KR100970834B1

KR100970834B1 - 전기경련 요법 (“ｅｃｔ”) 에 대한 치료 반응 증가 방법

Info

Publication number: KR100970834B1
Application number: KR1020047017463A
Authority: KR
Inventors: 알란 에프. 샷츠베르그; 조세프 케이. 벨라노프
Original assignee: 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크.
Priority date: 2002-04-29
Filing date: 2003-04-28
Publication date: 2010-07-16
Also published as: EP1499321B1; CN1658883A; NO20045232L; MXPA04010705A; AU2003228783A1; WO2003092790A3; JP2011116771A; IL164793A0; CN100438875C; NO335006B1; ES2375356T3; WO2003092790A2; AU2003228783B2; HK1068783A1; PT1499321E; IL164793A; JP2005526843A; EP1499321A4; CA2483855A1; US7326697B2

Abstract

본 발명은 일반적으로 정신과 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 전기경련 요법 ("ECT")에 대한 치료 반응을 증가시키는데 사용될 수 있는, 글루코코르티코이드 수용체에 코르티솔의 결합을 억제하는 약제의 발견에 관한 것이다.

전기경련 요법, 항글루코코르티코이드

Description

전기경련 요법 (“ＥＣＴ”) 에 대한 치료 반응 증가 방법{METHODS FOR INCREASING THE THERAPEUTIC RESPONSE TO ELECTROCONVULSIVE THERAPY(“ECT”)}

ECT는 논란이 있는 치료임에도 불구하고, 중증 형태의 정신 질환에 효과적이다. ECT로 중증 정신 장애를 치료받는 환자가 미국 내에 연간 100,000명으로 추정된다. (문헌 [Datto, Depression and Anxiety, 12: 130-134 (2000), Fogg-Waberski et al., Connecticut Medicine 64: 335-337 (2000), Wijeratne et al., Medical Journal of Australia, 171: 250-254] 참조). ECT 치료는 조절된 발작을 유도하기 위하여 뇌를 통하여 전류를 가하는 것을 포함한다. ECT의 긍정적인 안전 기록 및 고도의 유효성에 불구하고, ECT와 관련된 위험이 상당하다. 다양한 심도의 부작용이 고혈압, 부정맥, 무수축 및 빈맥 내지 근육통, 급성 혼돈 상태, 지속적 기억 상실, 피로, 두통 및 오심의 범위에 이른다. 상기 문헌 [Datto] 참조. 혈압 및 심장 박동수를 조절하는 의약과 같은 일부 의약을 부작용을 감소시키기 위하여 ECT와 함께 투여하여도, 현저한 위험이 각 ECT 치료에 잔존한다. (문헌 [Folk et al., The Journal of ECT, 16(2) 157-170, (2000)] 참조)

스테로이드 호르몬은 동물 세포에 현저한 효과을 갖는 것으로 잘 알려져 있다. 코르티코스테로이드는 부신에서 유리되는 스테로이드 호르몬이다. 가장 현저한 인간 부신 코르티코스테로이드는 코르티솔, 코르티코스테론 및 알도스테론이다. 탄수화물, 무기질 및 물 대사에 대한 그것의 관찰되는 효과에 기초하여, 이러한 화합물들을 2 종으로 분류하였다: 무기질 및 물 대사에 영향을 미치는 무기질코르티코이드 (예를 들어, 알도스테론); 및 탄수화물 대사에 영향을 미치는 글루코코르티코이드 (예를 들어, 코르티코스테론 및 코르티솔 (히드로코르티손, 17-히드록시코르티코스테론). 코르티코스테론은 글루코코르티코이드 및 무기질코르티코이드 둘다로서 작용할 수 있다.

코르티코스테로이드는 세포의 세포질에 위치하는 수용체에 결합에 이어서 세포 효과를 유발한다. 리간드-결합 수용체는 세포의 핵으로 이동하여, 거기서 그것은 핵 물질에 작용하여 세포의 유전자 발현을 변화시킨다. 코르티코스테로이드 수용체의 2 종의 일반 종류, 무기질코르티코이드 수용체 (유형 I 또는 MR로도 지칭함) 및 글루코코르티코이드 수용체 (유형 II 또는 GR로도 지칭함)가 현재 인정되고 있다. 추가로, 일부 동물 세포 상에 존재할 수 있는 다른 스테로이드 수용체가 또한 잘 알려져 있다. 다른 스테로이드 호르몬 수용체의 예가 프로게스테론 수용체이다.

무기질코르티코이드 수용체 (MRs)는 글루코코르티코이드 수용체 (GRs)가 글루코코르티코이드에 결합하는 친화도의 10 배로 코르티솔에 결합한다. 그러므로, 2 종류의 수용체의 활성화는 코르티코스테로이드 (코르티솔) 농도에 따라서 다를 수 있다. 글루코코르티코이드 코르티솔의 혈중 농도는 하루 중에 넓은 범위에 걸쳐서 변화한다. 일반적으로, 코르티솔 평균 혈중 농도는 약 0.5 nM 내지 약 50 nM 범위이다; 그러나, 스트레스에 반응하여, 코르티솔 농도는 100 nM을 초과할 수 있다.

글루코코르티코이드 차단제는 글루코코르티코이드의 효과를 차단하거나 감소시키는 약제이다. 글루코코르티코이드 작용의 이러한 차단은, 예를 들어 글루코코르티코이드 작용제가 글루코코르티코이드 수용체 (GR)에 결합하는 것을 차단하거나, 세포 핵에서 작용제-결합 GR의 작용을 차단하거나, 핵에서 작용제-결합 GR의 작용에 의하여 유도된 유전자 생성물의 발현 또는 가공을 차단하는 것에 기인할 수 있다. 글루코코르티코이드 수용체 길항제 (GR 길항제)는 GR 상에 천연 리간드 또는 글루코코르티코이드 작용제의 효과를 억제하는 화합물이다. GR 길항제의 작용의 한 방식은 GR 리간드가 GR에 결합하는 것을 억제하는 것이다. 글루코코르티코이드 길항제의 논의는 문헌 [Agarwal et al. "Glucocorticoid antagonists", FEBS Lett., 217: 221-226 (1987)]에서 찾을 수 있다. GR 길항제의 한 예는 RU-486 또는 RU-38486으로도 알려진 미페프리스톤, (11β,17β)-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온이다. 미국 특허 번호 4,368,085호 참조. 미페프리스톤은 높은 친화도 (Kd ≤ 10^-9 M)로 GR에 특이적으로 결합한다. 이는 코르티솔의 GR에 대한 친화도의 약 18 배의 친화도이다. GR 길항 제는 미페프리스톤과 같은 스테로이드 또는 비-스테로이드일 수 있다.

다른 스테로이드성 GR 길항제의 예는 미국 특허 번호 5,929,058호에 기재된 안드로겐-유형 스테로이드 화합물, 및 미국 특허 번호 4,296,206; 4,386,085; 4,447,424; 4,477,445; 4,519,946; 4,540,686; 4,547,493; 4,634,695; 4,634,696; 4,753,932; 4,774,236; 4,808,710; 4,814,327; 4,829,060; 4,861,763; 4,912,097; 4,921,638; 4,943,566; 4,954,490; 4,978,657; 5,006,518; 5,043,332; 5,064,822; 5,073,548; 5,089,488; 5,089,635 ; 5,093,507; 5,095,010; 5,095,129; 5,132,299; 5,166,146; 5,166,199; 5,173,405; 5,276,023; 5,380,839; 5,348,729; 5,426,102; 5,439,913; 5,616,458, 및 5,696,127호에 개시된 화합물을 포함한다. 상기 스테로이드성 GR 길항제는 코르텍솔론, 덱사메타손-옥세타논, 19-노르데옥시코르티코스테론, 19-노르프로게스테론, 코르티솔-21-메실레이트; 덱사메타손-21-메실레이트, 11β-(4-디메틸아미노에톡시페닐)-17α-프로피닐-17β-히드록시-4,9-에스트라디엔-3-온 (RU009) 및 17β-히드록시-17α-19-(4-메틸페닐)안드로스타-4,9(11)-디엔-3-온 (RU044)을 포함한다.

