device is output (S60).
이상과 같이 본 발명에 의한 약물동역학을 이용한 혈관의 기능적 영상화 장치 및 방법을 예시된 도면을 참조로 설명하였으나, 본 명세서에 개시된 실시예와 도면에 의해 본 발명은 한정되지 않고, 기술사상이 보호되는 범위 이내에서 응용될 수 있다. As described above, the apparatus and method for functional imaging of blood vessels using pharmacokinetics according to the present invention have been described with reference to the illustrated drawings, but the present invention is not limited by the embodiments and drawings disclosed herein, and the technical concept is protected. It can be applied within the range.
도 1은 본 발명에 따른 약물동역학을 이용한 혈관의 기능적 영상화 장치의 구성이 도시된 블럭도,1 is a block diagram showing the configuration of a functional imaging device of blood vessels using pharmacokinetics according to the present invention,
도 2는 본 발명에 따른 영상 획득부의 구성의 일 실시예가 도시된 도,2 is a diagram illustrating an embodiment of a configuration of an image acquisition unit according to the present invention;
도 3a 및 도 3b는 시간에 따른 형광 물질의 공간적 분포 변화가 촬영된 사진,3a and 3b are photographs taken of the spatial distribution change of the fluorescent material over time,
도 4는 약물동역학적 분석 모델이 도시된 도, 4 is a diagram illustrating a pharmacokinetic analysis model;
도 5는 인도시아닌 그린 주사 후 시간에 따른 변화를 형광 영상화한 사진들,5 is a fluorescence image of changes over time after indocyanine green injection,
도 6a 및 도 6b는 회귀분석을 통해 추출한 파라미터 맵이 영상화된 모습이 도시된 도,6A and 6B are views illustrating an image of a parameter map extracted through regression analysis;
도 7a 내지 도 7c는 3마리의 쥐를 대상으로 한 실험에서 추출한 혈관의 기능적 파라미터를 히스토그램으로 나타낸 그래프,7A to 7C are graphs showing histograms of functional parameters of blood vessels extracted from an experiment in three rats.
도 8은 약물에 대한 효과 추적연구 결과가 도시된 그래프,8 is a graph showing the effect tracking study results for drugs,
도 9는 본 발명에 따른 약물동역학을 이용한 혈관의 기능적 영상화 방법이 도시된 순서도이다.9 is a flowchart illustrating a functional imaging method of blood vessels using pharmacokinetics according to the present invention.
<도면의 주요 부분에 관한 부호의 설명><Explanation of symbols on main parts of the drawings>
100: 영상 획득부 110: 광학 센서100: image acquisition unit 110: optical sensor
111, 121: 필터 120: 광원111, 121: filter 120: light source
130: 재물대 140: 관측대상130: wealth zone 140: observation target
150: 반사경 200: 영상 분석부150: reflector 200: image analysis unit
300: 출력부300: output unit
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