비-스테로이드성 GR 길항제의 예는, 케토코나졸, 클로트리마졸; N-(트리페닐메틸)이미다졸; N-([2-플루오로-9-페닐]플루오레닐)이미다졸; N-([2-피리딜]디페닐메틸)이미다졸; N-(2-[4,4',4"-트리클로로트리틸]옥시에틸)모르폴린; 1-(2[4,4',4"-트리클로로트리틸]옥시에틸)-4-(2-히드록시에틸)피페라진 디말레에이트; N-([4,4',4"]-트리클로로트리틸)이미다졸; 9-(3-머캅토-1,2,4-트리아졸릴)-9-페닐-2,7-디플루오로플루오레논; 1-(2-클로로트리틸)-3,5-디메틸피라졸; 4-(포르폴 리노메틸)-A-(2-피리딜)벤즈히드롤; 5-(5-메톡시-2-(N-메틸카르바모일)-페닐)디벤조수베롤; N-(2-클로로트리틸)-L-프롤리놀 아세테이트; 1-(2-클로로트리틸)-2-메틸이미다졸; 1-(2-클로로트리틸)-1,2,4-트리아졸; 1,S-비스(4,4',4"-트리클로로트리틸)-1,2,4-트리아졸-3-티올; 및 N-(2,6-디클로로-3-메틸페닐)디페닐)메틸이미다졸 (미국 특허 번호 6,051,573호 참조); 및 미국 특허 번호 5,696,127호에 개시된 GR 길항제 화합물; 스테로이드 수용체에 대하여 고도의-친화도, 고도로 선택성인 PCT 국제 출원 번호 WO 96/19458호에 개시된 화합물 (예를 들어, 6-치환된-1,2-디히드로-N-보호된-퀴놀린); 및 일부 κ오피오이드 리간드, 예를 들어 κ오피오이드 화합물 디노르핀-1,13-디아미드, U50,488 (트랜스-(1R,2R)-3,4-디클로로-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]벤젠아세트아미드), 브레마조신 및 에틸케토시클라조신; 및 비-특이적 오피오이드 수용체 리간드, 날록손 (문헌 [Evans et al., Endocrin., 141: 2294-2300 (2000)]에 개시된 바와 같음)을 포함한다.

본 발명자들은 글루코코르티코이드 수용체 길항제가 환자에게 있어 ECT에 대한 치료 반응을 증가시킨다고 결론내렸다. 본 발명 이전에는 항글루코코르티코이드 요법이 ECT를 받는 환자에게 바람직할 것이라는 증거가 없었다. ECT가 정신 질환을 앓는 환자를 위한 효과적인 치료로서 보다 안전하고 광범위하게 허용되도록 하기 위한 방법이 요구된다. 환자에게 있어 ECT에 대한 치료 반응을 증가시킴으로써, 본 발명은 이러한 및 기타 요구를 해결한다.

<발명의 간단한 요약>

본 발명은 ECT를 받을 수 있는 질환을 갖는 환자에게 있어 ECT에 대한 치료 반응을 증가시키기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 환자에게 항글루코코르티코이드 약물의 투여 및 ECT의 적용을 포함한다. 투여된 항글루코코르티코이드의 양은 환자의 ECT에 대한 치료 반응을 증가시키는데 충분할 것이다.

본 발명의 한 측면에서, ECT에 대한 증가된 치료 반응은 ECT와 관련된 부작용의 감소로 측정된다. 한 실시태양에서, ECT와 관련된 부작용은 빈맥, 심방성 부정맥, 심실성 부정맥, 고혈압, 무수축, 근육통, 피로, 두통, 오심, 기억상실, 또는 혼돈이다.

본 발명의 두번째 측면에서, ECT에 대한 증가된 치료 반응은 목적하는 치료 효과를 얻기 위하여 필요한 ECT 치료의 횟수, 기간 또는 빈도의 감소로 측정된다.

세번째 측면에서, ECT에 대한 증가된 치료 반응은 목적하는 치료 효과를 얻기 위하여 필요한 ECT 치료의 전기 강도 또는 자극 용량의 감소로 측정된다.

본 발명의 네번째 측면에서, ECT를 받을 수 있는 질환은 예를 들어 멜랑콜리성 우울증, 정신병적 주요 우울증, 조증, 정신분열증, 및 긴장증을 포함한다.

본 발명의 다섯번째 측면에서, 본 발명에 사용된 항글루코코르티코이드는 스테로이드성 골격의 11-위치에 1 개 이상의 페닐-함유 잔기를 갖는 스테로이드성 골격을 포함한다. 한 실시태양에서, 항글루코코르티코이드는 미페프리스톤을 포함한다.

본 발명의 여섯번째 측면에서, 항글루코코르티코이드는 ECT 치료 전에 투여된다.

일곱번째 측면에서, 본 발명에 사용된 항글루코코르티코이드는 ECT 치료 전 15 일 동안 2-20 mg/kg 체중/일의 속도로 투여된다.

여덟번째 측면에서, 본 발명에 사용된 항글루코코르티코이드는 ECT 치료 전 7 일 동안 2-20 mg/kg 체중/일의 속도로 투여된다.

여덟번째 측면에서, 본 발명에 사용된 항글루코코르티코이드는 ECT 치료 전 4 일 동안 600 mg/일의 속도로 투여된다.

아홉번째 측면에서, 항글루코코르티코이드는 ECT 치료일에 투여된다.

열번째 측면에서, 항글루코코르티코이드는 ECT 치료 전 4 시간까지 투여된다.

본 발명의 열한번째 측면에서, 항글루코코르티코이드는 경구 투여된다.

열두번째 측면에서, 항글루코코르티코이드는 경피 투여된다.

I. 서론

본 발명은 환자에 있어 ECT에 대한 치료 반응을 증가시키기 위한 방법에 관한 것이다. ECT는 중증 형태의 정신 질환, 예를 들어 멜랑콜리성 우울증, 정신병적 주요 우울증, 조증, 정신분열증 및 긴장증에 효과적인 치료이다. ECT의 작용 기전을 설명하고 ECT의 치료 효과를 설명하기 위하여 제시된 많은 이론이 있으나, ECT가 그의 치료 효과를 발휘하는 이유 및 방법에의 상세한 이해는 밝혀지지 않았다. 그럼에도 불구하고, 본 발명자들은 ECT 치료의 투여 전에 항글루코코르티코이드 요법으로 환자를 치료하는 것이 환자에게 있어 ECT에 대한 치료 반응을 개선시키는 효과적인 방법이라는 것을 발견하였다.

ECT로 환자를 치료하는 방법은 당업계에 공지되었다. 통상적으로, ECT를 받는 환자는 1 주일에 약 2-3 회의 ECT 치료의 빈도로 평균 약 6-12 회의 ECT 치료를 받았다 (상기 문헌 [Datto], [Olfoon et al., Am. J. Psych 155: 22-24 (1998)] 참조). 치료될 질환의 심도 및 유형에 따라 조절이 가능하다. ECT 치료는 5 종의 별개의 상, 예를 들어 준비, 마취 유도, 자극의 적용, 발작, 및 회복으로 나뉠 수 있다. ECT 치료의 준비 단계는 환자에게 필요한 모니터링 장치를 적용하는 것을 포함한다. 표준 모니터링 장치는 예를 들어, 환자의 혈압, 산소 포화 및 심장 박동수를 모니터링하기 위한 장치를 포함한다. 발작 지속기간을 모니터링하기 위한 장치가 또한 사용될 수 있다. ECT 치료가 일측성인지 양측성인지에 따라서, 환자의 두피 상에 전극을 일측성으로 또는 양측성으로 적용할 수 있다.

ECT와 함께 사용되는 마취 진료가 다양할 수 있다. 통상적으로, 마취제 (예를 들어, 바르비투레이트)를 수면을 유도하기 위하여 투여하고, 근육 탈분극제를 발작 중의 마비를 유도하고 손상을 예방하기 위하여 투여한다. 다수의 상이한 마취제 또는 근육 탈분극제가 사용될 수 있다. 숙련된 의사는 적절한 약물 및 용량을 투여하는 방법을 알 것이다. 예를 들어, 브레비탈 (Brevital)은 1-3 mg/kg의 용량으로 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 바르비투레이트는 티오펜탈 (페니탈 (Penithal)) or 프로프로팔 (데프리반 (Deprivan))을 포함한다. 근육 탈분극제의 예는 숙시닐콜린을 포함한다. 마취제 및 근육 탈분극제 이외에, 다른 의약이 ECT 또는 마취의 부작용을 방지하기 위하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 혈압 및 심장 박동수의 증가를 조절하기 위한 약물 및 마취-유도된 오심 또는 근육통을 조 절하기 위한 약물을 투여할 수 있다.

환자를 적합하게 준비시키고 마취한후, 예를 들어 당업계에 공지된 방법으로, 전기 자극을 적용할 수 있다. ECT에 대하여 고안된 임의의 장치, 예를 들어 기간 중에 8 초 이하의 이-방향성 사각파 자극 트레인 (bi-directional square wave stimulus train)을 만드는 특별히 고안된 기계가 전기 자극을 적용하는데 사용될 수 있다. 의사는 ECT 장치 상에서 파라미터 (예를 들어 펄스 폭, 빈도, 자극 지속 기간)를 특정 환자에 사용하기 위하여 변경하는 방법을 알 것이며, 예를 들어 대발작을 유도하기 위하여 요구되는 최소 에너지를 자극 용량을 점차 증가시켜서 결정할 수 있다. 양측성 치료를 위한 최소 용량은 일측성 치료의 2.5-6 배의 인자에 의하여 증가할 수 있다.

ECT에 의하여 유도된 발작은 간질에서 나타나는 대 긴장성-간대성 발작과 구별할 수 없다. ECT 유도 발작은 EEG 상에 전통적인 극서파 파형을 유발한다. 그러나, ECT 유도 발작은 조절되는데, 예를 들어 근육 탈분극제는 보통 발작과 관련된 근육 수축을 감소시키고, 환자의 입 안에 위치한 재갈은 교근의 긴장성 수축에 의하여 야기된 치아 손상을 예방하고, 산소 마스크는 저산소증을 예방한다. 통상적으로, 발작은 15 내지 120 초의 지속 기간을 가질 것이다.

발작 후에, 회복 기간은 활력 징후가 모니터링되면 시작되고, 추가의 의약이 증가된 혈압, 심장 박동수 또는 치료의 다른 부작용을 조절하기 위하여 투여될 수 있다.

본 발명의 방법을 사용하여, ECT를 받는 환자는 항글루코코르티코이드로 치 료될 것이다. ECT 치료를 위한 전기 자극의 적용 이전의 항글루코코르티코이드의 투여는 ECT에 대한 환자의 치료 반응을 증가시킬 것이다. ECT 치료 전에, 예를 들어 전기 자극의 적용 전에, 항글루코코르티코이드를 투여하여, ECT와 관련된 부작용이 약화되거나 감소된다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 의하여 치료된 환자는, ECT 단독으로 치료된 환자의 경우보다 ECT 치료 후에 혼돈 및 기억 손상을 덜 경험할 것이다. 본 발명의 방법으로 치료된 환자는 ECT에 대하여 더 빠르게 반응할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법을 사용하여, 환자는 ECT 치료 후에 개선된 정신 상태 및 건강을 경험할 수 있다. 보다 적은, 적은 빈도의 또는 보다 짧은 ECT 치료를 환자에게 가할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 방법은 예를 들어, 부정적 부작용을 감소시키거나 치료의 빈도, 기간 또는 횟수를 감소시키거나 치료의 전기 강도를 감소시킴으로써 ECT의 효능 및 안전성을 개선한다.

II. 정의

용어 "정신병적 주요 우울증"은 또한 "정신병적 우울증" (문헌 [Schatzberg (1992) Am. J. Psychiatry 149: 733-745]), "정신병적(망상) 우울증" (Ibid.), "망상 우울증" (상기 문헌 [Glassman (1981)]) 및 "정신증적 특성을 갖는 주요 우울증" (DSM-III-R 참조)으로도 지칭되고, 우울증적 및 정신병적 특성을 모두 포함하는 명백한 정신과 장애를 지칭한다. 우울증 및 정신병, 즉 정신병적 우울증을 나타내는 개체는 본원에서 "정신병적 우울증"으로 지칭한다. 그것은 예를 들어 위의 문헌 [Schatzberg (1992)]에 기재된 바와 같이 명백한 증후군으로서 당업계에서 오래 인정되었다. 정신병적 및 비정신병적 우울증을 갖는 환자 간의 현저한 차이는 글루코코르티코이드 활성, 도파민-베타-히드록실라제 활성, 도파민 및 세로토닌 대사체의 농도, 수면 측정 및 뇌실 대 뇌 비율에서 발견된 연구에서 이 명백함이 예시된다. 정신병적 우울증은 다른 유형의 우울증, 예를 들어 "비-정신병적 주요 우울증"을 갖는 개체에 비교하여 치료에 매우 상이하게 반응한다. 정신병적 우울증은 낮은 위약 반응율을 가지며, 항우울제 단독 요법 (수반되는 항-정신병적 치료 없음)에 잘 반응하지 않는다. 정신병적 우울증은 삼환계 (항-우울제) 약물 요법에 현저하게 반응하지 않는다 (상기 문헌 [Glassman, et al. (1975)]). "정신병적 주요 우울증"의 임상 소견 및 진단 파라미터는 DSM-IV에 상세하게 기재되어 있다 (문헌 [fourth edition of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (1994) Task Force on DSM-IV, American Psychiatric Association ("DSM-IV"); Kaplan, Ed. (1995) Comprehensive Textbook of Psychiatry/VI, vol. 1, sixth ed., pp 621-627, Williams & Wilkins, Balt., Md.] 참조). 그러므로, 그것의 독특한 병태생리학, 높은 이환율 및 치료에 대한 반응으로 인하여, 비-정신병적 우울증에 비하여 정신병적 주요 우울증을 다르게 진단하고 특별하게 치료하는 것이 탁월하게 실제적으로 요구된다.

용어 정신분열증은 지각, 추리적 사고, 언어 및 의사소통, 행동 모니터링, 정동, 사고 및 말의 유창성 및 생산성, 쾌락 능력, 의지 및 욕구, 및 주의력을 포함하는, 인지 및 감정의 기능 장애의 범위를 특징으로 하는 명백한 정신과 장애를 지칭한다. 정신분열증의 급성-상의 증상은 망상, 환각, 비조직적인 말, 전체적으로 비조직적인 행동, 긴장증적 행동 및 DSM-IV에 기재된 바와 같은 부정적 증상을 포함한다. "정신분열증"의 추가의 임상 소견 및 진단 파라미터는, DSM-IV에 상세히 기재되어 있다 (상기 문헌 [Kaplan, ed. (1995)]).

멜랑콜리성 우울증은 명백한 유형의 우울증을 지정하는데, 여기서 개체는 DSM-IV에 기재된 바와 같이 모든 또는 거의 모든 활동에서 관심 또는 즐거움을 상실하고, 보통 즐거운 자극에 대한 반응성이 결여되는 것으로 나타난다. "멜랑콜리성 우울증"의 추가의 임상 소견 및 진단 파라미터는 DSM-IV에 상세히 기재되어 있다 (상기 문헌 [Kaplan, ed. (1995)]).

용어 "조증"은 개체가 비정상적이고 지속적으로 상승된, 과대의 또는 자극과민성 기분을 갖는 정신병적 장애를 지칭한다. 비정상적인 기분은 1 주 이상 지속될 것이며, DSM-IV에 기재된 바와 같이 고양된 자부심, 과장, 수면 요구도 감소, 말이 많음, 사고의 비약, 주의산만성, 목표-지향적 활동 또는 정신운동성 동요에의 연루 증가, 및 고통스런 결과의 잠재성이 높은 즐거운 활동에의 연루 증가를 포함하는 다른 증상을 동반할 것이다. "조증" 또는 "조증 에피소드"의 추가의 임상 소견 및 진단 파라미터는 DSM-IV에 상세히 기재되어 있다 (상기 문헌 [Kaplan, ed. (1995)]).

용어 "긴장증"은 개체가 운동성 정지, 과다 운동 활성, 극도 거부증, 수의 운동의 특징 및 반향언어증 또는 동작모방증을 포함하는 긴장증 특성을 갖는 정신병적 장애를 지칭한다. "긴장증" 또는 "긴장증 에피소드"의 추가의 임상 소견 및 진단 파라미터는 DSM-IV에 상세히 기재되어 있다 (상기 문헌 [Kaplan, ed. (1995)]).

"전기경련 요법("ECT")은 짧은 전류 적용을 개체에게 적용하는 중증 정신 질환의 치료이다. 전류는 개체의 뇌를 통과함으로써 그것을 활성화하고 대발작을 일으킨다.

"전기경련 요법을 받을 수 있는 질환을 갖는" 환자는 중증 정신 장애를 갖는 환자를 지칭한다. 통상적으로, 환자는 종래의 요법, 예를 들어 항정신병 약물, 항우울제 및 심지어 항글루코코르티코이드를 투여하는 것을 포함하는 약물 요법에 잘 반응하지 않는다. ECT를 받을 수 있는 질환을 가진 사람은, ECT 요법이 치료의 적절한 코스라고 정신 건강 전문가에게 신호하는 모든 적절한 지표를 갖는다. 이러한 지표는 이하의 질환 중 임의의 하나를 포함할 수 있다: 멜랑콜리성 우울증, 정신병적 주요 우울증, 조증, 정신분열증, 및 긴장증. 자살의 위험이 증가되거나, 정신 장애의 급성 에피소드를 앓거나, 약물 요법에 반응을 나타내지 않거나, 강한 고통 또는 무능력한 개체는 ECT를 받을 수 있는 질환을 갖는 환자의 표시일 수 있다. 숙련된 의사는 개체가 ECT를 받을 수 있는 질환을 가져서 본 발명의 방법에 의하여 치료 가능한지 여부를 결정하는 방법을 알 것이다.

중증 정신 장애는 멜랑콜리성 우울증, 정신병적 주요 우울증, 조증, 정신분열증, 및 긴장증과 같은 장애를 포함할 수 있다. 종래의 약물 요법은 항-정신병 또는 항-우울증 치료 요법을 포함한다.

용어 "ECT에 대한 증가된 치료 반응"은 ECT를 받을 수 있는 질환의 ECT 치료의 성공의 표시를 지칭하고, 증상의 경감, 완화 또는 감소 또는 환자의 신체적 또는 정신적 건강과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함한다. 증상의 개선은 신체적 검사 및(또는) 정신과 평가의 결과를 포함하는, 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다. 예를 들어, 정신 장애 (예를 들어, 정신병적 주요 우울증 또는 멜랑콜리성 우울증)의 효과적인 개선을 모니터링하기 위한 임상 지침은 문헌 [Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I mood disorders ("SCID-P")]에서 찾는다 (상기 문헌 [(Kaplan, ed. (1995)]).

"ECT에 대한 치료 반응 증가"는 ECT와 통상적으로 관련된 부작용의 심도 또는 발생을 감소시킴으로써 달성할 수 있다. ECT와 관련된 부작용은 ECT 치료의 부산물인 임의의 부정적 효과를 포함한다. 부정적 부작용은 예를 들어 빈맥, 심방성 부정맥, 심실성 부정맥, 고혈압, 무수축, 근육통, 피로, 두통, 오심, 기억상실, 및 혼돈을 포함한다.

"ECT에 대한 치료 반응이 증가"되는 것을 나타낸 본 발명의 방법으로 치료된 개체는, 보다 적은, 적은 빈도의 또는 보다 짧은 ECT 치료로 이루어진 개량된 ECT 치료 스케줄에 기초할 수 있다. ECT 치료의 변형은 개체에게 가하기에 ECT를 더욱 안전하게 하는 임의의 변형을 포함하는데, 예를 들어, ECT의 전기 강도 또는 자극 용량을 감소시키는 것이다.

용어 "코르티솔"은 히드로코르티손 및 그의 임의의 합성 또는 천연 유사체를 또한 지칭하는 조성물의 군을 지칭한다.

용어 "글루코코르티코이드 수용체" ("GR")는 코르티솔 및(또는) 코르티솔 유사체에 특이적으로 결합하는 코르티솔 수용체를 또한 지칭하는 세포내 수용체의 군을 지칭한다. 본 용어는 GR의 동형, 재조합 GR 및 돌연변이 GR을 포함한다.

용어 "미페프리스톤"은 통상적으로 높은 친화도로 GR에 결합하고, GR 수용체에 임의의 코르티솔 또는 코르티솔 유사체가 결합하여 개시되는/매개되는 생물학적 반응을 억제하는 RU486, 또는 RU38.486, 또는 17-베타-히드록시-11-베타-(4-디메틸-아미노페닐)-17-알파-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온), 또는 11-베타-(4디메틸아미노페닐)-17-베타-히드록시-17-알파-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온), 또는 그의 유사체를 또한 지칭하는 조성물의 군을 지칭한다. RU-486의 화학적 명칭은 다양하다; 예를 들어, RU486을 또한 이하와 같이 명명하였다; 11B-[p-(디메틸아미노)페닐]-17B-히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온; 11B-(4-디메틸-아미노페닐)-17B-히드록시-17A-(프로프-1-이닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온; 17B-히드록시-11B-(4-디메틸아미노페닐-1)-17A-(프로피닐-1)-에스트라-4,9-디엔-3-온; 17B-히드록시-11B-(4-디메틸아미노페닐-1)-17A-(프로피닐-1)-E; (11B,17B)-11-[4-디메틸아미노)-페닐]-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온; 및 11B-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-17A-(프로프-1-이닐)-D-4,9-에스트라디엔-17B-올-3-온.

용어 "특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제" 또는 "항글루코코르티코이드"는 GR에 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 작용제, 예를 들어 코르티솔 또는 코르티솔 유사체 (합성 또는 천연)의 결합을 부분적으로 또는 완전히 억제하는(길항하는) 임의의 조성물 또는 화합물을 지칭한다. "특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제"는 또한 GR이 작용제와 결합하는 것과 관련된 임의의 생물학적 반응을 억제하는 임의의 조성물 또는 화합물을 또한 지칭한다. "특이적"은, 무기질코르티 코이드 수용체 (MR)보다 GR에 적어도 100배, 종종 1000 배 정도로 선택적으로 결합하는 약물을 의미한다.

"제약학상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 비-독성이고 바람직한 제약 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하고, 동물 용도 및 인간 제약 용도에 허용되는 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 고체, 액체, 반고체 또는 에어로졸 조성물인 경우에 기체일 수 있다.

"제약학상 허용되는 염 및 에스테르"는 제약학상 허용되고 바람직한 약물학적 특성을 갖는 염 및 에스테르를 의미한다. 상기 염은 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 화합물 내에 존재하는 산성 양성자에서 형성될 수 있는 염을 포함한다. 적당한 무기 염은 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨 및 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄으로 형성되는 것을 포함한다. 적당한 유기 염은 아민 염기 (예를 들어, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등)와 같은 유기 염기로 형성되는 것을 포함한다. 상기 염은 또한 무기산 (예를 들어, 염산 및 브롬화수소산) 및 유기산 (예를 들어, 아세트산, 시트르산, 말레산 및 알칸- 및 아렌-술폰산 (예를 들어, 메탄술폰산 및 벤젠술폰산))으로 형성된 산 첨가염을 포함한다. 제약학상 허용되는 에스테르는 화합물 내에 존재하는 카르복시, 술포닐옥시, 및 포스포녹시기로부터 형성되는 에스테르, 예를 들어 C_1-6 알킬 에스테르를 포함한다. 2 개의 산성기가 존재하는 경우, 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르는 모노-산-모노-염 또는 에스테르 또는 이-염 또는 에스테르일 수 있고, 유 사하게 2 개가 넘는 산성기가 존재하는 경우, 일부 또는 모든 상기 기가 염화되거나 에스테르화될 수 있다. 본 발명에서 지명된 화합물은 염화되지 않거나 에스테르화되지 않은 형태, 또는 염화되고(되거나) 에스테르화된 형태로 존재할 수 있고, 상기 화합물의 명칭은 본래의 (염화되지 않고 에스테르화되지 않은) 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염 및 에스테르를 둘다 포함하려는 의도이다. 또한, 본 발명에서 지명된 어떤 화합물은 1 개가 넘는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있고, 상기 하합물의 명칭은 모든 단일 입체이성질체 및 모든 상기 입체이성질체의 혼합물 (라세미체 또는 기타)을 포함하려는 의도이다.

"항글루코코르티코이드 요법"은 환자에게 항글루코코르티코이드를 투여하는 것을 지칭한다.

"치료적 유효량"은 질환을 치료하기 위하여 환자에게 투여되었을 때, 그 질환의 치료에 영향을 주기에 충분한 양을 의미한다. ECT에 대한 치료 반응을 증가시키기 위한 항글루코코르티코이드의 치료적 유효량의 경우에 있어서, 치료적 유효량의 항글루코코르티코이드는 ECT에 대한 치료 반응의 증가에 영향을 미치는데 필요한 양일 것이다. 반응은 환자의 개선된 정신 건강, ECT와 관련된 부작용의 감소 또는 치료 반응을 유효하게 하는데 필요한 ECT 치료의 양 및 강도의 감소으로부터 측정할 수 있다. 그러므로, ECT와 함께 투여되는 항글루코코르티코이드는, ECT 치료 단독에 의하여 달성될 수 있는 치료 반응보다 ECT에 대한 치료 반응을 달성하는데 효과적일 것이다.

"ECT 치료 전" 항글루코코르티코이드의 투여는, 항글루코코르티코이드가 각 ECT 치료를 가하는 중에 혈액 내에, 환자에게 있어 ECT에 대한 치료 반응을 증가시키도록 할 수 있는 항글루코코르티코이드의 농도로 존재하도록 항글루코코르티코이드를 투여하는 것을 의미한다. 예를 들어, 항글루코코르티코이드는 ECT 치료 14 일 전, ECT 치료 7 일 전, 또는 ECT 치료 1 일 전에 투여될 수 있다. 항글루코코르티코이드는 ECT 치료 1-14 일 전에 투여될 수 있다. 항글루코코르티코이드는 ECT 치료 당일에 투여될 수도 있다. 예를 들어, 항글루코코르티코이드 요법는 환자에게 모니터링 장치를 적용하기 전, ECT의 준비 단계 중 또는 ECT의 마취 단계 중에 투여할 수 있다. 항글루코코르티코이드는 전기 자극을 가하기 1-6 시간 전에 투여될 수 있다. ECT 및 글루코코르티코이드 차단제의 지식을 갖고 있는 당업자는, ECT 치료 중에 환자에게 글루코코르티코이드 차단제가 적절한 용량으로 존재하도록 하는, 글루코코르티코이드 차단제의 투여의 적절한 타이밍, 순서 및 용량을 결정하는데 어려움이 없을 것이다.

III. ECT에 대한 치료반응을 증가시키기 위한 글루코코르티코이드 수용체 길항제

본 발명은 코르티솔 또는 코르티솔 유사체가 GR에 결합하는 것과 관련된 생물학적 반응을 차단할 수 있는 임의의 조성물 또는 화합물을 이용하여 환자에게 있어, ECT에 대한 치료 반응을 증가시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 이용되는 GR 길항제의 활성은 과학 문헌 및 특허 문헌에 잘 기재되어 있다. 몇몇 예시적인 예가 이하에 제시되어 있다.

A. GR 길항제로서 스테로이드성 항-글루코코르티코이드

스테로이드성 글루코코르티코이드 길항제는 본 발명의 각종 실시태양으로 환자에게 있어 ECT에 대한 치료 반응을 향상시키기 위해 투여된다. 스테로이드성 항글루코코르티코이드는 글루코코르티코이드 작용제의 기본 구조의 변형에 의해, 즉 변경된 형태의 스테로이드 주쇄로 얻을 수 있다. 코르티솔의 구조는 각종 방법으로 변형될 수 있다. 글루코코르티코이드 길항제를 형성하기 위한 코르티솔 스테로이드 주쇄의 구조 변형의 가장 통상적으로 알려진 두가지 분류는 11-베타 히드록시기의 변형 및 17-베타 측쇄의 변형을 포함한다 (예컨대, 문헌 [Lefebvre, J. Steroid Biochem. 33: 557-563, 1989] 참조).

(i) 11-베타 히드록시기의 제거 또는 치환

11-베타 히드록시기의 제거 또는 치환을 포함하는 변형된 스테로이드성 주쇄를 갖는 글루코코르티코이드 작용제가 본 발명의 한가지 실시태양에서 투여된다. 이 분류는 코르텍솔론, 프로게스테론 및 테스토스테론 유도체를 포함하는 천연 항글루코코르티코이드 및 미페프리스톤과 같은 합성 조성물을 포함한다 (Lefebvre, et al. Ibid). 본 발명의 바람직한 실시태양은 모든 11-베타-아릴 스테로이드 주쇄 유도체를 포함하는데, 이 화합물들이 프로게스테론 수용체 (PR) 결합 활성이 없기 때문이다 (문헌 [Agarwal FEBS 217: 221-226, 1987]). 또 다른 바람직한 실시태양은 효과적인 항-클루코코르티코이드이면서 항-프로게스테론 제제인 11-베타 페닐-아미노디메틸 스테로이드 주쇄 유도체, 즉 미페프리스톤을 포함한다. 이들 조성물은 가역적으로 결합하는 스테로이드 수용체 길항제로 작용한다. 예를 들어, 11-베타 페닐-아미노디메틸 스테로이드에 결합하는 경우, 스테로이드 수용체는 GR 경우의 코르티솔과 같이 원래 리간드에 결합할 수 없는 형태로 유지된다 (상기 문헌 [Cadepond, 1997]).

합성 11-베타 페닐-아미노디메틸 스테로이드는 RU486으로도 알려진 미페프리스톤 또는 17-베타-히드록스-11-베타-(4-디메틸-아미노페닐)17-알파-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온)을 포함한다. 미페프리스톤은 프로게스테론 및 글루코코르티코이드 (GR) 수용체 모두의 강력한 길항제인 것으로 나타났다. GR 길항제 효과를 갖는 것으로 나타난 또 다른 11-베타 페닐-아미노디메틸 스테로이드는 RU009 (RU39.009), 11-베타-(4-디메틸-아미노에톡시페닐)-17-알파-(프로피닐-17 베타-히드록시-4,9-에스트라디엔-3-온)을 포함한다 (문헌 [Bocquel, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 45: 205-215, 1993] 참조). RU486과 관련된 또 다른 GR 길항제는 RU044 (RU43.044) 17-베타-히드록스-17-알파-19-(4-메틸-페닐)-안드로스타-4,9 (11)-디엔-3-온)이다 (상기 문헌 [Bocquel, 1993]). 또한 문헌 [Teutsch, Steroids 38: 651-665, 1981], 미국 특허 번호 제4,386,085 및 4,912,097호를 참조한다.

한가지 실시태양은 비가역적 항-글루코코르티코이드인 기본 글루코코르티코이드 스테로이드 구조를 함유하는 조성물을 포함한다. 그러한 화합물은 코르티솔-21-메실레이트 (4-프레그넨-11-베타, 17-알파, 21-트리올-3,20-디온-21-메탄-술포네이트 및 덱사메타손-21-메실레이트 (16-메틸-9 알파-플루오로-1,4-프레그나디엔-11 베타, 17-알파, 21-트리올-3, 20-디온-21-메탄-술포네이트)를 포함하는 코르티솔의 알파-케토-메탄술포네이트 유도체를 포함한다. 문헌 [Simons, J. Steroid Biochem. 24: 25-32 1986], [Mercier, J. Steroid Biochem. 25: 11-20, 1986], 미국 특허 번호 제 4,296,206호를 참조하라.

(ii) 17-베타 측쇄기의 변형

17-베타 측쇄의 다양한 구조 변형에 의해 얻을 수 있는 스테로이드성 항글루코코르티코이드 또한 본 발명의 방법에서 사용된다. 이 분류는 덱사메타손-옥세타논과 같은 합성 항글루코코르티코이드, 여러가지 덱사메타손의 17,21-아세토나이드 유도체 및 17-베타-카르복사미드 유도체를 포함한다 (상기 문헌 [Lefebvre, 1989], 문헌 [Rousseau, Nature 279: 158-160, 1979]).

(iii) 기타 스테로이드 주쇄 변형

본 발명의 여러가지 실시태양에서 이용되는 GR 길항제는 GR 작용제 상호작용으로부터 초래되는 생물학적 반응에 영향을 미치는 임의의 스테로이드 주쇄 변형을 포함한다. 스테로이드 주쇄 길항제는 19-노르데옥시코르티코스테론 및 19-노르프로게스테론과 같은 C-19 메틸기가 없는 아드레날 스테로이드 등의 코르티솔의 임의의 천연 또는 합성 변이일 수 있다 (문헌 [Wynne, Endocrinology 107: 1278-1280, 1980]).

일반적으로, 11-베타 측쇄 치환체, 및 특히 그 치환체의 크기가 스테로이드의 항글루코코르티코이드 활성의 정도를 결정하는데 결정적인 역할을 할 수 있다. 스테로이드 주쇄의 A 고리에서의 치환이 또한 중요할 수 있다. 17-히드록시프로페닐 측쇄는 일반적으로 17-프로피닐 측쇄 함유 화합물에 비해 항글루코코르티코이드 활성을 감소시킨다.

B. 길항제로서의 비-스테로이드성 항-글루코코르티코이드

비스테로이드성 글루코코르티코이드 길항제는 MCI를 치료하기 위한 본 발명의 방법에 또한 이용된다. 이것은 부분적으로 펩티드, 슈도펩티드 및 비펩티드 분자 실체를 비롯한 단백질의 합성 모방체 및 유사체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 유용한 올리고머 펩티드 모방체는 (알파-베타-불포화) 펩티도 술폰아미드, N-치환된 글리신 유도체, 올리고 카르바메이트, 올리고 우레아 펩티도유사체, 히드라지노펩티드, 올리고술폰 등을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Amour, Int. J. Pept. Protein Res. 43: 297-304, 1994], [de Bont, Bioorganic & Medicinal Chem. 4: 667-672, 1996] 참조). 합성 분자들의 거대 라이브러리들의 제조 및 동시의 스크리닝이 조합 화학에서의 잘 알려진 기법을 이용해 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [van Breemen, Anal Chem 69: 2159-2164, 1997] 및 [Lam, Anticancer Drug Des 12: 145-167, 1997] 등 참조). GR에 특이적인 펩티드 모방체의 고안은 조합 화학 (조합 라이브러리) 스크리닝 접근법과 관련된 컴퓨터 프로그램을 이용하여 고안될수 있다 (문헌 [Murray, J. of Computer-Aided Molec. Design 9: 381-395, 1995], [Bohm, J. of Computer-Aided Molec. Design 10: 265-272, 1996]). 이러한 "추정적 약물 설계"는 시클로 이성질체, 레트로-인버소 (retro-inverso) 이성질체, 레트로 이성질체 등을 포함하는 펩티드 이성질체 및 이형태체를 개발하는데 도움이 된다 (문헌 [Chorev, TibTech 13: 438-445, 1995]에 논의됨).

C. 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 동정

상기 기술한 화합물 및 조성물 외에도 본 발명의 방법에 임의의 특정 GR 길 항제가 있을 수 있으므로, 추가적으로 유용한 GR 길항제가 숙련된 기술자에 의해 결정될 수 있다. 각종 상용의, 잘 알려진 방법이 사용될 수 있고, 과학 문헌 및 특허 문헌에 기재되어 있다. 이들은 추가적인 GR 길항제의 동정을 위한 시험관 내 및 생체 내 분석을 포함한다. 몇몇 예시적인 예가 이하에 기술된다.

본 발명의 GR 길항제를 동정하는데 사용될 수 있는 한가지 분석은 문헌 [Granner, Meth. Enzymol. 15: 633, 1970]의 방법에 따라, 추정된 GR 길항제의 티로신 아미노-트랜스퍼라제 활성에 대한 효과를 측정한다. 이 분석은 쥐 간암 세포 (RHC) 배양체의 간 효소 티로신 아미노-트랜스퍼라제 (TAT)의 활성의 측정에 기초한다. TAT는 티로신의 대사 중 최초 단계를 촉매하고, 간 및 간암 세포 모두에서 글루코코르티코이드 (코르티솔)에 의해 유도된다. 이 활성은 세포 추출물에서 쉽게 측정된다. TAT는 티로신의 아미노기를 2-옥소글루타르산으로 전환시킨다. p-히드록시페닐피루베이트 역시 생성된다. 이것은 알칼리 용액에서 더 안정한 p-히드록시벤즈알데히드로 전환될 수 있고, 331 nm에서의 흡광도에 의해 정량화 된다. 추정 GR 길항제는 코르티솔과 함께 간 전체에, 생체 내 또는 생체 외에서, 또는 간암 세포 또는 세포 추출물에 공동 투여된다. 화합물의 투여가 대조군 (즉, 코르티솔 또는 GR 작용제만 첨가된 것)과 비교하여 유도된 TAT 활성의 양을 감소시키면 이 화합물은 GR 길항제로 확인된다 (문헌 [Shirwany, Biochem. Biophys. Acta 886: 162-168, 1986] 참조).

TAT 분석 외에, 본 발명의 방법에서 사용되는 조성물을 동정하는데 이용될 수 있는 추가적인 많은 예시적 분석들은 생체 내의 글루코코르티코이드 활성에 기 초한다. 예를 들어, 글루코코르티코이드에 의해 자극받는 세포의 DNA 내로의 ³H-티미딘 흡수를 억제하는 추정된 GR 길항제의 능력을 평가하는 분석이 이용될 수 있다. 별법으로, 간암 조직 배양체 GR에의 결합을 위해 추정 GR 길항제는 ³H-덱사메타손과 경쟁할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Choi, et al., Steroids 57: 313-318, 1992] 참조). 또 다른 예로서, 추정 GR 길항제가 ³H-덱사메타손-GR 복합체의 핵 결합을 차단하는 능력이 이용될 수 있다 (문헌 [Alexandrova et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41: 723-725, 1992]). 추정 GR 길항제를 추가적으로 동정하기 위해, 수용체-결합 동력학에 의해 글루코코르티코이드 작용제와 길항제를 구분할 수 있는 동력학적 분석이 또한 이용될 수 있다 (문헌 [Jones, Biochem J. 204: 721-729,1982]에 기재됨).

또 다른 예시로서, 문헌 [Daune, Molec. Pharm. 13: 948-955, 1977] 및 미국 특허 제4,386,085호에 기재된 분석이 항글루코코르티코이드 활성을 확인하기 위해 이용될 수 있다. 간단하게, 부신 절제 쥐의 흉선세포를 덱사메타손을 함유한 영양 배양액에서 변하는 농도의 시험 화합물 (추정 GR 길항제)과 인큐베이션한다. ³H-우리딘을 세포 배양액에 첨가하고 이것을 더 인큐베이션하고, 폴리뉴클레오티드 중의 방사성 표지의 혼입 양을 측정한다. 글루코코르티코이드 작용제는 혼입되는 ³H-우리딘의 양을 감소시킨다. 따라서 GR 길항제는 이 효과를 저지할 것이다.

본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 추가적인 화합물 및 그러한 화합물을 동 정하고 만드는 방법에 대해서는 미국 특허 4,296,206 (상기 참조); 4,386,085 (상기 참조); 4,447,424; 4,477,445; 4,519,946; 4,540,686; 4,547,493; 4,634,695; 4,634,696; 4,753,932; 4,774,236; 4,808,710; 4,814,327; 4,829,060; 4,861,763; 4,912,097; 4,921,638; 4,943,566; 4,954,490; 4,978,657; 5,006,518; 5,043,332; 5,064,822; 5,073,548; 5,089,488; 5,089,635; 5,093,507; 5,095,010; 5,095,129; 5,132,299; 5,166,146; 5,166,199; 5,173,405; 5,276,023; 5,380,839; 5,348,729; 5,426,102; 5,439,913; 및 5,616,458 호를 참조하고, 6-치환된-1,2-디히드로 N-1 보호된 퀴놀린과 같은, 스테로이드 수용체에 친화성이 높고 선택성이 높은 조절인자 (길항제)인 비스테로이드성 화합물을 기재하고 있는 WO 96/19458를 참조한다.

MR에 비해 GR에 대한 길항제의 특이성은 당업계에서 알려진 각종 분석을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 특정 길항제는 길항제가 MR에 비해 GR에 결합하는 능력을 측정하여 확인할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,606,021; 5,696,127; 5,215,916; 5,071,773호 참조). 그러한 분석은 직접 결합 분석을 이용하거나 또는 기지의 길항제의 존재 하에서 정제된 GR 또는 MR에 대한 경쟁적 결합을 평가함으로써 수행될 수 있다. 대표적인 분석에서, 높은 수준에서 글루코코르티코이드 수용체 또는 무기질코르티코이드 수용체를 안정적으로 발현하는 세포 (예를 들어, 미국 특허 제 5,606,021호 참조)가 정제된 수용체원으로 이용된다. 수용체에 대한 길항제의 친화도는 그 후 직접 측정된다. 그리고, MR에 비해 GR에 대해 100 배 이상 높은, 종종 1000 배의 친화도를 나타내는 그러한 길항제가 본 발명의 방법에서의 이용을 위해 선택된다.

GR 특이적 길항제는 GR 매개 활성 (MR-매개 활성은 아님)을 억제하는 능력을 갖는 화합물로 정의될 수도 있다. 그러한 GR 특이적 길항제를 동정하는 한가지 방법은 트랜스펙션 분석을 이용하여 길항제가 리포터 구성의 활성화를 억제하는 능력을 평가하는 것이다 (예를 들어, 문헌 [Bocquel et al, J. Steroid Biochem Molec. Biol. 45: 205-215, 1993], 미국 특허 5,606,021, 5,929,058호 참조). 대표적인 트랜스펙션 분석에서, 수용체를 인코딩하는 발현 플라스미드 및 수용체 특이적 조절 요소에 연결된 리포터 유전자를 함유하는 리포터 플라스미드는 적당한 수용체-음성 숙주 세포로 공동 트랜스펙션된다. 그 후 트랜스펙션된 숙주 세포는 리포터 플라스미드의 호르몬 감응성 프로모터/인핸서 요소를 활성화할 수 있는, 코르티솔 또는 이의 유사체와 같은 호르몬의 존재 또는 부재 하에서 배양된다. 다음으로, 트랜스펙션되고 배양된 숙주 세포를 리포터 유전자 서열의 산물의 유도 (즉, 존재)에 대해 모니터링한다. 마지막으로, 호르몬 수용체 단백질 (발현 플라스미드 상의 수용체 DNA 서열에 의해 코딩되고, 감염되고 배양된 숙주 세포에서 생산됨)의 발현 및(또는) 스테로이드 결합-성능을 길항제의 존재 또는 부재 하에서 리포터 유전자의 활성을 결정함으로써 측정한다. 화합물의 길항제 활성은 GR 및 MR 수용체의 기지의 길항제와 비교하여 결정할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제 5,696,127호 참조). 그리고 효능은 기준 길항제 화합물과 비교하여 각 화합물에 대해 관찰된 백분율 최대 반응으로 기록된다. GR 특이적 길항제는 MR에 비해 GR에 대해 100 배 이상, 종종 1000 배 이상의 활성을 나타내는 것으로 생각된다.

IV. 글루코코르티코이드 수용체 길항제를 이용한 ECT에 대한 치료 반응의 증 가

미페프리스톤과 같은 항글루코코르티코이드는 ECT를 받을 수 있는 질환을 갖는 환자에 대해 ECT에 대한 치료 반응을 증가시키기 위해 본 발명의 방법에서 사용되는 제약으로 제제화된다. 코르티솔 또는 코르티솔 유사체의 GR에 대한 결합과 관련된 생물학적 반응을 차단할 수 있는 임의의 조성물 또는 화합물이 본 발명에서 제약으로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법을 실행하기 위한 GR 길항제 약물 요법 및 제제를 결정하는 통상적인 수단이 특허 및 과학 문헌에 잘 기재되어 있고, 일부 예시적인 예가 아래 제시된다.

A. 제약 조성물로서의 글루코코르티코이드 수용체 길항제

본 발명에 이용되는 GR 길항제는 당해 기술 분야에서 알려진 임의의 수단에 의해, 예를 들어, 비경구적으로, 국소적으로, 경구로, 또는 국소 투여 (예를 들어, 에어로졸 또는 경피 투여)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 방법은 예방 및(또는) 치료적 처치를 제공한다. 제약 제제로서의 GR 길항제는 상태 또는 질환 및 치매 정도, 각 환자의 일반적인 의학적 상태, 그 결과 바람직한 투여 방법 등에 따라 각종 단위 용량 형태로 투여될 수 있다. 제제 및 투여에 대한 상세한 기법은 과학 문헌 및 특허 문헌에 잘 기술되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's")]의 최신판을 참조).

GR 길항제 제약 제제는 제약의 제조에 대한 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 그러한 약물은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다. 임의의 GR 길항제 제제는 제조에 적당한 무독성 제약학상 허용되는 부형제와 혼합될 수 있다.

경구 투여를 위한 제약 제제는 당업계에 잘 알려진 제약학상 허용되는 담체를 적절하고 적당한 용량으로 이용하여 제제화할 수 있다. 상기 담체는 제약 제제가 환자에 의한 섭취에 적당한 정제, 환제, 분말, 당의정, 캡슐, 액체, 로젠지, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서의 단위 용량 형태로 제제화될 수 있게 한다. 경구 이용을 위한 제약 제제는 필요한 경우, 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해 적당한 추가 화합물을 첨가한 후, GR 길항제 화합물과 고체 부형제를 혼합하고, 임의적으로 생성 혼합물을 분쇄하고, 과립 혼합물을 가공하여 얻을 수 있다. 적당한 고체 부형제는 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 솔비톨을 포함하는 당; 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 기타 식물로부터의 전분; 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스; 및 아라비아 검 및 트라가칸트를 포함하는 검; 그리고 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질 등을 포함하는 탄수화물 또는 단백질 충전제이나 이에 한정되지는 않는다. 필요한 경우, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 우무, 알긴산, 또는 이것의 염 (예를 들어, 알긴산 나트륨)과 같은 붕해제 또는 용해화제가 첨가될 수 있다.

당의정 코어는 농축 당 용액과 같은 적당한 코팅으로 처리될 수 있는데, 이 용액은 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화 티탄, 래커 용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수도 있다. 염료 또는 안료가 생산품의 식별 또는 활성 화합물의 양 (즉, 용량)을 특징짓기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다. 본 발명의 제약 제제는 가령 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏 (push-fit) 캡슐 뿐만 아니라, 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 코팅으로 만들어진 연질, 밀봉 캡슐을 이용해 경구적으로 이용될 수도 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토스 또는 전분과 같은 충전제 또는 결합제, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제, 및 임의적으로 안정화제와 혼합된 GR 길항제를 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, GR 길항제 화합물은 안정화제가 있거나 또는 없는 상태에서 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 액체에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다.

본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액을 제조하는데 적당한 부형제와 혼합된 GR 길항제를 함유한다. 그러한 부형제는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검와 같은 현탁제, 및 천연 인지질 (예컨대, 레시틴), 알킬렌 옥시드과 지방산의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예컨대, 헵타데카에틸렌 옥시세타놀), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르 (partial ester)의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레에이트) 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트)와 같은 분산 또는 습윤제를 포함한다. 수성 현탁액 역시 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 1 종 이상의 보존제, 1 종 이상의 착색제, 1 종 이상의 향미제 및 수크로스, 아스파르탐 또는 사카린과 같은 1 종 이상의 감미제를 함유할 수 있다. 제제는 삼투 몰농도를 위해 조절될 수 있다.

오일 현탁액은 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유와 같은 식물성 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 무기질 오일, 또는 이들의 혼합물 중에 GR 길항제를 현탁시켜 제제화할 수 있다. 이 오일 현탁액은 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제가 복용하기 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 제제는 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다. 주입가능한 오일 비히클의 예는 문헌 [Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281: 93-102, 1997]을 참조한다. 본 발명의 제약 제제는 또한 수중유형 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일 상은 상기한 식물성 오일 또는 무기질 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 에멀젼화제는 아카시아 검 및 트라가칸트 검과 같은 천연 검, 콩 레시틴과 같은 천연 인지질, 솔비탄 모노-올레에이트와 같은 헥시톨 무수물 및 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트와 같은 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물을 포함한다. 에멀젼도 역시 시럽 및 엘릭시르제의 제제에서와 같이 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 역시 점활제, 보존제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적당한 본 발명의 분산 가능한 분말 및 과립은 분산제, 현탁제 및(또는) 습윤제, 및 1 종 이상의 보존제와 혼합된 GR 길항제로부터 제제화될 수 있다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 개시된 것에 의해 예시된다. 추가적 부형제로서 예를 들어, 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

본 발명의 GR 길항제는 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이 제제는 보통 온도에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적당한 비자극 부형제에 약물을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.

본 발명의 GR 길항제는 또한 좌약, 흡입법, 분말 및 에어로졸 제제 (스테로이드 흡입제의 예에 대해, 문헌 [Rohatagi, J Clin. Pharmacol. 35: 1187-1193, 1995], [Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75: 107-111, 1995] 참조)를 비롯한 비강내, 안내, 질내 및 직장내 경로에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 GR 길항제는 어플리케이터 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 도포제, 분말 및 에어로졸로서 제제화되어 국소 경로에 의해 경피로 전달될 수 있다.

본 발명의 GR 길항제는 또한 체내에서의 서방을 위해 미립구로서 전달될 수 있다. 예를 들어, 미립구는 피하로 서서히 방출하는 약물 (예를 들어, 미페프리스톤) 함유 미립구의 피부내 주사를 통해 (문헌 [Rao, J ; Biomater Sci. Polym. Ed. 7: 623-645, 1995] 참조), 생분해성 및 주사용 겔 제제로서 (예를 들어, 문헌 [Gao Pharm. Res. 12: 857-863, 1995] 참조), 또는 경구 투여를 위한 미립구로서 (예를 들어, 문헌 [Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674, 1997] 참조) 투여될 수 있다. 경피 및 피부내 경로 모두 수 주 또는 수 달 동안 일정한 전달을 가능하게 한 다.

본 발명의 GR 길항제 제약 제제는 염으로 제공될 수 있고 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 비롯한 (그러나 이에 한정되지는 않음) 많은 산으로 형성될 수 있다. 염이 상응하는 유리 염기 형태인 수성 또는 기타 양성자성 용매에 더 잘 용해되는 경향이 있다. 다른 경우에는, 바람직한 제제는 사용 전에 완충용액과 혼합된 pH 범위 4.5 내지 5.5의 1 mM - 50 mM 히스티딘, 0.1% - 2% 수크로스, 2% - 7% 만니톨 중의 동결건조된 분말일 수 있다.

또 다른 실시태양에서, 본 발명의 GR 길항제 제제는 정맥내 (IV) 투여 또는 체강 또는 기관의 루멘으로의 투여와 같은 비경구 투여에 유용하다. 투여를 위한 제제는 보통 제약상 허용되는 담체에 용해된 GR 길항제 (예를 들어, 미페프리스톤)의 용액을 포함할 것이다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 가운데, 물 및 등장성 염화나트륨인 링게르 용액이 있다. 게다가 살균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용될 수 있다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 임의의 순한 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 같은 방식으로 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 이들 용액은 무균이고 일반적으로 불순물이 없다. 이들 제제는 잘 알려진 통상의 살균 기법에 의해 살균될 수 있다. 이 제제는 생리적 조건에 근접하기 위하여 요구되는 제약학상 허용되는 보조물질, 예를 들어 pH 조절 및 완충제, 독성 조절제 (예를 들어, 아세트산 나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 소듐 락테이트 등)을 함유할 수 있다. 이 제제 내의 GR 길항제의 농도는 폭넓게 변할 수 있고, 선택된 특정 투여 방식 및 환 자의 필요에 따라 주로 액체 부피, 점성, 체중 등에 기초하여 선정될 것이다. IV 투여를 위해, 제제는 살균 주사용 수성 또는 유성 현탁액과 같은 살균 주사제일 수 있다. 이 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지 기술에 의해 제제화할 수 있다. 살균 주사제는 또한 1,3-부탄디올의 용액과 같은, 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 살균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다.

또 다른 실시태양으로, 본 발명의 GR 길항제 제제는 세포막과 융합하거나 세포내이입 (endocytosis)되는 리포솜을 이용하여, 즉 리포솜에 부착되거나 또는 세포내이입을 야기하는 세포의 표면막 단백질 수용체에 결합하는 올리고뉴클레오티드에 직접 부착되는 리간드를 도입함으로써 전달될 수 있다. 리포솜을 이용함으로써, 특히 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 리간드를 보유하거나 아니면 선택적으로 특정 기관에 보내지면, 생체내 표적 세포에서의 GR 길항제의 전달에 초점을 맞출 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13: 293-306, 1996], [Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995], [Ostro, Am. J Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989] 참조).

B. 글루코코르티코이드 수용체 길항제에 대한 복용 요법 결정

본 발명의 방법은 환자에 있어, 예를 들어 환자의 정신 상태를 향상시키거나 ECT에 통상적으로 관련된 부작용을 감소시키켜, ECT에 대한 치료 반응을 증가시킨다. 이것을 달성하기에 적합한 GR 길항제의 양은 "치료적 유효한 복용량"으로 정의된다. 용량 스케쥴 및 이 용도에 효과적인 양, 즉 "복용 요법"은 환자 건강의 일반적 상태, 환자의 신체 상태, 나이 등을 비롯한 여러가지 인자에 의존할 것이다. 환자에 대한 용량 요법을 계산하는데 있어, 투여 방식 또한 고려한다.

용량 요법은 또한 당업계에 잘 알려진 약물동력학적 변수, 즉, GR 길항제의 흡수 속도, 생체이용률, 대사, 제거 등을 고려한다 (예를 들어, 문헌 [Hidalgo-Aragones (1996) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58: 611-617], [Groning (1996) Pharmazie 51: 337-341], [Fotherby (1996) Contraception 54: 59-69], [Johnson (1995) J. Pharm. Sci. 84: 1144-1146], [Rohatagi (1995) Pharmazie 50: 610-613], [Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 24: 103-108], 상기 최신 [Remington's] 등 참조). 예를 들어, 한 연구에서 미페프리스톤의 일일 복용량의 0.5% 미만은 소변으로 배설되었고, 약물은 순환하는 알부민에 광범위하게 결합하였다 (상기 [Kawai (1989)] 참조). 기술적 수준은 임상학자가 각 개별 환자에 대한 용량 요법, GR 길항제 및 치료할 질환 또는 상태를 결정할 수 있게 한다. 예시로서, 미페프리스톤에 대해 아래 제시되는 가이드라인은 본 발명의 방법을 실시하는 경우 투여되는 임의의 GR 길항제의 용량 요법, 즉 복용 스케쥴 및 용량 수준을 결정하는 지침으로 이용될 수 있다.

GR 길항제 제제의 단독 또는 복합 투여는 환자가 필요하고 견딜 수 있는 용량 및 빈도에 따라 투여될 수 있다. 제제는 치매를 효과적으로 치료하기에 충분한 양의 활성제, 즉 미페프리스톤을 제공해야 한다. 따라서, 미페프리스톤의 경구투여를 위한 한가지 통상적 제약 제제는 하루에 체중 1 Kg 당 약 0.5 내지 약 20 mg의 일일량으로 사용된다. 다른 실시태양으로, 하루에 환자 체중 1 Kg 당 약 1 내 지 약 4 mg의 용량이 사용된다. 특히 약물이 뇌척수액 (CSF) 공간과 같은 해부적으로 유착된 부위에 투약되는 경우, 더 낮은 용량이 사용될 수 있고, 이는 경구 투여, 혈관내 투여, 체강내 투여 또는 기관의 루멘내 투여와는 대비된다. 국소 투여에서는 실질적으로 높은 용량이 사용될 수 있다. 비경구적으로 투여가능한 GR 길항제 제제를 제조하는 실질적 방법은 당업자에게 알려져 있거나 명백하고, 상기 문헌 [Remington's] 등에서 보다 자세히 기술된다. 또한 문헌 [Nieman, In "Receptor Mediated Antisteroid Action, "Agarwal, et al., eds., De Gruyter, New York (1987)]을 참조한다.

본 발명의 GR 길항제를 포함하는 제약이 허용가능한 담체에서 제제화된 후에, 적절한 용기에 포장하고 ECT 치료용으로 표시할 수 있다. GR 길항제의 투여를 위해 그러한 표시는 예를 들어, 투여하는 양, 빈도 및 방법에 관한 지시를 포함할 수 있다.

C. 항글루코코르티코이드를 이용하는 ECT 요법에 대한 파라미터 결정

본 발명의 방법을 이용하면, 환자에의 ECT에 대한 치료 반응이 증가될 것이다. 본 발명의 일부 실시태양에서, 증가된 치료 반응은 더 적은 횟수의 ECT 치료 시행을 가져올 것이다. 예를 들어, 현재 1 주에 2-3회 치료 빈도로 급성 우울 에피소드를 치료하기 위하여 평균 6-12회의 치료가 시행된다. 본 발명의 한 실시태양에서, 더 적은 횟수의 치료 또는 더 적은 빈도의 치료로 목적 치료 효과 (예컨대, 2 주마다 1-3 회 치료 빈도로 시행되는 평균 3-10회 치료)를 달성할 수 있다. 본 발명의 두번째 실시태양에서, 본 발명의 방법은 동일한 횟수 및 빈도의 치료가 필요할 수 있으나 환자는 ECT 단독으로 치료받은 경우 보다 개선된 정신-상태를 가질 수 있다. 세번째 실시태양에서, 치료의 횟수 및 빈도가 동일하게 유지될 수 있지만 ECT와 관련된 부작용은 줄어들 수 있다 (예를 들어, 환자가 더 적은 혼돈을 나타낼 수 있다). 본 발명의 네번째 실시태양으로, ECT 파라미터가 조절될 수 있다. 예를 들어, 현재 뇌에 전류를 인가하기 위해 폭 0.5 내지 2 msec, 주파수 1-20 Hz 및 발작 길이 15-120 초의 펄스를 이용한다. 본 발명의 방법을 이용하여, 펄스의 폭을 줄일 수 있고, 주파수를 줄일 수 있고, 발작 길이를 감소시킬 수 있다. 다섯번째 실시태양으로, ECT 치료의 전기 강도 또는 자극 용량이 감소될 수 있다.

숙련된 의사는, 예컨대 환자를 검사하여 환자가 ECT에 대한 증가된 치료 반응을 갖는지 결정하는 방법을 알고 있을 것이고, 그에 따라 ECT 치료를 조절할 수 있을 것이다.

본원에 기재된 실시예 및 실시태양을 단지 예시적인 목적이고 이들의 단순한 여러가지 변형 또는 변경이 당업자에게 시사될 수 있을 것이며, 본 출원의 취지 및 영역 그리고 첨부된 청구항의 범위 내에 포함될 것이다.

본 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은, 각 개별 간행물 또는 특허 출원이 특별히 그리고 개별적으로 참고 문헌으로 삽입되는 것으로 지적된 것 처럼 본원에 참고 문헌으로서 삽입된다.

실시예 1: 항글루코코르티코이드 요법과 그 후 ECT에 의한 정신 질환의 치료

미페프리스톤 요법을 받는 환자는 현저하게 향상되지는 않았다. 환자는 후속적으로 미페프리스톤 요법을 계속하면서 양측성 ECT의 4 회 치료를 받았다. 다섯번째 치료 전에, 환자는 극적으로 개선되었다. 환자는 일부 단기 기억 손상을 경험하였으나 그 외에는 이 치료 기법으로부터 부작용을 나타내지 않았다. 각각의 치료 시기 동안 환자는 60 내지 100 mg의 메토헥시탈 및 60 내지 80 mg의 숙시닐콜린을 제공받았다.

첫번째 ECT 치료에서, 환자에게 티마트론 (Thymatron) ECT 장치를 이용하여 45 초의 뇌파 발작 지속기간 및 115 초의 운동 지속기간를 갖는 35 %에서 자극을 전달하였다. 첫번째 치료 후, 환자는 생각을 더 잘 구성할 수 있었고 더 적절하게 대화에 참여할 수 있었다. 두번째 치료 역시 35 %에서였지만, 뇌파 지속기간이 61 초로 감소하였고 운동 발작이 감지되지 않았다. 마침내 세번째 치료에서, 에너지 설정을 115 초 뇌파 지속기간 및 91 초 운동 지속기간를 갖는 40 %로 증가시켰다. 세번째 치료 후, 환자는 더 적은 체성 망상을 갖고, 쓰여진 텍스트를 이해할 수 있으며, 대화에 참여하기가 더 쉬웠다. 네번째 치료에서, 40 % 또는 45 %에서 발작이 관찰되지 않았다. 70 %에서 3분의 1의 자극이 33 초의 운동 지속기간 및 84 초의 뇌파 지속기간를 나타내었다.

Claims

전기경련 요법(ECT)를 받을 수 있으며 항글루코코르티코이드 약물 요법에 반응하지 않는 질환을 갖는 환자에게 있어 ECT에 대한 치료 반응을 증가시키는데 충분한 양의 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제(GRA) 약물을 포함하며 상기 환자에게 ECT와 병행하여 투여되는 것이며, 여기서 상기 질환이 멜랑콜리성 우울증, 정신병적 주요 우울증, 조증, 정신분열증, 및 긴장증으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 상기 환자에게 있어 ECT에 대한 치료 반응을 증가시키기 위한 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 ECT에 대한 증가된 치료반응이 ECT와 관련된 급성 혼돈 상태의 감소로 측정되는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 ECT에 대한 증가된 치료 반응이 목적하는 치료 효과를 얻기 위하여 필요한 ECT 치료의 횟수, 기간 또는 빈도의 감소로 측정되는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 ECT에 대한 증가된 치료 반응이 목적하는 치료 효과를 얻기 위하여 필요한 ECT 치료의 전기 강도 또는 자극 용량의 감소로 측정되는 것인 제약 조성물.
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제1항에 있어서, 상기 질환이 멜랑콜리성 우울증인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 질환이 정신병적 주요 우울증인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 질환이 조증인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 질환이 정신분열증인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 질환이 긴장증인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 특이적 GRA 약물이 스테로이드성 골격의 11-위치에 1 개 이상의 페닐-함유 잔기를 갖는 스테로이드성 골격을 포함하는 것인 제약 조성물.
제11항에 있어서, 상기 특이적 GRA 약물이 미페프리스톤을 포함하는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, ECT 치료 전에 투여되는 것인, 특이적 GRA 약물을 포함하는 제약 조성물.
제13항에 있어서, ECT 치료 전 15 일 동안 2-20 mg/환자 체중 kg/일의 속도로 투여되는 것인, 특이적 GRA 약물을 포함하는 제약 조성물.
제13항에 있어서, ECT 치료 전 7 일 동안 2-20 mg/환자 체중 kg/일의 속도로 투여되는 것인, 특이적 GRA 약물을 포함하는 제약 조성물.
제13항에 있어서, ECT 치료 전 4 일 동안 600 mg/일의 속도로 투여되는 것인, 특이적 GRA 약물을 포함하는 제약 조성물.
제13항에 있어서, ECT 치료일에 투여되는 것인, 특이적 GRA 약물을 포함하는 제약 조성물.
제13항에 있어서, ECT 치료 전 4 시간 까지 투여되는 것인, 특이적 GRA 약물을 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 경구 투여되는 것인, 특이적 GRA 약물을 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 경피 투여되는 것인, 특이적 GRA 약물을 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 ECT에 대한 증가된 치료반응이 ECT와 관련된 기억 손상의 감소로 측정되는 것인 제약 조성물.
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